Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эпидемиологические особенности смертности от острых лейкозов у детей Челябинской обл. за 20-летний период с 1982 - 2002 гг.

На правах рукописи

ШАТАЛОВА Елена Юрьевна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СМЕРТНОСТИ ОТ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА 20-ЛЕТНИЙ ПЕРИОД С 1982-2002 ГГ.

Педиатрия 14 00 09

Общественное здоровье и здравоохранение 14 00 33

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ15ВЗБ6

Челябинск - 2007 __

003158356

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре детских болезней №2, кафедре общественного здоровья и организации здравоохранения

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Русанова Надежда Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Тюков Юрий Аркадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гобец Александр Арсентьевич

доктор медицинских наук, Круглякова Ирина Петровна

Ведущее учреждение: Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Уфа

Защита диссертации состоится «~1у~У>О^^Т^Л^^Х00_года в_часов

на заседании диссертационного ученое? совета Д208 117 01при Государственном общеобразовательном учреждении высшего

профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию «по адресу 454092, г Челябинск, ул Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « ^Гг

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Долгушина В Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре смертности от злокачественных новообразований детей и подростков наибольший удельный вес составляют гемобластозы - 42% [Шаманская Т В и соавт 2005, Рш С H , 1998] По данным отечественных авторов [Трапезников H H , Аксель Е M 2001] максимальный показатель смертности от острого лейкоза (оба пола) зарегистрирован в возрастной группе 0-4 лет и равен 2,2 на 100 000 детского населения

Глобальная смена подходов к терапии острого лейкоза (ОЛ) в 90 - х годах XX века привела к улучшению результатов лечения и уменьшению частоты летальных исходов [Аксель Е M с соавт , 2002, Маякова H В с соавт, 2001, Кара-чунский А И , 1999, Аксель Е M с соавт ,1992] Однако, весьма разрозненная и ограниченная информация по показателям смертности у детей в регионах РФ [Давыдов M И , Аксель Е M , 2002, Урмаева M M , 1998, Румянцев С А 1997, Борисова Л Ю , 1990] и за рубежом [Gao Y G, 2006, Viscomi S et al, 2003, Dama E , 2002] не позволяет в полной мере представить динамику смертности детей от ОЛ за последние десятилетия В работе H Ю Дрожжиловой (2006), посвященной гемобластозам в Челябинской области, лишь частично отражены некоторые эпидемиологические аспекты смертности у детей Высокая социальная значимость ОЛ предполагает изучение особенностей эпидемиологии смертности с целью дальнейшей разработки и внедрения высоких технологий в лечение для повышения уровня выживаемости, возможности оценки прогноза исхода заболевания

Челябинская область является зоной напряженной экологической ситуации, что вызывает острый интерес в отношении изучения смертности от острых лейкозов у детей, проживающих в условиях повышенной техногенной нагрузки в городах с различным уровнем урбанизации и развития промышленного производства [Кошурникова H А , 2005, Крестинина Л Ю , 2005, Медведева И А , 2004, Аклеев А В , 2000, Косенко M M , 1996]

За последние 20 лет произошло значительное улучшение результатов выживаемости у детей с ОЛ Если в 70-80-е годы в результате применения стандартных схем лечения 5-летняя выживаемость пациентов в нашей стране при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) не превышала 20%, а при остром нелим-фобластном лейкозе (ОНЛЛ) - 5%, то после внедрения в 90-х годах интенсивных программ химиотерапии (протоколы ALL-BFM-86, 90, 95m, AML--BFM-87, 93, 98), ее показатели значительно возросли, а 5 - летняя безрецидивная выживаемость (RFS) при ОЛЛ составила 70-75%, при ОНЛЛ - 40-50% [Жуковская ЕВ, 2005, Мигали АВ, 2003, Коваленко СГ, 2002, Карачуиский АИ, 1999, Румянцев С А , 1997] Эти успехи достигнуты в значительной мере за счет избирательной (с учетом факторов риска) интенсификации химиотерапии, осуществления программного лечения, использования последних разработок в области сопроводительной терапии, внедрения в практику трансплантации костного мозга у детей с неблагоприятным прогнозом заболевания [Урмаева M M, 1998, Румянцев С А , 1997, Румянцев А Г, 1994] Однако, остается значительное

