Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Предоперационная химиотерапия при метастазах колоректального рака в печени

На правах рукописи

ЧЕРНОГЛАЗОВА ЕКАТЕРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 I нЛ 2014

Москва - 2014

005556714

005556714

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» (директор - академик РАН, профессор, доктор медицинских наук Давыдов М.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Вышинская Галина Владимировна

доктор медицинских наук Сагайдак Игорь Всеволодович

Официальные оппоненты:

Скипенко Олег Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»; руководитель хирургического отделения П (хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы) ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».

Серяков Александр Павлович - доктор медицинских наук, профессор, главный врач Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной онкологический диспансер».

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Минздрава России.

диссертационного с [У «РОНЦ им. H.H. Блохина»

(115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) и на сайте www.ronc.ru.

Защита состоится

в

Ш

часов на заседании

Автореферат разослан «,

$-■/»ß&dfy-flQU г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

"Шишкин Ю.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность и разработанность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в мире. В России в 2009 г. зарегистрировано 57363 новых случаев КРР, 38343 больных умерли по этой причине [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011]. На момент установления диагноза метастазы в печени выявляются у 15 - 25 % больных, и у 35 - 50 % - в различные сроки после удаления первичной опухоли [Jemal A. et al., 2011].

В настоящее время резекция печени как этап комбинированной терапии потенциально позволяет достичь излечения больных КРР с метастазами в печени. Современными критериями резектабельности являются: сохранение не менее 20 -30 % паренхимы печени, сформированной, по крайней мере, двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением [Pawlik Т.М. et al., 2008; Schmoll HJ. et al., 2012].

Предоперационная химиотерапия (ХТ) позволяет повысить радикальность операции за счет уменьшения размеров метастазов и эрадикации микрометастазов. Кроме того, оценка лечебного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным.

Ряд исследований показал преимущество периоперационной ХТ при резекта-бельных метастазах КРР в печени. В исследовании EORTC 40983 было показано, что проведение ХТ «FOLFOX» в течение 3 мес до и после операции достоверно увеличило 3-летнюю безрецидивную выживаемость на 9,2 % и снизило риск рецидива на 27 % в сравнении с только хирургическим лечением (р=0,025) [Nordlinger В. et al., 2008]. В мета-анализе 2012 года, включившем данные трех рандомизированных исследований установлено, что системная ХТ в дополнении к удалению метастазов достоверно улучшала выживаемость без прогрессирования (HR 0,75; р=0,003) и безрецидивную выживаемость больных (HR 0,71; р=0,001) [Ciliberto D. et al, 2012].

Однако ряд авторов не разделяют мнение о целесообразности проведения

предоперационной ХТ всем больным КРР с резектабельными метастазами в печени. В частности, Zhu D. и соавт. показано, что двухкомпонентная предоперационная ХТ достоверно улучшала выживаемость больных КРР с резектабельными метастазами в печени, только при наличии у них факторов неблагоприятного прогноза [Zhu D. etal., 2014].

В доступной литературе вопрос о корреляции между лечебным патоморфо-зом и эффективностью предоперационной ХТ, а также выживаемостью больных недостаточно освящен. Некоторые авторы, в частности Benoist S. и соавт. не выявили взаимосвязи между степенью лечебного патоморфоза и объективным эффектом [Benoist S. et al., 2006].

Широкое применение предоперационной ХТ диктует необходимость изучения токсического действия химиопрепаратов на ткань печени и влияние на послеоперационный период. При этом имеющиеся ограниченные данные, как правило, основаны на ретроспективных исследованиях, что затрудняет их интерпретацию [Brouquet A. et al., 2009; Hubert С. et al., 2010; Lehmann К. et al., 2012].

Все вышеперечисленное определяет актуальность данного исследования. В настоящее время роль и значение предоперационной ХТ в комбинированном лечении больных КРР с метастазами в печени не полностью определены, многие вопросы не решены или спорны, что требует дальнейших разработок.

Цель и задачи исследования Цель исследования: улучшение результатов лечения больных колоректаль-ным раком с метастазами в печени при использовании предоперационной ХТ. Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и безопасность режимов предоперационной ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана при метастазах КРР в печени.

2. Изучить лечебный патоморфоз в метастазах и характер морфологических изменений в ткани печени после предоперационной ХТ.

3. Изучить регенераторные способности печени после комбинированного лече-

ния и их взаимосвязь с уровнем УЕвБ в сыворотке крови. 4. Определить влияние комбинированной терапии на выживаемость без про-грессирования и общую выживаемость больных. На основании многофакторного анализа выявить факторы прогноза выживаемости больных.

