Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль неоадъювантной регионарной химиотерапии у больных метастазами колоректального рака в печени

Пономаренко Алексей Алексеевич

Роль неоадъювантной регионарной химиотерапии больных метастазами колоректального рака в печени

14.01.12- онкология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 О июнэт

Москва 2010

004604974

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

профессор, д.м.н. А.Г. Котельников

профессор, д.м.н. А. Ф. Лазарев

Официальные оппоненты: д.м.н. проф. В.М. Самойленко д.м.н. М.Б. Стенина

Ведущее учреждение - ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологии.

[ и.. .» 2010 г.

Защита состоится V...'.....» .к¡<......... 2010 г. на заседании диссертационного совета

(Д-001.017.01) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Общая характеристика работы Актуальность исследования Ежегодно количество больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак прямой и ободочной кишки в России составляет 50 тыс. человек. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак ободочной и прямой кишки занял: среди мужчин - 4-е (5,5 %) и 5-е (5 %) место, среди женщин - 4-е (6,9 %) и 9-е (4,7 %) место соответственно. Аналогичные показатели отмечались во все предшествующие годы на протяжении последних десятилетий. Среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак толстой кишки приблизительно у 25 % уже имеются метастазы в печени. Ещё у 50 % больных метастазы в печени развиваются в ближайшие годы после хирургического лечения по поводу колоректального рака. В целом не менее 2/3 больных раком толстой кишки погибают от метастазов в печени. Если учесть, что к настоящему времени в России на учёте в связи с раком толстой кишки находится 210 тысяч человек, то количество больных с метастазами в печени составляет несколько десятков тысяч, значительная часть из которых -лица трудоспособного возраста (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2008). Всем очевидно: проблема давно приобрела не только медицинский, но и социально-экономический характер. При этом только хирургическое лечение дает хорошие результаты и только у больных с благоприятным прогнозом, но эта группа составляет 1/3 от 10-15% резектабельных больных. (Патютко Ю.И., Alberts S.R. 2005, Adam R., 2004). Высокий процент рецидивов в печени после радикальной операции на печени заставляет искать новые подходы с ипользованием химиотерапии. Использование послеоперационной системной химиотерапии современными схемами позволило снизить частоту рецидивов в печени и увеличить выживаемость больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени (Поляков А.Н. 2009, Kemeny N.E. 2006) Но остается неясной роль регионарной химио- и биотерапии в лечении метастазов колоректального рака. В частности, не ясно влияние периоперационной регионарной химиотерапии на послеоперационное течение больных, на частоту рецидива болезни и выживаемость больных при метастазах колоректального рака (КРР) в печень, что вызывает необходимость в таком клиническом исследовании.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных метастазами колоректального рака в печени на основе неоадъювантной регионарной химиотерапии.

Задачи:

1) Оценить эффективность предоперационной лекарственной терапии в зависимости от используемых лекарственных препаратов, количества циклов химиотерапии, применения биотерапии, пути введения препаратов (системный или регионарный) среди больных с метастазами колоректапьного рака в печени;

2) Дать оценку переносимости больными резекций печени с предоперационной регионарной противоопухолевой многокурсовой лекарственной терапией;

3) На основании патоморфологического изучения удалённых препаратов оценить изменения в метастазах после противоопухолевой химио-и биотерапии по поводу резектабельных метастазов колоректапьного рака в печени;

4) Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени после проведенного комбинированного лечения с дооперационным регионарным лекарственным лечением.

Научная новизна

Получены новые данные об эффективности дооперационной регионарной лекарственной терапии у больных с метастазами в печени.

Получены новые данные об особенностях операций и раннего послеоперационного периода у больных с метастазами в печени, по поводу которых до операции проводилась многокурсовая противоопухолевая регионарная химио- и биотерапия.

Установлена корреляция между эффектом от предоперационной регионарной химиотерапии, лечебным патоморфозом, радикализмом операций и показателями отдалённой выживаемости больных с метастазами в печени.

Получены новые данные о прогностическом значении ряда клинико-патологоанатомических факторов при комбинированном лечении больных с метастазами колоректального рака с лекарственной противоопухолевой терапией в неоадъювантном режиме.

Научно-практическая значимость

Полученные данные о переносимости лечения, эффекте от дооперационной регионарной химиотерапии, об отдалённых результатах позволяют более точно определять показания к дооперационной химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени.

В результате повышения уровня операбельности существенно улучшился отдалённый прогноз безрецидивной выживаемости во всей группе больных с метастазами колоректального рака в печени.

Благоприятное влияние на повышение показателей безрецидивной выживаемости в значительной степени оказывает более точное по характеру и дозам назначение адъювантной химиотерапии, учитывающей чувствительность опухоли к проводимой лекарственной терапии на дооперационном этапе.

Апробация диссертации Апробация диссертации состоялась 6 ноября 2009 года на совместной научной конференции хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения абдоминальной онкологии, хирургического отделения диагностики опухолей, хирургического отделения проктологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, эндоскопического отделения №2, отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии ММА им.И.М.Сеченова, кафедры онкологии ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных результатов исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками, содержит 73 таблицы. Библиография включает 132 источника.

Основное содержание работы Характеристика больных

Работа основана на анализе результатов лечения 171 больного, перенесшего хирургическое и комбинированное лечение по поводу резектабельных метастазов колоректального рака в печени и находившегося на лечении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ГУЗ Алтайском краевом онкологическом диспансере с 2000 по 2008г. У всех больных отсутствовали отдаленные метастазы болезни в легких, головном мозге, костях. Все больные

были распределены в зависимости от времени проведения химиотерапии относительно операции и путей введения лекарственных препаратов на следующие группы: I. Пациенты только с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени (п=45).

II. Пациенты с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени с послеоперационной системной химиотерапией (п=58).

III. Пациенты с дооперационной системной химиотерапией (п=22).

IV. Пациенты с дооперационной регионарной химио- и биотерапией (п=46).

Основная группа исследования - это больные с дооперационной регионарной химио- и биотерапией. Больные с дооперационным регионарным лечением после операции получали регионарное лечение с учетом эффекта от химиотерапии и патоморфоза в опухоли. Группа с дооперационной системной химиотерапией описана без сравнительного анализа эффекта лечения и выживаемости относительно других групп лечения вследствие ее неоднородности по схемам и режимам химиотерапии.

Все группы лечения были однородными по полу и возрасту, локализации первичной опухоли, размеру наибольшего очага в печени, гистологической формы метастазов в печени, расстоянию от опухоли до линии резекции.

Группа больных, перенесших комбинированное лечение с дооперационной регионарной химиотерапией, отличается от других групп лечения по следующим прогностическим факторам: количеству метастазов в печени (преобладание множественных очагов над солитарными и единичными), количеству пораженных долей печени (преобладание больных с билобарным поражением), объему операций (преобладание обширных резекций), виду операций (преобладанию гемигепатэктомиии с резекцией контрлатеральной доли печени относительно других операций). Данные факты указывают на более распространенный характер опухолевого поражения печени в группе больных, перенесших комбинированное лечение с дооперационной регионарной химио- и биотерапией.

Эффективность дооперационной регионарной лекарственной терапии

Медиана количества циклов дооперационной регионарной химиотерапии составила 4 (квартили 4:6). Из 46 больных у 28 (61%) наблюдался частичный эффект, у 10 (21,7%) -стабилизация и у 8 (17,3%) - прогрессирование болезни.

Оценка эффекта проводилась по шкале ЯЕСЛЗТ. Для определения необходимого количества циклов регионарной химиотерапии была определена зависимость между максимальным эффектом опухоли и количеством циклов регионарной химиотерапии. На рисунке 1 отображена

динамика совокупного размера метастазов, выраженного в см, у 28 больных с частичным ответом опухоли в зависимости от количества циклов регионарной химиотерапии.

