Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Лабильность неврологических симптомов при рассеянном склерозе (клиническое, электрофизиологическое и биохимическое исследование)

На правах рукописи

БАЙДИНА Екатерина Вадимовна

ЛАБИЛЬНОСТЬ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

(КЛИНИЧЕСКОЕ, ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор И.А.Завалишин Официальные оппоненты—

доктор медицинских наук, профессор А.Н.Бойко доктор медицинских наук, профессор А.С.Кадыков

Ведущая организация —

Московский государственный медико-стоматологический университет (МГМСУ)

Защита диссертации состоится_2004 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.06.01. при Научно-

исследовательском институте неврологии Российской Академии медицинских наук по адресу: 123367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "_" марта 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

С.Н.Иллариошкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема рассеянного склероза (РС) - самого распространенного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы остается одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Несмотря на современные достижения в понимании патогенеза, позволившие разработать определенные терапевтические подходы, многие механизмы развития демиелинизирующего процесса и его патофизиологии продолжают оставаться невыясненными.

В настоящее время общепризнанным является мнение что РС - это мультифакториальное заболевание, в развитии которого имеют значение вирусная инфекция, наследственная предрасположенность и географические факторы (Завалишин И.А. 2000, Кгс^аагё М., е! а1., 2000).

Ведущее значение в развитии заболевания придается иммунологическим нарушениям. Однако до настоящего времени остаются нерешенными вопросы, связанные с механизмами инициации и патофизиологии демиелинизирующего процесса при РС, которые во многом определяют гетерогенность клинической картины заболевания, формирование типов течения болезни, обострений и ремиссий, преходящего характера симптомов. В связи с этим важное значение имеет дальнейшее изучение биохимических и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и степенью активности РС.

Нарушение проведения по демиелинизированному волокну лежит в основе клинических проявлений и патологических изменений, регистрируемых при электрофизиологических исследованиях мультимодальных вызванных потенциалов (ВП) у больных. В настоящее время считается, что стойкий неврологический дефицит у больных РС является следствием развития постоянного блока проведения в демиелинизированном аксоне, тогда как увеличение времени проведения, также являющееся следствием демиелинизации, может и не отражаться на клинической картине заболевания. Выявление различных аномалий вызванного ответа при регистрации вызванных потенциалов головного мозга и их дальнейшее мониторирование позволяет не только подтвердить наличие демиелинизирующего процесса, но и проводить динамическое наблюдение за его

ценным дополнением к нейровизуализационным методам исследования, оценивающим структурные изменения мозга при PC (Nuver R. М. 2000).

Демиелинизирующий процесс приводит к характерным изменениям молекулярной структуры миелина и аксонов, лежащим в основе нарушения их электрофизиологических характеристик и развития повышенной чувствительности к различным, еще недостаточно изученным, экзогенным и эндогенным факторам, в том числе к тепловому воздействию (Waxman S.G. 2000). Согласно литературным данным, в основе этого явления лежит изменение термозависимой кинетики аномально экспрессированных ионных каналов демиелинизированного аксона, приводящее к дополнительному снижению фактора безопасности и ухудшению проведения с развитием обратимого блока проведения (Guthrie T.C. 1995, Waxman S.G. 2001). Наряду с этим представляется, что важное значение в механизмах лабильности неврологического дефицита может иметь нарушение синаптической трансмиссии, связанное с изменением высвобождения определенных нейротрансмиттеров в результате развивающейся при PC патологии нейро-глиального взаимодействия (Бархатова В.П. с соавт. 1997,2000, Piddlesden S.L. et al., 1993). В экспериментальных моделях показана связь активации. глутаматных рецепторов с функционированием ионных каналов аксональной мембраны (Шульговский В.В. 1997).

В связи с этим изучение нейротрансмитгерных механизмов лабильности неврологических симптомов при PC является актуальным и может иметь значение, как для понимания патогенеза болезни, так и для разработки новых подходов к ее лечению.

Многочисленные клинические наблюдения показывают непосредственную связь преходящего клинического ухудшения у больных PC с тепловым воздействием, проявляющуюся, как в кратковременном углублении уже имеющихся симптомов, так и в появлении новой неврологической симптоматики, что отражает повышенную чувствительность демиелинизированных аксонов к различным факторам и может являться моделью для изучения феномена лабильности клинической симптоматики при рассеянном склерозе (Guthrie T.C. 1995). Отмеченная! взаимосвязь большей выраженности тепловых реакций у больных PC с активной, стадией заболевания (Nelson DA. et al., 1959), разнонаправленность

электрофизиологических изменений, показанная при исследовании вызванных потенциалов головного мозга у больных PC, обследованных до и после теплового и холодового воздействия (Schauf СХ. et а1., 1977), а также отсутствие данных о биохимических изменениях, участвующих в формировании данного синдрома, послужили основанием для изучения ионных, нейротрансмиттерных и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и активности РС под влиянием тепловой нагрузки.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение механизмов лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе. Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера патологического процесса под влиянием как экзогенных (повышение температуры тела), так и эндогенных факторов (периоды обострения и ремиссии болезни, характер течения патологического процесса).

2. Изучить изменения параметров вызванных потенциалов головного мозга, а также исследовать уровень электролитов (натрия, калия и кальция) и нейротрансмиттерных аминокислот в плазме крови больных рассеянным склерозом.

3. Изучить влияние тепловых нагрузок на развитие электрофизиологических и биохимических нарушений у больных рассеянным склерозом.

4. Уточнить существующие и разработать новые диагностические маркеры рассеянного склероза.

5. На основании полученных данных уточнить патофизиологические механизмы демиелинизирующего процесса, лежащие в основе лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом.

Научная новизна работы. Впервые проведено комплексное исследование параметров вызванных потенциалов головного мозга, нейротрансмиттерных аминокислот и ионов натрия калия и кальция плазмы крови у больных рассеянным склерозом, позволяющее изучить некоторые механизмы патофизиологии демиелинизирующего процесса.

Установлен различный характер изменений регистрируемых параметров зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн у

больных PC, обследованных на разных стадиях активности заболевания, что отражает наличие и активность демиелинизирующего процесса.

Впервые установлено, что в процессе формирования преходящих нарушений -под влиянием теплового воздействия у больных PC принимают участие нейротрансмиттерные и ионные механизмы, что отражается на электрофизиологических характеристиках. Получены новые данные о взаимосвязи снижения концентрации ионов натрия и повышения концентрации основного возбуждающего нейротрансмитгера глутамата у больных рассеянным склерозом на фоне тепловой реакции.

Получены новые данные, свидетельствующие о связи повышенной чувствительности к тепловому воздействию с длительностью течения заболевания и выраженностью пирамидных и мозжечковых нарушений у больных рассеянным склерозом.

Теоретическая значимость. Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания патофизиологических механизмов развития неврологического дефицита при рассеянном склерозе. Полученные данные позволяют оценить характер взаимоотношения нейротрансмиттерных, ионных и электрофизиологических изменений при нарушении проведения по демиелинизированному аксону на различных этапах течения болезни. Комплексное клиническое, электрофизиологическое и биохимическое исследование имеет значение для уточнения сложных биохимических и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования преходящих клинических ухудшений на фоне тепловых реакций у больных PC.