Научная новизна исследования

Продемонстрирована высокая эффективность двухкомпонентных режимов ХТ у больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печени. Показана безопасность непродолжительной предоперационной ХТ, что подтверждено морфологическим исследованием паренхимы печени. Впервые установлен ряд значимых факторов прогноза выживаемости: исходное число пораженных долей печени, уровень РЭА перед хирургическим лечением, а также степень лечебного патоморфоза в метастазах печени. Оценены регенераторные способности печени по данным КТ- и УЗИ-волюмометрии.

Теоретическая и практическая значимость работы

В настоящем проспективном исследовании у больных КРР с метастазами в печени после предоперационной ХТ помимо оценки клинической эффективности, изучена степень лечебного патоморфоза в каждом опухолевом узле. Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения больных. Комплексная оценка морфологических изменений в ткани печени на удалении от метастазов и регенераторных способностей ткани печени по данным КТ- и УЗИ -волюмометрии подтвердила безопасность проведенной предоперационной ХТ. Многофакторный анализ 32 клинико-морфологических характеристик заболевания выявил 3 значимых фактора, определяющих прогноз жизни больных.

Таким образом, предложенный алгоритм лечения больных КРР с метастазами в печени, включающий предоперационную ХТ двухкомпонентными режимами и последующее хирургическое удаление метастазов, высокоэффективен и безопасен и может быть рекомендован для клинической практики.

Методология и методы исследования

С 2006 по 2011 гг. в проспективное исследование включено 60 больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печени. Все больные имели морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки после удаления первичной опухоли и ранее по поводу диссеминированной болезни лекарственного лечения не получали.

В рамках настоящего исследования всем больным проведена предоперационная XT с включением фторпиримидинов и оксалиплатина («XELOX», «САРОХ», «FOLFOX») или иринотекана («FOLFIRI»). Эффект XT оценивали по данным КТ и УЗИ, каждые 6-8 недель лечения в соответствии с критериями RECIST [Therasse, P. et al., 2000]. Выраженность нежелательных явлений определяли по шкале токсичности NCI СТСАЕ, версия 4.0 [2009 г.].

После завершения лекарственной терапии выполнена резекция печени различного объема. Для анализа эффективности предоперационной XT оценена выраженность лечебного патоморфоза в соответствии с классификацией Лавнико-вой Г.А. -Лушникова Е.Ф. [1993 г.]. Степень лечебного патоморфоза определяли в каждом опухолевом узле; при множественном метастатическом поражении печени рассчитывали средний процент повреждений в опухоли. Важным морфологическим критерием радикальности хирургического вмешательства являлась оценка состояния края резекции печени, которая проведена согласно классификации, принятой AJCC [2002 г.].

При морфологическом исследовании ткани печени оценено токсическое воздействие химиопрепаратов по следующим параметрам: выраженности синусоидальной дилатации; присутствию кровоизлияний и пелиоза; центролобулярному и перисинусоидальному фиброзам; степени жирового гепатоза и стеатогепатита; наличию некрозов гепатоцитов и узловой регенеративной гиперплазии [Kleiner D.E. et al., 2005; Rubbia-Brandt, L. et al., 2004].

При изучении безопасности комбинированного лечения оценены регенераторные способности ткани печени по данным КТ- и УЗИ-волюмометрии. Использована программа Myrian® XP-Hepatic (INTRASENSE, France) на рабочей станции

фирмы Siemens. Содержание VEGF в сыворотке крови, участвующего в процессе регенерации, определяли методом иммуноферментного анализа с применением стандартной тест-системы Quantikine® («R & D Systems, Inc.», США).

Статистический анализ проведен с помощью программного пакета «Statistica» (версия 6.0 для Windows). Обработка материала выполнена с использованием параметрических и непараметрических методов, метода Каплана-Мейера, регрессионного анализа Кокса. Многофакгорный анализ заключался в построении решающих правил по методу Байеса [Вапник В.Н., Червоненкис А.Я., 1974], с применением различных наборов признаков.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «онкология», конкретно пунктам 4 и 6.

Положения, выносимые на защиту

Показана высокая эффективность и безопасность двухкомпонентных режимов предоперационной XT у больных КРР с изолированными метастазами в печени, которая у большинства больных позволила выполнить оперативное вмешательство в объеме Rq.

Продемонстрирована достоверная корреляция между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью предоперационной XT. Выраженность лечебного патоморфоза определила тактику дальнейшего ведения больных.

