Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лекарственная терапия как этап комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком

На правах рукописи

ПАЙЧАДЗЕ Анна Александровна

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ КАК ЭТАП КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ

РАКОМ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 У НДР 2014

МОСКВА-2014

005546220

005546220

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - член-корр. РАМН, профессор А.Д. Каприн)

Научные руководители: Доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна

Доктор медицинских наук Сидоров Дмитрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Чжао Алексей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Институт хирургии имени A.B. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Гуторов Сергей Львович - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» РАМН

Ведущая организация: ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « ¿Г » 2014 года в /Л часов на

заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.mnioi.ru ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Автореферат разослан «_ _» 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук ^^

Немцова Елена Романовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В мире ежегодно регистрируется более миллиона новых случаев колоректального рака (КРР), занимающего 2-4 место в структуре онкологической смертности (Kanas G.P. et al., 2012). Среди пациентов, впервые обратившихся в учреждение онкологического профиля, лишь у 19% заболевание диагностируется на I—II стадии. У 41% в процесс оказываются вовлечены регионарные лимфоузлы, а у каждого третьего выявляются отдаленные метастазы (Наджафи Ф.М., 2004; Parkin D.M. et al., 2002). Из числа радикально оперированных больных еще у 40-60% наступает диссеминация процесса в различные сроки после хирургического вмешательства (Hopt U.T. et al., 2009). По данным литературы, примерно у трети больных генерализованным КРР (ГКРР) диссеминация клинически ограничена печенью, но не более 15-20% из них являются исходно операбельными (Jovine Е. et al., 2007; Sharma S. et al., 2008). Изолированные метастазы в легких встречаются у 4-10% больных ГКРР, в том числе в 10-15% после радикального удаления первичной опухоли (Headrick J.R. et al., 2001). До середины восьмидесятых годов XX века операции на печени выполнялись единичным пациентам, а процесс в подавляющем большинстве случаев признавался нерезектабельным. Только в 1990 году J. Scheele et al. была убедительно показана оправданность выполнения резекций печени при ее метастатическом поражении у больных ГКРР. Медиана общей выживаемости при таком подходе достигла 30 месяцев. У неоперированных больных с резектабельным процессом она составила 14,2 месяца, в группе с заведомо нерезектабельными метастазами КРР в печени - только 6,9 месяцев (Багмет H.H. с соавт., 2013; Sheele J. et al., 1990). На основе анализа ретроспективных исследований Steele G. et al (1989) предложили критерии резектабельности опухолевого процесса, выделив среди них время появления метастазов, их количество, отсутствие экстрапеченочных очагов, адекватный край выполненной в объеме R0 резекции (более 1 см) и достаточный объем остающейся после операции паренхимы печени. Значимость этих факторов в

3

последующем была подтверждена при проведении ряда исследований и метаанализов и пересмотрена многими авторами (Steele G.J. et al., 1989). В последние десятилетия, несмотря на отсутствие данных, подтверждающих эффективность хирургического лечения в ходе рандомизированных исследований, порога 5-летней общей выживаемости после резекции метастазов в печени или легких достигают 30-40% больных, 10-летней выживаемости — 26% при медиане выживаемости в 43,2 месяца (от 20,4 до 87,6 месяцев) (Багмет Н.Н. с соавт., 2013; Патютко Ю.Т. с соавт., 2010; Adam R. et al., 2004; AdamR. et al., 2009; Fernandez F.G. et al., 2004; Kato T. et al., 2003). Еще около 10-30% пациентов с первично нерезектабельным процессом становятся операбельными после успешно проведенной химиотерапии (XT) (Alberts S.R. et al., 2005; Karoui M. et al., 2006).

Основная цель лечения распространенного колоректального рака с изолированным поражением печени/легких - достижение резектабельного состояния. Для реализации поставленной задачи разные лечебные режимы все чаще стали применяться в периоперационном периоде, несмотря на малое количество проспективных исследований в поддержку этого подхода. Сторонники данной стратегии выделяют следующие ее преимущества: иррадикация микрометастазов, уменьшение размеров метастатических очагов и перевод в ряде случаев нерезектабельных опухолей в резектабельное состояние, а также выделение группы пациентов, не отвечающих на химиотерапию, у которых, по всей вероятности, выполнение оперативного вмешательства на печени не отразится на показателях общей и безрецидивной выживаемости. При проведении предоперационной терапии было отмечено, что процент выполняемых резекций печени в значительной степени коррелирует с частотой достигнутых на лечении объективных ответов (Folprecht G. et al., 2005). Поэтому при выборе лекарственной терапии клиницист должен отдавать предпочтение режимам, обеспечивающим ее достижение в максимально короткие сроки, подчас, ценой развития выраженных, но потенциально контролируемых токсических реакций. Многочисленными коллективами авторов было показано, что добавление таргетных препаратов, в первую очередь ингибиторов EGFR

4

(цетуксимаб и панитумумаб), к оксалиплатин- или иринотекансодержащим режимам у пациентов без мутации K-ras гена обеспечивает более высокую частоту ответа по сравнению с дуплетными комбинациями (ЧОО до 70%; достижение резектабельности до 49%) (Blazer D.G. et al., 2008; Folprrecht G. et al., 2010; Garufi C. et al., 2010). В ряде крупных работ отмечено также, что прогностическую значимость имеет не только частота достигнутого объективного ответа, но и степень лекарственного патоморфоза. Применение бевацизумаба в сочетании с оксалиплатином и фторпиримидинами оказалось сопряженным с наиболее высокой частотой достижения выраженного патоморфологического ответа (Masi G. et al., 2009). Для минимизации развития интра- и послеоперационных осложнений необходимым является стремление к уменьшению числа курсов индукционной терапии и соблюдение временных интервалов между лекарственным и хирургическим этапами комбинированного лечения. Большинство авторов придерживается мнения о том, что пациента ГКРР необходимо оперировать, как только процесс становится резектабельным, но не менее чем через три месяца после начала предоперационной терапии. Четких сроков начала выполнения операции нет, но большинство клиницистов считают оптимальным реализацию циторедуктивного вмешательства через 6-8 недель от последнего введения противоопухолевого препарата, особенно если речь идет о применении в лечебном режиме бевацизумаба (D'Angelica М. et al., 2007; Kesmodel S.B. et al., 2008; Kopetz S. et al., 2008; Zorzi D. et al., 2008).

