Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Критерии прогноза и лечение острого нелимфобластного лейкоза у детей

■х На прапал рукописи

I1 <

I

ПОПА Александр Валентинович

КИГГЕПШ ПРОШОЗЛIIЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО НЕЛИМФОБЛАСШОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.00.14 - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1996

Работа выполнена о онкологическом научной центре ни. Н.Н.Блохина РАМН (научно-нсслсдоватсльском институте детской онкологии н гематологии)

Научный рукопод1ггсль: доктор медицинских наук С.Л.Магасова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Н.СЛСпсляк доктор медицинских наук, профессор П.П.Поддубшш

Ведущее научное учреждение - Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН, Москва.

Защита диссертации состоится 1996 года

о - час. на заседании специализированного совета 1С.001.17.01 при Онкологической научном центре РАМН (Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться о библиотеке ОНЦ РАМН.

Автореферат разослан " " _ 1996г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.С.Турусоп

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ак.ТУАПЬНОСТ Ь Острый нелимфобластный (миелоидный) лейкоз в детском возрасте встречается значительно реже (15-17% случаев от всех лейкозов), чем у взрослых (85%) (Н.С.Кисляк и соавторы, ;978; ЛАМахонова и соавторы, 1983г.; Van Vering T.R.: 1986г. Jl.A.SanlerD R.. 1987г.). Несмотря на интенсификацию химиотерапии, которая наметилась в последние годы, результаты лечения при ОНЛЛ остаются неудовлетворительными.

Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) - неоднородное заболевание, • что, превде всего, обусловлено морфологическими особенностями опухолевых клеток (Н.С.Кисляк, 1983г.; Р.ВЛенская, 1984г.; Владимирская 1985г.; А.К.Прогасова. 1990г.). По FAB классификации (Bernet, 1976г.) выделяется 8 вариантов заболевания, имеющие различия в клинико-лабораторных характеристиках и ответе на лечение. Так, .если при М2 морфологическом варианте (миелобластном с созреванием) полная ремиссия достигается почти во всех случаях, то при №5 (монобластном) получить ремиссию значительно труднее (Creutzig U. et а!, 1987г.; Buckley J.D. et ai, 1989г.; Bear M.R. et al, 1989г.; Sperling et al, 1993г.). Для определения тактики терапии больных ведется широкий круг исследований по формированию прогностических групп. В литературе по этому вопросу имеются противоречивые данные, которые больше касаются взрослых больных, и остается много нерешенных проблем. Это в значительной степени связано с тем. что при интенсивности лечения отдельные клинико-лабораторные показатели оказывают различное влияние на прогноз заболевания . Так, U.Creutzig, J.Ritter и соавторы (1993г.) указывают на значение для прогноза заболевания первичного лейкоцитоза при миелобпазтном варианте и количество эозинофилов при миеломонобластном варианте, а у больных с промиелоцитарным и моноблзстным вариантами ОНЛЛ ни один из кпинико-лабораторных показателей не оказывал влияния на выживаемость, что подчеркивает прогностическое значение лишь морфологических вариантов.

Существенный вклад в повышение результатов терапии ОНЛЛ был внесен в конце шестидесятых годов, когда для лечения стал применяться цитозар и антрациклиновые антибиотики (рубомицин, даунорубицин и др.), поныне остающиеся основными препаратами в

лечении этой группы лейкозов. Программа цитозар +■ рубомицин ("7+3") дала возможность улучшить результаты лечения по сравнению с непрограммной терапией (Л.Н.Рыбина,1990; Атас1огу Б, е1 а1, 1990; С.пег НЕ, 1990; 1_атр1«п ВС, 1990; 81еиЬег СР.1990). Несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения ОНЛЛ у детей не была решена у большой группы больных, особенно при М4 и М5 вариантах, и результаты лечения остались неудовлетворительными.

В настоящее время существует несколько направлений в лечении ОНЛЛ у детей: введение в уже известные схемы химиотерапии дополнительных цитостатических средств; использование новых цитостатических препаратов в качестве альтернативы лечения; увеличение доз препаратов; модификация стандартных доз химиотерапии на основании изучения кинетических параметров бластных клеток, а также эффектов взаимодействия различных цитостатиков и др.

Последним достижением химиотерапии ОНЛЛ у детей явились программы, разработанные в Германии (ВРМ-83 и ВРМ-87), которые включают в себя повышенные и высокие дозы цитозара в постремиссионой терапии и, что особенно важно, повышенные дозы даунорубицина во время индукции ремиссии, а также химиолучевую профилактику нейролейкоза. Бее это существенно повысило выживаемость детей с ОНЛЛ. Так, пятилетняя бессобытийная выживаемость (БСВ) больных, получивших лечение по программе ВРМ-83 и ВРМ-87, составила 47% и 41% соотватстенно. Более низкая выживаемость в исследовании ВРМ-87 связана с исключением у части больных химиолучевой профилактики нейролейкоза (и.СгеиШд, «ШМег и соавторы, 1993).

Сообщение немецких авторов об эффективности программ ВРМ ориентировало ученых разных стран к применению данной терапии больным для достижения более высоких результатов лечения ОНЛЛ у дотей.

ЦЕЛЬ работы.

Оценить эффективность интенсивной программы ВРМ-87 (в модификации) у детей с острым нелимфобластным лейкозом: Выявит!? наиболее информативные клинико-гематологичзские и иммунцитологические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Для достижения выбранной цели был поставлен ряд задач:.

1. Изучить отдаленные результаты лечения детей с ОНЛЛ по интенсивной программе ВРМ-87 {в модификации) в сравнении с программой цитозар + рубомицик (Г7+3").

2. Дать сравнительную оценку эффективности индуктивной терапии при модифицирозанной программе ВРМ-87 и "7+3".

3.Провести сравнение побочных реакций и осложнений в индукцию и консолидацию ремиссии при двух программах лечения (модифицированной ВРМ-87 и "7+3").

4. Оценить бессобатийиую выживаемость детей с ОНЛЛ в зависимости от кпинико-лабораторных данных при двух программах лечения (на основании однофакгорного анализа).

5 Определить влияние модифицированной программы ВРМ-87 на изменение результатов лечения детей с .ОНЛЛ, имеющих различные клинико-гематологические и цитологические данные.

. 6. Дать оценку иммунологической характеристики бластных клеток для прогноза ОНЛЛ у детей при различных програма^ах лечения.

7. Провести многофакторный корреляционный анализ первичных клинико-лзбораторных показателей и выживаемости детей с ОНЛЛ для выявления совокупности факторов, влияющих на краткосрочный и долгосрочный прогноз ОНЛЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в Россйи обобщен опыт применения интенсивной программы ВРМ-87 (5 модификации) для лечения ОНЛЛ у детей.

Проведена оценка результатов лечения детей по программе ВРМ-87 (в модификации) по количеству полных ремиссий после индуктивной химиотерапии и 3-петней бессобытийной выживаемости больных.