При комплексной оценке морфологических изменений в ткани печени на удалении от метастазов и изучении регенераторных способностей печени в послеоперационном периоде по данным КТ- и УЗИ -волюмометрии дополнительно подтверждена безопасность проведенной двухкомпонентной предоперационной XT.

Установлены достоверно значимые факторы благоприятного прогноза выживаемости больных: достижение лечебного патоморфоза III-IV степени; нормализация уровня РЭА после проведения предоперационной XT; распространенность

метастатического поражения печени в пределах одной доли.

Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости.

Степень достоверности и апробация результатов

Настоящее проспективное исследование проведено на базе отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей (руководитель -акад. РАН, проф. Личиницер М.Р.) и отделения хирургического № 7: опухолей печени и поджелудочной железы (руководитель - д.м.н., проф. Патютко Ю.И.) НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. H.H. Блохина». Предложенный комбинированный подход с использованием предоперационной ХТ у больных КРР с изолированными метастазами в печени широко применяется в клинической работе отделений.

Длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов исследования и статистической обработки данных позволяют судить о достоверности полученных результатов.

Апробация диссертации состоялась 27 июня 2014 г. на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и клинической фармакологии, отделения хирургического № 7 (опухолей печени и поджелудочной железы), отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей), отделения хирургического № 3 (проктологического) НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. H.H. Блохина».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных данных, заключения,

выводов; списка литературы, включающего 11 отечественных и 100 зарубежных источников; и списка сокращений. Работа иллюстрирована 15 рисунками, 20 таблицами и 2 формулами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных

В настоящее исследование в период с 2006 по 2011 гг. включены 60 больных КРР с метастазами в печени в возрасте от 27 до 75 лет. Все больные имели морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки после удаления первичной опухоли и ранее по поводу диссеминированной болезни лечения не получали. Метастазы в печени соответствовали следующим критериям резекта-бельности: сохранение не менее 25 % паренхимы печени, сформированной как минимум двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением. Двое (3,3 %) больных имели резектабельные внепеченоч-ные метастазы: один - солитарный очаг в Бю правого легкого; другой - рецидив в малом тазу.

У большинства больных (75 %) был диагностирован первично метастатический процесс, и в плане комбинированного лечения на 1-м этапе выполнено удаление первичной опухоли. У 15 (25 %) пациентов метастазы в печени были выявлены после резекции кишки в сроки от 6 до 63 мес, в среднем через 24 ± 4,5 мес. По данным морфологического исследования преобладала умеренно дифференцированная аденокарцинома (70 %); высоко- и низкодифференцированные варианты встречались значительно реже (13,4 и 8,3 % соответственно). Адъювантная ХТ, завершенная более 6 мес до выявления метастазов, была проведена у 9 больных. В большинстве случаев (68,3 %) отмечено билобарное поражение печени. Размеры метастазов варьировали от 0,3 до 14,5 см, а число метастазов от 1 до 15 (в среднем- 4,7 ± 0,4). На момент включения в исследование все больные имели удовлетворительное состояние (ЕССЮ 0-1), нормальные показатели функции кроветворе-

ния, печени и почек, отсутствовала серьезная сопутствующая патология. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Характеристика больных (п =60)

Показатель п, (%)

Мужчины : женщины 27: 33

Средний возраст, лет 59 (27 - 75)

Локализация первичной опухоли:

прямая кишка 20 (33,3)

ободочная кишка 40 (66,7)

Лечение первичной опухоли:

только операция 48 (80)

операция + адъювантная ХТ 7(11,7)

операция + лучевая терапия ± ХТ 5 (8,3)

Степень дифференцировки опухоли:

высокая 8 (13,4)

умеренная 42 (70)

низкая 5 (8,3)

разная 5 (8,3)

Время от операции до выявления метастазов

в печени, мес:

< 3 (синхронно) 45 (75)

>3 15 (25)

Локализация метастазов в печени:

обе доли 41 (68,3)

в одной доле 19(31,7)

Число метастазов в печени:

<4 27 (45)

>5 33 (55)

Исходный уровень РЭА, нг/мл:

<5 12(20)

> 5 44 (73,3)

нет данных 4 (6,7)

В плане комбинированного лечения всем больным проведена предоперационная ХТ в среднем в течение 3,6 ± 0,11 мес и хирургическое лечение. У 54 из 60 (90 %) включенных в исследование~больных проведена предоперационная ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина («ХЕЬОХ», «САРОХ», «РОЬРОХ»); остальные 6 (10 %) больных получили режим «БОтЫ». Кроме того, у 7 из 60 (11,7 %) больных к двухкомпонентным режимам ХТ добавляли бевацизумаб по 5 - 7,5 мг/кг, внутривенно, каждые 2-3 недели.