Наличие внепеченочных метастазов, ранее существенно ограничивающее возможности хирургического лечения этой категории пациентов, перестало быть таковым с возникновением в арсенале клиницистов современных цитостатиков и препаратов целевой терапии. У онкологов появилась возможность осуществления в равной степени не только локорегионального контроля, но и контроля за внепеченочными проявлениями заболевания. В настоящее время, пациенты ГКРР с метастатическим поражением печени и легких рассматриваются как потенциально операбельные наравне с больными, имеющими поражение только одной анатомической области. По всей видимости, выполнение циторедуктивного вмешательства на печени/легких

5

представляется нецелесообразным только в тех случаях, когда ожидаемая продолжительность жизни с учетом имеющихся прогностических факторов окажется больше или сопоставима с показателями выживаемости, достигаемыми на фоне современной лекарственной терапии.

На сегодняшний день расширение показаний к выполнению резекций печени/легких и использование многокомпонентных режимов лекарственной терапии как до, так и после оперативного вмешательства при ГКРР привело к сокращению частоты возникновения рецидива заболевания с 82% до 69,5%. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости при этом увеличились с 35,1% до 55,6%, с 19,1% до 28,2% и с 15,6% до 26,5% соответственно. Заметно улучшились и показатели 1-, 3- и 5-летней общей выживаемости: с 77,2% до 89,3%, с 25,2% до 56,5% и с 18,9% до 45,2% соответственно (Chan K.M. et al., 2011).

Однако, несмотря на достигнутые успехи в терапии больных ГКРР, ряд важных вопросов, касающихся показаний к использованию тех или иных методов лечения, своевременности, последовательности и длительности их применения, а также рационального сочетания различных способов системного и локального воздействия остается по-прежнему не решенным.

Перспективным для дальнейшей разработки и клинического применения является принцип междисциплинарного подхода, учитывающий при определении тактики ведения пациентов ГКРР с потенциально резектабельными метастазами в печени/легких как «техническую», так и «онкологическую» составляющую оценки опухолевого процесса для выбора оптимальной стратегии, направленной на улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных распространенным колоректальным раком, которым в качестве одного из этапов комбинированного лечения, наряду с лекарственной терапией, применялись локальные методы воздействия.

6

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность и переносимость предоперационной лекарственной терапии в зависимости от используемых препаратов, лечебных режимов и количества циклов у больных с условно резектабельными метастазами колоректального рака в печени/легких;

2. Оценить влияние предоперационной лекарственной терапии на характер и частоту послеоперационных осложнений; установить факторы прогноза, определяющие течение интра- и послеоперационного периода; установить взаимосвязь между лекарственной терапией и специфическими изменениями в паренхиме органа перед выполнением оперативных вмешательств;

3. Проанализировать зависимость радикальности оперативного вмешательства от клинического и морфологического ответа на лечение;

4. Проанализировать общую и безрецидивную выживаемость больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких после проведенного комбинированного лечения с применением периоперационной лекарственной терапии.

5. На основании проведенного анализа выработать оптимальную стратегию ведения больных с метастазами колоректального рака в печени/легких в зависимости от ряда (оказавшихся значимыми) прогностических факторов.

Научная новизна исследования

В данной работе с позиций современных достижений проведена комплексная оценка комбинированной терапии больных ГКРР с метастатическим поражением печени/легких в соответствие со степенью распространенности процесса и прогностическими факторами. Приведены данные об эффективности и переносимости периоперационной лекарственной терапии, позволившей подавляющему большинству пациентов с погранично резектабельными метастазами КРР выполнить оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (ЯО). Установлена корреляция между

эффектом от предоперационной терапии, радикализмом операций, течением интра- и послеоперационного периода, лечебным патоморфозом и показателями отдалённой выживаемости у больных с метастазами колоректального рака в печени/легких. Представлены данные о прогностическом значении ряда клинико-морфологических факторов, определяющих лечебную тактику и влияющих на отдаленные результаты комбинированного лечения больных ГКРР, которым проводилась периоперационная лекарственная терапия. Впервые проведен анализ отдаленных результатов лечения у больных с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования предложен план индивидуализации тактики ведения пациентов с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, в том числе за счет оптимизации хирургического и лекарственного этапов лечения, что позволяет рассчитывать на улучшение непосредственных и онкологических результатов лечения у данной категории больных.

Реализация результатов исследования

Результаты настоящего исследования применяются в практике отделений абдоминальной онкологии и химиотерапии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» МЗ РФ. Теоретические и практические выводы работы используются в учебном процессе на кафедре онкологии ФППО ПМГМУ им. И.М. Сеченова, а также при проведении выездных сертификационных циклов по онкологии. Результаты исследования внедрены в клиническую практику. Полученные данные опубликованы в центральной медицинской печати, доложены на научных конференциях.