8 группе больных, получавших лечение по программе ВРМ-87 (в модификации), наибольшей информативностью обладал морфологический вариант по РАВ-классификёции.

При корреляционном однофакторнсм анализе клинико-лабораторных данных и БСВ выделена группа дегей с ОНЛЛ (возраст <2 лет. увеличение печени более, чем на Зсм из-под ребеного края, М5 морфологический вариант, экспрессия Н1_А-01Ч и В-клеточных

б •

антигенов на поаерхности бластных клеток), результат леченю которых при терапий по модифицированной программе ВЯМ-в! остается неудовлетворительным, в связи с чем им требуете! дальнейи 1ее совершенствование химиотерапии.

Наряду с клинико-гематологическими показателями определен« прогностическая ценность изучения экспрессии дифференцировочны: антигенов на поверхности опухолевых клеток дэтей с ОНЛЛ I условиях применения различных по интенсивности программ лечения.

На основании многофакторного анализа клинико-лабораторны: данных определены критерии благоприятного (БСВ >18 мес.) I неблагоприятного (БСВ < 18 мес.) прогноза ОНЛЛ у детей, получивши: лечение по программе ВРМ-87 (в модификации).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

С помошью программы ВРМ-87 (в модификации) удапоа существенно увеличить частоту и длительность полных ремиссий ; детей с ОНЛЛ.

Эффективность индуктивной химиотерапии четко коррелировал! со степенью миелодепрессии у детей с ОНЛЛ. В условиях гипо- I аплазии костного мозга больные нуждались в адекватное заместительной терапии препаратами крови (тромбоконцентрат эритроцитарная масса и др.).

В результате применения научно-обоснованно! сопроводительной терапии было значительно снижено числс побочных явлений и осложнений при применении программы ВРМ-81 (в модификации). Определены особенности тактик! сопроводительного лечения при остром промиелоцитарном (МЗ) 1 монобласТном (М5) лейкозе.

Доказана необходимость исследования иммунологическоп фенотипа бластных клеток, как дополнительной информации дл! проноза ОНЛЛ у детей.

Даны рекомендации по выявлению факторов индивидуальное прогноза у детей с ОНЛЛ. Больные с неблагоприятным прогнозо* требуют дальнейшего совершенствования химиотерапии и внедрена новых -подходов к лечению (трансплантация костного мозга применение дифференцировочных агентов, модуляторо! биологичс ких реакций и др.).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Апробация диссертации проведена 6 февраля 1996г. на ювместной научной конференции отделов химиотерапии емоблатозов у детей, детской онкологии, лаборатории гемоцитологии детского возраста НИИ ДО ОНЦ РАМН, отделения химиотерапии емобластозов, лаборатории радиоиммунологии ОНЦ РАМН. ЭсноБИые положения диссертации должены на Ученом Совете НИИ 10 ОНЦ РАМН (октябрь 1954г., Москва); Симпозиуме с международным участием "Злокачественные опухоли головы и шеи у 1етей" (ноябрь 1993г., Москва); Российской конференции по детской ■ематологии "От науки к практике" (октябрь 1995г., Санкт-Петербург); 3абочем совещании детских оккологов (ноябрь 1995г., Москва); Третьем Российском национальном конгрессов "Человек и лекарство" [апрель 1996г., Москва).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на//¿'страницах, состоит из введения, литературного обзора, 4 глав, в которых представлены результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических, рекомендаций и библиографического указателя, включающего ¡4С источников отечественных и зарубежных азторов. Работа иллюстрирована таблицами и 3£. рисунками.

Наблюдение детей осуществлялось в отделе химиотерапии гемобластозов (зав. отделом д.м.н., профессор В.И.Курмашов) м в отделении амбулаторных методов диагностики и химиотерапии (зав. отделением к.м.м. Е.И.Моисеенко) НИИ ДО ОНЦ РАМН.

Морфологические . цитохимические исследования пункгатов костного мозга и периферической кроем Были выполнены ст.науч.сотр., д м.н. А.К.Протасовой в лаборатории гемоцитологии детского возраста НИИ ДО ОНЦ РАМН (зав. лабораторией д.м.н., профессор И.С.Петерсон).

Иммунологическое исследовании проводилось в лаборатории радиоиммунологии НИИ ОНЦ РАМН д.м.н. Н.Н.Тупицыным (зав. лабораторией д.м.н профессор З.Г.Кадагидзо).

Ытериал был обработан в лаборатории медицинской кибернетики ОНЦ РАМН совместно с науч. сотр. Л.Е.Ротобельской (заз. лабораторией д.т.н., профессор Т.Г.Глазкова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ В настоящее исследование включено 127 детой с ОНЛЛ, наблюдавшихся в НИИ ДО ОНЦ РАМН в течение 16 лет (с 1978 по 1995гг). Последний больной, находящийся до 01 Л996г в ремиссии, включен в исследование в декабре 1993г. Среди больных большинство было с М2 (50,3%). Такие варианты, как М4 (15,7%), М3(13,3%) и М1 (11%) были представлены приблизительно одинаковым числом случаев,, а М5 и МО варианты ОНЛЛ встречался реже (7% и 2,3% соответственно). Наблюдаемые дети были в возрасте от 10 месяцев до 15 лет, преобладали больные старше 3 лет (85,8%). Мальчиков было 72 (56,6%), а девочек 55 (43,4%).

больным осуществлялось' лечение по двум программам химиотерапии. По интенсивной программе BFM-87 (в модификации) лечение получили 32 ребенка (1991-1й95гг.), а по программе "7+3"- 95 больных (1978 - 1991гг.).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Всем больным ОНЛЛ проводилось комплексное обследование, которое включало: сбор анамнеза, клинический осмотр, Гематологическое и иммуноцитологическое исследование препаратов крови и костного мозга, а также биохимический анализ, крови. Морфологическая идентификация бластных клеток проводилась по мазкам пунктатов костного мозга и периферической крови, окрашенных по методу Романовского - Гимзе. типирование б устных клеток основывалось на Международной классификации FAB (1976г). Для цитохимического исследования костного мозга применялись следующие маркерные реакции: ШИК-реакция по Мс Manus (1949г.), окраска Суданом черным Б на. фосфокиназы по Sherb«m и Storty (1947г.), реакция на миелопероксидазу в модификации . .арциссова; (1965г.), реакция на кислую фосфатазу методом азосочетания по Goldberg и Bark, (1962г.), реакция на неспецифическую зстеразу по

hearse (1962г.), реакция на щелочную фосфатаэу по Davis, Ornastoin (1959г.).

Иммунофенотипирование бластных клеток осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием комплекса моноклональн^х антител. Оценку результатов проводили на проточном цитометр^ Facsan (Becton Dickinson, США) в гейте бластных клеток, идентифицируемых на основании характеристик светорассеяния. Антигенположительными считали случаи ' с экспрессией маркера на более, чем 20% бластных клеток.