После завершения лекарственной терапии всем 60 больным выполнена резекция печени различного объема. Предпочтение отдавали анатомическим резекциям печени с выделением и перевязкой сосудистой ножки. Чаще других выполнялась гемигепатэктомия - в 29 из 60 (48,3 %) случаев. У 11 (18,3 %) больных проведена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Распределение пациентов по характеру обширных резекций печени продемонстрировано в табл. 2. При било-барном метастатическом поражении печени после выполнения правосторонней ге-мигепатэктомии у 19 из 40 (47,5 %) больных проведены вмешательства на контрлатеральной доле печени. Преобладали резекции печени - у 17 больных, радиочастотная термоаблация очагов выполнена 1 и криодеструкция - еще 1 больному.

Таблица 2.

Виды обширных резекций печени

Вид Объем резекции, п (%)

Гемигепатэтомия Расширенная гемигепатэктомия

Правосторонняя 18(62,1) 11 (100)

Левосторонняя 11 (37,9) -

Всего: 29 (100) 11 (100)

Экономные резекции печени выполнены 20 (33,3 %) больным. При технической возможности, в 15 случаях, предпочтение отдавали сегменториентированным операциям. Необходимо отметить, что резекция обеих долей печени в процессе сегменториентированных вмешательств выполнена 7 (46,7 %) больным. В 1

случае после бисегментэктомии печени II-III и VI-VII проведена радиочастотная термоаблация метастаза в VIII сегменте печени.

Двое больных имели резектабельные внепеченочные метастазы. Одному из них одновременно с бисегментэктомией печени VI-VII выполнено удаление рецидива в малом тазу с последующим криовоздействием на ложе удаленной опухоли. У другого пациента в связи с метастазом в X сегменте правого легкого через 3 недели после бисегментэктомии печени II-III проведена торакоскопическая нижняя лобэктомия справа.

Тактика послеоперационного ведения разрабатывалась в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на ХТ, степени выраженности лечебного патоморфоза. Большинство (76,7 %) больных в послеоперационном периоде получили профилактическую ХТ, в среднем в течение 2,98 ±0,16 мес.

Эффективность и безопасность предоперационной химиотерапии на основе фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана

У всех 60 больных изучены эффективность и безопасность предоперационной ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина («XELOX», «САРОХ», «FOLFOX») или иринотекана («FOLFIRI»), У 7 (11,7 %) больных к оксалиплатин-содержащим режимам добавлен бевацизумаб. Общее число курсов ХТ составило 334. Объективный ответ отмечен в 33 (55 %) случаях. Стабилизация заболевания установлена в 23 (38,3 %) случаях, причем в 10 (43,5 %) из них отмечено уменьшение размеров измеряемых очагов в среднем на 21,4 %. Максимальный эффект предоперационной ХТ достигнут у больных с билобарным поражением печени, получавших комбинации с оксалиплатином - в 23 (63,9 %) случаях. Прогрессиро-вание заболевания было у 4 больных.

Повышенный уровень РЭА до начала предоперационной ХТ имели 44 (73,3 %) больных. Успех предоперационной ХТ сопровождался снижением уровня РЭА у всех 24 больных с объективным эффектом и у 11 из 17 (64,7 %) больных со

стабилизацией. Необходимо отметить, что при частичной регрессии метастазов в 10 случаях отмечена нормализация маркера (табл. 3).

J

Таблица 3.

Динамика РЭА и эффективность оксалиплатин-содержащей химиотерапии

Эффект ХТ, число больных Динамика РЭА (п=41)

Нормализация РЭА Снижение РЭА > 50 % Снижение РЭА < 50% Повышение РЭА

Частичный ответ (п=24) 10 13 1 -

Стабилизация (п=14) 6 4 4

У 60 больных оценены побочные эффекты 334 курсов предоперационной ХТ: 220 курсов в режимах «ХЕЬОХ» и «САРОХ» (п = 45); + 72 курсов «БСИЛЮХ» (п = 9) и 42 курсов «РОЬРПИ» (п = 6). В большинстве случаев нежелательные явления были клинически не значимы и не превышали 1-П степени. Побочные эффекты Ш-1У степени сопровождали 18 (5,4 %) курсов лечения у 12 (20 %) больных. Наибольшее клиническое значение имели нейтропения, диарея и ладонно-подошвен-ный синдром. Случаев прекращения ХТ в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено. Нежелательные явления не повлияли на сроки проведения хирургического вмешательства.