Апробация работы

Апробация работы проведена 19 декабря 2013 года на клинической конференции МНИОИ им. П.А. Герцена. Результаты исследования доложены на

II Европейском мультидисциплинарном конгрессе по колоректальному раку (г. Берлин) и XV Всемирном конгрессе по гастроинтестинальному раку (г. Барселона).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, среди них 3 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК Российской Федерации; 10 тезисов в материалах научных конференций и съездов, в том числе - 2 в материалах зарубежного конгресса.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 19 отечественных и 156 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, 20 таблицами и 1 клиническим наблюдением.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу настоящего когортного ретроспективного группового исследования с проспективным заполнением базы данных легли результаты лечения 120 пациентов генерализованным колоректальным раком с изолированным метастатическим поражением печени/легких, которым было проведено комбинированное лечение в условиях МНИОИ им. П.А. Герцена за период с 2005 по 2012 годы.

Распределение по группам составило:

Группа 1: 60 больных с потенциально резектабельными метастазами КРР в печени/легких, которым выполнялось комбинированное лечение в объеме: I этап - предоперационная лекарственная терапия, II этап - резекция и/или РЧТА

метастатических очагов, III этап - послеоперационная химиотерапия (основная группа);

Группа 2: 60 больных с резектабельными метастазами в печени/легких, которым выполнялось комбинированное лечение в объеме: I этап - резекция и/или РЧТА метастатических очагов, II этап - послеоперационная химиотерапия (контрольная группа).

Возраст числа больных, включенных в исследование, в обеих группах варьировал в диапазоне от 30 до 80 лет (рис. 1). Пик заболеваемости приходился на периоды - 51-60 лет (по 24 человека в каждой группе — 40%) и 61-70 лет (21 человек ((35%) и 16 больных (26,7%) соответственно).

30 -,-25 — 20

15 110 5 0

Группа 1

| г

-

1 -

m [ п

20-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 лет лет лет лет лет лет

в число больных

Группа 2

20-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 лет лет лет лет лет лет

: число больных

Рисунок 1. Распределение больных групп 1 и 2 по возрасту.

При изучении групп больных, нами были проанализированы данные, характеризующие распространенность заболевания (ТЪГМ) на момент начала лечения. Так, у половины больных обеих групп изначально был диагностирован местно-распространенный опухолевый процесс. Прорастание всей толщи стенки кишки с выходом на серозную оболочку встречалось в 37 случаях среди пациентов группы 1 и в 29 среди пациентов группы 2. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (N1-2) выявлено у 44 человек (73,3%) группы периоперационной терапии и у 35 (58,3%) человек, получавших ХТ только в послеоперационном периоде. Распределение пациентов в

10

зависимости от времени появления метастатических очагов в обеих группах было одинаковым, варьировало в диапазоне 3-75 месяцев при медиане 13 месяцев после завершения «радикального» (операция и адьювантная ХТ) лечения (табл. 1).

Таблица 1.

Распределение больных по времени выявления метастатических очагов.

Группа 1 (общее число больных) Группа 2 (общее число больных)

Синхронные метастазы 40 (66,7%) 35 (58,3%)

Метахронные метастазы 20 (33,3%) 25(41,7%)

Сроки прогрессирования (медиана) 13 месяцев 13 месяцев

При синхронных метастазах (40 и 35 человек в группах 1 и 2 соответственно) лечение начинали с удаления первичного очага. Среди больных с резектабельными метастазами в 30 случаях (85,7%) параллельно с удалением опухоли толстой кишки выполнялось циторедуктивное вмешательство на печени.

Первичный очаг локализовался преимущественно в ободочной кишке и был диагностирован у 41 и 43 человек основной группы и группы сравнения соответственно.

Анализу подлежали только пациенты с изолированным поражением печени и/или легких. В группе больных, получавших периоперационную лекарственную терапию, в два раза чаще встречались случаи билобарного поражения печени и вовлечения более одной анатомической области (40% vs 22% и 8% vs 3%). В этой же группе большим оказалось как количество метастатических очагов, так и размеры наибольшего метастаза (среднее количество 3,74±2,04 при медиане 3 vs 2,2±1,82 при медиане 1; средние размеры наибольшего метастаза 40,1±21,05 мм при медиане 34 мм vs 31,02±23,01 мм при медиане 23,5 мм), (рис. 2).

Группа 1 Группа 2

2%3% /о ' 47% ■ одна доля печени ~ обе доли печени одно легкое 3%^ 22% ' одна доля печени г* обе доли печени " одно легкое

40% оба легких с; печень и легкие 70% " оба легких сз печень и легкие

Рисунок 2. Локализация метастатических очагов у больных ГКРР групп 1

и 2.

В обеих группах отмечено преобладание умереннодифференцированного аденогенного рака кишечного типа. Аденогенный рак с высокой степенью дифференцировки чаще встречался среди пациентов с резектабельными метастазами КРР в печени/легких (26,7% уя 16,7%).

Повышение онкомаркеров РЭА и С А 19-9 отмечено у 72% пациентов группы 1 и 48,3%) группы 2. Различия между группами были статистически достоверны (р<0,05). Отклонение обоих показателей в два раза чаще наблюдалось также среди больных, получающих периоперационную терапию.

После установления истинной распространенности опухолевого процесса, а также на всех последующих этапах лечения, тактика ведения пациентов обеих групп вырабатывалась на межотделенческом клиническом консилиуме. В случае признания процесса условно резектабельным вырабатывался план комбинированного лечения, включающего проведение периоперационной терапии в сочетании с хирургическим лечением. У больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких комбинированное лечение включало выполнение циторедуктивного оперативного вмешательства с последующим проведением полихимиотерапии.