Практическая значимость. Практическая значимость работы состоит в разработке критериев оценки активности процесса и возможном прогнозировании • его течения. Отрицательная динамика при регистрации зрительных вызванных потенциалов на реверсивный, шахматный. паттерн. и соматосенсорных ВП со стимуляцией болыпеберцового нерва на фоне тепловой реакции у больных рассеянным склерозом может являться дополнительным критерием косвенной оценки активности демиелинизирующего процесса и эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тепловая реакция имеет место у большинства исследованных больных рассеянным склерозом, но чаще при активном течении патологического процесса (обострении при ремиттирующем PC и вторично-прогредиентном варианте заболевания) и в случаях выраженного неврологического дефицита.

2. В формировании преходящих нарушений на фоне тепловой реакции у больных рассеянным склерозом участвуют ионные и нейротрансмиттерные механизмы, дополнительно модулирующие особенности- проведения по демиелинизированным аксонам, связанные со степенью активности и вариантом течения заболевания.

3. Появление повышенной теплочувствительности у больных рассеянным склерозом и ухудшение параметров ВП после теплового воздействия могут служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни.

4. Отсутствие отрицательной динамики под влиянием тепловой нагрузки в показателях вызванных потенциалов головного мозга свидетельствует о снижении активности демиелинизирующего процесса в исследуемой нейрональной системе.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены:

На совместном заседании научных сотрудников III сосудистого и нейроинфекционного отделений, лабораторий клинической нейрофизиологии, клинической нейрохимии, патологической анатомии и экспериментальной патологии нервной системы (г. Москва 2004 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (включающего 175 источников: 54 отечественных и 121 зарубежный). Работа иллюстрирована 34 рисунками и 30 таблицами.

Автор выражает благодарность за постоянную консультативную помощь при выполнении работы ведущему научному сотруднику лаборатории нейрохимии, доктору медицинских наук, профессору В.П. Бархатовой и руководителю

лаборатории нейрофизиологии, доктору биологических наук, профессору В.В.Гнездицкому.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика больных

Клинический материал включает данные обследования 125 больных рассеянным склерозом (PC).

Диагноз ставился на основании результатов оценки анамнеза, клинической картины заболевания с использованием данных неврологического и соматического статуса, комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.

В работе было проведено исследование ВП головного мозга у 75 больных рассеянным склерозом (ЗВП на реверсивный шахматный паттерн исследовались у 74 пациентов, соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) со стимуляцией большеберцового нерва - у 15). Определение содержания нейромедиаторных аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой кислот, аспарагина, глутамина, глицина и таурина) проводилось у 55 больных рассеянным склерозом, исследование концентрации натрия, калия и кальция плазмы крови - у 56 пациентов с PC.

В качестве контроля содержание нейротрансмиттерных аминокислот и катионов натрия, калия и кальция в плазме крови исследовалось у 20 здоровых доноров соответствующего возраста и пола. Электрофизиологическое обследование проводилось у клинически здоровых добровольцев: исследование ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у 23 человек, ССВП со стимуляцией болыпеберцового нерва - у 11 человек соответствующего обследованной группе больных PC возраста и пола. В работе был использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентной детекцией (определение аминокислот) и электрохимический метод с использованием ионоселективных электродов (определение электролитов плазмы крови).

В группе больных PC и в контрольной группе каждое исследование проводилось дважды: до и после тепловой нагрузки, в качестве которой испытуемому предлагалось выпить 200-250 мл горячей воды с температурой 70-80° Цельсия. Повторное исследование проводилось через 10-15 минут. Данная тепловая нагрузка была выбрана с учетом терморегуляторных особенностей в норме и на

основании клинических наблюдений тепловых реакций у больных рассеянным склерозом (Хондкариан О. А., Завалипшн ИЛ., 1990, Иванов К.П. 1990).

В группе больных PC было 76 (60,8%) женщин и 49 (39,2%), мужчин, возраст которых колебался от 15 до 55 лет, преобладающее число больных имело возраст от 21 до 40 лет (64,8%). Средний возраст больных составил 33,7±9,6 года. Средняя-продолжительность заболевания составила 6,7±6,4 [1,6; 9,0] года, при этом у 60 пациентов (48%) длительность болезни была менее 5 лет, у 65 человек (52%) длительность PC составила 5 лет и более.

Среди обследованных больных преобладали пациенты с церебро-спинальнальной формой заболевания - 117 человек (93,6%), церебральная форма была диагностирована у 7 больных (5.6%), спинальная - у 1 пациента (0,8%).

В зависимости от характера. течения заболевания и стадии активности патологического процесса все больные были разделены на группы. С ремиттирующим течением рассеянного склероза, характеризующимся чередованием обострений и ремиссий было преобладающее количество пациентов 78 (62,4%). Обострение заболевания, связанное с развитием новых очагов демиелинизации и с появлением новой неврологической симптоматики, реже - с активацией старых очагов и углублением имеющегося неврологического дефицита, наблюдалось у 54 больных (69%). На момент обследования продолжительность периода обострения варьировала от нескольких дней до 3-х месяцев. Состояние ремиссии, характеризующееся полным или частичным регрессом неврологической симптоматики, наблюдалось у 24 больных (31%). Продолжительность ремиссии на момент обследования колебалась: от 3-х месяцев до 1.5 лет. Диагноз прогредиентного течения PC ставился согласно данным литературы при неуклонном прогрессировании симптоматики в течение 12 месяцев (McDonald W. I., 2001).

Среди обследованных больных неуклонное нарастание неврологического дефицита было диагностировано у 35 человек, у 5 пациентов (4%) оно имело первично-прогредиентный характер, вторично-прогредиентное течение отмечалось у 30 больных (24%).

Отдельную группу составили 12 пациентов с дебютом PC (9,6%), у которых неврологическая симптоматика была отмечена впервые, а продолжительность заболевания на момент обследования составляла от нескольких дней до 3 месяцев. В

дальнейшем эта группа пациентов была объединена с группой больных, имеющих обострение PC, как активная стадия демиелинизирующего процесса - всего 66 человек (52,8%).

В зависимости от наличия у пациента субъективного ухудшения самочувствия при каком-либо тепловом воздействии (в летнее время, во время приема горячей пищи, тепловых процедур или горячего душа), проявляющегося общей слабостью, развитием или углублением слабости в ногах, появлением зрительных нарушений либо усилением координаторных расстройств, все обследованные больные были разделены на 2 группы. В первую вошли пациенты, отмечающие ухудшение самочувствия в ответ на тепловое воздействие - 69 больных (55%), во вторую - не имеющие субъективного ухудшения 56 человек (45%).

При неврологическом обследовании- была использована шкала оценки функционального состояния функциональных систем J.F.Kurtzke (Neurological assessment Kurtzke functional systems) (1970), позволяющая оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 8 разделам (симптомов поражения • пирамидного тракта, мозжечка, ствола мозга, зрительных нервов, нарушений чувствительности, функций тазовых органов, изменения интеллекта и другой симптоматики). Суммарная оценка неврологического дефицита проводилась по расширенной шкале инвалидизации (Neurological Kurtzke expanded disability status scale, EDSS). В целом по группе больных средний балл EDSS составил 3,5±1,2 балла и колебался от 1 до 7 баллов.

Статистический анализ данных проводился в лаборатории медицинской информатики НИИ неврологии РАМН с использованием коммерческого пакета программ STATISTICA 4.3 (StatSoft Inc., USA).