Хирургический этап лечения

Эффективная предоперационная ХТ у 52 (86,7 %) больных позволила провести Яо-резекцию метастазов. У остальных 8 больных выполнена (п = 5) и (п = 3) резекции печени. У 40 (66,7 %) больных послеоперационный период протекал гладко. Остальные 20 (33,3 %) больных имели осложнения, среди которых наибольшее клиническое значение имели: печеночная недостаточность, билиарные осложнения (желчные свищи, биломы), развитие гематом и абсцессов в области

резекции. Характер и частота нежелательных явлений в зависимости от объема резекции представлены в табл. 4.

Таблица 4.

Послеоперационные осложнения в зависимости от объема резекции печени

Частота осложнений в зависимости

Осложнение от объема операции Всего

Обширные резекции (п=40) Экономные резекции (п=20)

Печеночная

недостаточность 7(17,5%) 1 (5 %) 8 (13,3 %)

Билиарные осложнения 6 (15 %) 1 (5 %) 7(11,7%)

Гематома 2 (5 %) 1 (5 %) 3 (5 %)

Кровотечение 2 (5 %) - 2 (3,3 %)

Абсцесс 3 (7,5 %) - 3 (5 %)

Нагноение

послеоперационной 2 (5 %) - 2 (3,3 %)

раны

Панкреатит 2 (5 %) - 2 (3,3 %)

Пневмония 1 (2,5 %) 1 (5 %) 2 (3,3 %)

Аритмия - 1 (5 %) 1 (1,7 %)

Необходимо отметить большую частоту послеоперационных осложнений у больных с обширными в сравнении с экономными резекциями печени (40 против 20 % соответственно; р = 0,2), что объясняется большим объемом операции. Все осложнения были купированы. Летальных исходов не отмечено.

Оценка лечебного патоморфоза в опухоли и морфологических изменений в окружающей ткани печени

Для анализа эффективности предоперационной ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в метастазах печени. У 55/60 (91,7 %) больных выявлены признаки лечебного патоморфоза. Слабый патоморфоз I степени отмечен в 17 (28,3 %) случаях; II степени - в 14 (23,3 %) случаях; III степени - в 20 (33,3 %) и

IV степени - в 4 (6,8 %) (см. рис.1). У 5 (8,3 %) больных не было признаков лечебного патоморфоза.

i

( Рисунок 1. Лечебный патоморфоз в метастазах аденокарциномы толстой кишки в печени: а - I ст.: дистрофия отдельных клеток; очаги фиброза, склероза; гематоксилин-эозин (г-э), ув. х 10; б - II ст.: более выраженные дистрофические изменения и склероз; г-э, ув. х 20; в - III ст.: преобладание некроза и склероза, единичные структуры опухоли; г-э, ув. х 20; г - IV ст. (полное исчезновение опухоли): тотальный некроз с зоной фиброза; r-э, ув. х 5.

Проанализирована степень лечебного патоморфоза в зависимости от достигнутого эффекта предоперационной ХТ (табл. 5). В работе установлена статистически значимая корреляция между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью предоперационной ХТ. При частичном эффекте патоморфоз III—IV степе-

ни отмечен в 63,6 % случаев; при стабилизации - в 13 % (р = 0,01). Прогресспро-вание заболевания на фоне предоперационной ХТ установлено у 4 (6,7 %) больных: в опухоли у 3 из них признаков патоморфоза не отмечено; в 1 случае - пато-морфоз I степени.

Таблица 5.

Степень лечебного патоморфоза и эффективность предоперационной ХТ

Степень лечебного патоморфоза Эффект химиотерапии

Частичный ответ (п= 33) Стабилизация (п= 23) Прогрессирование (п=4)

0 - 2 (8,7 %) 3 (75 %)

I 4(12,1 %) 12 (52,2 %) 1 (25 %)

II 8 (24,3 %) 6(26,1 %) -

III 17(51,5 %) 3 (13 %) -

IV 4(12,1 %) - -

Безопасность применения двухкомпонентных режимов предоперационной ХТ подтверждена морфологическим исследованием ткани печени на удалении от опухолевых узлов. Лекарственные микрососудистые повреждения в виде синусоидальной дилатации II-III степени установлены у 17 (31,5 %) больных после оксалиплатин-содержащей ХТ. Жировой гепатоз II-III степени наблюдали в 8 (14,8 %) случаях. У двоих больных в этой группе применение ХТ в режиме «FOLFIRI» привело к активному стеатогепатиту. Выявленные изменения не отразились на послеоперационном периоде. Большинство больных получили оксали-платин-содержащие режимы предоперационной ХТ, что объясняет преобладание микрососудистых повреждений.