При выборе лечебного режима предоперационной лекарственной терапии, помимо степени распространенности и динамики течения опухолевого процесса, нами учитывались возраст, общее состояние пациента (ЕСОО<1),

12

сопутствующая патология, а также результаты молекулярно-генетического исследования, характеризующего биологию опухоли. «Дикий тип» гена K-ras семейства RAS, ассоциированный с эффективностью анти-EGFR антител, выявлен у 22/33 человек (66,7%). Этой группе пациентов препараты фторпиримидинового ряда применялись только в виде длительных внутривенных инфузий. Двадцати семи пациентам, статус K-ras у которых на момент начала лечения был неизвестен, проводилась ХТ в комбинации с бевацизумабом.

Важным фактором, определяющим успех операции, является сохранение адекватного по объему и функциональной активности пострезекционного остатка печени. На этот вопрос помогает ответить гепатосцинтиграфия. Данная методика была выполнена у трети больных (п=24) с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких. Снижение общей барьерной функции печени выявлено в 9 случаях, что позволило хирургам при планировании операции не рассматривать у данных пациентов обширные по объему варианты резекций.

Проведение гепатосцинтиграфии до начала лечения и перед операцией, выполненное только у 3 пациентов, безусловно, является высоко информативным, отражающим в динамике состояние печеночной паренхимы. По нашему мнению, данный метод должен войти в диагностический алгоритм каждого больного, которому предполагается выполнение оперативного вмешательства после проведения индукционной терапии.

На выбор тактики лечения влияет не только степень распространенности заболевания, но и целый ряд других факторов прогноза. В своей работе мы определили оптимальность выбранной лечебной стратегии с учетом показателей клинического риска, отраженных в классификации Ivanecz A., et al (2009). По нашему мнению, все указанные в ней параметры (синхронные метастазы, количество метастазов (>1), размеры метастазов (>5 см), поражение регионарных л/у, длительность безрецидивного периода (<12 месяцев), повышенные показатели онкомеркеров (РЭА)) имеют на дооперационном этапе клиническую значимость (табл. 2).

Таблица 2.

ПКР у больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких.

ПКР (баллы) Группа 1 (общее число больных) Группа 2 (общее число больных)

0-1 0 10(16,7%)

2-3 14 (23,3%) 31(51,7%)

4-5 46 (76,7%) 19 (31,6%)

Согласно полученным результатам, более двух третей пациентов каждой группы получило лечение в соответствие с определенными показателями клинического риска. Отсутствие полного соответствия, по-видимому, связано с наличием других прогностических факторов, не учтенных авторами классификации.

Объем проведенного лечения

В соответствие с дизайном нашего исследования, больным с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких на протяжении 3 месяцев (47 курсов) до (табл. 3) и 3 месяцев (4-6 курсов) после операции проводилось лекарственное лечение в виде комбинации оксалиплатин (п=33)/иринотекансодержащих (п=27) режимов с/без таргетной терапией (ХТ+бевацизумаб - 38 пациентов, ХТ + анти-ЕОП1-антитела - 22 пациента).

Таблица 3.

Режимы, используемые для предоперационной терапии у больных ГКРР с поражением печени/легких.

Режимы лекарственной терапии

OX/BEV* ОХ/анти-EGFR* IRI/BEV* IRI/анти-EGFR*

N* 23 10 15 12

% 55 45

Соотношение оксалиплатин- и иринотекансодержащих режимов 1,2: 1

N - число пациентов, получавших тот или иной режим терапии, ОХ - оксалиплатин, 1Ш - иринотекан, ВЕУ -бевацизумаб, анти-ЕОГК - моноклонапьные антитела к эпидермальному фактору роста.

Учитывая схожую эффективность применяемых комбинаций при приемлемом профиле токсичности, мы посчитали возможным проводить оценку предоперационной терапии у больных ГКРР независимо от использованной схемы лечения. Индукционная терапия осуществлялась до достижения максимального эффекта или неприемлемой токсичности и позволила 54 (90%) пациентам из 60 включенных в исследование реализовать комбинированное лечение в запланированном объеме. Всего было проведено 352 курса предоперационной и 318 курсов послеоперационной лекарственной терапии.

Методы статистической обработки данных

Работа выполнена в операционной системе Microsoft Windows 7.

Для анализа результатов лечения больных ГКРР была создана оригинальная база данных с использованием программы Microsoft Excel 2010. База данных включала в себя паспортную, клиническую и патоморфологическую часть, а так же отдаленные результаты лечения, полученные на основании запросов и контрольных обследований пациентов в поликлинике МНИОИ им. П.А. Герцена.

Статистический анализ данных был проведен с помощью программы Statistica 6.0. При анализе количественных и качественных признаков рассчитывали минимальное, максимальное и среднее значение, медиану,

стандартное отклонение доли. Анализ выживаемости пациентов производили методом Каплана-Майера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента. Все статистические расчеты выполнялись с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считались достоверными, если индекс достигнутой достоверности р был меньше 0,05.

Непосредственные результаты лечения.

Общая эффективность предоперационной терапии в нашем исследовании составила 60%. Причем наравне с объективным ответом нами было отмечено снижение показателей онкомаркеров в 58,1% наблюдений. В 7% они достигли нормативных значений. Среди пациентов с отмеченной стабилизацией процесса (36,7%) в ответ на проведенное лечение у 3 (7%) также было отмечено снижение онкомаркеров. Определение уровня онкомаркеров РЭА и С А 19-9 мы считаем обязательной диагностической опцией, имеющей важное прогностическое значение.

Наибольшая частота ответа опухоли на лечение, не достигшая статистической достоверности, была отмечена среди пациентов, получавших в комбинации с цитостатиками панитумумаб или цетуксимаб (ЧОО 63,6% на фоне анти-ЕОЕЯ терапии; 57,9% - на фоне терапии с включением бевацизумаба).