Проверялись гипотезы о виде распределений (критерии Шапиро-Уилкса) и равенстве дисперсий (критерии Левина) непрерывных признаков сопоставляемых групп. Нормальные распределения признаков описывались средними значениями и средне-квадратическими отклонениями (M±SD). Распределение признаков, отличных от нормальных, описывались медианами и границами отрезка между квартилями. В случае нормальных распределений и выполнения условий равенства дисперсий для < сравнения средних значений непрерывных признаков в группах использовался Т-критерий Стьюдента. В случае распределений, отличных от

нормальных, для сопоставления групп по количественным признакам использовался U-критерий Манна-Уитни. Для изучения динамических изменепий параметров использовался метод Вилкоксона для связанных выборок.

Анализ частот встречаемости непрерывных признаков после проведения их категоризации проводился с использованием критерия Хи-квадрат и точного критерия Фишера.

Во всех видах статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты электрофизиологических исследований

Результаты исследования ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у больных рассеянным склерозом при первом обследовании до тепловой нагрузки. В результате проведенного исследования установлено, что в целом по группе больных PC по сравнению с контрольной группой выявлено статистически значимое увеличение латентности пиков N75 (больные PC 92,4±20,0 мс, контрольная группа 73,0±4,5 мс, р<0,001) и Р100 (больные PC 128,0±26,9 мс, контрольная группа 97,3±4,4 мс, р<0,001) ЗВП на реверсивный шахматный паттерн, что является характерным для демиелинизирующего процесса и отражает увеличение времени проведения нервного импульса по зрительному тракту в соответствующее представительство коры головного мозга и согласуются с данными литературы (Гнездицкий В.В. 1997, Regan et al., 1977, Kazic et al., 1982, Philips et al., 1983). Статистически значимое замедление времени проведения отмечалось как у больных, имеющих зрительные нарушения, так и без них, что отражает высокую чувствительность метода регистрации зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн к выявлению асимптомного демиелинизирующего поражения зрительных путей.

В зависимости от характера течения и стадии активности заболевания больные PC были разделены на 3 подгруппы: первая - с активной стадией заболевания (обострение и дебют PC), вторая - больные, находящиеся в стадии клинической ремиссии, третья группа - пациенты, имеющие вторично-прогредиентное течение болезни. При сопоставлении параметров ЗВП и как в целом

по группе больных PC, так и каждой из подгрупп с контрольной группой выявлено статистически значимое увеличение латснтности пиков N75 и Р100, что свидетельствует о том, что время проведения по демиелинизированным аксонам будет увеличено не зависимо от активности и варианта течения демиелинизирующего процесса. При вторично-прогредиентном течение PC наряду с выраженными изменениями латентного периода (ЛП) отмечается, что показатели амплитуды пика N75/P100 были значимо ниже контрольной группы, что, по-видимому, отражает стойкое и необратимое аксональное повреждение при хронически прогрессирующем течении болезни (таб.1).

При сравнении параметров ЗВП больных в активной стадии заболевания и больных, обследованных на фоне клинической ремиссии, значимых различий показателей латентностей пиков N75 и Р100 не отмечается, что подтверждает существующее предположение о том, что замедление скорости проведения по демиелинизированному волокну не обязательно отражается на клинической картине заболевания, и клиническое восстановление после экзацербации значительно опережает восстановление проведения (Namerow N.S., 1968) (таб. 1).

При сопоставлении исходных параметров ЗВП группы больных в активной стадии ремиттирующего течения PC и группы больных, имеющих вторично-прогредиентное течение заболевания показано, что у больных с вторично-прогредиентным течением болезни латентность пиков N75 и Р100 статистически значимо больше, что отражает значительное снижение скорости проведения по демиелинизированному волокну в результате большей выраженности демиелинизирующего процесса во времени и в пространстве (таб.1). У больных в активной стадии ремитгирующего PC и с вторично-прогрессирующим течением заболевания показатели амплитуды пика N75/P100 были значимо более низкими, чем в стадии клинической ремиссии (таб.1). Эти результаты могут свидетельствовать о том, что повреждение аксона имеет место не только при вторично-прогредиентном течении болезни, когда развивается вторичная аксональная дегенерация и глиоз, но и в активной стадии ремитгирующего течения заболевания, что подтверждается данными магнитно-резонансной спектроскопии, показывающими снижение N-ацетиласпартата как в острых очагах, так и стойкое его снижение в хронических бляшках (Arnold D. L. Et al 1990,1994). Локальное или диффузное набухание

аксонов, показанное при патоморфологических исследованиях активных демиелинизирующих бляшек (Гулевская Т.С., Моргунов ВЛ. 2000), также может участвовать в изменении электрофизиологических характеристик.

Таблица 1.

Исходные параметры ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у больных рассеянным склерозом в зависимости от стадии активности и типа

Параметры ЗВП Лзтентность пика N75, мс Латентность пика Р100,мс Амплитуда пика Ы75/Р100,мкВ

Активная стадия РС (п=33) 89,9±19,8* 127,3±31,6* 5,7±2,5 •

Стадия клинической ремиссии (п=17) 85,0±12,5* 119,6±13,6* 8,5±2,2Л*

Вторично-прогредиентное течение РС (п=18) 105,5±21*л 141,0±22,5*л 4,4±2Д*

Контрольная группа (п=23) 73,0±4,5 97,3±4,4 6,5±ЗД

*р<0,01 (достоверность отличий от контроля) лр<0,01 (достоверность отличий между группами)

Более высокие исходные значения амплитуды пика Р100 ЗВП у больных РС в стадии клинической ремиссии, по сравнению с другими группами больных и с контрольной группой (таб.1), могут отражать компенсаторную генерацию большего потенциала действия, направленную на преодоление зоны демиелинизации и дальнейшее распространение нервного импульса, что становится возможным благодаря увеличению экспрессии, натриевых каналов, снижению активности аутоимунного воспаления и связанных с этим биохимических реакций, а также активации других компенсаторных механизмов ЦНС. Развитие повышенной плотности натриевых каналов в ближайшем к демиелинизированной области узелке направлено на улучшение проведения и является одним из возможных механизмов снижения рассогласованности сопротивления (Бархатова В.П. 2000, ^'яхшяп 8.0 1996,2001).

Результаты исследования зрительных вызванных потенциалов у больных РС после тепловой нагрузки. В результате проведенных исследований показано статистически значимое повышение температуры тела в подмышечной впадине после тепловой нагрузки как в контрольной группе

р<0,001), так и у больных РС (11=36.5 ± 0,3°С, 1:2= 36,0,3°С, р<0,001). Полученный

данные сходны с результатами ранее проведенных работ по исследованию терморегуляции (Иванов К.П., Слепчук НА. 1985).

При сопоставлении исходных параметров ЗВП с параметрами, полученными после тепловой нагрузки в целом по группе больных рассеянным склерозом выявлялись значимые различия пиков N75 (р=О,ОЗ) и Р100 (р=0,01), при этом у 4 больных исходно зарегистрированный ответ ЗВП после тепловой пробы не выделялся. Изменений параметров ЗВП после тепловой пробы по сравнению с исходными данными в контрольной группе отмечено не было (таб.2).

Таблица 2.