Изучение регенерации печени и VEGF после комбинированного лечения

Безопасность предоперационной ХТ подтверждена исследованием регенераторных способностей печени по данным KT и УЗИ-волюмометрйй. Для оценки регенерации у 20 больных измеряли пострезекционный объем и индекс регенерации в различные сроки после гемигепатэктомии. Пострезекционный объем определяли как процентное соотношение оставшейся части печени к удаленному объе-

му печени. Индекс регенерации оценивали как процентное соотношение регенерирующего объема к удаленному объему печени [КиЬо1а К. е1 а1. 1997].

Результаты волюмометрии при КТ и УЗИ представлены на рис. 2; и отражают активный процесс регенерации в первые 4 мес после выполнения гемигепатэкто-мии. В течение следующих месяцев (с 4 по 9 мес) измеряемые показатели существенно не изменялись.

Рисунок 2. Регенерация печени по данным КТ и УЗИ волюмометрии: средний пострезекционный объем (а) и средний индекс регенерации (б) в различные сроки после гемигепатэктомии.

УЕвЕ - фактор ангиогенеза, участвующий в процессе регенерации печени [Бе1еуе Ь.О., 2013]. Средний уровень УЕОБ в сыворотке крови больных до операции составил 116,4 ± 10,1 пг/мл. Значительное повышение уровня УЕОБ наблюдали в первый месяц после гемигепатэктомии - в среднем до 346,2 ± 87,7 пг/мл, что связано с активной регенерацией печени в этот период. Ко второму месяцу наблюдали снижение уровня УЕОБ в среднем до 138,1 ± 9,8 пг/мл. Далее по мере снижения темпа регенерации к 4 мес параллельно отмечено значительное уменьшение уровня УЕвЕ в сыворотке крови. Таким образом, непродолжительная предоперационная ХТ не оказала существенного влияния на регенерацию печени после гемигепатэктомии.

Отдаленные результаты лечения и их взаимосвязь с клинико-морфологическими характеристиками болезни

Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости в изученной группе больных. Медиана общей выживаемости составила 49,1 мес (95 % ДИ: 36,4 - 61,8). Однолетняя, трех- и пятилетняя общая выживаемость достигла 100 %; 70,4 % (95 % ДИ: 58,6 - 82,2) и 48 % (95 % ДИ: 33,9 -62,1) соответственно. Медиана времени без прогрессирования составила 28,8 мес (95 % ДИ: 17,2 - 40,4). Однолетняя и трехлетняя выживаемость без прогрессирования - 84,1 % (95 % ДИ: 74,6 - 93,6) и 46,7 % (95 % ДИ: 32,4 - 61) соответственно.

Для выявления больных, которым применение двухкомпонентных режимов ХТ будет иметь наибольшую выгоду, целесообразно определение факторов прогноза. В нашей работе оценено прогностическое значение 32 клинико-морфологи-ческих характеристик. Среди них потенциальное отрицательное влияние на прогноз имели: локализация первичной опухоли в прямой кишке; метастазы в регионарных лимфоузлах на момент диагноза (>!+); билобарные метастазы в печени; повышенный после завершения предоперационной ХТ уровень РЭА (> 5 нг/мл); отсутствие объективного эффекта; отсутствие или минимальный патоморфологи-ческий ответ (0,1, II степени).

При однофакторном анализе значимое влияние на выживаемость больных оказала выраженность лечебного патоморфоза. Достижение лечебного патомор-фоза III-IV степени в метастазах печени достоверно улучшало выживаемость больных (р= 0,005); рис. 3 а. При этом, полная регрессия всех опухолевых очагов в печени была достигнута у 4 пациентов, которые живы более трех лет, при среднем сроке наблюдения 42,3 ± 2,6 мес. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости достигли соответственно 100 % и 78,9 % (95 % ДИ: 62,6 - 95,2) при лечебном па-томорфозе III-IV степени по сравнению с 52,7 % (95 % ДИ: 36,3 - 69,1) и 25,1 % (95 % ДИ: 10,8 - 39,4) - при 0, I и II степени. Сравнение кривых времени без про-грессирования выявило аналогичные закономерности (р= 0,006); рис. 3 б.

Месяцы Месяцы

патоморфс* С.1.П ст ""~ патоморфогШ. 1\ст

Рисунок 3. Кривые общей выживаемости (а) и времени без прогрессирования болезни (б) в зависимости от выраженности лечебного патоморфоза.