Нами была проанализирована взаимосвязь между уменьшением размеров опухоли на ранних этапах анти-ЕОРЯ терапии и отдаленными результатами лечения (ОВ и БРВ). Действительно, у 14 больных, получавших индукционную терапию с включением цетуксимаба и панитумумаба, уменьшение размеров и/или количества метастатических очагов было зарегистрировано инструментальными методами исследования уже после первых 6-8 недель лечения. К настоящему моменту из указанных 14 больных в течение 12—42 месяцев прослежены 13 пациентов, при медиане наблюдения — 24 месяца (без прогрессирования заболевания).

Токсичность лекарственной терапии была оценена у всех включенных в

16

исследуемую группу больных. Нежелательные явления в большинстве случаев не превышали 1-П степени выраженности и не явились причиной прекращения лечения или нарушения сроков выполнения операции у 59 пациентов из 60 включенных в исследование. Одному больному в связи с развитием клинически значимой тромбоцитопении в послеоперационном периоде было проведено 4 из запланированных 6 курсов ХТ.

На следующем этапе 58 пациентам из 60 включенных в группу периоперационной терапии была выполнена операция в объеме Ж). У двух больных по данным интраоперационной ревизии объем поражения печени был признан нерезектабельным. Операции выполнялись с соблюдением необходимых временных интервалов, не нарушающих сроки запланированного комбинированного плана лечения, в среднем - через 5,2 недель после завершения конверсионной терапии (от 4 до 8 недель) при медиане 4,5 недели.

При анализе объемов резекционных этапов получены следующие данные.

Анатомические резекции были выполнены 26 пациентам, из них трем (11,5%) - после предварительной перевязки воротной вены. Атипичные резекции реализованы у 27 больных. В 6/27 наблюдениях (22,2%) в связи с интрапаренхиматозным расположением части очагов они дополнялись РЧТА. Трем больным (11,1%) с билобарным поражением печени атипичные резекции выполнялись в два этапа. В двух наблюдениях (3,6%) циторедуктивное вмешательство было представлено только РЧТА. Объем оперативных вмешательств у больных с изолированным поражением легких (п=3) был представлен торакоскопической лобэктомией (3,4%) и атипичной резекцией легких (1,7%). Среди 5 пациентов с одновременным поражением двух анатомических областей атипичные резекции легких были выполнены после оперативных вмешательств на печени и проведения курсов ХТ (3 месяца) в трех наблюдениях (5,2%). Один пациент ГКРР с поражением печени и легких после выполненной правосторонней гемигепатэктомии умер в раннем послеоперационном периоде в связи с развитием явлений печеночной недостаточности. У второго при ревизии брюшной полости, произведенной после атипичной резекции левого легкого, процесс в печени был признан

17

нерезектабельным.

В группе больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких анатомические резекции выполнены в 28 наблюдениях, атипичные — в 23 (в 4/23 - дополнены РЧТА). В самостоятельном варианте РЧТА реализована 6 пациентам (10,5%). При изолированном поражении КРР легких хирургическое пособие оказано в объеме атипичных резекций (5%). В двух наблюдениях (3,3%) метастазы располагались в печени и легких, что потребовало выполнения после операции на брюшной полости торакоскопической лобэктомии и атипичной резекции соответственно.

К другим параметрам, оцениваемым в исследовании, относились интраоперационные и послеоперационные показатели. Достоверно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния предоперационной противоопухолевой терапии на продолжительность операции, интраоперационную кровопотерю и расходы компонентов крови в сравнении с таковыми показателями в контрольной группе (табл. 4).

Таблица 4.

Продолжительность операции и интраоперационная кровопотеря.

Оцениваемый показатель Группа 1 Группа 2

Длительность операции • тт-тах значение • среднее • медиана 115-555 минут 283,17±108,59 минут 290 минут 130-435 минут 268,5±86,54 минут 285 минут

Интраоперационная кровопотеря • гшп-тах значение • среднее • медиана 100-270 мл 790,32±732,74 мл 500 мл 100-5000 мл 1200±1429,12 мл 650 мл

Интраоперационное переливание крови и кровезамещающих компонентов 28% 32%

Проведенный нами анализ не выявил также и достоверной разницы в частоте послеоперационных осложнений (25,9% уб 23,3% соответственно). Среди 58 больных, прооперированных после предоперационной терапии, летальный исход зафиксирован в двух случаях. В одном случае причиной

смерти стала картина развившейся декомпенсированной печеночной недостаточности, в другом — осложнения, связанные с формированием трахео-пищеводно-медиастинального свища. Во всей когорте из 60 пациентов контрольной группы в раннем послеоперационном периоде от явлений нарастающей печеночно-почечной недостаточности умер 1 больной.

В ходе работы на основании общепринятых критериев была изучена радикальность выполненных в обеих группах операций. Позитивный край резекции (Ю) диагностирован у 1 больного (1,8%) исследуемой группы и у 5 контрольной (8,8%). Практически у всех из указанных больных рецидив заболевания развился в сроки до 12 месяцев. На наш взгляд, именно проведение индукционной противоопухолевой терапии привело к улучшению этого показателя резектабельности, играющего значимую роль в достижении длительного безрецидивного периода.

При анализе результатов морфологического исследования операционного материала больных группы периоперационной терапии, нами была оценена частота встречаемости (п=56/60) и выраженность лечебного патоморфоза (ЛП), (рис. 3).

/* 25%:. ; ' ■•- ■/. - -1 43% ' -••••. ' . ■ ;; \г.. ■ 1 ■.-■■ • ...■■: ■ ■"' 1 ■ . - - . , 1

ЛП I степени: дистрофические изменения клеток. ЛП II степени: дистрофические изменения, очаги некроза.