Интенсивная программа BFM-87 (в модификации) состояла в индукции и консолидации ремиссии, химиолучевой профилактики нейролейкозаи поддерживающей терапии в периоде ремиссии (до 104 недель от начала лечения). Индукция ремиссии (8 дней) проводилась Ь помощью трех препаратов: цитозара (ЮОмг/кв.м 1-2 день), цитозара (200?/г/га.м/3-8 день), рубомицигч (60мг/кв.м/3-5 день) и вепезида (150мг/кв.м/6-8 день). Консолидация ремиссии (57 дней) состояла из двух фаз. При этом в первую фазу (1-28день) назначалась Ьреднизолон (40мгЛш.м/день), 6-тиогуанин или. 6-меркаптопурин (60мг/кв.м/день), адриамицин или рубомицин (ЗОмг/кв.м/день), цитозар (75мг/кв.м/день) (4 курса по 4 дня), винкристин (1,5мг/кв.м/день). Во вторую фазу (29 дней) применялись 6-тиогуанин или 6-меркаптопурин (бОмг/кв.м/день), циклофосфан (500мг/кв.м/день), цитозар (75мг/кв.м/день) (два цикла по 4 дня). Профилактика нейролейкозэ осуществлялась эндолгамбальным введением цитозара 7 раз (26 -40мг в зависимости от возраста) и дистанционной гамма терапией на область головного мозга 12 -18 Гр. (в зависимости от возраста).

Поддерживающая терапия в периоде ремиссии заключалась в постоянном применении . 6-тиогуанина (б-меркаптопурина) (40мг/кв.м/день), 4-дневных курсов цитозара (40мг/кв.м/день) ;дин раз в 28 дней и однократного введения адриамицина (25мг/ккм/де*нь) один раз в 56 дней.

В отличие от оригинальной программы BFМ-87 нами не проводилась ранняя интенсификация химиотерапии.

Стандартная программа "7+3" состояла из курсов индукции и консолидации ремиссии, а также поддерлсивающей терапии с курсами реиндукций в период ремиссии. Химиотерапия индукции ремиссии состояла, из 4-6 циклов, включающих два препарата: цитозар (100мг/кв.м/1-7день) и рубомицина (ЗОмг/кв.м/1-Здень). С целью

консолидации ремиссии проводился еще один курс аналогичной химиотерапии. Поддерживающая терапия осуществлялась на протяжении 4 пет ремиссии 6-мвркаптопурином (50мг/кв.м/дань) и циклофосфаном (200мг/кв.м/неделю). Кроме того, больным назначали курсы реиндукции цитозаром и рубомицином (до суммарной дозы 400мг/кв.м.) один • раз в два месяца в течение первых двух лет ремиссии. Профилактика нейролейкоза на проводилась.

Сравнение результатов лечения по модифицированной программе BFM-87 и по программе цитозар+рубомицин ("7+3") проводилось по следующим показателям: 1 количество полных ремиссий и 2)трехлвтняя бессобытийная выживаемость. В данном исследовании было использовано понятие бессобытийной выживаемости больных - выживаемость пациентов в ремиссии, когда фактом выбытия считается рецидив, смерть от других причин и исчезновение больного из-под наблюдения.

Статистическая обработка данных была проведена с помощью пакета прикладных программ ACTA (алгоритм статистического анализа), разработанного в лаборатории медицинской кибернетики ОНЦ РАМН. В частности, . оценка информативности параметров вычислена с использованием моры Шеннона с адаптацией ее на малые выборки. Для построения решающих правил применен метод многофакторного анализа - "метод структурной минимизации риска", метод Байеса (Глазкова Т.Г. и соавторы, 1984г).

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Как было указано выше, нами оценивались результаты лечения детей с ОНЛЛ по интенсивной программе BFM-87, которая в последнее время получила широкое распространение в странах Западной Европы и на територии бывшего СССР. Для сравнения была взята фуппа больных, которым была применена программа "7+3".

На основании полученных данных, после индукции ремиссии полная ремиссия была достигнута у 29 из 32 (90,8%) детей с ОНЛЛ, которым проводилось лечение по программа BFM-87(b модификации). В случав применения программы "7+3" частота ремиссий была в 1,5 раза меньше и составила 63% (59 из 95 детей). "

При оценке отдаленных результатов лечения также отмечено преимущество программы BFM-87 (в модификации), т- к. трехлетняя бессобытййная выживаемость у этих больных более, чем в два раза

превышала этот показатель у детей, получивших лечение, по программе "7+3", соответственно 54% и 25% (р<0,01) (Рисунок 1).

Количество побочных реакций и осложнений у детей с ОНЛЛ при лечении по интенсивной программе BFM-87 было аналогично по частоте у больных, получавших лечение по программе "7+3", благодаря применению 1йучко - обоснованной сопроводительной терапии. При интенсивной химиотерапии по программе BFM-87 (в модификации) в первые 3 месяца лечения умерли 24% детей о ОНЛЛ (у 10 больных причиной смерти был сепсис и один ребенок умер от кровоизлияния в ЦНС), в то время как в группе больных, леченных по программе "7+3", за этот период умерли 12% больных. К 6 месяцам процент умерших от осложнений больных в двух группах сравнялся и составил 24%.

Нами проведен однофакторный анализ бессобытийной выживаемости больных ОНЛЛ в зависимости от клинико-лабораторных факторов. Были изучены следующие факторы: возраст, пол, размеры печени и селезенки, наличие лейкемическсго поражения мягких тканей в том числе и орбиты, исходное количество лейкоцитов и абсолютное количество бластов в периферической крови, морфологический вариант ОНЛЛ, присутствие палочек Аузра в бластных клетках костного мозга, иммунофеногип бластных клеток.

Учитывая, что морфологический вариант является основной характеристикой ОНЛЛ, прежде всего, нами была изучена трехлетняя бессобытийная выживаемость у детей при двух программах лечения в зависимости от принадлежности бластов по FAB-кпассификации (Таблица 1). При применении программы "7+3" лучшие результаты были получены при М1 варианте (39,9+21,9%). Практически одинаковая 3-летняя БСВ имела место при МО (33,3+27,2%) М2 (26,3+7,1%) и при МЗ (33,3+19,2%) вариантах. Как и следовало ожидать, неудовлетворительные результаты лечения наблюдались при М4 (3-летняя БСВ 12,4+11,6%) и М5 (все больные погибли к 12 месяцам наблюдения) вариантах.

Обращало на себя внимание изменение показателей выживаемости при применении интенсивной модифицированной BFM-87 программы. Нам удалось получить достаточно высокие результаты лечения при М2 варианте, который у большинства авторов определяется, как наиболее благоприятный (3ennet J.M. et al, 1985; Buchner Th et al, 1985; Riehm H. et al, 1986; Sperling C. et. al, 1993;

Бессобытийная выживаемость детей с ОНЛЛ в зависимости от программ лечения

-I--1-1__I___I_I_I—I___I_ц_I_I-

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 > 38

Время наблюдения (мес.)