Параметры ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у больных РС и в

контрольной группе до и после тепловой пробы (М±о )

Параметры ЗВП Исследуемые Группы Латентность пика N75, мс Латентность пика Р100, мс

ДО тепловой нагрузки после тепловой нагрузки до тепловой нагрузки после тепловой нагрузки

Больные РС (п= 70) 91,4±18,4 93,0±18,5# 124,4±21,6 126,1±22,4#

Контрольная группа (п= 23) 73,0±4.5 72,5±3,4 97,3±4,4 97,0±4,0

# р0,05 (достоверность отличий после тепловой пробы)

Помимо изменений показателей латентности и амплитуды исходно зарегистрированных ЗВП, проводилась оценка динамики регистрируемых ответов после тепловой пробы, при этом отрицательной динамикой считалось увеличения латентности пика Р100 на 2 мс и более, что явилось статистически значимой разницей между исходными показателями и показателями латентности пика Р100 после тепловой пробы (среднее значение 1,7, доверительный интервал [-1; 2,5]), а также больше величины погрешности метода равной 1 мс. При частотном анализе динамики ответов ЗВП после тепловой нагрузки в целом по группе больных PC отрицательная динамика в виде увеличения латентности пика Р100 на один или оба глаза, либо отсутствия регистрации коркового пика отмечалась у 44 больных (58%), отсутствие динамики у 15 (21 %) пациентов, и уменьшение - латентности зарегистрировано у 15 больных (21%). Отрицательная динамика ВП отражает замедление проведения по демиелинизированному волокну, а в случаях, когда после тепловой нагрузки, ранее регистрируемый' ответ переставал выделяться -возникновение реверсивного блока проведения. Статистически значимых изменений

после тепловой пробы зарегистрированных параметров ЗВП в контрольной группе отмечено не было (рис.1).

В активной стадии рассеянного склероза после тепловой пробы латентность пика Р100 увеличивается в среднем на 3 мс [-0,5; 5,0] (р=О,009), а у больных, находящихся в стадии клинической ремиссии - практически не меняется (0.2мс [-2,5; 1,5]). Амплитуда пика Р100 при первом и втором исследовании у больных находящихся в активной стадии ремиттирующего и с вторично-прогредиентным течением PC была статистически значимо более низкой, чем у пациентов, обследованных на фоне клинической ремиссии. После тепловой нагрузки у больных, имеющих вторично-прогредиентное течение PC амплитуда пика Р100 становится значимо ниже, чем у больных с активной стадией заболевания мкВ соответственно, р<0,05 ) (таб. 3).

Таблица 3

Сравнение параметров ЗВП до и после тепловой нагрузки у больных с

ремиттирующим и с вторично-прогредиентным течением РС (М±с ).

\ Параметры \ЗВП Исследуемый, группы N. Латентность пика N75, мс Латентность тлея Р100,мс Амплитуда пика К75/Р100,мкВ

до тепловой нагрузки после тепловой нагрузки ДО тепловой нагрузки после тепловой • нагрузки ДО тепловой нагрузки после тепловой нагрузки

Активная стада РС (п= 30) 89,9±19,8 91,4± 20,0*# 121^25,5 124,8± 26,4*# 5,7±2,5 6,2±2,8*

Вторично--прогредиептиое течение РС (г>= 17) 102,3± 17,0* 105,4± 16,0*# 136,9* 14,4* 137,8± 14,2* 4,4±2Д 4,61:1,6

Ремиссия (п= 17) 85,0412,5 87,1±13,4 119,6± 13,6 119,8± 14,9 8,5±2Д* 9,4±2,5*

*р<0,05 (достоверность отличий между группами), #р<0,05 (достоверность отличий после тепловой пробы)

до

ОЭ

после

до

СЮ

после

Б.

ДО

5нкВ/дел

. щи .......

N75

I I I-1-----1

50мсек/дел

С®

после

до

ОБ

после

ми ^А;

N75 Vи ИОО '

№5 пм ^^Оу/ч^- ЛГ 1 /л*. » нос

50 мсек/дел

В. Параметры ЗВП та реверсивный шахматный паттерн исходно и после тепловой

Параметры Лагенхностъ и ш Латентаость пика Амплитуда пк ка

ЗВП N75. мс Р100, мс Р100, мхВ

Больная РС Контроль Больная РС Коетроль Больна* РС Контроль

Левый глаз

ДО 75 66 101 102 6,3 6,0

после 92 64 118 100 5,4 7,5

Правый глаз

ДО 78 63 96 96 4,5 9Л

после 74 65 103 96 6,8 9,4

Рис. 1. ЗВП на реверсивный шахматный паттерн исходно и на фоне тепловой реакции у больной К., 38 лет и у здорового испытуемого Д., 30 лет. А - регистрируемые ответы ЗВП на реверсивный шахматный паттерн до и после тепловой нагрузки у больной РС. У08= 0,4; У0Б=0,6 исследование проводилось с коррекцией зрения. Б-регистрируемые ответы ЗВП на реверсивный шахматный паттерн до и после тепловой нагрузки у здорового добровольца Д., 30 лет. В - параметры регистрируемых ответов ЗВП. 08-левый глаз, ОБ- правый глаз. Отведение 01^, 02-Ег. Исходно зарегистрированные ответы ЗВП у больной в активной стадии ремитгирующего течения РС в пределах нормы, после тепловой пробы. латентность пика Р100 увеличивается на оба глаза (показано стрелкой).

При частотном анализе динамики ЗВП после тепловой пробы в зависимости от стадии активности и варианта течения болезни в активной стадии РС выраженная отрицательная динамика параметров ЗВП наблюдалась у 24 из 33 обследованных (73%), из которых у троих после тепловой пробы ЗВП ответ на один глаз перестал регистрировался. Из 18 больных, имеющих вторично-прогредиентное течение РС, отрицательная динамика отмечалась у 11 человек (61%), отсутствие выделения ЗВП ответа после тепловой пробы было отмечено у одного пациента. В группе больных, обследованных на фоне клинической ремиссии, значимой отрицательной динамики отмечено не было: из 17 обследованных только у 4 пациентов (24%) отмечены изменения.

Результаты исследования соматосенсорных вызванных потенциалов со стимуляцией болыпеберпового нерва у больных рассеянным склерозом до и после тепловой нагрузки. Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов со стимуляцией п.ИЫаИв проведено у 15 больных рассеянным склерозом (9 женщин и 6 мужчин). Средний возраст больных в данной группе составил 30±7,5 лет. В результате проведенного исследования установлено, что у больных РС латентность пика Р37, отражающего первичную активацию соматосенсорной коры, до и после тепловой пробы значимо выше, чем в контрольной группе (таб. 4), что является характерным для демиелинизирующего поражения и неоднократно продемонстрировано в других работах (Гнездицкий В.В. 1997).

Таблица 4

Показатели латентностн пика Р37 до и после тепловой нагрузки у

*р0,05 (достоверность отличий от контроля) # р<0,05 (достоверность отличий после тепловой пробы)

При сопоставлении между собой первого и второго показателей ССВП в группе больных РС отмечается увеличение латентного периода Р37/Ы45 в среднем

на 1,0 мс [0,1; 1,8] (р=0,02), чего не отмечается в контрольной группе. Отрицательная динамика ССВП на фоне тепловой реакции у больных PC выявлялась у 13 (87%) из 15 обследованных. Из них у 9 пациентов отмечается увеличение времени проведения нервного импульса, что отражается в повышении латентного периода Р37, у 4 больных после тепловой нагрузки корковый ответ ССВП перестал регистрироваться, отражая возникновение временного блока проведения по демиелинизированному волокну (рис. 2).

Рис. 2. ССВП со стимуляцией левого болышеберцового нерва до и после тепловой нагрузки у больной Г., 47 лет, имеющей вторично-прогредиентное течение рассеянного склероза.