Рисунок I

Уменьшение размера метастазов в зависимости от количества циклов регионарной химиотерапии

16 14

а 12

§ ю

I

!8

6

4

Совокупный размер метастазов за 3 цикла регионарного лечения статистически значимо (1=12,08, £«=27, р=0,000000000001) уменьшился на 36,7±11,3% (95%ДИ: 32,3-41,1). Аналогичное статистически значимое уменьшение (1=7,21, (15=27, р=0,0000001) совокупного размера метастазов наблюдалось на этапе 4-6 циклов лечения и составило 17,9±10,6% (ДИ95%: 13,8-22,1), что указывает на стабилизацию процесса.

Группы с химиотерапией и химио- и биотерапией рассмотрены относительно эффекта лечения. Данные отображены в таблице 1.

Таблица 1

Ответ опухоли на лечение в зависимости от схемы лечения

Ответ опухоли на лечение Группы

FOLFOX6 п=28 РОЬРОХб+бевацизумаб п=18

Частичный 16(57,2%) 12 (66,7%)

Стабилизация 6(21,4%) 4 (22,2%)

Прогрессирование 6 (21,4%) 2(11,1%)

Химиотерапия с бевацизумабом обусловливает частичный ответ у относительно большего количества больных (66,7%) по сравнению с химиотерапией (57,2%), но различия не носят статистически достоверный характер (х2=0,84, ёГ=2, р=0,658). При этом относительный уровень частоты прогрессирования в группе с бевацизумабом ниже по сравнению с группой без бевацизумаба.

до лечения 3 цикла после лечения

Д- Mean П MeaniSE X Меап±0.95 Conf. Interval

Проведен анализ количественного эффекта больных с частичным ответом в зависимости от схемы за первые 3 цикла лечения. Уменьшение размера метастазов между группами химиотерапии и химио- и биотерапии статистически не различалось (1=1.59, (11=27, р=0,12) и составило 35,5±10,5% и 45,5±22,1% соответственно, хотя регионарное лечение с бевацизумабом сопровождается более заметным уменьшением размеров опухоли.

Токсичность схем регионарного лечения Анализ проведен у 28 больных, получивших ТОЦЮХб, и у 18 больных, получивших РОЬРОХб+авастин. Не отмечено осложнений, связанных с установкой катетера в печеночную артерию, его миграция или тромбоз артерий во время инфузии. Не наблюдалось летальных исходов, связанных с разными схемами регионарного лечения. Все больные получили запланированное количество циклов. Токсичность наблюдалась у 12 (42,8%) человек в группе с химиотерапией и у 8 (44,5%) в группе с химио- и биотерапей. Данные статистически не различаются (х2=0,04, сН=1, р=0,84). Данные о структуре токсичности в зависимости от схемы дооперационного регионарного лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Структура токсичности больных в зависимости от схемы лечения.

Токсичность роиохб п=28 РОиОХб+бевацизумаб п=18

1-2 ст 1-2 ст

Тошнота|рвота 12 (42,8%) 8 (44,5%)

Гепатотоксичность 5 (17,8%) 3 (16,7%)

Астения 10 (35,7%) 6 (33,4%)

Нейтропения 10 (35,7%) 6 (33,4%)

Диарея 6(21,4%) 4 (22,2%)

Нейропатия 6(21,4%) 4 (22,2%)

Боль 2 (7,1%) 2(11%)

Повышение А/Д - 1 (5,8%)

В обеих группах токсичность 3 степени не наблюдалась. Данное обстоятельство обусловлено регионарным введение препаратов в печень и относительно малым количеством проведенных циклов. Таким образом, регионарное лекарственное лечение легко переносится и является относительно безопасным методом лечения.

Непосредственные результаты хирургического лечения по поводу метастазов колоректального рака в печени.

Анализ непосредственных результатов лечения проведен в следующих группах: хирургического лечения, хирургического лечения с дооперационной системной химиотерапией, хирургического лечения с дооперационной регионарной химиотерапией. В группу

хирургического лечения включена группа с послеоперационной системной химиотерапией, поскольку дооперационного лекарственного лечения в данной группе не проводилось.

Медиана времени от окончания последнего цикла лекарственного лечения до проведения операции в группах с регионарной химиотерапией, регионарной химио- и биотерапией и системной химиотерапией составила 1,1 месяц (квартили 1,0-1,17), 1,5 месяца (квартили 1,41,5) и 2,1 месяца (квартили 1,4-3,0) соответственно. В группе химио- и биотерапии время до операции достоверно больше (Mann-Whitney U Test, p=0,000000005), чем в группе регионарной химиотерапии. Данное обстоятельство обусловлено тем, что в группе химио- и биотерапии выдерживался срок 5 недель до операции, поскольку этот срок рекомендуется с целью профилактики специфических осложнений бевацизумаба. Срок до операции после системной химиотерапии достоверно выше (Mann-Whitney U Test=184,5, p=0,00001) срока регионарного лечения. Возможно, этот факт объясняется тем, что значительная часть больных из числа последних получала системную химиотерапию в других учреждениях. Этим объясняется потеря времени на госпитализацию для хирургического лечения.

Рассмотрена летальность и уровень осложнений в зависимости от вида лечения. Данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Летальность и частота осложнений в зависимости от вида лечения

Группы

Хирургическое Дооперационная Дооперационная

лечение системная регионарная

химиотерапия химиотерапия

Уровень осложнений 52 (50,5%) 9 (40,9%) 22 (47,8%)

Летальность 0 0 2 (4,3%)

Всего 103 (100%) 22(100%) 46 (100%)

Летальность и уровень осложнений в группах статистически не различается (х2=5,49, р=0,064 и х2=0,68 р=0,71). Следовательно, регионарное дооперационное

лекарственное лечение до 6 циклов и медианой времени от окончания регионарного лечения до операции 1,1-1,5месяца достоверно не повышает летальность и частоту послеоперационных осложнений.

Рассмотрена структура осложнений с учетом наиболее часто встречающихся его видов. Редко встречающиеся осложнения объединены в группу «другие». Данные представлены в таблице 4. Ведущее место в структуре осложнений во всех группах, кроме группы с дооперационной системной химиотерапией, занимает печеночная недостаточность. Достоверного влияния дооперационного регионарного лечения на частоту печеночной

недостаточности в сравнении с группой хирургического лечения не получено (х2=3,0, с1М,

р=0,083).

Таблица 4

Структура осложнений в зависимости от вида лечения

Осложнения после операции Группы

Хирургическое Дооперационная Дооперационная

лечение системная регионарная

химиотерапия химиотерапия

Печеночная недостаточность 18(17,5%) 1 (4,6%) 13 (28,3%)

Желчный свищ 9 (8,7%) 3 (13,6%) 0

Абсцесс зоны резекции 7 (6,8%) 6 (27,3%) 0

Другие осложнения 23 (22,3%) 1 (4,6%) 6(13,0%)

Всего 103 (100%) 22(100%) 46(100%)

В группе с дооперационной системной химиотерапией наблюдается низкий процент печеночной недостаточности в сравнении с другими группами, но статистической разницы также не получено (х2=3,89, с1М, р=0,048 с учетом множественного сравнения). Этот факт можно объяснить меньшим числом расширенных операций в группе с дооперационной системной химиотерапией и большим сроком от окончания лекарственного лечения до операции. Третье место в группе хирургического лечения занимают абсцессы зоны резекции. В группах хирургического лечения и комбинированного лечения с дооперационной регионарной химиотерапией статистического различия в частоте возникновения абсцессов зоны резекции нет (х2=1,47, с1Г=1, р=0,19). В группе с дооперационной системной химиотерапией абсцессы зоны резекции наблюдаются достоверно чаще относительно 2-х других групп р=0,000007). Преобладание абсцессов в зоне резекции в группе с дооперационной системной химиотерапией наблюдалось только при экономных резекциях относительно других групп лечения и не носило статистически достоверного характера при гемигепатэктомии. Возможно, это указывает на неадекватность дренирования зоны операции.

Частота желчных свищей во всех группах статистически не различается (х2=5,82, ¿{=2, р=0,055).