Рис. I.

At

Dal.Poeta G. et al, 1994). Бсссобытийная выживаемость более 3 лет наблюдалась у 68,1% больных, посла 12 месяцев наступало плато, т.е., дожившие до этого срока но имели в дальнейшем рецидива ОНЛЛ. На таком же высоком уровне были результаты лечения промиелоцитарного (МЗ) лейкоза . (66,6+27,2%). Отмечено значительное улучшение БСВ у больных с М4 вариантом (49,9+25,0%). Неудовлетворительные результаты лечения оставались при монобластном (М5) варианте ОНЛЛ (у всех больных ремиссия закончилась к 12 месяцам наблюдения), что соответствует литературным данным ( Amadori S. et al, 1986; Grier H.E. et al, 19Б7, Retter J. et al, 1990; Sperling С. et al, 1993).

Таблица 1

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от морфологического варианта по FAB классификации и программ лечения.

FAB программа "7+3" программа BFU-87

вяриакт 3-петкяя БСВ Медиана З-лэткяя БСВ Медиана

{%) БСВ (мэс.) (%) БСВ (мес.)

МО П=3 ¿3,3+27,2 30 п=0 и и

Ы'. п=5 39,9+21,2 15 п=3 33,3+27,2 15

4 2 п=38 28,3+7,1 10,2 п=16 68,1+11,7 ♦

МЗ п=8 33,3+19,2 24 п=3 68,6+27,2 ♦

ш П=8 12,4+11,6 7,8 п=4 49,9125,0 12

М5 ¡1=4 А 7.2 п=3 А 2

" трехлетняя БСВ и медиана БСВ не определены из-за малого числа наблюдений,

* медиана не определена, т.к. трехлетняя БСВ более чем 50%, А трехлетняя БСВ не определена, т.к. все больные умерли до 3 лет наблюдения.

Интенсивная программа ВРМ-87 (в модификации) в сравнении с программой "7+3" значительно улучшила результаты лечения мальчиков (3-летняя БСВ 66,6+12,3% и 8,8+4,8% соответственно), практически не изменив их у девочек (3-летняя БСВ 42,; _13,2% и 44,8+9,2% соответственно) (Таблица 2).

Теблица2

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от пола и программ лечения

поп больных программа "7+3" nporpaw;.« 8FM-87

З-штяяЬСЗ Медиана З-лоим БСВ Медиана

(*) БСВ (мое.) (%) БСВ (мес.)

десчхи п=23 44,8+9,2 13,2 П=14 42,8+13,2 9,6

мальчики п=34 8,8+4,8 9,0 п=15 66,6+12,3 *

* медиана на определена, т.к. БСВ более, чем 50%.

При однофакторном анализе бессобытийной выживаемости в зависимости от возраста было отмечено, что в группе больных, получивших лечение по программе "7+3", неудовлетворительные результаты были получены у пациентов в возрасте 2-3 лет (все больные умерли к 3 годам наблюдения, медиана БСВ - 3 мес.), а при лечении по модифицированной программе ВЯМ-87 выживаемость их значительно повысилась и стала практически близка к таковой в более старшей возрастной группа (3-летняя БСВ 50+25,3%, медиана БСВ 3 мес.). На основании полученных данных в дальнейших исследованиях особое внимание должно быть уделено детям до 2 лет, у которых, несмотря на интенсификацию химиотерапии, результаты лечения оставались неудовлетворительными (все больные умерли к 3 годам наблюдения) (Таблица 3).

Таблица 3

Результататы лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от возраста и программ лечения

Возраст программа'7+3* праграмма ВРМ-87

З-пвтняч БСВ Медиана З-гтатняя БСВ Медиана

(%) БСВ (мес.) (%) БСВ (мае.)

<2 пет . п=7 14,2+13,2 10,8 п=2 л ■

2-3 года п=4 л 3 п=2 50+25,3 3

3-11 лет п=42 30,9+7,1 10,2 п=12 57,1+14, *

11-15 пэт п=10 10,8+12,6% 10,8 п=13 61,5+13,4 »

"медиана БСВ не определена из-за малого числа наблюдений.

"медиана не определена, т.к. БСВ более, чем 50%;

Атрехлетняя БСВ не определена, т.к все больные умерли до 3 лет

наблюдения;

/

При лечении по программа "7+3" результаты лечения были одинаковыми, независимо от размеров печени у больных (таблица 4). Интенсивная программа ВРМ-87 значительно улучшила результаты лечения в группе детей, у которых печень не выступала из-под края реберной душ более 3 см (3-летняя БСВ 59,0+10,4%). У больных с размерами печени боле-г чем на Зсм ниже края реберной дуги 3-летняя БСВ была ниже (42,8+5,7%) (Таблица 4).

Таблица 4

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от размеров печени и программ лечения.

Размеры печени программа"/+3" профзммаВРМ-87

(из-под края

реберной дуги) 3-лотаяя БСВ Медиана 3-лэтияя БСВ Медиана

(%) БСВ (нос.) (%) ■ БСС- (мое.)

< 3 см п-52 24,0+6,0 10,8 я=22 59,0+10,4 *

»Зсм п=11 27,2+13,4 10,2 л=7 42,8+5,7 14,2

* медиана не определена, т.к. БСВ более, чем 50%.

Результаты лечения детей с ОНЛЛ, вне зависимости от размеров селезенки, повысились более, чем в два раза при применении программы ВРМ-87 (в модификации) по сравнению с контрольной группой больных. При этом более высакие результаты БСВ наблюдались у детей при размерах селезенки более Зсм ниже реберного края, однако оти данные нельзя считать достоверными' из-за малого числа больных, имевших большие размеры селезенки. _ Следовательно, при однофаеторном анализа нам на удалось установить прогностическую значимость размеров селезенки у больных ОНЛЛ.

Интенсивная программа ВРМ-87 по сравнению с программой "7+3" способствлвала улучшению результатов терапии у тех больных, у которых отсутствовало лейкемическое поражение мягких тканей орбиты (3-летняя БСВ 59,5+9,9% и 25,4+5,8г соответственно) и не повысила выживаемость детей с наличием этой патологии (3-летняя БСВ 25+21,6% и 24,9+15,0% соответственно) (Таблица 5).

Таблица 5

Результаты лечения детей в зависимости от лейкемического поражения мягких тканей орбиты и программ лечения.

Лейкешчвскоо профамма"7+3" программа ВРМ-87

поражение мягких

тканей орбиты 3-лвткяяБСВ Мад.ана З-петняя БСВ Медиана

<%) БСВ(мес.) {%). БСВ{мас.)

нет №55 25,4+5,8 10,8 ... П=25 59,5+9,9 *

есть п=8 24,9+15,0 9,8 п=4 25+21,6 3

•медиана БСВ не определена, т.к. трехлетняя БСВ более, чем 50%.