количество больных с резистентными к терапии вариантами ОЛЛ, больных погибших от осложнений в первые недели индукции или даже ремиссии [Пешико-ва М В , 2004, Румянцев А Г, 1994] Первые данные по структуре причин летального исхода детей получены с ОЛ на базе московских клиник [Урмае-ва М М , 1998, Румянцев С А , 1997]

Поэтому, анализ причин смерти детей нашей области с ОЛ в разные периоды лечения с учетом разнообразных морфологических, и различных клинических проявлений, побуждает к осмыслению особенностей летальных исходов на региональном уровне, с последующим практическим подходом к лечению

В различных литературных источниках [Нурмухаметова Н В, 2004, СЬезвеШ IМ, 1995] указывается на все новые факторы риска заболеть ОЛ для детей Данные отечественных (Масчан М А, Мякова Н В , 2006, Румянцев А Г , 2004) и зарубежных источников (Фербенкс В Ф , 1987) указывают на большое разнообразие «факторов риска», определяющих прогноз ОЛ Однако, большая часть из них в связи с интенсификацией и стандартизацией терапии свое прогностическое значение [Дудкин С А и др, 2004, СЬевБек IМ, 1995] Вопрос по изучению факторов риска летального исхода у детей с ОЛ остается открытым до сих пор, особенно на региональном уровне

Таким образом, расчет показателей смертности и выживаемости пациентов с О Л за большой временной интервал после изменения подходов к лечению, оценка рисков и создание модели прогноза исхода ОЛ у детей Челябинской области являются актуальными Все вышеперечисленное представляет значительный интерес в плане совершенствования специализированной помощи детям, которая может явиться основой для адекватного планирования работы онкоге-матологической службы, в том числе на региональном уровне

Цель исследования

Изучить региональные особенности смертности детей от острых лейкозов на территории Челябинской области за период 1982 - 2002 гг и провести их сравнительный анализ по десятилетиям

Задачи исследования

1 Изучить особенности эпидемиологии некоторых показателей смертности от острого лейкоза у детей Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг

2 Выявить особенности причин смерти детей с острым лейкозом во втором десятилетии на региональном уровне

3 Проанализировать динамику выживаемости детей с острым лейкозом (до и после внедрения протоколов группы ВБМ)

4 Выявить факторы, значимо влияющие на вероятность наступления летального исхода у детей с острым лейкозом путем расчета рисков (относительный риск, отношение шансов, процент агрибутивного риска)

5 Определить комплексные факторы риска с наибольшим вкладом в исходы заболевания (умер, выжил) у детей с острым лимфобластным лейкозом при помощи факторного анализа

6 Создать модель для расчета вероятного исхода заболевания (умер, выжил) у пациентов с острым лимфобластным лейкозом

Научная новизна исследования

Впервые изучены некоторые особенности эпидемиологии показателей смертности от остром лейкозе у детей в возрасте 0-14 лет Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг и по десятилетиям, с учетом возраста, пола, места проживания, климатогеографической зоны, категории городских поселений Выявлено достоверное снижение частоты летальных исходов и получено значимое увеличение выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом после внедрения программной полихимиотерапии

Установлены факторы риска неблагоприятного исхода острого лейкоза средней и максимальной прогностической значимости

Обнаружено достоверное снижение частоты летальных исходов во втором десятилетии от прогрессии острого лейкоза

В результате проведенного анализа причин смерти, выделены этапы лечения острого лейкоза с наибольшей частотой неблагоприятных исходов в зависимости от наличия или отсутствия аплазии кроветворения, согласно которым предложено формирование групп повышенного риска летального исхода пациентов

Разработана математическая модель прогноза развития летального исхода при остром лимфобластном лейкозе у детей Челябинской области.

Практическая значимость

Данные, полученные при расчете процента атрибутивного риска позволили выделить критерии формирования групп риска наступления неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей, которые будут способствовать индивидуальному подходу в терапии

Выделение этапов лечения острого лейкоза с наибольшей частотой летальных исходов в зависимости от наличия (период рецидива, циторедуктивная фаза, состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии) позволит сформировать группы пациентов повышенного риска летального исхода для оптимизации организационных и лечебных подходов с целью повышения выживаемости пациента и снижения показателей смертности на региональном и федеральном уровнях