А - ответы ССВП до и после тепловой пробы. Б - параметры регистрируемых ответов ССВП. На фоне тепловой реакции отмечается отрицательная динамика в виде отсутствия ранее зарегистрированных параметров ССВП, что может свидетельствовать о развитии блока проведения (обведено).

Таким образом, полученные данные демонстрируют, что на фоне теплового воздействия у больных PC, не зависимо от области поражения, меняются электофизиологические свойства демиелинизированных аксонов, что обуславливает углубление имеющейся рассеянной клинической симптоматики и появления новых симптомов за счет звучания субклинических, асимптомных очагов.

Результаты биохимических исследований

Результаты исследования нейротрансмитгерных аминокислот и электролитов плазмы крови у больных РС. Исследование нейротрансмиттерных аминокислот плазмы крови: аспартата, глутамата, глутамина, аспарагина, глицина и таурина, проведено у 55 больных рассеянным склерозом (32 женщин и 23 мужчин). Исследование концентрации ионов калия, натрия и кальция плазмы крови проведено у 56 больных РС (32 женщин и 24 мужчин). Контрольную группу составили 20 здоровых доноров крови (15 женщин и 5 мужчин) средний возраст которых 31 ±1,3 года.

Группа больных, у которых исследовались параметры плазмы. крови, была разделена на 2 подгруппы в зависимости от лечения глюкокортикостероидами. В первую вошли пациенты, обследованные до лечения, во вторую - больные РС, обследованные через неделю после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно. При сопоставлении показателей подгруппы больных, обследованных "на чистом фоне" (44 человека) с данными пациентов, обследованных в среднем через неделю после курса пульс-терапии (11 человек) как исходно, так и на фоне тепловой реакции отмечаются статистически значимые различия уровня нейротрансмиттерных аминокислот и электролитов.

Исходный уровень нейротрансмитгерных аминокислот значимо выше в группе больных, обследованных после лечения. После тепловой пробы в этой же группе больных РС получены статистически значимо более высокие концентрации тех же аминокислот. При сопоставлении показателей электролитов плазмы исходно значимых различий не отмечалось, однако после тепловой нагрузки уровень ионизированного кальция в группе больных, прошедших курс пульс-терапии, был статистически значимо более низким, чем у больных, обследованных на чистом фоне (1,9±0,2 ммоль/л и 2,1±0,4 ммоль/л соответственно, р<0,05) (таб.5).

При сопоставлении между собой показателей крови при первом исследовании и после тепловой нагрузки в каждой из подгрупп отмечается,. что у больных, обследованных после терапии, значимых изменений ни в электролитном, ни в нейротрансмитгерном составе плазмы крови не выявлено.

Таблица 5.

Нейротрансмиттерные аминокислоты (мкг/мл) и электролиты плазмы

крови (ммоль/л) до и после тепловой нагрузки в группе больных PC, не получавших лечения и в группе больных, обследованных после курса пульс -_терапии (М±д). _

Исследуемые х^уппы Биохимические\_ показатели До После тепловой нагрузки

Больные РС (п=44) Больные РС после курса пульс-терапии (п=П) Больные РС (»=44) Больные РС после курса пульс-терапии (п=11)

Аспарагин, мкм/мл 5,0±2,2 7,6±4,4* 5,3±2,9 7,9±4,3*

Глутамин 61,61:18,8 83,7±24,7* 62,6±18,2 86,3±26,0*

Глицин 18,1 ±7,3 26,5±7.7* ' 20,0±7,0 26,5±6,7*

Таурин 6,б±2,7 9,»±3,7* 7,5±5,1 9,3±3,3*

Са^ 2,3±0,4 2,1±0,4 2,25±0,4 1,9±0,2»

*р<0,05 (достоверность отличий между группами)

При сравнении исходного уровня нейротрансмиттеров и электролитов плазмы крови группы больных РС, обследованных до лечения, с контрольной группой у больных выявлено повышение средних значений уровня аспарагина ( у больных 5,0±2,2 мкг/мл, в контрольной группе 3,7±0,6 мкг/мл, р=0,01), что согласуется с результатами предыдущих исследований (Аскарова Л.Ш. 1997). Отмечающееся исходно повышение уровня аспарагина, сохраняется и после тепловой нагрузки, наряду с этим на фоне тепловой реакции у больных РС отмечался более высокий, чем в контрольной группе, уровень таурина (таб. 6). При исследовании электролитов плазмы крови исходных различий с контрольной группой не отмечено, после тепловой нагрузки в группе больных РС отмечается более низкий уровень катионов калия и натрия (таб. 6).

При сопоставлении исходного уровня электролитов и нейротрансмиттерных аминокислот плазмы крови и соответствующих показателей после тепловой пробы в группе пациентов с РС, обследованных до лечения, выявляется уменьшение концентрации натрия (исходная концентрация плазмы равна 140,1 £3,2 ммоль/л, после тепловой нагрузки уровень 138,9±4 ммоль/л, р=0,002) и повышение уровня глутамата (глутамат исходно равен 5,2±3,7 мкг/мл, глутамат после тепловой нагрузки равен 5,7±4,0 мкг/мл, р=0,04). В контрольной группе статистически значимых изменений электролитов плазмы крови под влиянием тепловой нагрузки

не отмечено, при сопоставлении исходной концентрации и уровня нейротрансмиттерных аминокислот после тепловой пробы выявлено снижение концентрации таурина (таб.6), что, возможно, отражает участие этого нейротрансмиттера, обладающего вазодилататорным эффектом, в терморегуляторной реакции теплоотдачи.

Таблица 6.

Нейротрансмиттерные аминокислоты (мкг/мл) и электролиты плазмы крови (ммоль/л) у больных РС, не получавших лечения и в контрольной группе до и после _______ тепловой нагрузки _

Исследуемые NvTpynnbl Биохимические4^ показатели \ч До (М±о yiocne тепловой нагрузки

Больные PC (tr=44) Контроль (п=20) Больные PC (ir=44) Контроль (п=20)

Аспарагин, мкм/мл 5,0±2,2* 3,8±0,6 5,3±2,9* 3,7±0,5

Глутамат 5,2±3,7 [3,2;6,4] 5,3±0,7 5,7±4,0 [3,0;7,0]# 5,3±0,5

Таурин, мкм/мл 6,6±2,8 5,4±0,4 7,5±5,1 * 5,2±0,4#

К, ммоль/л 4,(Ш),4 4,1±0,1 3,9±0,4* 4,1±0,1

Na, ммоль/л 140,1±3,2 140,9±0,9 138,9±4,1*# 141,4±0,8

р<0,05 (достоверность отличий от контроля) # р<0,05 (достоверность отличий после тепловой пробы)

Основываясь на результатах исследований, демонстрирующих увеличение экспрессии натриевых каналов в хронически демиелинизированных областях (Moll С, Моште С, et al 1991, Waxman S.G. 2001) и "обнажение" калиевых каналов при демиелинизации (Schauf C.L 1987, Uitdehaag B.M, Polman C.H et al 1994), можно предположить, что снижение уровня ионов калия и натрия в плазме крови на фоне тепловой реакции у больных PC, статистически значимо отличающееся от контрольной группы, является следствием уменьшения этих катионов в экстрацеллюлярном пространстве ЦНС и может быть связано с увеличением интенсивности кровообращения в процессе терморегуляторной реакции теплоотдачи в ЦНС. В ходе тепловой реакции кинетика ионных каналов меняется, активируя их открытие и закрытие, что в сочетании с количественным увеличением натриевых и калиевых каналов в демиелинизированной мембране аксона может приводить к потоку катионов калия и натрия в аксолемму из экстрацелюллярного пространства.