При применении программы "7+3" лучшие результаты терапии были получены в группе больных ОНЛЛ с уровнем лейкоцитов до 10*1СЙл (3-летняя БСВ 34,2+8,0%, медиана БСВ13.3 мес.), в то время, как при лечении по модифицированной программе ВРМ-87 улучшились показатели выживаемости при лейкоцитах <10*1С?/л (3-летняя БСВ 58,2+12,1%) и значительно при лейкоцитах 10-20*1 (//л (3-летняя БСВ 75+21,6%), оставаясь неблагоприятными при более высоком лейкоцитозе (3-летняя БСВ 37,4+17,1%, медиана БСВ 11,4 мес.) (Таблица 6).

Таблица 6

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от количества лейкоцитов в анализе периферической крови и программ лечения.

Уровень программа '7+3" программа ВРМ-87

лейкоцитов 3-летняя БСВ Медиана 3-лотняя Б СО Медиана

(%) БСВ (мес.) (%) БСВ (мес.) ■_;_}__

<10*109/л п=35 34,2+8,0 13,3 п=17 58,2+12,1 ?

»10^20*10»/л п=14 14,2+8,3 9 п=4 75+21,6 *

»20*10»/л п=14 14,2+9,3% 7,8 п=8 37,4+17,1 11,4

'медиана не определена, т.к. трехлетняя БСВ более, чем 50%.

При лечении по программе "7+3" наличие палочек Ауэра не имело прогностического значения для выживаемости детей, больных ОНЛЛ, а при лечении по программе ВРМ-87 наличие палочек Аузра

t

влияло на трехлетнюю ECB (р<0,1) - лучшие результаты лечения были получены у детей с ОНЛЛ, у которых обнаруживались палочки Ауэра в властных клетках костного мозга (3-летняя БСВ 62,3+15,0%) (Таблица 7).

Таблица 7

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от наличия палочек Аузра в властных клетках костного мозга и программ лечения.

Палочки программа "7+3" программа BFM-87

Ауэра. 3-лвтняя БСВ медиана J-петняя БСВ медиана

(%) (мес.) (%) (иве)

есть п=29 24,1+7,9 11,4 п=11 62,3+15

нет п=34 26,4+7,5 9,8 п=18 49,9+11.7 17,4

'медиана не определена , так как трехлетняя БСВ болев 50%.

Одной из задач нашего исследования было изучение выживаемости больных ОНЛЛ в зависимости от иммунофенотипических характеристик бластных клеток костного мозга. В условиях испопьэования протокола BFM-87 (в модификации) иммунологически неблагоприятным фактором прогноза было наличие на бластных клетках молекул HLA-DR (3-летняя БСВ 42,4+12,9%). Утратилась неблагоприятная роль экспрессии миеломоноцитарных антигенов, наблюдавшаяся при лечений по программе "7+3" (3-летнля БСВ составила 63,6%+13% по сравнению с 25+8,8%).

Наличие признаков "лимфоидности" на проявило себя, как однородный прогностический фактор, при лечении по модифицированной программе BFM-87. Так экспрессия CD10 антигена на поверхности бластов не влияла на прогноз ОНЛЛ, Е-клеточные антигены обнаруживались в неблагоприятной группа детей (у всех больных ремиссия закончилась к 18 месяцам наблюдения), а Т-клэточные антигены (как и при программе "7+3") ассоциировались с несколько большей длительностью БСВ (3-латняя СВ была соответственноо 64,8+20,1% и 42,8+18,7%) (Таблица 8).

Таким образом, с помощью однофакторного анализа удалось выявить неоднозначный ответ на терапию больных с ОНЛЛ, имеющих различные клинические и лабораторные данные. Часть признаков

Таблица 8

Результаты лечения детей с ОНЛЛ в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток и программ лечения.

АНТИГЕНЫ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛАСТОВ ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ

"7+3" BFM-37

Мпсломшюшггарные. есть п: =24 нетю=6 есп>п=14 нет п=4

3-летшм БСВ (%) медиана БСВ(мес.) 25+8,8 10 45+20,4 12 63,6+13 50+25 * *

Т-клеточные есть п=7 ист п=23 есп, n=ö нет а= 12

3-лстияя БСВ (%) 42,8+18,7 13,0+7,0 64,8+20,1 57,4+14,4

медиана БСВ(мес) 32,4 10,2 * *

В-клсто'Шые есть п=. нет п=30 есть п=3 нет п=15 '

З-легляя БСВ (/«) А 19,9+7,3 л 72,7+11 6

медиана БСВ(мес) п И,4 2,25 *

CD10 есть п=3 ист п=27 еегь п=4 пет п-14

3-лстняя БСВ (%) 33,3+27,2 18,5+7,4 49,9+25 63,4+13

медиана БСВ(мес.) 30 10,8 17

HLA-DR есть п—16 нетп=14 есть п=9 нет п-9

3-лстияя БСВ (%) 37,5+12,1 л 42,4+12.9 77,7+13,8

медиаьа БСВ(мес.) 12 9 15,5 «

CD34 есть п=1 нет п=29 есть п=6 нетп=12

3-летняя БСВ (%) л 20,6+7,5 44,4+16,2 66,6+13,6

медиана БСВ(мсс.) 9 11,4 16, X *

"медиана БСВ не определена из-за малого числа наблюдений; •медиана БСВ не определена, т.к БСВ боле®, чем 50%; ^трехлетняя БСВ не определена, т.к. все больные умерли до 3 лет наблюдения.

(поп, возраст, экспрессия Т-клеточных антигенов на поверхности бластных клеток и др.) влияла на БСВ при применении программы "7+3" и другая совокупность показателей (морфологический вариант ОНЛЛ.лейкемическое поражение мягких тканей орбиты) при лечении больных с помощью программы ВРМ-87 (в модификации). Вместе с тем, при обеих программах лечения статистически достоверная значимость для БСВ была определена при изучении пола и возраста больных, морфологического варианта ОНЛЛ и иммунофенотипа бластных клеток,- а также количества лейкоцитов и бластных клеток в периферической крови.

В результате однофакторного анализа удалось установить благоприятные и неблагоприятные факторы прогноза . При' этом факторы изучены о сравнительной характеристике в з<ависимиости от интенсивности химиотерапии. Так, улучшение результатов лечения по модифицированной программа ВРМ-87' отмечено у мальчиков, а то время как у девочек она практически не изменилась. Это ставит вопрос о необходимости дальнейшего совершенствования программ лечения для больных женского попа.

Бели при применении программы "7+3" более высокие результаты печения были при количестве лейкоцитов <10*109/л, то в случаях лечения по модифицированной программе ВРМ-87 улучшилась БСВ больных при количестве лейкоцитов <10*Ю9/л и значительно - при >10-20*109/л, оставаясь небольшой при лейкоцитах более 20*109/л.