Для определения влияния бевацизумаба на структуру послеоперационных осложнений проведено сравнение групп больных, получавших регионарную химиотерапию и химио- и биотерапию. Данные представлены в таблице 5. Ведущее место в структуре осложнений обеих групп занимала печеночная недостаточность. Второе место - желчные свищи. Абсцессы в зоне резекции не наблюдались, что указывает на отсутствие влияния дооперационной регионарной химиотерапии до 6 циклов. Данные осложнения статистически не различались между собой в группах: печеночная недостаточность (х2=0,08, с1Г=1, р=0,78), желчный свищ (х2=0,005, сК=1,

р=0,94), другие осложнения (х2=0,02, сИ=1, р=0,89). Таким образом, бевацизумаб не влиял на структуру осложнений.

Таблица 5

Структура послеоперационных осложнений в зависимости от вида дооперационного регионарного лечения

Осложнения после операции Группы

FOLFOX6 п=28 РОиОХб+бевацизумаб п=18

Печеночная недостаточность 8 (28,6%) 5 (27,8%)

Желчный свищ 3(10,7%) 1(5,6%)

Абсцесс зоны резекции 0 0

Другие осложнения 3(10,7%) 3 (16,7%)

Для определения влияния бевацизумаба на объем кровопотери проведено сравнение между больными с регионарной дооперационной химиотерапией и больными с регионарной химио- и биотерапией. Данные отображены в таблице 6.

Таблица 6

Объем кровопотери во время операции в зависимости от схемы дооперационного лекарственного лечения

Группы

FOLFOX6 п=28 FOLFOX6+6eBann'iyMao п=18

Кровопотеря(мл) Медиана (квартили) 1200 (700:1900) 1350 (600:2000)

Статистической разницы между группами нет (Mann-Whitney U Test =83,5, р=0,75). Таким образом, бевацизумаб в составе дооперационной регионарной химиотерапии до 6 циклов не влиял на интраоперационную кровопотерю.

Морфологические изменения в метастазах колоректального рака в печени после проведения дооперационного регионарного лекарственного лечения.

Сравнение лекарственного патоморфоза проведено между больными, получившими регионарную дооперационную химиотерапию (28 больных) и химио- и биотерапию (18 больных). Данные представлены в таблице 7. Лекарственный патоморфоз 4-й степени не отмечался. Практически у всех больных в группе химиотерапии изменения в метастазах характеризовались 2-й степенью лекарственного патоморфоза. Только у 1 (3,6%) больного в группе химиотерапии изменения в метастазе характеризовались 3-й степенью лекарственного патоморфоза.

Таблица 7

Выраженность лекарственного патоморфоза в зависимости от вида регионарного

лекарственного лечения

Лекарственный патоморфоз Группы

Р01.ГОХ6 п=28 РОиОХб+бевацизумаб п=18

Нет 2(7,1%) 0

1-я степень 0 2(11,1)

2-я степень 25 (89,3%) 5 (27,8%)

3-я степень 1 (3,6%) 11 (61,1%)

Добавление бевацизумаба достоверно (х2=15,95, сИ=1, р=0,0001) увеличило количество метастазов с 3-й степенью лекарственного патоморфоза на 57,5% (95% ДИ: 31,5-83,5) относительно только химиотерапии. Таким образом, бевацизумаб увеличивал степень лекарственного патоморфоза в метастазах.

Отдаленные результаты лечения больных метастазами колоректального рака в печени

Однофакторный анализ проведен по прогностическим факторам, влияющим на общую и безрецидивную выживаемость. Данные приведены в таблице 8.

Таблица 8

Прогностические факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость

Фактор-регрессор Общая выживаемость (Р) Безрецидивная выживаемость (Р)

Пол 0,32 0,69

Возраст (менее 60 и 60 и более лет) 0,008 0,046

Отдел кишки (прямая и ободочная кишка) 0,67 0,93

Время поражения печени (синхронное и метахронное) 0,79 0,48

Поражение долей (правой, левой, билобарное) 0,036 0,0028

Объем операции 0,19 0,01

Количество очагов (4 и менее и более 4) 0,09 0,0097

Размер наибольшего очага (5 и менее см и более 5см) 0,018 0,44

Расстояние от опухоли до края резекции 0,01 0,037

Вид лечения 0,04 0,0021-

Выделенные значения соответствуют независимым прогностическим факторам.

Только 5 из всех вышеприведенных факторов оказали прогностическое влияние на общую выживаемость и 6 - на безрецидивную. Учитывая взаимосвязь отдельных факторов между собой, проведен многофакторный анализ с целью выявления независимых прогностических факторов.

На данном этапе исследования 3 фактора: возраст, размер наибольшего очага и вид лечения - независимо друг от друга определяют общую выживаемость, а количество очагов и

вид лечения - безрецидивную выживаемость. На примере безрецидивной выживаемости можно увидеть, что количество очагов определяет распространенность их в печени, а объем операции и край резекции печени являются следствием распространенности очагов в печени.

Неблагоприятные независимые прогностические факторы будут рассмотрены в зависимости от вида лечения. Рассмотрена общая выживаемость больных в группах лечения. Данные представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

100% 90% 80%

5 70%

о

§ 60%

я

К 50%

m

40% 30% 20% 10%

0 10 20 30 40 50 60 70

Время(мес)

- хирургическое лечение — послеоперационная химиотерапия • •••регионарная дооперационная химиотерапия

На рисунке 2 наблюдаются практически одинаковые кривые общей выживаемости у больных с послеоперационной химиотерапией и дооперационной регионарной химиотерапией. Не обнаружено влияния на 1-, 2-, 3-летнюю общую выживаемость от пути введения и сроков проведения лекарственного лечения относительно операции (Gehan's Wilcoxon Test, р = 0,22).

Проведение дооперационной регионарной и послеоперационной системной химиотерапии позволило достоверно увеличить выживаемость относительно хирургического лечения (Gehan's Wilcoxon Test, р = 0,00036 и Gehan's Wilcoxon Test, p = 0,000001) соответственно. Можно отметить, что при проведении хирургического лечения 25% больных умирают через год, в то время как при использовании комбинированного лечения 25% больных умирают через 2 года. Так же увеличивается и медиана с 1,5 лет в группе хирургического лечения до 3 лет в группе с дооперационной регионарной химиотерапией.

Проведен анализ влияния вида лечения на безрецидивную выживаемость. Данные представлены в таблице 9. Наблюдается увеличение безрецидивной выживаемости у больных с дооперационной регионарной химиотерапией относительно послеоперационной системной химиотерапии (Cox's F-Test, р=0,049). Таким образом, регионарное введение химиопрепаратов

Общая выживаемость в зависимости от вида лечения ' Conplele - Censored

позволяет увеличить безрецидивную 1- и 2-летнюю выживаемость относительно других видо лечения. Проведение дооперационной регионарной и послеоперационной системно химиотерапии позволило достоверно увеличить выживаемость относительно хирургическог лечения (log-rank test, р =0,001 и log-rank test, р=0,006) соответственно. Можно отметить, чт< при проведении хирургического лечения у 25% больных рецидив болезни возникает в течение месяцев, в то время как при использовании комбинированного лечения - в течение 1 года. Та же увеличивается и медиана с 1 года в группе хирургического лечения до 2 лет послеоперационной системной химиотерапией и до 3 лет в группе с дооперационно регионарной химиотерапией.

Таблица

Безрецидивная выживаемость больных метастазами колоректального рака в печени во

всех группах лечения.

Группы лечения Выживаемость %

1-лет 2-лет 3-лет Медиана (мес) (квартили)

Хирургическое лечение 49,2±8 21,9±7 14,6±7,3 11,4 (5,4-20)

Послеоперационная сист. химиотерапия 71,6±6 43,6±7 н/д 20(10,4 -н/д)

Дооперационная регионарная химиотерапия 86±5 63,4±9 48,7±12 33 (16,1-36,5)

н/д - не достигнута.

Таким образом, использование регионарного введения химиопрепаратов позволяе увеличить безрецидивную выживаемость.

Рассмотрено влияние вида лечения на общую выживаемость больных с билобарныи поражением печени. В группе хирургического лечения 75% больных умирают в течение 26, месяцев. Данные приведены в таблице 10.

Общая выживаемость в группах послеоперационной системной химиотерапии дооперационной регионарной химио- и биотерапии у больных с билобарным поражение печени статистически не различается (log-rank test, р=0,39).