При проведении корреляционного анализа выявлена обратная связь между повышением основного возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, и снижением

концентрации натрия в периферической крови больных РС на фоне

тепловой реакции, что может отражать дополнительную активацию ионотропных постсинаптических глутаматных рецепторов, а впоследствии вольтаж-зависимых натриевых каналов, формирующих быстро-активирующийся и инактивирующийся отвечающий за фазу деполяризации, и постоянный натриевый ток, способствующий началу деполяризации- Это приводит к дополнительному входу в клетку ионов №+ из экстрацелюлярного пространства. Данное предположение подкрепляется выявленной зависимостью уменьшения уровня натрия после тепловой нагрузки от исходного уровня глутамата: чем выше уровень глутамата при первом исследовании, тем значимее будет уменьшение натрия после тепловой нагрузки (г= -0,28, р=0,03).

Сопоставлениерезультатовклинических, электрофизиологическихи биохимических исследований.

Изучение возможной связи параметров ЗВП на реверсивный шахматный паттерн с уровнем электролитов К*, Саг+(13 пациентов) и нейротрансмиттерных аминокислот плазмы крови (19 человек) проводилось в группе больных, обследованных до пульс-терапии метилпреднизолоном. При проведении корреляционного анализа в группе больных РС отмечается, что снижение амплитуды пика Р100 после тепловой нагрузки связано со снижением уровня натрия (амплитуда пика №5/Р100 исходно 4,8±2,1 мкВ, амплитуда пика Ы75/Р100 после тепловой нагрузки которое также зависит от исходного уровня

глутамата чем выше уровень нейротрансмиттера при первом

исследовании, тем ниже амплитуда пика Р100 при втором исследовании. Не исключено, что это обусловлено возникновением стойкой гиперполяризации. Полученные данные дают возможность предположить, что именно уровень глутамата дополнительно модулирует активность натриевых каналов на фоне тепловой реакции, что в свою очередь, способствует развитию стойкой деполяризации, стимулирующей дальнейшее высвобождение данного нейротрансмиттера. Повышение уровня глутамина после тепловой нагрузки (концентрация глутамина исходно мкг/л и мкг/л после тепловой

нагрузки) соотносится с увеличением латентности пика мс исходно

и 126,4±19,7 мс на фоне тепловой р е а и также свидетельствует в

пользу важной роли возбуждающего нейротрансмиттера и его основного метаболита в модулировании проведения по демиелинизированным аксонам.

Заслуживают внимания результаты сравнения всех исследуемых параметров у больных, отмечающих субъективную реакцию на тепловые воздействия, и не имеющих ее: больные, отмечающие какое-либо ухудшение в ответ на тепловое воздействие, имеют большую длительность заболевания (9,1 лет [4; 12], р<0,001) по сравнению с пациентами, не отмечающими субъективного ухудшения при каком-либо тепловом воздействии (длительность РС 3,8 года [0,8; 5,5]). В первой группе преобладали больные, имеющие вторично-прогредиентное течение соответственно р<0,001), а так же более выраженный неврологический дефицит в виде большего количества баллов по расширенной шкале инвалидизации

баллов и баллов соответственно, и по функциональной

системе моторных и мозжечковых нарушений (таб. 7).

Таблица 7.

Характеристика больных РС, отмечавших и не отмечавших

субъективное ухудшение при тепловом воздействии

Исследуемые ^■^группы Характеристика Больные РС, имеющие субъективное ухудшение (п=69) Больные РС, не отмечающие ухудшения (п=56)

Длительность заболевания, годы 9,114; 12]* 3,8 [0,8; 5,5]

Общий балл ЕОвв 3,8 ГЗ; 4,5]* 3,0 Г2; 41

Двигательный дефицит, баллы 2,7 [2; 4]* 1,9 [1:3]

Мозжечковые нарушения, баллы 1,9 [1;2]* 1,6 [1; 2]

*р<0,05 (достоверность отличий между группами)

При сопоставлении параметров ЗВП и их динамики на фоне тепловой реакции отмечается, что больные, обладающие повышенной тепловой чувствительностью, имеют более выраженное нарушение скорости проведения нервного импульса по зрительному тракту как исходно, так и после тепловой пробы (таб. 8). При частотном анализе отрицательная динамика ЗВП на фоне тепловой реакции прослеживается в обеих группах больных РС: в группе пациентов с повышенной тепловой чувствительностью она отмечается в 59%, при этом у 3 больных исходно зарегистрированный ответ после тепловой пробы перестает выделяться. В группе больных, не отмечающих какого-либо субъективного ухудшения при тепловом

воздействии, ухудшение исходно зарегистрированных параметров ЗВП на один или оба глаза отмечается в 51%, у одного пациента после тепловой пробы отмечено отсутствие исходно зарегистрированного ответа.

Таблица 8.

Латентность (мс) ЗВП на реверсивный шахматный паттерн у больных PC, отмечавших субъективное ухудшение при каком-либо тепловом воздействии н без него до и после тепловой нагрузки (М±а )

*р<0.05 (достоверность отличий между группами)

Эти результаты могут говорить о том, что несмотря на выявленные нарушения проведения и их отрицательную динамику на фоне тепловой реакции в обеих группах, больные, отмечающие повышенную тепловую чувствительность, имеют более выраженное и распространенное демиелинизирующее поражение и связанные с этим более низкие компенсаторные возможности ЦНС. Это приводит к повышенной чувствительности демиелинизированных дистрофичных аксонов к тепловому воздействию и отмечается пациентами в виде появления и/или углубления клинической симптоматики.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что в формировании лабильности клинических симптомов у больных рассеянным склерозом под влиянием теплового воздействия участвуют взаимосвязанные биохимических нарушения, которые дополнительно модулируют электрофизиологические характеристики демиелинизированного волокна. Полученные результаты расширяют представления о патофизиологии демиелинизирующего процесса на разных этапах течения и активности рассеянного склероза и могут являться основанием для разработки новых терапевтических подходов.

Выводы

1. По данным клинического, электрофизиологического и биохимического исследования тепловая реакция имеет место у большинства обследованных больных рассеянным склерозом, но чаще при активном течении патологического процесса (обострении при ремиттирующем РС и вторично-прогредиентном варианте заболевания) и в случаях выраженного неврологического дефицита,

2. Достоверное снижение концентрации натрия и калия в плазме крови после тепловой пробы у больных рассеянным склерозом свидетельствуют об изменении ионного гомеостаза, указывая на патологию ионных каналов аксональных мембран, что имеет значение в механизмах лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.

3. Достоверное повышение уровня основного возбуждающего нейротрансмитгера глутамата в плазме крови, отмеченное на фоне тепловой реакции, может быть связано с его накоплением в экстрацеллюлярном пространстве в результате нарушенного при рассеянном склерозе нейро-глиального взаимодействия и свидетельствует о роли экзайтотоксических механизмов в патогенезе болезни. При этом колебания уровня глутамата, вызванные влиянием различных факторов, могут лежать в основе лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.

4. Показана, корреляционная, связь между изменениями уровня натрия и глутамата в крови под влиянием тепловой нагрузки, что может свидетельствовать о значении глутамата в функционировании натриевых каналов, имеющих ключевое значение в патофизиологии демиелинизированных аксонов.