Разработанная математическая модель прогноза исхода острого лимфобла-стного лейкоза у детей поможет в ранние сроки выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания, что требует строгого соблюдения режимов полихимиотерапии, осуществления сопроводительной терапии с использованием антибактериальных и противогрибковых препаратов резерва, своевременного начала гемодинамической коррекции, проведения заместительной терапии в достаточном объеме, в случае рефрактерности к терапии - ранее решение вопроса об аль гернативных методах лечения

Основные положения, выносимые на защиту

1 Во втором десятилетии в связи с переходом на программное лечение выявлено достоверное уменьшение летальных исходов (р=0,001) у детей с острым лейкозом, получена значимая разница по полу с преобладанием

мальчиков (р=0,001) Пик летальных исходов приходится в первом десятилетии на возрастную категорию 5-9 лет, во втором - 10-14 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни после перехода на лечение по протоколам

2 Внедрение программной терапии во втором десятилетии позволило достоверно (р=0,015) уменьшить частоту летальных исходов острого лейкоза от прогрессии заболевания Выявлены этапы лечения с наибольшей долей неблагоприятных исходов в зависимости от наличия (период рецидива, циторедуктивная фаза, состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива, состояние ремиссии), позволившие сформировать группы пациентов повышенного риска неблагоприятных исходов

3 Внедрение риск-адаптированной полихимиотерапии привело к достоверному (Log-Rank test р=0,001) увеличению всех видов выживаемости для детей с OJIJI общая 5 - летняя выживаемость во втором десятилетии достигла уровня 72,60±3,57%, бессобытийная 5-летняя - 60,30±4,00% (р=0,001) Показатели общей 5-летней (79,45±3,42%) и бессобытийной 5-летней (65,53±4,10%) выживаемости пациентов с острым лимфобласт-ным лейкозом, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с острым лимфобластным лейкозом во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличались от показателей выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении

4 На основании анализа процента атрибутивного риска (%AR) выделены критерии формирования групп максимальной (%AR=51-100%) и средней (%AR=26-50%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе К группе средней прогностической значимости риска летального исхода у детей были отнесены такие факторы, как исходное количество лейкоцитов в периферической крови >10х109 (%AR=31,83%), рост при рождении менее 48 см или более 53 см (%AR=35,29%), вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%AR=39,74%) В группу максимальной прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей вошли преждевременные роды (%AR=51,37%), изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%AR=56,50%), рецидивы в анамнезе (%AR=62,94%)

5 Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход острого лимфобластнот о лейкоза (выжил, умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их доля в неблагоприятном исходе (12,00% и 19,00% соответственно) преобладает

6 Разработанная на основе дискриминантного анализа математическая модель прогноза исхода острого лимфобластного лейкоза у детей в возрасте 0-14 лет позволяет правильно классифицировать исход заболевания (выжил, умер) у пациентов Челябинской с вероятностью 82,6%

Внедрение результат ов

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы онкогематологического центра Государственного лечебно— профилактического учреждения здравоохранения Челябинской областной детской клинической больницы, использую! ся в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 ГОУ ВПО «Челябинской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на III итоговой научно - практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005г ), на III Всероссийском Форуме «Здоровье нации - основа процветания России» (Москва, 2007) По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка литературы, в котором представлены 217 источников, из них 124 отечественных и _93_зарубежных Работа изложена на 205 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 16 рисунками

Материалы и методы исследования

Объектом исследования служила когорта детского населения в возрасте от 0-14 лет (1970-2001 г р ), проживавшая на территории Челябинской области с момента постановки диагноза OJI до момента смерти за период с 1982 г по 2002 г ( 272 ребенка) Пациенты получали лечение на базе онкогематологического центра Челябинской областной детской клинической больницы (ОГЦ ЧОДКБ)

С 1992 года для лечения детей с OJI на базе ОГЦ ЧОДКБ начался этап внедрения общепризнанных международных протоколов группы BFM (ALL-BFM-86,90,95m, AML- BFM - 87, 93, 98) Поэтому, все рассчитанные нами показатели смертности детей от OJI были разделены на два временных интервала с 1982 г по 1991 г (1 десятилетие) и с 1992 г по 2002 г (2 десятилетие) в первом десятилетии погибло 186 детей, во втором - 86 детей