Таблица 1

Общая выживаемость больных с билобарным поражением печени в зависимости от вида

лечения

Группы лечения N Выживаемость % Медиана (мес) (квартили)

1-лет 2-лет

Хирургическое лечение 18 74±11 37±13 18,4(11,6-26,3)

Послеоперационная сист. химиотерапия 26 96±4 71±10 н|д (22,1- н|д)

Дооперационная регионарная химиотерапия 30 92±5 71±10 27,2(19,6- н|д)

Наблюдается статистически достоверное увеличение общей выживаемости в группах дооперационной регионарной химио- и биотерапии и послеоперационной системной химиотерапии относительно группы с хирургическим лечением (Cox's F-Test, р=0,0086 и logrank test, р=0,0043) соответственно.

Проведен анализ влияния вида лечения на общую выживаемость больных с размером наибольшего метастаза в печени более 5см.

В группе хирургического лечения 75% больных умирает в течение 20 месяцев. Общая выживаемость в группах послеоперационной системной химиотерапии и дооперационной регионарной химио- и биотерапией у больных с размером наибольшего метастаза в печени более 5см статистически не различается (log-rank test, р=0,99). Использование комбинированного лечения привело к тому, что в течение 2 лет умирает менее 40% больных. Данные приведены в таблице 11.

Таблица 11

Общая выживаемость больных с размером наибольшего метастаза более 5см в зависимости от вида лечения

Группы лечения N Выживаемость % Медиана (мес) (квартили)

1-лет 2-лет

Хирургическое лечение 22 67±10 8±6 15,2(9,1-20,1)

Послеоперационная сист. химиотерапия 18 94±6 62±12 н|д (20,6- н|д)

Дооперационная регионарная химиотерапия 18 93±7 68±14 н|д (17,6- н|д)

Наблюдается статистически достоверное увеличение общей выживаемости в группах дооперационной регионарной химио- и биотерапии и послеоперационной системной химиотерапии относительно групп с хирургическим лечением (log-rank test, р=0,00058 и logrank test, р=0,0008) соответственно.

Проведен анализ влияния вида лечения на безрецидивную выживаемость больных с множественными метастазами в печени.

Безрецидивная выживаемость в группах хирургического лечения послеоперационной системной химиотерапии статистически не различается (log-rank test, р=0,27). Рецидив болезни для 75% больных с множественными метастазами в печени в группе хирургического лечения и для 50% больных в группе послеоперационной системной химиотерапии возникает в течение 1 года, а в группе с дооперационной регионарной химио-и биотерапией - в течение 3 лет. Безрецидивная выживаемость в группе с дооперационной регионарной химио-и биотерапией достоверно выше безрецидивной выживаемости относительно других групп лечения (Cox's F-Test, р=0,004). Данные приведены в таблице 12.

Таблица 12

Безрецидиаиая выживаемость больных с множественными метастазами в печени в зависимости от вида лечения.

Группы лечения N Выживаемость % Медиана (мес) (квартили)

1-лет 2-лет

Хирургическое лечение 11 28±16 0 5,3 (2,8-12,7)

Послеоперационная сист. химиотерапия 16 50±12 30±11 12 (6- н|д)

Дооперационная регионарная химиотерапия 24 79±9 58±14 21,2(14,5-34)

Таким образом, дооперационная регионарная химио- и биотерапия увеличивает безрецидивную выживаемость больных с множественными метастазами в печени.

Рассмотрено влияние вида лечения на безрецидивную выживаемость больных с билобарным поражением печени.

Безрецидивная выживаемость в группах хирургического лечения и послеоперационной системной химиотерапии статистически не различается (log-rank test, р=0,56). В этих группах лечения у половины больных с билобарным поражением печени рецидив болезни возникает в течение 1 года. В группе с дооперационной регионарной химио- и биотерапией 50% больных переживают без рецидива болезни 2 года. Безрецидивная выживаемость в этой группе достоверно различается относительно безрецидивной выживаемости в других групп лечения (Cox's F-Test, р=0,009). Данные приведены в таблице 13.

Таким образом, дооперационная регионарная химио- и биотерапия увеличивает безрецидивную выживаемость больных с билобарным поражением печени.

Таблица 13

Безрецидивная выживаемость больных с билобарным поражением печени в зависимости от вида лечения

Группы лечения N Выживаемость % Медиана (мес) (квартили)

1-лет 2-лет 3-лет

Хирургическое лечение 18 43±13 0 - 10(5,2-14,4)

Послеоперационная сист. химиотерапия 26 54±10 25±10 н/д 12,8(7- н|д)

Дооперационная регионарная химиотерапия 30 82±7 54±12 27±19 21,6(14-38,3)

Влияние регионарного дооперационного лекарственного лечения на общую и безрецидивную выживаемость в зависимости от прогностических факторов

Анализ проведен в группах больных с регионарной дооперационной химиотерапией и химио- и биотерапией. Медиана наблюдения в этих группах представлена в таблице 14.

Таблица 14

Длительность наблюдения больных в группах лечения

Группы лечения Медиана (мес), (минимально-максимально)

Дооперационная регионарная химиотерапия п=28 Дооперационная регионарная химио- и биотерапия п=18 Общая группа дооперационного регионарного лекарственного лечения п=46

25,5 (4,2-46,5) 18(1-29,4) 20(1-46,5)

Время наблюдения в группах дооперационной регионарной химио- и биотерапиии и химиотерапии составило 1,5 и 2 года. Данный срок наблюдения не всегда позволяет выявить влияние действия прогностических факторов.

Рассмотрено влияние факторов прогноза общей и безрецидивной выживаемости на больных с дооперационным регионарным лекарственным лечением. Данные представлены в таблице 15. Учитывая недостаточный срок наблюдения в общей группе (а при разделении на группы данный срок еще уменьшается) выявить влияние всех возможных прогностических факторов в настоящее время невозможно. Данное обстоятельство в меньшей степени сказывается при оценке безрецидивной выживаемости.

Таблица 15

Прогностические факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость среди

больных, получавших дооперационное регионарное лекарственное лечение

Фактор-регрессор Общая выживаемость Р Безрецидивная выживаемость Р

Расстояние до края резекции 0,026 0,0017

Эффект от химиотерапии (частичный, стабилизация, прогрессирование) 0,01 0,0002

Лекарственный патоморфоз 0,1 0,05

Метастазы в лимфоузлы гепатодуоденальной связки 0,03 0,02

Возраст 0,44 0,18

Время поражения печени (синхронное, метахронное) 0,48 0,19

Поражение долей (правая, левая, билобарное) 0,22 0,078

Объем операции 0,19 0,45

Количество очагов 0,12 0,2

Размер наибольшего очага 0,51 0,56

Вид лечения (химиотерапия, химио- и биотерапия) 0,49 0,1

Кроме лекарственного патоморфоза и поражения лимфоузлов гепатодуоденальной связки, намечается влияние билобарного поражения печени на безрецидивную выживаемость.

Проведен анализ влияния вида лечения на общую и безрецидивную выживаемость. Данные представлены в таблице 16 и 17.

Таблица 16

Общая выживаемость больных в зависимости от вида дооперационного лекарственного

лечения

Вид дооперационного регионарного лечения п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет 3-лет

химиотерапия 28 95,6±4 68,3±9 41,4±12 27,7

химио- и биотерапия 18 94,4±5 н|д н|д н|д

Использование бевацизумаба не дает преимуществ в общей 1-летней выживаемости. Анализ 2-х и 3-х летней выживаемости невозможен на данном этапе в связи с малым сроком наблюдения. Использование бевацизумаба не имеет преимуществ в безрецидивной выживаемости в течение 1-го года наблюдения. Можно отметить, что у 50% больных с регионарной дооперационной химиотерапией безрецидивная выживаемость составляет 1,5 года.

Таблица 17

Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от вида дооперационного регионарного лечения

Вид дооперационного регионарного лечения п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет

химиотерапия 28 80±7 43,5±11 18,5

химио- и биотерапия 18 87±8 н|д н|д

Рассмотрено влияние расстояния от края резекции до опухоли на общую и безрецидивную выживаемость у больных с дооперационным лекарственным лечением. Данные представлены в таблице 18 и 19.