5. Выделены диагностические маркеры активности демиелинизирующего процесса, характеризующиеся появлением отрицательной динамики зарегистрированных параметров вызванных потенциалов головного мозга после тепловой пробы.. Отсутствие • динамики этих показателей-отражает снижение активности аутоимунного поражения в исследуемой нейрональной системе.

6. Появление повышенной теплочувствительности у больных рассеянным склерозом и ухудшение параметров ВП после теплового воздействия могут служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни. В то же время отсутствие изменений после теплового воздействия исходно

зарегистрированных показателей ВП может рассматриваться как благоприятный прогностический фактор, что также может быть использовано для оценки эффективности лечения.

7. Результаты проведенного комплексного клинического

электрофизиологического и биохимического исследования показали, что в основе характерной для рассеянного склероза лабильности неврологических симптомов лежат нарушения нейротрансмиттерного и электролитного гомеостаза, обусловленные демиелинизирующим процессом, зависящие от его активности и модулирующие изменения проводимости по демиелинизированным волокнам.

Практические рекомендации

1. Обследование вызванных потенциалов головного мозга является информативным методом изучения проводимости в определенных нейрональных системах и выявления демиелинизирующего поражения, в том числе клинически немых очагов демиелинизации, а также для мониторинга демиелинизирующего процесса.

2. Снижение амплитуды при патологически увеличенной латентности пика Р100 ЗВП у больных рассеянным склерозом наряду с нарушением проводимости может служить маркером аксональной заинтересованности.

3. Ухудшение зарегистрированных параметров зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов у больных рассеянным склерозом после тепловой пробы может являться маркером активности демиелинизирующего поражения, а появление ранее не отмечавшейся' повышенной теплочувствительности-служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни.

4. Отсутствие динамики и/или улучшение на фоне тепловой реакции патологически измененных параметров вызванных потенциалов говорит о затухании активного патологического процесса в исследуемой нейрональной системе.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Байдияа ЕВ., Бархатова В.П., Завалишин И А Некоторые механизмы формирования. синдрома "горячей ванны " у больных рассеянным склерозом. // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики. Материалы конференции. Уфа. -1998. - С.24-25.

2. Байдина ЕВ., Бархатова ВЛ., Завалишин ИЛ. Некоторые механизмы формирования синдрома "горячей ванны " у больных рассеянным склерозом. // Восточная и западная медицина - реальная помощь. Материалы конференции. С-Петербург. -1998. - С. 50.

3. Байдина Е.В., Федин ПА, Гнездицкий ВВ., Завалишин ИА. Оценка зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн и Р300 при температурной нагрузке у больных рассеянным склерозом. // "Новые информационные технологии в медицине и экологии11. Материалы VII международной конференции и дискуссионного научного клуба. Гурзуф -1999. - С. 68-70.

4. Байдина ЕВ., Гнездицкий В.В., Бархатова В.П., Федин ПА., Завалишин ИА, Переседова А.В. Изменения зрительных вызванных потенциалов у больных рассеянным склерозом при температурной нагрузке (клинико-электрофизиологической исследование). //8-ой Всероссийский съезд неврологов. 21-24 мая. -2001. С.51.

5. Бархатова В Л., Переседова А.В., Байдина Е.В., Завалишин ИА. Патофизиология демиелинизирующего процесса. // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. Материалы П Российской конференции молодых ученых России с международным участием. Т.1. - Москва. - 2001.- С.363.

6. Переседова А.В., Байдина ЕВ., Гнездицкий В.В., Бархатова В.П., Завалишин И А Патофизиологические аспекты демиелинизирующего процесса. // "Нейроиммунология". Материалы X конференции. - С-Петербург. - 2001. - С. 212-214.

7. Бархатова ВЛ., Завалишин ИА. Байдина Е.В. Патофизиология демиелинизирующего процесса. // Журн. невропатол. и психиатр, им С.С.Корсакова.-2002.-т. 7.-С. 53-57.

8. Переседова АБ., Байдина Е.В., Трифонова ОБ., Айзенберг ИВ., Гнездицкий В.В., Бархатова ВЛ., Черникова ЛА, Завалишин ИА. Механизмы лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе. // Журн. невропатол. и психиатр. им С.С.Корсакова.- 2002.- Спец. выпуск. № 1. - С 15-19.

Заказ №638. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО <<Петроруш». г. Москва, ул. Палнха-2а, тел. 250-92-06

Проблема рассеянного склероза (PC) - самого распространенного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы остается одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Несмотря на современные достижения в понимании патогенеза, позволившие разработать определенные терапевтические подходы, многие механизмы развития демиелинизирующего процесса и его патофизиологии продолжают оставаться невыясненными.

В настоящее время общепризнанным является мнение что PC — это мультифакториальное заболевание, в развитии которого имеют значение вирусная инфекция, наследственная предрасположенность и географические факторы (Завалишин И.А. 2000).

Ведущее значение в развитии заболевания придается иммунологическим нарушениям. Однако, до настоящего времени остаются нерешенными вопросы, связанные с механизмами инициации и патофизиологии демиелинизирующего процесса при PC, которые во многом определяют гетерогенность клинической картины заболевания, формирование типов течения болезни, обострений и ремиссий, преходящего характера симптомов. В связи с этим важное значение имеет дальнейшее изучение биохимических и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и степенью активности PC.

Нарушение проведения по демиелинизированному волокну лежит в основе клинических проявлений и патологических изменений, регистрируемых при электрофизиологических исследованиях мультимодальных вызванных потенциалов у больных. В настоящее время считается, что стойкий неврологический дефицит у больных PC является следствием развития постоянного блока проведения в демиелинизированном аксоне, тогда как увеличение времени проведения, также являющееся следствием демиелинизации, может и не отражаться на клинической картине заболевания. Выявление различных аномалий вызванного ответа при регистрации вызванных потенциалов головного мозга и их дальнейших изменений позволяет не только подтвердить наличие демиелинизирующего процесса, но и проводить динамическое наблюдение за его развитием, являясь ценным дополнением к нейровизуализационным методам исследования, оценивающим структурные изменения мозга при PC (Nuver R. М. 2000).

Согласно современным литературным данным демиелинизирующий процесс приводит к характерным изменениям молекулярной структуры аксонов, лежащим в основе нарушения их электрофизиологических характеристик и развития повышенной чувствительности к различным, еще недостаточно изученным, экзогенным и эндогенным факторам, в том числе к тепловому воздействию. Изменение уже нарушенной аксональной проводимости под влиянием этих факторов, очевидно, является патофизиологической основой характерной для PC лабильности неврологических симптомов (Waxman S.G. 2000). Наряду с этим представляется, что важное значение в механизмах лабильности неврологического дефицита может иметь нарушение синаптической трансмиссии, связанное с изменением высвобождения определенных нейротрансмиттеров в результате развивающейся при PC патологии нейро-глиального взаимодействия (Бархатова В.П. с соавт. 1997, 2000, Piddlesden S.L. et al., 1993). В экспериментальных моделях показана связь активации глутаматных рецепторов с функционированием ионных каналов аксональной мембраны (Шульговский В.в. 1997).

В связи с этим изучение нейротрансмиттерных механизмов лабильности неврологических симптомов при PC является актуальным и может иметь значение, как для понимания патогенеза болезни, так и для разработки новых подходов к ее лечению.