Интенсивная модифицированная программа ВРМ-<37 способствовала повышению результатов лечения у больных ОНЛЛ при морфологических вариантах М2, МЗ, М4, а также в случаях наличия палочек Аузра в бластных клетках.

Определенную прогностически неблагоприятную роль для БСВ у детей с ОНЛЛ, вне зависимости от программ лечения, имел возраст больных до 2 лет, морфологический вариант М5 и лейкемическое поражение мягких» тканей, особенно ' мягких, тканей орбиты. Интенсивная модифицированная программа ВРМ-87 значительно улучшила результаты терапии у тех больных, у котрых отсутствовало поражение орбиты (60% детей имели бессобытийную выживаемость более 18-36 месяцев), а таюке при небольших размерах печени (выступающей из-под края ребярной дуги менее, чем на 3 см).

3.0

Впервые получены данные по прогностическому значению иммунологической идентификации бласгэв при ОНЛЛ. Удаловь показать изменение роли антигенной характеристики бласгных клеток для БСВ больных при интенсификации химиотерапии.

Следующим этапом в оценке прогноза ОНЛЛ у детей явился многофакторный математический анализ кликико-лабораторных данных для выявления совокупности факторов, влияющих на прогноз заболевания. По величине коэффициента информативности (КИ) были определены показатели с высокой, средней и низкой информативностью.

Вместе с тем, нами изучалась совокупность показателей, котрая бы с высокой степенью достоверности определяй а краткосрочный и долгосрочный прогноз заболевания. В качестве порогового срока наблюдения была выб ана ремиссия со сроком 18 мес., т.к. на основании собственных исследований у большинста больных окончание ремиссии, вне зависимости от причин ее прервавших, регистрировалось именно к этому сроку. Следовательно, мы считали благоприятный прогноз, когца БСВ превышала 18 мес., а неблагоприятный прогноз при ЬСВ менее 18 мес.

Изучение клинических и гематологических данных, а также иммунофенотипической характеристики властных клеток у 127 больных дало возможность провести многофакторный анализ этих параметров для определения индивидуального прогноза больных ОНЛЛ и адекватной тактики терапии с целью достижения наилучших результатов лечения.

Из 54 выбраных клинико-лабораторных признаков, характеризующих ОНЛЛ у наблюдаемых больных, в результате математической обработки полученных даннь: было оставлено 17, котрые оказались наиболее информативными. Среди них в различных группах больных выделялись клинические, гематологические и иммунологические признаки, которые были следующими:

А. Клинические - 5 (пол, возраст, размеры селезенки, размеры периферических лимфатических узлов, лзйкемическое поражение мягких тканей);

Б. Гематологические - 4 (количество лейкоцитов и абсолютное содержание властных клеток в анализе периферической крови, относитзльнсе содержание властных клеток и эозинофилов в пунктате костного мозга);

В. Иммуноморфологические:

1. Морфологические -1 (FAB-варизнт бластных клеток);

2. Иммунофенотипические - б ( экспрессия на бластах Т-клеточных, В-клеточных, HLA-DR, миеломоноцитарных антигенов, CD10, CD34, зритробластных антигенов).

В зависимости от степени информативности выявленные признаки были разделены на 3 группы: 1) группа высокой информативности (КИ от 0,08 до 0,03 для программы "7+3" и КИ от 0,07 до 0,04' для программы BFM-37); 2) группа средней информативности (КИ от 0,027 до 0,02 для программы "7+3" и КИ от 0,048 до 0,027 для программы BFM-87); 3) группа малой информативности (КИ от 0,016 до 0,012 для программы "7+3" И КИ от 0,02 до 0,0 |Q для программы BFM-87).

Клинико-лабораторные признаки ОНЛЛ у детей в зависимости от степени" информативности при различных программ лечения представлены в таблицах 9 и 10.

В фуппа больных, получивших лечение по программе "7+3", высокий КИ был у следующих признаков: экспрессия Т-клеточных антигенов на поверхности бластных клеток (0,063), пол (0,041), экспрессия HLA-DR антигенов на поверхности бластных клеток (0,031); средний КИ отмечался у следующих признаков: FAB-вариант ОНЛЛ (0,0271), количество лейкоцитов в анализе периферичекой крови (0,0261), экспрессия миеломоноцитарных антигенов на поверхности бластных клеток (0,0240), относительное содержание бластных клеток в костном мозге (0,0221), экспрессия СОЮ антигена на поверхности бластных клеток (0,0261), а также лейкемическов поражение мягких тканей (0,0205). Количество эозинофилов в пункгятв костного мозга (0,0168), размеры селезенки (0,0153), абсолютное содержание бластных клеток в анализе периферической крови (0,0129) и возраст (0,0127) обладали низким КИ.

У больных ОНЛЛ, леченных по модифицированной программе BFM-87, высокий КИ наблюдался всего у одного признака -морфологического варианта опухолевых.клеток в пунктате костного мозга по FAB-классификации (КИ -0,0723). Средний КИ в гой группе больных был у б признаков: возраст (0,0485), размеры периферических лимфатических узлов (0,044), абсолютное содержание бластных клеток г? анализе периферической крови (0,040), относительное содержание бластов в пунктате костного мозга

Таблица 9

Информативность клинико-ла боратирных признаков ОНЛЛ у детей, получивших лечение но программе "7+3".

Наименование признаков Коэффициент

информативности

1. Т-клеточные антигенм па поверхности бласгов 0,063

2. Пол 0,041

3. HLA-DR антиген на поверхности бласгов 0,031

4. Морфологический FAB-вариант 0,0271

5. Лейкоциты б анализе периферической крови 0,0261

6. Мяеломопоцитарные антигены на поверхности бласгов 0,0240

7. Количество бласгов в пунктаге костного мозга 0,0221

8. CD10 антиген на поверхности бласгов 0,0261

9. Лейкемическое поражение мягких тканей 0,0205

10. Количество эозинофиловв пугастате костного мозга (%) 0,0168

11. Размеры селезенки 0,0153

12. Количество бластных клеток в анализе

периферической крови (* 10/л) 0,0129

13. Возраст 0,0127

Таблица 10

Информативность кшшико-лаборэ горных признаков ОНЛЛ у детей, получавших лечение по программе BFM-87 (в модификации).