Таблица 18

Общая выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечением в зависимости от расстояния между краем резекции печени и опухолью

Расстояние между краем резекции печени и опухолью п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет 3-лет

1 и менее см 21 89±7 54,4±13 22,6±17 24,2

более 1 см 25 92,8±7 92,8±7 н|д н|д

Прогноз 2-летней выживаемости больных с отступом от опухоли более 1 см благоприятнее относительно отступа от опухоли 1 и менее см (log-rank test, р=0,019). Также видно, что проведение дооперационной регионарной химиотерапии с отступом от опухоли 1 и менее см позволяет прожить в течение 2-х лет 50% больным.

Таблица 19

Безрецидивная выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечение в зависимости от расстояния между краем резекции печени и опухолью

Расстояние между краем резекции печени и опухолью п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет

1 и менее см 21 69,3±10 27,6±12 15,3

более 1 см 25 89,4±7 77,3±10 н|д

У больных с дооперационным лекарственным лечением с отступом опухоли более 1 см наблюдается более благоприятный прогноз 1- и 2-летней безрецидивной выживаемости относительно больных с отступом до опухоли 1 и менее см (log-rank test, р=0,0046). Половина больных с дооперационным лекарственным лечением с отступом от опухоли 1 и менее см проживают без рецидива 15,3 месяца.

Проведен анализ влияния лекарственного патоморфоза на безрецидивную выживаемость у больных с дооперационным регионарным лекарственным лечением. Данные представлены в таблице 20.

Таблица 20

Безрецидивная выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным

лечением в зависимости от степени лекарственного патоморфоза

Лекарственный патоморфоз п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет 3-лет

2-я степень 31 75±8 48,7±10 н|д 22,4

3-я степень И 90±9 77±14 н|д н|д

У больных с лекарственным патоморфозом 3-й степени наблюдается более благоприятный прогноз безрецидивной 1- и 2-летней выживаемости относительно больных со 2-й степенью лекарственного патоморфоза (Cox's F-Test, р=0,05). Можно отметить, что 50% больных переживают 2 года со 2-й степенью лекарственного патоморфоза.

Проведен анализ влияния эффекта от дооперационной регионарной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость. Данные представлены в таблице 21 и 22.

Таблица 21

Общая выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечением в зависимости от эффекта химиотерапии

Эффект от химиотерапии п Выживаемость % Медиана (мес) квартили

1-лет 2-лет

частичный 28 94,4±5 87,2±8 н|д (26,6-н|д)

стабилизация 10 81,8±12 70±14 26,3 (18,6-н|д)

прогрессирование 8 75±21 25±21 н|д

При стабилизации и прогрессировании заболевания в печени половина больных переживает 1,5 года. Таким образом, прогноз общей 2-х летней выживаемости одинаков для стабилизации и прогрессирования болезни (Cox-Mantel Test, р=0,89). Если регионарная дооперационная химио- и биотерапия сопровождается полным или частичным ответом, то половина больных переживает 3 года. Данные различия в общей выживаемости носят достоверный характер (Cox-Mantel Test, р=0,004).

Таким образом, ответ опухоли увеличивает общую выживаемость при проведении дооперационной регионарной химио- и биотерапии.

При стабилизации и прогрессировании заболевания в печени у половины больных возникает рецидив болезни в течение 1 года. Наблюдается приблизительно одинаковый прогноз безрецидивной 2-летней выживаемости у этой группы больных (Cox-Mantel Test, р=0,45).

Таблица 22

Безрецидивная выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечением в зависимости от эффекта химиотерапии

Эффект от химиотерапии п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет

частичный 28 92±6 75±10 н|д

стабилизация 10 43±18 28,5±17 10,8

прогрессирование 8 55,6±20 0 13,9

Если регионарная дооперационная химио- и биотерапия сопровождается полным или частичным ответом, то 75% больных переживают 2 года без рецидива болезни. Данные различия в безрецидивной выживаемости носят достоверный характер (Cox-Mantel Test, р=0,00001).

Таким образом, ответ опухоли увеличивает безрецидивную выживаемость при проведении дооперационной регионарной химио- и биотерапии.

Рассмотрено влияние поражения лимфоузлов гепатодуоденальной связки на общую и безрецидивную выживаемость. Данные представлены в таблице 23 и 24.

Таблица 23

Общая выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечением в зависимости от поражения метастазами лимфоузлов гепатодуоденальной связки

Метастазы в лимфоузлы гепатодуоденальной связки п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет

Нет 38 94±4 78±8 н|д

Есть 8 80±17 53,3±24 24,8

У больных с метастазами в лимфоузлы гепатодуоденальной связки наблюдается худший прогноз общей 1- и 2-летней выживаемости относительно больных без метастазов в лимфоузлы

( Cox-Mantel Test, p=0,02). В течение 2-х лет 50% больных с метастазами в лимоузлы гепатодуоденалыюй связки погибают.

У больных с метастазами в лимфоузлы гепатодуоденальной связки наблюдается более плохой прогноз безрецидивной 1- и 2-летней выживаемости относительно больных без метастазов в лимфоузлы (Сох-Mantel Test, р=0,013). Можно отметить, что в течение 2 лет у 100% больных с метастазами в лимфоузлы гепатодуоденальной связки возникает рецидив болезни. У половины больных с метастазами в лимфоузлы в течение 2-х лет развивается рецидив болезни.

Таблица 24

Безрецидивная выживаемость больных с регионарным дооперационным лекарственным лечением в зависимости от поражения метастазами лимфоузлов гепатодуоденальной связки

Метастазы в лимфоузлы гепатодуоденальной связки п Выживаемость % Медиана (мес)

1-лет 2-лет

Нет 38 85,2±6 63±9 н|д

Есть 8 53,6±20 нет 12,3

Выводы

1) Многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия по схеме Р01ЛЮХ-6 и Р01ЛЮХ-6 + бевацизумаб обусловливает частичный ответ метастазов колоректального рака в печени у 61 % больных. Проведение регионарной химио- и биотерапии по схеме РОиОХ-б + бевацизумаб обусловливает увеличение частоты ответа опухоли на 9,5 % по сравнению с регионарным лекарственным лечением по схеме РОиОХ-б без бевацизумаба. Объём метастазов в печени за 3 цикла регионарного лекарственного лечения достоверно сокращается на 36,7x11,3%, за последующие циклы наблюдается стабилизация метастазов. Проведение многокурсовой регионарной химио- и биотерапии по схеме ГОиОХ-6 + бевацизумаб сопровождается токсичностью 1 и 2 степени у 44,5 %, что практически не отличается от уровня токсичности при аналогичном лечении без бевацизумаба - 42,8 %.

2) Резекции печени после многокурсовой дооперационной регионарной химиотерапии по схеме Р0и0Х-6 и Р01_Р0Х-6 + бевацизумаб сопровождаются развитием послеоперационных осложнений у 47,8 %, что достоверно не отличается от уровня послеоперационных осложнений при хирургическом лечении - 55,5 %. Медиана объёма кровопотери при расширенной гемигепатэктомии и гемигепатэктомии с предоперационной многокурсовой регионарной химио- и биотерапией составляет 1750 и 1200 мл соответственно, что достоверно не отличается от объёма кровопотери при аналогичных операциях в группе хирургического лечения - 1800 и 1100 мл. Медиана объёма кровопотери при обширных резекциях печени с предоперационной

многокурсовой регионарной лекарственной терапией, включающей бевацизумаб, составляет 1350 мл, что достоверно не отличается от аналогичного показателя среди перенесших обширные резекции печени с предоперационной химиотерапией без бевацизумаба. Внутриартериальная инфузия бевацизумаба в дозе 5 мг/кг веса больного в течение 2 часов не сопровождается увеличением частоты геморрагических послеоперационных осложнений.

3) Лекарственный патоморфоз в печёночных метастазах среди перенесших резекции печени с многокурсовой регионарной предоперационной лекарственной терапией с бевацизумабом выявлен у 100 % больных, в то время как среди больных, которым провено многокурсовое дооперационное противоопухолевое леченние по схеме РОЬРОХ-б без бевацизумаба, патоморфоз в опухоли отсутствовал у 7,1 % больных. Частота 3-й степени лечебного патоморфоза в опухолевых узлах в подгруппе больных с бевацизумабом в составе дооперационного регионарного лечения составила 61,1 %, что достоверно превосходит аналогичный показатель в подгруппе больных без включения бевацизумаба в состав дооперационной регионарной химиотерапии - 3,6 %.

4) Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме ИОиОХ-б без включения и с включением бевацизумаба по поводу множественных метастазов рака толстой кишки в печени составляет 21,2 месяца, что достоверно превосходит медиану безрецидивной выживаемости при множественных метастазах в печени после хирургического лечения - 5,3 месяца, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12 месяцев. Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЬРОХ-6 без включения и с включением бевацизумаба по поводу билобарных метастазов в печени составляет 21,6 месяца, что достоверно выше, чем медиана безрецидивной выживаемости при билобарных метастазах после хирургического лечения - 10 месяцев, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12,8 месяца. Таким образом, показанием к резекции печени с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией является изолированное поражение печени множественными и билобарными метастазами рака толстой кишки.

5) Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с множественными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЬРОХ-6 без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14,5 месяца после операции, при хирургическом лечении - в первые 2,8 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 6 месяцев. Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с билобарными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по

схеме F0LF0X-6 без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14 месяцев после операции, при хирургическом лечении - в первые 5,2 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 7 месяцев. Таким образом, многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия положительно влияет на радикализм операции.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Мамонтов К.Г., Пономаренко A.A., Котельников А.Г., Лазарев А.Ф., Дорошенко B.C. Резекции печени с предоперационной регионарной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака // Научно-практич. журнал "Вестник хирургической гастроэнтерологии". -Москва, 2008.-№1.- С. 33-36.

2. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Лазарев А.Ф., Мамонтов К.Г., Пономаренко A.A., Дорошенко B.C., Ходоренко С.А., Арзамазцев Д.Д. Резекции печени с предоперационной химио- и биотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени // Научно-практич. Журнал «Анналы хирургической гепатологии». - Москва, 2008. - Т.13, №3. - С. 67-68.

3. Патютко Ю.И., Пылев А.Л., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Подлужный Д.В., Поляков А.Н., Иванов A.A., Чучуев Е.С. Мамонтов К.Г., Пономаренко A.A. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени.// Научно-практич. журнал "Вестник хирургической гастроэнтерологии". - Москва, 2008.-№4.-С. 14-28.

4. Мамонтов К.Г., Котельников А .Г., Пономаренко A.A., Дорошенко B.C., Рассоха A.B., Арзамазцев Д.Д., Лазарев А.Ф. Обширные резекции печени с предоперационной внутриартериальной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени. // Научно-практич. журнал «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» (XVI международный Конгресс хирургов-гепатологов стран СНГ). - Екатеринбург, 2009. - С. 23.

Подписано в печать 13.05.10 Формат 60х 84/16. Бумага офисная «БуеЬзСору». Тираж 100 экз. Заказ № 464

Отпечатано на УМТ РОЩ им. Н.Н.БлохинаРАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность исследования

Ежегодно количество больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак прямой и ободочной кишки в России составляет 50 тыс. человек. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак ободочной и прямой кишки занял: среди мужчин — 4-е (5,5 %) и 5-е (5 %) место, среди женщин - 4-е (6,9 %) и 9-е (4,7 %) место соответственно. Аналогичные показатели отмечались во все предшествующие годы на протяжении последних десятилетий. Среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак толстой кишки приблизительно у 25 % уже имеются метастазы в печени. Ещё у 50 % больных метастазы в печени развиваются в ближайшие годы после хирургического лечения по поводу колоректального рака. В целом не менее 2/3 больных раком толстой кишки погибают от метастазов в печени. Если учесть, что к настоящему времени в России на учёте в связи с раком толстой кишки находится 210 тысяч человек, то количество больных с метастазами в печени составляет несколько десятков тысяч, значительная часть из которых — лица трудоспособного возраста. Всем очевидно: проблема давно приобрела не только медицинский, но и социально-экономический характер. При этом резекции печени различного объёма по поводу метастазов колоректального рака с адъювантной химиотерапией обусловливают 5-летнюю выживаемость 37 % - 58 %, что абсолютно не достижимо в настоящее время, ни при каком другом методе лечения. Вышесказанное с незначительными поправками относится ко всем индустриально развитым странам мира.

До операции применяется системная и регионарная химиотерапия или их комбинация. Среди используемых цитостатических лекарственных препаратов наиболее перспективными считаются элоксатин и иринотекан, которые в комбинации с фторурацилом и лейковорином увеличивают выживаемость больных диссеминированным колоректальным раком относительно схемы Мейо. Среди биотерапевтических средств, используемых в неоадъювантеном режиме, начато изучение бевацизумаба (авастин) и цетуксимаба (эрбитукс). Сообщается, что эффективность дооперационного лекарственного лечения, включающего элоксатин и/или иринотекан с биотерапевтическими таргетными препаратами, при метастазах колоректального рака в печени может достигать 50 % - 70 % (Adam R. et al., 2004; Rubio E.D. et al., 2005).

Показана целесообразность дооперационной химиотерапии у операбельных больных с числом метастазов не менее 4-х. При этом прогрессирование заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения, наряду с числом метастазов в печени, считается независимым прогностически значимым отрицательным фактором (Adam R. et al., 2004).

При наличии операбельных солитарных и единичных метастазов показана резекция печени с адъювантной химиотерапией. Целесообразность предоперационной химиотерапии в этом случае, а равно и продолжительность химиотерапии, обсуждается.

При наличии множественных операбельных метастазов в печени допустима следующая лечебная тактика. Лечение начинается с химиотерапии. В случае достижения эффекта или стабилизации со стороны метастазов выполняется операция. В последнем случае обсуждается вопрос о количестве курсов дооперационной химиотерапии. При прогрессировании заболевания на фоне проводимого лекарственного лечения целесообразность резекции печени не установлена.

Больным с первично неоперабельными метастазами в печени показана химиотерапия, включающая элоксатин и/или иринотекан, позволяющая у 10 - 30 % больных в дальнейшем выполнять резекцию печени. Причём резекцию печени целесообразно выполнять тотчас по достижении операбельности больного.

Роль биотерапии бевацизумабом или цетуксимабом в лекарственном лечении не установлена. Также не подтверждены преимущества регионарной дооперационной химиотерапии перед системной.

Не изучено влияние дооперационной многокурсовой химио- и биотерапии на характер и частоту осложнений после резекций печени различного объёма.

Объём резекции печени после проведенных курсов химиотерапии у больных с первично операбельными метастазами в печени зависит от первоначально определяемой локализации и объёма метастазов, вне зависимости от инструментально определяемого эффекта лекарственного лечения.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных метастазами колоректального рака в печени на основе неоадъювантной регионарной химиотерапии.

Задачи исследования:

1) Оценить эффективность предоперационной регионарной лекарственной терапии в зависимости от используемых лекарственных препаратов, количества циклов химиотерапии, применения биотерапии, среди больных с метастазами колоректального рака в печени;

2) Дать оценку переносимости больными резекций печени с предоперационной противоопухолевой многокурсовой лекарственной терапией;

3) На основании патоморфологического изучения удалённых препаратов оценить изменения в метастазах после противоопухолевой химио- и биотерапии по поводу резектабельных метастазов колоректального рака в печени;

4) Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени после проведенного комбинированного лечения с дооперационным регионарным лекарственным лечением.

Научная новизна

Получены новые данные об эффективности дооперационной регионарной лекарственной терапии у больных с метастазами в печени.

Получены новые данные об особенностях операций и раннего послеоперационного периода у больных с метастазами в печени, по поводу которых до операции проводилась многокурсовая противоопухолевая регионарная химио- и биотерапия.

Установлена корреляция между эффектом от предоперационной регионарной химиотерапии, лечебным патоморфозом, радикализмом операций и показателями отдалённой выживаемости больных с метастазами в печени.

Получены новые данные о прогностическом значении ряда клинико-патологоанатомических факторов при комбинированном лечении больных с метастазами колоректального рака с лекарственной противоопухолевой терапией в неоадъювантном режиме.