Источником данных служила информация, полученная путем выкопировки из стандартной учетной документации лечебно - профилактических учреждений и Областного комитета Государственной статистики г Челябинска медицинская карта амбулаторного (ф №025/у) и стационарного больного (ф №003/у); статистическая карта выбывшего из стационара (ф №006/у), журналы peí истрации диспансерных больных, диспансерная карта онкогематологического больного, журналы регистрации поступивших пациентов в гематологическое отделение с 1982 - 2002 гг ; извещение о больном, впервые в жизни установленным диагнозом рака или другого злокачественного новообразования (ф №09/у), протокол - карты паталогоанатомического исследования (ф №013/у), отчетные документы Областного статистического бюро (ф №005/у), медицинское свиде-

тельство смерти (ф №106/у- 98), данные по OJI с 1996 - 2002 гг взяты из регионального канцер - регистра ОГЦ ЧОДКБ

Сведения по численности населения получены из Областного комитета Государственной статистики г Челябинска Численность детского населения Челябинской области в возрастном периоде от 0 — 14 лет колебалась от 800 700 человек в 1982г до 580 700 в 2002 г Стратификация по возрастным периодам проводилась на основе стандартных для подобных исследований возрастных группировок пациентов [Parkm D M , 1988] менее 1 года, 1-4 года, 5-9 лет, 1014 лет

Общие и среднегодовые показатели смертности рассчитывались на 100 000 детского населения соответствующего пола и возраста [Лисицин Ю П, 2002, Серенко А Ф , 1977]

Стандартизованные показатели смертности по мировой популяции [Parkm D M, 1988] вычислялись по формуле

СтСм= [(ГРох2,4) + (Tpix9,6) +(Гр2х10) +(Гр3х9)] /31, где СтСм — стандартизованная смертность в возрасте 0-14 лет, Гр0— смертность в возрастной группе менее 1 года, Гр! _ смертность в возрастной группе 1-4 лет, Гр2 . смертность в возрастной группе 5—9 лет, Гр3 . смертность в возрастной группе 10-14 лет, при этом - 2,4, 9,6, 10, 9 и 31- специальные демографические коэффициенты, соответствующие доле отдельных возрастных групп в составе мировой популяции детей в возрасте от 0 до 14 лет

Согласно существующей классификации и типологии городов (Медведева И А, 2004 , Передерий А А , 2000), все городские поселения области были сгруппированы в зависимости от численности населения и выраженности промышленных структур на малые (до 50 тыс ), средние (50-100 тыс ), большие ( 100-250 тыс ) и город - миллионер Челябинск ( > 1 млн населения)

Тренды смертности и заболеваемости были построены методом регрессионного анализа Расчет показателей смертности, статистическая обработка проводилась стандартными средствами Microsoft Excel 2003 При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался непараметрический критерии х2 для четырехпольной таблицы сопряженности с поправкой Йейтса на непрерывность Различия считались статистически значимыми при р<0,05, в случае множественных сравнений использовалась поправка Бонферрони Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 6 0 Выживаемость детей с OJI оценивалась по методу Kaplan - Meier, а достоверность различий между сравниваемыми показателями — по Log-rank тесту

В анализ общей выживаемости (OS) были взяты все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из - под наблюдения (LFU), пациент жив, а в качестве полных (complete) событий рассматривалась только смерть Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события

В анализ безрецидивной выживаемости (RFS) были взяты пациенты, достигшие ремиссии, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из - под наблюдения (LFU); пациент жив, смерть в ремиссии В качестве полных

(complete) событий рассматривался только рецидив Временной интервал рассчитывался с момента наступления ремиссии и до момента наступления события

В анализ бессобытийной выживаемости (EFS) были взяты все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из — под наблюдения (LFU), пациент жив В качестве полных (complete) событий рассматривались смерть в индукции, nonrespoder, смерть в ремиссии, рецидив Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события, а для смертей в индукции и nonrespoder принимался равным нулю

Для выявления факторов, влияющих на риск возникновения неблагоприятного исхода у детей с OJI изучено 88 признаков (10 социально — демографических, 12 анте- и интранатальных, 19 постнатальных, 47, относящихся к биологических свойствам лейкозного клона) В исследуемую группу вошли 153 ребенка с OJI (за период 1992-2002 гг ) из них 78 человек с летальным исходом, 75 человек с благоприятным исходом