Наименование признаков Коэффициент

информативности

1. Морфологический FAB-вариант 0,0723

2. Возраст 0,0485

3. Размеры периферических лимфатических узлов „ 0,044

4. Количество бласгов в анализе периферической крови (* 1 О/л) 0,040

5. Содержание бластов в пунктаге костного мозга (Уо) 0,0353

6. CD34 антиген на поверхности бласгов 0,0348

7. Лейкемическое поражение мягких тканей 0,0333

8. В-кл сточные антигены, на поверхности бласгов 0,0322

9. Количество тромбоцитов в анализе, периферической крови 0,0274

10. Эозшгафилы в пунюгате костного мозга 0,020

11. Эритробластный антиген на поверхности бласгов 0,019

12. Лейкоциты в анализе периферической крови (*10/л) 0,018 ■

/

(0,0353), экспрессия CD34 антигена на поверхности бластных клеток (0,0348), лейкемическое поражение мягких тканей (0,0333), экспрессия B-клеточных антигенов на поверхности бластных клеток (0,0322), уровень тромбоцитов в анализа периферической крови (0,0274). Уровень эозинофилов в пунетате костного мозга (КИ 0,020), экспрессия эритробластных антигенов на поверхности бластных клеток (КИ 0,019), уровень лейкоцитов в анализе периферической крови (КИ 0,018) имели низкий КИ.

Как видно'• из представленного материала, в двух группах больных, леченных по различным по интенсивности программам химиотерапии, распределение клинико-лабораторных признаков ОНЛЛ у детей, влияющих на прогноз заболевания, в зависимости от КИ было неодинаковым (Таблица 11).

Было выявлено, что при многофакторном анализе клинико-лабораторных данных поп имел высокий КИ при лечении по программе "7+3", .а у больных, попучивших лечение по модифицированной программе BFM-87, вообще не влиял на прогноз заболевания. Возраст же, наоборот, обладал средним КИ в группе больных, которым было проведено лечение по модифицированной программе BFM-87, и очень слабое влияние оказывал на БСВ у больных ОНЛЛ, лечившихся по программе "7+3".

Клинические признаки также обладали . различной информативностью при разных по интенсивности программах лечения. Надо заметить, что ни один из клинических признаков не имел высокой информативности. Размер селезенки имел низкую информативность у больных, получивших лечение по программе "7+3", и на оказывал влияния в группе больных, лечившихся по модифицированной программе BFM-87. Лейкемическое поражение мяпа.х тканей также обладало средней степенью информативности в обеих группах больных. Размеры лимфатических узлов имели средний КИ только у больных, леченных по модифицированной программе BFM-87, и не оказызали влияния на БСВ у больных ОНЛЛ, получавших лечение по программа "7+3".

Среди гематологических признаков также отсутствовали признаки, имеющие высокую информативность. Среднюю информативность в группе больных, леченных по программе "7+3", имели такие признаки, как количество лейкоцитоз в анализе периферической кровй и относительное содержание бластов в

Таблица 11 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПРИЗНАКОВ У ДЕТЕЙ С ОНЛЛ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММАХ ЛЕЧЕНИЯ.

N Клинико-лабораторные признаки

Программа лечения "7+3" ВРМ-87

A. КЛИНИЧЕСКИЕ '

1 Пол В —

2 Возраст НС

3 Размеры периферических

лимфатических узлов — С

4 Размеры селезе :<и Н —

5 Лейкемическое поражение

мягких тканей С С

Б. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ

1 Лейкоциты в периферической

крови (109/п) С Н

2 Бласты в периферической

крови Н С

3 Тромбоциты в периферической

крови. — С

4 Бласты в пунктате костного мозга С С

5 Эозинофилы в пунктате костного мозга Н Н

B. ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

1 Морфологический вариант (РАВ-классификация) С В Антигены на поверхности бластов:

2 Миеломоноцитарныв С —

3 В-клеточные — С

4 Т-клеточныа В —

5 Н1_А-0Я В —

6 СОЮ С —

7 СБ34 - С

8 Эритробластный — Н

Примечание: В - высокая информативность, .

С средняя информативность, Н - низкая информативность.

пунюгате костного мозга, з у больных, получавших лечение по модифицированной програь.ле BFM-87 - абсолютное число бластов и количество лейкоцитов в анализе периферической крови. Следует отметить, что количество тромбоцитов в анализе периферической крови со средним КИ наблюдался лишь в группе больных, леченных по модифицированной программа BFM-87.

При изучении данных, связанных с иммунофенотилированием бластных клеток, с помощью многофакторного анализа отмечено, что все рассматриваемые антигены имели ту или иную степень информативности для выживаемости больных. Так, среди лимфоидных антигенов на поверхности бластных клеток у больных, получавших терапию по программе "7+3", экспрессия Т-клеточных антигенов обладала высоким КИ, экспрессия CD10 -• средним, а В-клеточные антигены вообще не влияли на прогноз ОНЛЛ.

В группе больных, лечившихся по модифицированной прграмме BFM-07, из лимфоидных антигенов лишь только В-клеточные' обладали средним КЙ (0,0322), а остальные - не оказывали влияния на ECB больных ОНЛЛ.

Миелсмоноцитарные антигены обладали средним КИ в группах больных, лечившихся по программе "7+3", и не влияли на прогноз заболевания у больных, получивших лечение по модифицированной программе BFM-87.

Наличие HLA-DR антигена на бластных клетках обладало высокой информативностью у больных, лечившихся по программе "7+3", а у больных, получавших терапию согласно модифицированному BFM-87 протоколу, экспрессия HLA-DR антигена не влияла на ECB больных ОНЛЛ, но экспрессия CD34 антигена на поверхности опухолевых клеток имела средний КИ в этой же группе больных и не влияла на ECB детей с ОНЛЛ в группе больных, леченных по программе "7+3"

У эритобластных антигенов был низкий КИ (0,013) и только у тех больных, которые получили лечение по модифицированной программе BFM-87.

По отобранным клинико-лабораторным призн. ам были построены решающие правила (РП) для индивидуального прогнозирования. Выявленные таким образом признаки позволяют с вероятностью 87% прогнозировать продолжительность ECB (до 18 мес. и более 18 мес.).больных ОНЛЛ при различных по интенсивности программах химиотерапии

Таблица 12

БЛАГОПРИЯТНЫЕ И НЕБЛАГОПРИЯГНЫЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ОНЛЛ ("7+3" ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ).

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА . БЕССОБЫТИИНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

<18мес. >18мес.

1 Пол мальчики девочки

2 Лейкемическое поражение ость нет

мягких тканей

3 Лейкоциты в периферической 10-20 <10

крови (109/Л) 20-50

>50

4 Морфологический вариант М1 МО

(FAB классификация) М4 М2

М5 МЗ

5 Бласты в пунктате <30 30.50

костного мозга (%) >50

6 Миеломоноцитарные антигены есть нет

7 Т-клеточные антигены нет есть

8 HLA-DR антиген нет есть

9 CD 10 антиген нет есть

Следовательно, нами проведен многофакторный

корреляционный анализ различных факторов, характеризующих ОНЛЛ у детей. В результате полученных данных определены критерии для благоприятного (БСВ>18 мес.) и неблагоприятного (БСВ<18 мес.) прогноза заболевания. Совокупность факторов различалась в случаях лечения больных по программе "7+3" и модифицированной программе ВР-М-87 качественно (Таблица 12, 13). Так пол определял прогноз для пр граммы"7+3" и не имел значения для программы ВРМ-87; при интенсификации льчения М4 вариант ОНЛЛ из неблагоприятного признака перешел в благоприятную по прогнозу группу; лейкоцитоз

периферической крови на ¡фал роли для прогноза ОНЛЛ при профамме ВРМ-87, одно»-о определенное влияние оказывал абсолютный бластоз в анализе периферической крови. При лечении по' профамме ВРМ-87 - В-кпэточные и Н1_МЖ антигены на бластах оказывали неблагоприятное влияние на БСВ больных.