Научно-практическая значимость

Полученные данные о переносимости лечения, эффекте от дооперационной регионарной химиотерапии, об отдалённых результатах позволяют более точно определять показания к дооперационной химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени.

В результате повышения уровня операбельности существенно улучшился отдалённый прогноз безрецидивной выживаемости во всей группе больных с метастазами колоректального рака в печени.

Благоприятное влияние на повышение показателей безрецидивной выживаемости в значительной степени оказывает более точное по характеру и дозам назначение адъювантной химиотерапии, учитывающей чувствительность опухоли к проводимой лекарственной терапии на дооперационном этапе.

Выводы

1) Многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия по схеме РОЫЮХ-6 и БОЬРОХ-б + бевацизумаб обусловливает частичный ответ метастазов колоректального рака в печени у 61 % больных. Проведение регионарной химио- и биотерапии по схеме РОЫЮХ-6 + бевацизумаб обусловливает увеличение частоты ответа опухоли на 9,5 % по сравнению с регионарным лекарственным лечением по схеме РОЫЮХ-6 без бевацизумаба. Объём метастазов в печени за 3 цикла регионарного лекарственного лечения достоверно сокращается на 36,7+11,3%, за последующие циклы наблюдается стабилизация метастазов. Проведение многокурсовой регионарной химио- и биотерапии по схеме РОЫЮХ-б + бевацизумаб сопровождается токсичностью 1 и 2 степени у 44,5 %, что практически не отличается от уровня токсичности при аналогичном лечении без бевацизумаба - 42,8 %.

2) Резекции печени после многокурсовой дооперационной регионарной химиотерапии по схеме РОЫЮХ-б и РОЬРОХ-6 + бевацизумаб сопровождаются развитием послеоперационных осложнений у 47,8 %, что достоверно не отличается от уровня послеоперационных осложнений при хирургическом лечении — 55,5 %. Медиана объёма кровопотери при расширенной гемигепатэктомии и гемигепатэктомии с предоперационной многокурсовой регионарной химио- и биотерапией составляет 1750 и 1200 мл соответственно, что достоверно не отличается от объёма кровопотери при аналогичных операциях в группе хирургического лечения — 1800 и 1100 мл.

Медиана объёма кровопотери при обширных резекциях печени с предоперационной многокурсовой регионарной лекарственной терапией, включающей бевацизумаб, составляет 1350 мл, что достоверно не отличается от аналогичного показателя среди перенесших обширные резекции печени с предоперационной химиотерапией без бевацизумаба. Внутриартериальная инфузия бевацизумаба в дозе 5 мг/кг веса больного в течение 2 часов не сопровождается увеличением частоты геморрагических послеоперационных осложнений.

3) Лекарственный патоморфоз в печёночных метастазах среди перенесших резекции печени с многокурсовой регионарной предоперационной лекарственной терапией с бевацизумабом выявлен у 100 % больных, в то время как среди больных, которым провено многокурсовое дооперационное противоопухолевое леченние по схеме БОЬРОХ-б без бевацизумаба, патоморфоз в опухоли отсутствовал у 7,1 % больных. Частота 3-й степени лечебного патоморфоза в опухолевых узлах в подгруппе больных с бевацизумабом в составе дооперационного регионарного лечения составила 61,1 %, что достоверно превосходит аналогичный показатель в подгруппе больных без включения бевацизумаба в состав дооперационной регионарной химиотерапии - 3,6 %.

4) Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба по поводу множественных метастазов рака толстой кишки в печени составляет 21,2 месяца, что достоверно превосходит медиану безрецидивной выживаемости при множественных метастазах в печени после хирургического лечения - 5,3 месяца, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12 месяцев. Медиана безрецидивного периода после комбинированного лечения с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба по поводу билобарных метастазов в печени составляет 21,6 месяца, что достоверно выше, чем медиана безрецидивной выживаемости при билобарных метастазах после хирургического лечения — 10 месяцев, комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией - 12,8 месяца. Таким образом, показанием к резекции печени с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией является изолированное поражение печени множественными и билобарными метастазами рака толстой кишки.

5) Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с множественными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме БОГЛЮХ-б без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14,5 месяца после операции, при хирургическом лечении - в первые 2,8 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 6 месяцев. Рецидив опухоли в печени у 25 % больных с билобарными метастазами при комбинированном лечении с многокурсовой регионарной дооперационной химиотерапией по схеме РОЫЮХ-6 без включения и с включением бевацизумаба развивается в первые 14 месяцев после операции, при хирургическом лечении - в первые 5,2 месяца, при комбинированном лечении с послеоперационной системной химиотерапией - в первые 7 месяцев. Таким образом, многокурсовая регионарная дооперационная химиотерапия положительно влияет на радикализм операции.

Заключение

Целью нашего исследования явилось повышение радикализма операций, переносимости больными резекций печени и показателей отдалённой выживаемости больных с резектабельными метастазами колоректального рака в печени на основе комбинированного лечения с предоперационной химио- и биотерапией.

Работа основана на анализе клинико-патологического материала 171-го пациента с метастазами КРР рака в печени, находившихся на лечении в ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и ГУЗ Алтайского краевого онкологического диспансера с 2000 по 2008 гг. Во всех случаях метастазы в печени и первичная опухоль были морфологически верифицированы.

Предметом нашего исследования явились больные с хирургическим и комбинированным лечением резектабельных метастазов колоректального рака в печени. У всех больных отсутствовали отдаленные метастазы болезни в легких, головном мозге, костях. Все больные были распределены в зависимости от времени проведения химиотерапии относительно операции и путей введения лекарственных препаратов на следующие группы:

136

1) пациенты только с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени (п=45), 2) пациенты с хирургическим лечением по поводу метастазов колоректального рака в печени с послеоперационной системной химиотерапией (п=58), 3) пациенты с дооперационной системной химиотерапией (п=22), 4) пациенты с дооперационной регионарной химио- и биотерапией (п=46).

Основная группа исследования — это больные с дооперационной регионарной химио- и биотерапией.

Все группы лечения были однородными по полу и возрасту, локализации первичной опухоли, размеру наибольшего очага в печени, гистологической формы метастазов в печени, расстоянию от опухоли до линии резекции.

Группа дооперационной регионарной химиотерапии является неоднородной относительно других групп лечения по следующим прогностическим факторам: количеству метастазов в печени (преобладание множественных очагов на солитарными и единичными), количеству пораженных долей печени (преобладание поражения обеих долей печени над правой долей), объему операций (преобладание обширных резекций над экономными), виду операций (преобладанию гемигепатэктомиии с резекцией контрлатеральной доли печени относительно других опреаций). Данный факт указывает на более распространенный процесс в печени в этой группе относительно других групп лечения.

Группа дооперационной системной химиотерапии является неоднородной относительно других групп лечения по следующим прогностическим факторам: времени обнаружения метастазов в печени относительно первичной опухоли (преобладание синхронных метастазов над метахронными), виду операций (преобладанию гемигепатэктомиии с резекцией контрлатеральной доли печени относительно других операций). Группа дооперационной системной химиотерапии не сравнивалась на однородность по соотношению выполненных операций с отступом от опухоли 1 и менее см относительно операций с отступом более 1 см, по причине отсутствия данных в первичной документации.

Группы хирургического лечения и послеоперационной системной химиотерапии были однородными по всем приведенным прогностическим факторам.

Проведение регионарной химиотерапии вызывает ответ опухоли в 65% случаев. Контроль болезни - в 80% случаев. Добавление к регионарному лечению бевацизумаба не увеличивает частоту ответа опухоли. На данном этапе исследования бевацизумаб не увеличивает количественный эффект ответа опухоли. Максимальный ответ опухоли при регионарном лечении наблюдается в первые 3 цикла лечения и составляет 70% от первичного объема опухоли. Свыше 3 циклов лечения наблюдается стабилизация эффекта. Наверное, не лишне оговорть, что тенденция к увеличению уровня контроля опухоли в группе больных с размероми образований менее 5см, получивших регионарную химио- и биотерапию может подтвердиться и быть достоверной при анализе большего количества больных. Сложившаяся картина проведения системной химиотерапии показала отсутсвие четкой тактики в лечении больных с резектабельными метастазами в печени. Стремление к максимальному контролю опухоли множеством линий химиотерапии приводит к тому, что операции на печени у болыпенства больных проводятся в состоянии прогрессирования болезни.