28% Г» : ■ . • . . 4%

JI1I III степени: преобладание некроза, единичные структуры опухоли. ЛП IV степени: тотальный некроз с зоной фиброза по периферии.

Рисунок 3. Лечебный патоморфоз, выявленный в метастатических очагах у больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких (гематоксилин-эозин х 10).

В 78,6% случаев патоморфоз ПЫУстепени был выявлен у больных, получавших в качестве индукционной терапии режимы с включением бевацизумаба, что, наряду с объективным ответом, является своего рода предиктором эффективности антиангиогенной терапии.

Прогрессирование болезни на фоне предоперационной терапии зарегистрировано всего у двух больных. При анализе операционного материала признаков лечебного патоморфоза выявлено не было, что послужило основанием для смены лечебного режима в послеоперационном периоде.

Послеоперационная химиотерапия была проведена 56 пациентам группы 1 и 59 группы 2. 54 пациента группы периоперационной терапии в течение трех месяцев получали лечение в прежнем режиме. Таргетные препараты не применялись. Больным с резектабельными метастазами химиотерапия назначалась по одному из альтернативных режимов: FOLFOX6 - до 12 курсов или XELOX - до 8 курсов.

Отдаленные результаты лечения

С целью определения риска развития рецидива заболевания после резекции печени по поводу ГКРР нами была взята за основу модель, предложенная в 2012 году клиницистами из Научно-исследовательского института скорой помощи имени Н.В. Склифосовского во главе с профессором A.B. Чжао. По мнению авторов благодаря структуре построения модели -модульности возможно осуществлять прогноз безрецидивной выживаемости даже при условии отсутствия одного или нескольких факторов (табл. 5).

Таблица 5.

Предположительное и реальное время наступления рецидива у больных ГКРР групп 1 и 2.

Предположительное время наступления рецидива заболевания Реальное время наступления рецидива заболевания

Группа 1, N Группа 2, N Группа 1, N Группа 2, N

Рецидива нет или развивается после 24 месяцев 6 10 6 соответствий (100%) 8 соответствий (80%) 2 - рецидив до 2 лет

12-23,9 месяцев 36 28 6 соответствий (16,7%) 11 - рецидив до года 19 - без рецидива 9 соответствий (32,1%) 13- рецидив до года 1 — рецидив после 3 лет 5 - без рецидива

В течение 12 месяцев 3 2 3 соответствия (100%) 2 соответствия (100%)

Предположительное и реальное время наступления рецидива заболевания имели существенные расхождения в отношении периода 12-24 месяцев после операции. По нашему мнению, отсутствие прогрессирования заболевания за этот промежуток времени связано с проведением у больных группы 1 предоперационной лекарственной терапии. Предиктором же развития раннего рецидива в обеих группах могли служить высокие цифры онкомаркеров на старте лечения и вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов.

При анализе отдаленных результатов лечения были получены следующие данные.

Достоверной разницы в показателях выживаемости выявлено не было, но прослеживается четкая тенденция у больных группы периоперационной терапии в улучшении длительности безрецидивного периода. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) в группе 1 составила 24 месяца, в группе 2-14 месяцев (р=0,113) при медиане общей выживаемости (ОВ) 43 и 45 месяцев (р=0,729) соответственно (рис. 4).

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость в группах 1 и 2.

Одногодичная БРВ в группе периоперационной терапии составила 69,6% (95% ДИ: 57,6-81,6). Трехлетняя БРВ - 43,8% (95% ДИ: 28,1-59,5). В контрольной группе эти показатели составили 64,9% (95% ДИ: 52,6-77,2) и 38,6% (95% ДИ: 26,1-51,1) соответственно. Одногодичная ОВ у больных исследуемой группы составила 100%, трехлетняя ОВ - 57,8% (95% ДИ: 36,679,0). В группе больных с резектабельными метастазами КРР в печени/легких данные показатели достигли значений 98,2% (95% ДИ: 94,9-100,0) и 60,8% (95% ДИ: 47,7-73,9) соответственно. Полученные результаты оказались несколько выше представленных в литературе, что, по-видимому, связано с возможностью применения в качестве индукционной терапии не только цитостатиков, но и препаратов целенаправленного действия, а также особенностями отбора пациентов на резекционный этап лечения.

Обнаружение отдаленных метастазов синхронно с первичным очагом является неблагоприятным прогностическим фактором. Данное положение было нами убедительно доказано в ходе проведенного статистического анализа для синхронных и метахронных метастазов среди всей популяции больных (рис. 5).

Син\'рон"ые м Мегачронные»

Рисунок 5. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость пациентов с синхронными и метахронными метастазами КРР в печени/легких.

Медиана безрецидивной выживаемости в группе с синхронными метастатическими очагами составила 13 месяцев при медиане ОВ — 40 месяцев. В группе с метахронными - медианы БРВ (р=0,015) и ОВ не достигнуты (р=0,101). Одногодичная БРВ у больных с синхронными метастазами составила 64,9% (95% ДИ: 52,6-77,2), трехлетняя - 38,6% (95% ДИ: 26,1-51,1). В группе пациентов с метахронными метастазами данные параметры достигли значений 76,7% (95% ДИ: 64,2-89,2) и 51,0% (95% ДИ: 34,5-67,5) соответственно. Одногодичная выживаемость в группе больных с синхронными метастазами КРР составила 94,4% (95% ДИ: 89,1-99,7), трехлетняя выживаемость - 53,3% (95% ДИ: 39,6-67,0). В группе пациентов с метахронными метастазами эти показатели достигли цифр 97,7% (95% ДИ: 93,2-102,0) и 66,4% (95% ДИ: 49,083,8) соответственно.