Таблица 13

БЛАГОПРИЯТНЫЕ И НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ОНЛЛ (МОДИФИЦИРОВАННАЯ ВРМ-87 ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ)

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ

<18мес. >18 мое.

1 Возраст (годы) <2 2-3

3-7 7-15

2 Размеры периферических >3 <1 лимфатических узпов (см) 1-2

3 Лейкемическоа поражение есть нет мягких тканей

4 Тромбоциты в периферической 50-100 <50 крови (109/л) >150 100-150

5 Бласты в периферической <1 1-10 крови (109/л) 10-20 >20

6 Морфологический вариант М1 М2 (РАВ классификация) М5 МЗ

М4

7 Бласты в пунктатв <30 >30

костного мозга (%)

8 В-клеточные антигены есть нет

9 ничЭЯ антиген есть нет

Таким образом, нами проведени оценка эффективности интенсивной программы ВРМ-87 (в модификации) для детей с ОНЯД. Определение протостических факторов для благоприятного' и-неблаюприятного прогноза дает основание для дифференцированного подхода к лечению различных групп больных с этим заболеванием.

ВЫВОДЫ.

1.Интенсивная программа ВРМ-87 (в модификации) более, чем в два раза (р<0,05) улучшила результаты лечения детей с острым нелимфобластным лейкозом по сравнению с программой цитозар + рубомицин ("7+3"). Трехлетняя бессобытийная выживаемость составила 54+9,3% и 25,3+5,4% соответственно.

2. Большая эффективность индуктивной химиотерапии модифицированной программы ВРМ-87 у детей с острым нелимфобластным лейкозом (90,6% полных ремиссий) в сравнении с программой "7+3" (63,3% полных ремиссий) коррелировала с более выраженной миелодепрессией.

3.Не отмечено увеличение числа побочных реакций и осложнений в индукцию и консолидацию ремиссии у детей с острым нелимфобластным лейкозом, леченных по модифицированной программе ВРМ-87 в сравнении с программой "7+3", однако при первой программе смэртность больных была в 1,5 раза ниже благодаря адекватной сопроводительной терапии.

4.Прогностически неблагоприятными факторами у детей с острым нелимфобластным лейкозом (вне зависимости от программы лечения) являются: возраст больных до двух лет, М5 морфологический вариант, лейкемическое поражение мягких тканей орбиты.

Б.Улучшение результатов лечения по интенсивной модифицированной программе ВРМ-87 наблюдалось у мальчиков, при первичном количестве лейкоцитов 10-20"109/л, морфологических вариантах М2, МЗ и М4 и наличии палочек Ауэра в бластных клетках.

6.При интенсификации лечения с помощью модифицированной программы ВРМ-87 по сравнению с программой "7+3" утратилась прогностически неблагоприятная роль экспрессии миеломоноцитарных антигенов на бластных клетках. Наличие Н1.А-ОК, С034 и В-клеточных антигенов ассоциировалось с короткой выживаемостью детей с острым нелимфобластным лейкозом.

7.Высокой информативностью для прогноза обладал морфологический вариант острого нелимфобластного лзйкоза у детей

гри применении модифицированной профаммы BFM-87, а при гечонии по программа "7+3" • совокупность факторов: пол, экспрессия 1LA-DR и Т-клеточных антиг jhob на властных клетках!

8. На основании многофакторного анализа клинико-лабораторных юказателей, первично характеризующих острый нелимфобластный 1ейкоз, выделено два фуппы детей: с благоприятным (бессобытийная 1ыживаемость >18мес.) и неблагоприятным (бессобытийная (ыживаемость <18 мес.) прогнозом. Больным с неблагоприятным |рогнозом требуется дальнейшее совершенствование терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для достижения высоких результатов лечения детей с ОНЛЛ (елесоэбразно применение профаммы BFM-€7 (в модификации).

2.С целью уменьшения побочных реакций и осложнений при ¡рименении модифицированной профаммы BFM-87 необходимо юпроводительное лечение, включающее дезинтоксикационную, жтибактериапьную и заместительную терапию препаратами крови эритроцитарная масса, тромбоконцантрат и др.). Кроме того, при ютром промиелоцитарном лейкозе необходима инфузия ¡вежезамороженной пласмы, ингибиторов протеэз и гепарина (при 5жедневном контроле коагулофаммы), а при остром монобластном 1ейкозе особенно важны дополнительные мероприятия, направленные на снижение частоты инфекционных осложнений.

3.Для индивидуального прогноза и выделения фупп детей зольных ОНЛЛ с благоприятным и неблагоприятным прогнозом могут 5ыть использованы разработанные автором решающие правила. В :лучаях неблагоприятного прогноза необходима разработка ногых трофамм терапии.

СЛИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

¡АК.Протасова, САМаякова, А.В.Попа, Л.Н.Рыбина \Лиелосаркома с локализацией в области головы. - Материалы симпозиума с международным участием "Злокачественные опухоли 'оловы и шеи у детей" М„ 1993, с.65.

2.D.Nikitin, E.Petrova, N.K'ubovscayá, O.Tyranova, S.Mayak.ova, \Popa,T.Crozdova Low and standard dose chemotherapy (CT) treatment af children with myefodysplastic syndrome (MDS). BritL . Jornal of Haemqblastotogy. 1994, v.07, syppl 1, p. 173.

3.N.N.Tupitsyn, SAMayakova, E.P.Sholokhova, AV.Popa, OATiganova, I.S.Peterson, 7..G.Kadagidze Immunophanotypic characteristics of ONLL in childr?n. Medical and Pediatric Oncology, 1994, /.23, N 3, p. 173.

4.Kurmashov V., Makhonova L., Popa A., Morozova O., Koposov P. Mayakova S. Structura of complications, and death couses ii hemoblastosis patients treated by BFM - protocols. Medical and Pediatrii Oncology, 1995, v.25, N4, p.347.

б.САМаякова, АВ.Попа, Н.Н.Тупицын, А.К.Протасова, Л.Н Рыбина, В.И.Курмашов. Прогноз и сравнительные результаты лечени) ОНЛЛ у детей по программе "7+3" и BFM-87 Сборник тезисо! Российской конференции по детской гематологии "От науки i практике" С-Петербург, 1995, с. 115.

Участок множительной техники ОНЦ РАМН

Подп. к печати 2 5.4.9 6 Заказ 80 : Тираж 4 00