Уровень токсичности обеих схем регионарного лечения был одинаковый и составил 42,8% и 44,5%. Анализ структуры токсичности не выявил особенностей в применении данных схем лечения. Все появления побочных действий носили легкую или умеренную степень.

Приемение регионарного введения препаратов в печеночную аретерию явяляется безопасным и легко переносимым методом лечения. Для достижения максимального эффекта уменьшения опухоли необходимо 3 цикла лечения.

Дооперационное регионарное введение химиопрепаратов до 6 циклов не влияет на летальность, частоту и структуру послеоперационных осложнений. Добавление бевацизумаба к регионарной химиотерапии также не оказывает влияния на летальность, частоту и структуру осложнений. Частота осложнений одинакова при экономных резекциях и гемигепатэктомиях и составляет 43% и не зависит от вида дооперационного лекарственного лечения. Выполнение расширенных операций увеличивает частоту осложнений на 25% (95%ДИ: 9%-41%) относительно меньших объемов операций и составляет 71%. В структуре осложнений ведущие места занимают печеночная недостаточность, абсцесс зоны резекции и желчный свищ.

Наблюдается прямая зависимость между объемом выполненной операции и уровнем печеночной недостаточности. Если при экономных резекциях ее нет, то при гемигепатэктомии она встречается у каждого 6-го, а при расширенных операциях у каждого 2-го больного.

Объем выполненных операций не влияет на частоту возникновения абсцессов и желчных свищей. На данное соотношение частоты и структуры послеоперационных осложнений не оказывает вид дооперационного лекарственного лечения. На возникновение абсцесса и желчного свища зоны резекции в большей степени, влияет адекватность дренирования зоны операции и тщательная обработка раневой поверхности печени. В группе с системной дооперационной химиотерапией было выявлено увеличение частоты абсцессов в зоне резекции у больных с количеством циклов более 6. Для более достоверных данных необходимо дальнейшее исследование из-за неоднородности этой группы.

Объем кровопотери не зависит от регионарной дооперационной химиотерапии или химио- и биотерапии до 6 циклов, а определяется объемом выполненной операции.

В группах с химиотерапией и химио- и биотерапией визуальная макроскопическая оценка обширности некроза не может являться критерием ответа опухоли на лечение. Применение регионарной дооперационной химиотерапии вызывает практически у всех больных (89,3%) 2-ю степень лекарственного патоморфоза. Добавление бевацизумаба вызвало увеличение количества метастазов с 3-й степенью лекарственного патоморфоза на 57,5% (95% ДИ: 31,5-83,5).

Рассматривая общую и безрецидивную выживаемость, можно выделить прогностические факторы, определяющие благоприятное и неблагоприятное течение болезни. Основные факторы для общей выживаемости следующие: возраст, поражение долей печени, размер наибольшего метастаза в печени, отступ от опухоли и вид проведенного лечения.

К неблагоприятным факторам относятся: возраст 60 лет и более, поражение левой или обеих долей печени, размер наибольшего метастаза в печени более 5см, отступ от опухоли менее 0,5 см, проведение только хирургического лечения или системной дооперационной химиотерапии при принятом в настоящее время подходе. Четверть больных с этими прогностическими факторами умирают в течение 1-1,5 лет, половина - в течение 2 лет и при некоторых факторах 25% больных доживает до 3 лет. Комбинированное лечение с дооперационной регионарной и послеоперационной системной химиотерапией увеличивает общую выживаемость больных с неблагоприятными прогностическими факторами относительно хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии. Для комбинированного лечения общая выживаемость 50% больных составляет 1,5-2 года, а для хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии - 1-1,5 года. Влияния на общую выживаемость при неблагоприятных факторах дооперационного лекарственного лечения относительно послеоперационной системной химиотерапии не получено. Существующий подход в проведении дооперационной системной химиотерапии имеет одинаковый прогноз общей выживаемости с хирургическим лечением.

Благоприятные прогностические факторы: возраст менее 60 лет, поражение правой доли печени, размер наибольшего метастаза в печени 5 и менее см, отступ от опухоли 2 и более см, комбинированное лечение. Четверть больных с этими прогностическими факторами умирают в течение 2-2,5 лет. При сроке наблюдения 24 месяца, для половины больных медиана еще не достигнута. Многофакторный анализ на данном этапе исследования выявил независимые или основные прогностические факторы, определяющие общую выживаемость: возраст, размер наибольшего очага и вид лечения. Остальные факторы являются следствием основных факторов.

Основные факторы для безрецидивной выживаемости следующие: возраст, количество пораженных долей печени, объем резекции, количество очагов, расстояние до края резекции, вид лечения.

Неблагоприятные факторы, из вышеперечисленных, следующие: 60 лет и более, поражение левой или обеих долей печени, 5 и более метастазов, атипичные резекции контрлатеральной доли печени, отступ от опухоли менее 0,5см, только хирургическое лечение или системная дооперационная химиотерапия при принятом в настоящее время подходе. У Четверти больных с этими прогностическими факторами рецидив болезни возникает в течение 6 месяцев, что, по сути, является продолженным ростом опухоли. Для такого фактора как, отступ от опухоли менее 0,5см, продолженный рост наблюдается у 75% больных. У половины больных рецидив болезни возникает в течение 1 года и у 75% - в течение 1,5 лет. Дооперационное регионарное лекарственное лечение увеличивает безрецидивную выживаемость относительно послеоперационной системной химиотерапии и составляет для 50% больных 2 года и 1-1,5 года соответственно. Для хирургического лечения и дооперационной системной химиотерапии безрецидивная выживаемость составляет 0,5-1 год для 50% больных.

Благоприятные прогностические факторы, увеличивающие безрецидивную выживаемость, следующие: возраст менее 60 лет, поражение правой доли печени, 4 и менее метастаза в печени, отступ от опухоли 2 и более см, резекция печени в стандартном объеме, комбинированное лечение. У четверти больных рецидив болезни возникает в течение 1 года, а у половины в течение 2-3 лет. Многофакторный анализ выявил независимые прогностические факторы для безрецидивной выживаемости: количество очагов и вид лечения. Количество очагов определяет распространенность их в печени, а объем операции и край резекции печени зависят от анатомии печени и ее функционального состояния и распространенности очагов в печени. Регионарная дооперационная химиотерапия увеличивает медиану безрецидивной выживаемости относительно других видов лечения и составляет 33 месяца.

На данном этапе исследования прогноз общей и безрецидивной выживаемости для дооперационного регионарного лекарственного лечения определяют: эффект от химиотерапии, расстояние до края резекции и метастазы в лимфоузлы гепатодуоденальной связки. Для безрецидивной выживаемости дополнительную роль играет лекарственный патоморфоз опухоли.

Стабилизация или прогрессирование болезни на фоне проведения лекарственного лечения, расстояние от опухоли 1 и менее см и наличие метастазов в лимфоузлах гепатодуоденальной связки являются негативными прогностическими факторами общей и безрецидивной выживаемости. Половина больных умирает в течение 2 лет, а рецидив болезни, у той же доли больных, возникает в течение 1 года. При отсутствии данных факторов 80% больных переживают 2 года. При наличии лекарственного патоморфоза 2-й степени 50% больных переживают 2 года без рецидива болезни, а при наличии 3-й степени патоморфоза 2 года переживают 80% больных. В настоящее время определить влияние на общую и безрецидивную выживаемость бевацизумаба не представляется возможным, поскольку срок наблюдения составил 18 месяцев.

Сравнивая эффективность дооперационной регионарной химиотерапии с послеоперационной системной химиотерапией и дооперационной системной химиотерапией при существующем подходе, можно сделать вывод об увеличении безрецидивной выживаемости и отсутствии такового влияния на общую выживаемость.

Использование дооперационной регионарной химио- и биотерапии обеспечивает наилучший подход в лечении больных с метастазами колоректального рака в печени.