Опираясь на полученные результаты, нами был проведен более детальный анализ отдаленных результатов лечения больных с синхронными условно резектабельными (группа 1) и резектабельными (группа 2) метастазами КРР в печени/легких (рис. 6).

+0

о ■

о зо ад 60 зо юо 130

Рисунок 6. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость пациентов с синхронными метастазами КРР в печени/легких в группах 1 и 2.

Медиана безрецидивной выживаемости в группе 1 составила 18 месяцев, в группе 2-12 месяцев (р=0,048). Одногодичная БРВ в исследуемой группе достигла 62,2% (95% ДИ: 46,5-77,9), трехлетняя БРВ - 35,6% (95% ДИ: 17,653,6). В контрольной группе результаты оказались следующими: одногодичная БРВ 48,6% (95% ДИ: 32,1-65,1), трехлетняя БРВ 25,4% (95% ДИ: 10,9-39,9). Медиана ОВ у больных группы 2 составила 40 месяцев, у группы 1 - не достигнута (р=0,101). Показатели одногодичной и трехлетней ОВ в группе больных с условно резектабельными метастазами КРР составили 97,0% (95% ДИ: 91,1-102,8) и 52,4% (95% ДИ: 26,7-78,1) соответственно. У пациентов контрольной группы - 68,6% (95% ДИ: 53,3-83,9) и 36,2% (95% ДИ: 17,6-54,8) соответственно. Таким образом, проведение периоперационной терапии у больных с синхронными условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких позволило достичь статистически значимого (р=0,048) улучшения безрецидивной выживаемости. Проведение подобного анализа в отечественной литературе нами не встречено.

Таким образом, отдаленные результаты лечения пациентов с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких свидетельствуют об онкологической оправданности выполнения комбинированного лечения, представляющего собой сочетание хирургического вмешательства с периоперационной терапией. Крайне важным является достижение

радикального (110) характера операции, что предъявляет повышенные требования как к планированию вмешательства, так и к его техническому исполнению. Объем резекционного этапа должен определяться не только распространенностью опухолевого процесса в печени/легких, но и рядом других клинически значимых прогностических факторов. Наличие синхронных метастазов связано с более коротким периодом безрецидивной выживаемости, поэтому требует у этой группы пациентов тщательного отбора на циторедуктивное вмешательство, применения индукционной лекарственной терапии и строгого динамического наблюдения в последующем.

ВЫВОДЫ

1. Периоперационная терапия, проводимая на протяжении 6 месяцев, представляет собой перспективный метод лечения, обладающий высокой эффективностью и приемлемой переносимостью. Нежелательные явления в большинстве случаев не превышали I—П степени и не явились причиной прекращения лечения или нарушения сроков выполнения операции у 59/60 пациентов. ОЭ независимо от применяемого режима удалось добиться у 60% больных, СЗ - у 36,7% что позволило в дальнейшем у 90% из них выполнить циторедуктивное оперативное вмешательство.

2. Не выявлено статистически значимого отрицательного влияния предоперационной лекарственной терапии на хирургический этап лечения. Частота послеоперационных осложнений в группах составила 25,9% уя 23,3% (р>0,05), снижение общей барьерной функции печени отмечено в 37,5% уз 42,9% соответственно.

3. Проведение конверсионной противоопухолевой терапии приводит к увеличению числа 110 резекций, играющего значимую роль в достижении длительного безрецидивного периода (позитивный край резекции наблюдался в 1,8% случаев в исследуемой группе и в 8,8% - в контрольной). Кроме того, проведение периоперационной терапии снижает необходимость повторного оказания оперативного пособия, по нашим данным - на 20,7%.

4. Достоверной разницы в показателях ОВ и БРВ выявлено не было, но прослеживается четкая тенденция у больных группы периоперационной терапии в улучшении длительности безрецидивного периода (медиана БРВ составила 24 месяца vs 14 месяцев (р=0,113) при медиане ОВ 43 и 45 месяцев (р=0,729) соответственно). Статистически достоверного улучшения БРВ удалось достичь у больных с синхронными условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких (р=0,048).

5. Значимыми неблагоприятными прогностическими факторами, влияющими на отдаленные результаты лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких, являются: длительность безрецидивного периода (<12 месяцев); синхронные с первичной опухолью метастазы; поражение регионарных лимфоузлов; количество (>1), размеры (>5 см) и локализация метастазов; наличие экстрапеченочных очагов; повышенный уровень онкомаркеров. Наличие 2 и более из указанных факторов диктует необходимость проведения периоперационной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с условно резектабельными метастазами КРР в печени/легких показано проведение комбинированного лечения, включающего сочетание локальных методов воздействия и периоперационной лекарственной терапии, что позволяет в подавляющем большинстве случаев выполнить оперативные вмешательства в объеме максимальной циторедукции (R0), тем самым улучшая непосредственные и отдалённые онкологические результаты.

2. Для оценки эффективности проводимой конверсионной терапии и определения группы пациентов, ответ на лечение у которых будет максимальным, мониторинг за уровнем онкомаркеров РЭА и СА 19-9, а также выполнение КТ или МРТ органов грудной и брюшной полостей с внутривенным контрастным усилением необходимо осуществлять каждые 6-8 недель.

3. К уже существующему спектру современных визуализационных методов, используемых на этапе планирования операции, рекомендовано включить метод статической и динамической гепатосцинтиграфии, выполнение которой до начала индукционной терапии и перед циторедуктивным вмешательством позволит в динамике оценить функциональное состояние печеночной паренхимы и адекватно определить объем резекционного этапа.