При многофакторном анализе определены следующие факторы благоприятного прогноза: достижение лечебного патоморфоза Ш-ГУ степени, наличие нор-

мального уровня РЭА после проведения предоперационной ХТ и исходная распространенность метастазов в пределах одной доли печени.

Среди неблагоприятных прогностических факторов — отсутствие или минимальные признаки патоморфоза, повышенный более 5 нг/мл уровень РЭА перед планируемой резекцией печени; билобарное метастатическое поражение печени. Одновременное сочетание трех неблагоприятных прогностических факторов значимо ухудшило выживаемость больных. В первые два года после резекции печени у всех 19 больных неблагоприятной группы установлено прогрессирование болезни. Медиана времени без прогрессирования составила 13,7 мес (95 % ДИ: 9,6 -17,8). При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза медиана времени без прогрессирования не достигнута, при среднем сроке наблюдения 33,6 ± 2,4 мес. Разница статистически достоверна (р= 0,0002). Медиана общей выживаемости больных с метастазами в обеих долях печени, невыраженным лечебным эффектом на предоперационную ХТ (РЭА перед резекцией печени >5 нг/мл; лечебный пато-морфоз 0,1, II степени) составляла 24,4 мес (95 % ДИ: 21,8 - 26,9). В группе сравнения медиана общей выживаемости не достигнута, при среднем сроке наблюдения 50,5 ± 4,7 мес. Разница статистически достоверна (р= 0,00004).

Таким образом, высокие лечебные результаты, в том числе у больных КРР с множественными метастазами в обеих долях печени, свидетельствуют об онкологической оправданности комбинированного лечения, сочетающего хирургическое вмешательство с предоперационной ХТ. При планировании операции основной целью является достижение 11о-резекции метастазов. Наибольшее прогностическое значение имеют: выраженность лечебного патоморфоза, уровень РЭА перед хирургическим лечением и число пораженных долей печени. Выделение ряда клинико-морфологических факторов способствует индивидуализации прогноза жизни больных.

ВЫВОДЫ

1. Применение двухкомпонентных режимов предоперационной ХТ у 60 больных КРР с метастазами в печени продемонстрировало высокую частоту объективных эффектов (55 %); стабилизация отмечена в 38,3 % случаях. При билобарных метастазах в печени и использовании оксалиплатин-содержащих режимов частичная регрессия составила 63,9 %. Побочные явления в большинстве случаев были клинически не значимы.

2. После предоперационной ХТ Ro-резекции выполнены в 86,7 % случаев, при этом одномоментные вмешательства на обеих долях печени - в 48,3 %. Не выявлено влияния предоперационной ХТ на частоту послеоперационных осложнений. Летальных исходов не отмечено.

3. Степень лечебного патоморфоза достоверно коррелировала с эффективностью предоперационной ХТ. При частичном эффекте патоморфоз III - IV степени отмечен в 63,6 % случаев; при стабилизации - в 13 % (р =0,01).

4. При морфологическом изучении ткани печени лекарственное повреждение в виде синусоидальной дилатации II-III степени отмечено у 31,5 % больных после оксалиплатин-содержащей ХТ. Жировой гепатоз II-III степени — у 14,8 % больных; активный стеатогепатит - у двоих из них, после применения «FOLFIRI».

5. По данным KT и УЗИ-волюмометрии установлены высокие показатели регенерации печени в первые 4 мес после гемигепатэктомии, далее темпы регенерации замедлялись. Значительное повышение уровня VEGF в сыворотке крови больных в первый месяц после гемигепатэктомии связано с активной регенерацией печени в этот период.

6. Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости. Медиана общей выживаемости составила 49,1 мес. Однолетняя, трех- и пятилетняя общая выживаемость достигла 100 %; 70,4 % и 48 % соответственно. Медиана времени без прогрессирования - 28,8 мес. Одно- и трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 84,1 % и 46,7 % соответственно.

При многофакторном анализе установлены значимые факторы благоприятного прогноза выживаемости больных: достижение лечебного патоморфоза III-IV степени; нормализация уровня РЭА после проведения предоперационной ХТ; распространенность метастатического поражения печени в пределах одной доли.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК РФ

Черноглазова, Е.В. Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печени. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, С.Л. Гуторов, И.В. Сагайдак, Я.В. Вишневская. // Вестн. С.-Петербургского Университета. — Сер. 11. Медицина. - 2011. - № 1. - С. 162-169.

Патютко, Ю.И. Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени. / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков, Д.В. Подлужный, Е.В. Черноглазова, О.В. Чистякова, Е.С. Чучуев, А.Д. Гахраманов, В.Ю. Косырев. // Онкологическая колопроктология. - 2011. - № 1,- С. 32-39.