Многочисленные клинические наблюдения показывают непосредственную связь преходящего клинического ухудшения у больных PC с тепловым воздействием, проявляющуюся, как в кратковременном углублении уже имеющихся симптомов, так и в появлении новых, что отражает повышенную чувствительность демиелинизированных аксонов к различным факторам. Отмеченная взаимосвязь большей выраженности тепловых реакций у больных PC с активной стадией заболевания (Nelson D.A. et al., 1959), разнонаправленность электрофизиологических изменений на фоне тепловой реакции, показанная при исследовании вызванных потенциалов головного мозга у больных PC (Schauf C.L. et al., 1977), а также отсутствие данных о биохимических изменениях, участвующих в формировании данного синдрома, послужили основанием для изучения ионных, нейротрансмиттерных и электрофизиологических изменений у больных с различными вариантами течения и активности PC под влиянием тепловой нагрузки.

Цель и задачи работы

Целью настоящей работы явилось изучение механизмов лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом в зависимости от характера патологического процесса под влиянием как экзогенных (повышение температуры тела), так и эндогенных факторов (периоды обострения и ремиссии болезни, характер течения патологического процесса).

2. Изучить изменения параметров вызванных потенциалов головного мозга, а также исследовать уровень электролитов (натрия, калия и кальция) и нейротрансмиттерных аминокислот в плазме крови больных рассеянным склерозом.

3. Изучить влияние тепловых нагрузок на развитие электрофизиологических и биохимических нарушений у больных рассеянным склерозом.

4. Уточнить существующие и разработать новые диагностические маркеры рассеянного склероза.

5. На основании полученных данных уточнить патофизиологические механизмы демиелинизирующего процесса, лежащие в основе лабильности неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное исследование параметров вызванных потенциалов головного мозга, нейротрансмиттерных аминокислот и ионов натрия калия и кальция плазмы крови у больных рассеянным склерозом, позволяющее изучить некоторые механизмы патофизиологии демиелинизирующего процесса.

Установлен различный характер изменений регистрируемых параметров зрительных вызванных потенциалов на реверсивцый шахматный паттерн у больных PC, обследованных на разных стадиях активности заболевания, что отражает наличие и активность демиелинизирующего процесса.

Впервые установлено, что в процессе формирования преходящих нарушений под влиянием теплового воздействия у больных PC принимают участие нейротрансмитгерные и ионные механизмы, что отражается на электрофизиологических характеристиках. Получены новые данные о взаимосвязи снижения концентрации ионов натрия и повышения концентрации основного возбуждающего нейротрансмиттера глутамата у больных рассеянным склерозом на фоне тепловой реакции.

Получены новые данные, свидетельствующие о связи повышенной чувствительности к тепловому воздействию с длительностью течения заболевания и выраженностью пирамидных и мозжечковых нарушений у больных рассеянным склерозом.

Теоретическое значение работы

Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания патофизиологических механизмов развития неврологического дефицита при рассеянном склерозе. Полученные данные позволяют оценить, характер взаимоотношения нейротрансмиттерных, ионных и электрофизиологических изменений при нарушении проведения по демиелинизированному аксону на различных этапах течения болезни. Комплексное клиническое, электрофизиологическое и биохимическое исследование имеет значение для уточнения сложных биохимических и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования преходящих клинических ухудшений на фоне тепловых реакций у больных PC.

Практическое значение работы

Практическая значимость работы состоит в разработке критериев оценки активности процесса и возможном прогнозировании его течения. Отрицательная динамика при регистрации зрительных вызванных потенциалов на реверсивный шахматный паттерн и соматосенсорных ВП со стимуляцией болынеберцового нерва на фоне тепловой реакции у больных рассеянным склерозом может являться дополнительным критерием косвенной оценки активности демиелинизирующего процесса и эффективности проводимой терапии.

Автор выражает глубокую благодарность за постоянную консультативную помощь при выполнении работы ведущему научному сотруднику лаборатории нейрохимии, доктору медицинских наук, профессору В.П. Бархатовой и руководителю лаборатории нейрофизиологии, доктору биологических наук, профессору В.В.Гнездицкому.

Выводы

1. По данным клинического, электрофизиологического и биохимического исследования тепловая реакция имеет место у большинства обследованных больных рассеянным склерозом, но чаще при активном течении патологического процесса (обострении при ремиттирующем PC и вторично-прогредиентном варианте заболевания) и в случаях выраженного неврологического дефицита.

2. Достоверное снижение концентрации натрия и калия в плазме крови после тепловой пробы у больных рассеянным склерозом подтверждает изменение ионного гомеостаза, указывая на патологию ионных каналов аксональных мембран, что имеет значение в механизмах лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.

3. Достоверное повышение уровня основного возбуждающего нейротрансмитгера глутамата в плазме крови, отмеченное на фоне тепловой реакции, может быть связано с его накоплением в экстрацеллюлярном пространстве в результате нарушенного при рассеянном склерозе нейро-глиального взаимодействия и свидетельствует о роли экзайтотоксических механизмов в патогенезе болезни. При этом колебания уровня глутамата, вызванные влиянием различных факторов, могут лежать в основе лабильности неврологических симптомов при рассеянном склерозе.

4. Показана корреляционная связь между изменениями уровня натрия и глутамата в крови под влиянием тепловой нагрузки, что может свидетельствовать о значении глутамата в функционировании натриевых каналов, имеющих ключевое значение в патофизиологии демиелинизированных аксонов.

5. Выделены диагностические маркеры активности демиелинизирующего процесса, характеризующиеся появлением отрицательной динамики зарегистрированных параметров вызванных потенциалов головного мозга после тепловой пробы. Отсутствие динамики этих показателей отражает снижение активности аутоимунного поражения в исследуемой нейрональной системе.

6. Появление повышенной теплочувствительности у больных рассеянным склерозом и ухудшение параметров ВП после теплового воздействия могут служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни. В то же время отсутствие изменений после теплового воздействия исходно зарегистрированных показателей ВП может рассматриваться как благоприятный прогностический фактор, что также может быть использовано для оценки эффективности лечения.

7. Результаты проведенного комплексного клинического электрофизиологического и биохимического исследования показали, что в основе характерной для рассеянного склероза лабильности неврологических симптомов лежат нарушения нейротрансмиттерного и электролитного гомеостаза, обусловленные демиелинизирующим процессом, зависящие от его активности и модулирующие изменения проводимости по демиелинизированным волокнам.

Практические рекомендации

1. Обследование вызванных потенциалов головного мозга является информативным методом изучения проводимости в определенных нейрональных системах и выявления демиелинизирующего поражения, в том числе клинически немых очагов демиелинизации, а также для мониторинга демиелинизирующего процесса.

2. Снижение амплитуды при патологически увеличенной латентности пика Р100 ЗВП у больных рассеянным склерозом наряду с нарушением проводимости может служить маркером аксональной заинтересованности.

3. Ухудшение зарегистрированных параметров зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов у больных рассеянным склерозом после тепловой пробы может являться маркером активности демиелинизирующего поражения, а появление ранее не отмечавшейся повышенной теплочувствительности-служить прогностическим критерием формирования прогредиентного варианта течения болезни.

4. Отсутствие динамики и/или улучшение на фоне тепловой реакции патологически измененных параметров вызванных потенциалов говорит о затухании активного патологического процесса в исследуемой нейрональной системе.

137