4. Показано, что резектабельность опухолевого процесса не может определяться только хирургическими аспектами. Обязательно, помимо технической составляющей, должны быть оценены прогностические факторы, позволяющие распределить пациентов в группу с резектабельным, потенциально резектабельным или нерезектабельным процессом, обосновав тем самым онкологическую целесообразность операции.

5. Учитывая, что в основе совершенствования стратегии лечения больных ГКРР с изолированным поражением печени/легких лежит мультидисциплинарный подход, обеспечивающий всесторонний анализ особенностей заболевания и определяющий оптимальное сочетание всех известных на сегодняшний день хирургических и лекарственных методов лечения, проведение последнего должно быть прерогативой крупных специализированных многопрофильных онкологических центров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пайчадзе A.A. - Регионарная химиотерапия при метастазах колоректального рака в печень. Оценка переносимости. - Материалы клинической конференции молодых ученых факультета послевузовского профессионального образования врачей ММ А им. И.М. Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины». - М.:Ньюдиамед, 2004. - С. 151-152.

2. Пайчадзе A.A. - Регионарная химиотерапия при метастазах колоректального рака в печень. Оценка переносимости и эффективности. -Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной

онкологии». Ростов-на-Дону, 12 октября 2005. - М.:НИА-Природа, 2005. - С. 152-154.

3. Пайчадзе A.A. - Оценка эффективности и переносимости регионарной химиотерапии при метастазах колоректального рака в печень. / A.A. Пайчадзе, JT.B. Болотина, JI.A. Королева - Материалы IX Российского онкологического конгресса. Москва, 22-24 ноября 2005. - М.'.Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, ООО «Клевер Принт», 2005. - С. 193194.

4. Пайчадзе A.A. - Динамика содержания в плазме крови опухолевой пируваткиназы М2-типа (Tu М2-РК) на этапах диагностики, лечения и наблюдения больных колоректальным раком (КРР). / Н.С. Сергеева, М.П. Мишунина, В.М. Хомяков, Н.В. Маршутина, A.B. Куприянова, A.A. Пайчадзе, Л.В. Болотина - Материалы XI Российского онкологического конгресса. Москва, 20-22 ноября 2007. - М.:Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, ООО «Клевер Принт», 2007. - С. 214.

5. Пайчадзе A.A. - Динамика содержания в плазме крови опухолевой пируват-киназы М2-типа (ТиМ2-РК) на этапах диагностики, лечения и мониторинга больных колоректальным раком. / Н.С. Сергеева, М.П. Мишунина, В.М. Хомяков, Н.В. Маршутина, A.A. Пайчадзе, Л.В. Болотина, A.B. Куприянова, JI.A. Вашакмадзе - Российский онкологический журнал №5,2007. - С. 9-13.

6. Пайчадзе A.A. - Оценка эффективности и переносимости химиотерапии (ХТ) с включением оксалиплатина и капецитабина у больных колоректальным раком (КРР) высокого риска II-III стадий. Постерный доклад. / Л.В. Болотина, A.A. Пайчадзе, А.Л. Корниецкая - Материалы международного конгресса по онкохирургии. Краснодар, 2008. - Онкохирургия № 1, 2008.

7. Пайчадзе A.A. - Применение моноклональных антител в лекарственной терапии распространенного колоректального рака. / Л.В. Болотина, A.A. Пайчадзе, Л.А. Королева - Российский онкологический журнал №3, 2011. Москва, «Медицина». - С. 53-57.

8. Пайчадзе А.А. - Роль периоперационной терапии в комбинированном лечении больных генерализованным колоректальным раком (ГКРР). / А.А. Пайчадзе, A.J1. Корниецкая - Материалы VIII региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева. Сибирский онкологический журнал, 2013. Приложение № 1. - С. 7071.

9. Пайчадзе А.А. - Периоперационная терапия в комбинированном лечении больных распространенным колоректальным раком (РКРР). / JI.B. Болотина, А.А. Пайчадзе, A.JI. Корниецкая, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин -Материалы VIII всероссийского съезда онкологов «Онкология XXI века - от научных исследований в клиническую практику». Санкт-Петербург, 11-13 сентября2013.-С. 552.

10. Пайчадзе А.А. - Роль периоперационной лекарственной терапии в комбинированном лечении генерализованного колоректального рака с изолированным поражением печени или легких. / JI.B. Болотина, А.А. Пайчадзе, A.JI. Корниецкая, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, JI.O. Петров -Онкологическая колопроктология, № 3, 2013. «АБВ-пресс». - С. 38-43.

И. Пайчадзе А.А. - Роль химиотерапии в комбинированном лечении больных генерализованным колоректальным раком с метастазами в печени и/или легких (ГКРР) после выполненных циторедуктивных оперативных вмешательств (R0). / А.А. Пайчадзе, A.JI. Корниецкая, JI.O. Петров - Материалы XII Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Москва, 8-9 ноября 2013. Журнал имени П.А. Герцена, № 1, 2014.

12. Paichadze А.А. - Regional chemotherapy for liver metastases of colorectal cancer. / A.A. Paichadze, L.V. Bolotina, L.A. Vashakmadze, V.M. Khomiakov, D.V. Sidorov - Poster on the European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress. 12-14 February, 2006: Berlin, Germany. Annals of Oncology. Volum 17, 2006.

13. Paichadze A.A. - Perioperative therapy in combined treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). / L.V. Bolotina, A.A. Paichadze, A.L.

29

Kornietskaya, D.V. Sidorov, M.V. Lozhkin, L.O. Petrov - Poster on the ESMO 15th World Congress on Gastrointestinal Cancer. 3-6 July, 2013: Barcelona, Spain.

Подписано в печать: 10.03.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1094 Отпечатано в типографии «Реглет» . Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77; www.reglet.ru