Черноглазова, Е.В. Предоперационная химиотерапия при резектабельных метастазах колоректального рака в печени. / Е.В. Черноглазова. // Фарматека. - 2014. - № 8 (281).- С. 71-74.

Черноглазова, Е.В. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печени. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, С.Л. Гуторов, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков, Я.В. Вишневская, Ю.И. Патютко, М.Р. Личиницер. // Онкологическая колопроктология. - 2014. - № 3.- С. 29-34.

ДРУГИЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Sagaydak, I. V. Liver resection plus local destruction of liver metastases for patients with metastatic colorectal cancer. / I.V. Sagaydak, A.N. Polyakov, E.S. Chuchuev, Е.У. Chernoglazova, Y.I. Patyutko. // Ann. of Oncol. - Abstract book of the 35 ""ESMO Congress, Milan, 8-12 October 2010. - 2010. - Suppl. 8. - Vol. 21 —viii 206.

2. Черноглазова, E.B. Ультразвуковая волюмометрия для оценки регенерации печени после предоперационной химиотерапии и гемигепатэктомии по поводу метастазов колоректального рака. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, В.Н. Шолохов, М.С. Махотина, С.Л. Гуторов. // Достижения современной онкологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 2010. - С. 115.

3. Черноглазова, Е.В. Влияние предоперационной химиотерапии на регенерацию печени после гемигепатэктомии по поводу метастазов в печени колоректального рака. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, Н.А. Шишкина, Н.В. Доброва. // Достижения современной онкологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. -2010.-С. 191-192.

4. Черноглазова, Е.В. Предоперационная химиотерапия и хирургическое лечение при изолированных метастазах колоректального рака в печени. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, И.В. Сагайдак, Н.Н. Семенов, А.Н. Поляков. // Достижения современной онкологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 2010. - С. 192-193.

5. Доброва, Н.В. Успешное применение авастина и химиотерапии в комбинации с хирургическим лечением метастазов колоректального рака в печень у пожилого больного (описание случая). / Н.В. Доброва, Н.Н. Семенов, Е.В. Черноглазова. // Поволжский онкологический вестник. -2010.-С. 99-102.

6. Chernoglazova, E.V. Preoperative chemotherapy and surgical treatment in patients with resectable colorectal cancer liver metastases. / E.V. Chernoglazova, G.V. Vyshinskaya, Y.V. Vishnevskaya, I.V. Sagaydak, M.R. Lichinitser. // 22nd International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, France. Abstract Book. POSTER.-2011.-P. 186.

7. Chernoglazova, E.V. Correlation between VEGF level in serum and liver regeneration after hepatic resection in patients with colorectal liver metastases. / E.V. Chernoglazova, E.G. Slavina, G.V. Vyshinskaya, E.K. Shoua, N.A. Shishkina, I.V. Sagaydak, M.R. Lichinitser. // 22nd International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, France. Abstract Book. POSTER. - 2011. - P. 190-191.

8. Черноглазова, E.B. Оценка регенерации печени после гемигепатэктомии у больных с метастазами колоректального рака по данным ультразвуковой волюмометрии и уровня VEGF в сыворотке крови./ Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, В.Н. Шолохов, М.С. Махотина, Е.Г. Славина, Э.К. Шоуа. // Невский Радиологический форум 2-5 апреля 2011 г. Сборник научных работ. -2011.-С. 259.

9. Черноглазова, Е.В. Возможности компьютерной и ультразвуковой волюмометрии в оценке регенерации печени после комбинированного лечения больных колоректальным раком с метастазами в печени. / Е.В. Черноглазова, Г.В. Вышинская, В.Н. Шолохов, И.В. Сагайдак, М.С. Махотина, H.A. Шишкина. // Невский Радиологический форум 2-5 апреля 2011 г. Сборник научных работ. - 2011. - С. 259 -260.

10. Chernoglazova, E.V. Evaluation of liver regeneration after hepatectomy for colorectal metastases (assessment with CT- and US- based liver volumetry). / E.V. Chernoglazova, G.V. Vyshinskaya, I.V. Sagaydak, V.N. Sholokhov, M.R. Lichinitser. // 23nd International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris, France. Abstract Book. POSTER. - 2012. - P. 19.

Подписано в печать 23.10.14 Формах 60x84/16. • Бумага офисная «БуйоСору». Тираж 100 экз. Заказ №'564 Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОЩ им. Н-ИБлохина» ' 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24