После вычисления (Кельмансон И А , 2002) относительного риска и отношения шансов с доверительными интервалами более 1,0, а также процента атрибутивного риска (%AR) составлена шкала для определения возможности получить определенный процент дополнительных случаев смерти у ребенка с острым лейкозом, при воздействии отдельного фактора наименьшая прогностическая значимость - % AR=l-25%, средняя прогностическая значимость - % AR=26-50%, максимальная прогностическая значимость - % AR=51-100%

С целью выявления комплексных факторов риска детей с ОЛЛ при разных исходах (58 человек с летальным исходом, 63 человека - с благоприятным) был применен факторный анализ для 30 параметров с последующим Varimax вращением (использовался статистический пакет SPSS, 12 версия). В качестве значимых для интерпретации принимались факторные нагрузки более 0,6 Было выделено 20 общих факторов (главных компонент), объясняющих 93,97 % дисперсии Для построения математической модели прогноза летального исхода у детей с ОЛЛ использован дискриминантный анализ

Содержание работы За период 1982 - 2002 гг в Челябинской области зарегистрировано 272 летальных исхода у детей в возрасте от 0 — 14 лет с ОЛ (в 1 и 2 десятилетии погибло соответственно 186 и 86 человек), из них 174 мальчика и 98 девочек, i е соотношение по полу (м д) составило 1,78 Средний возраст умерших — 7 лет 8 месяцев, медиана 7 лет 11 месяцев

Среднегодовые показатели смертности от ОЛ у детей за 20 - летний период варьировали от 0,35 до 3,35 (в 1995 и 1990 гг соответственно) и составили, в среднем, 1,59 (95% ДИ 1,21-1,97) на 100 000 детей за весь изучаемый период (рис 1)

В результате построения гренда среднегодовой смертности от ОЛ за весь анализируемый период было обнаружено существенное снижение данного показателя к концу второго десятилетия коэффициент линейной регрессии составил -0,096х, коэффициент детерминации R2=0,508 Общий и среднегодовой показатели смертности по десятилетиям составили (табл 1) в первом десятилетии —

2,58 (95% ДИ 2,25-2,93) и 2,28 (95% ДИ 1,85-2,72) соответственно, во втором десятилетии - 1,28 (95% ДИ 0,93-1,63) и 0,96 (95% ДИ 0,70-1,22)

0,00 1982 19831198411985 11986119871198811989 1990 199111992' 199311994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 ¡2001| 20021

[-<— смертность 2,03 1,761 2 76 | 2,34 12,301 2,67 | 2 43 | 2 121 3 35 1 08 ! 1 61! 0 41 | 1 21 0,35 1,44 0,66 1 14 0,93 0,93 | 1 001 0,86 |

Годы

Рис 1 Динамика среднегодовых показателей смертности от острого лейкоза детей в возрасте от 0 — 14 лет за период 1982 — 2002 гг

Полученные нами общий и среднегодовой показатели смертности от ОЛ у детей находятся практически на одном уровне с рассчитанными стандартизованными показателями смертности по мировой популяции детей, как за весь анализируемый период, так и отдельно по десятилетиям Внедрение протоколов группы ВБМ и смена подходов к терапии детей с ОЛ (второе десятилетие) привело к достоверному (р=0,001) снижению частоты летальных исходов Среднегодовое число случаев смерти (оба пола) снизилось с 18,6 до 7,8

Таблица 1

Интенсивные показатели смертности детей Челябинской области от острого

лейкоза в возрасте от 0 - 14 лет за период 1982 - 2002 гг

Показатели смертности 1 десятилетие (1982-1991 гг) 2 десятилетие (1992-2002 гг) Весь период (1982-2002 гг )

Нестандартизованные показатели смертности

Общий показатель 2.58 1.28 (0,93-1,63) 1.96

95 % ДИ (2,25-2,93) 1,53-2,28

Среднегодовой показатель 2,28 0.96 (0,70-1,22) 1.59

95 % ДИ (1,85-2,72) (1,21-1,97)

Стандартизованные показатели сме) этности (по мировой популяции)

Общий показатель 2.57 (2,20-2,94) 1.22 (0,91-1,54) 1.86

95 % ДИ (1,48-2,25)

Среднегодовой показатель 2.40 (1,91-2,88) 0.93 1.63

95 % ДИ (0,66-1,21) (1,21-2,05)

уравнение регрессии по городу

у =-0 1031х + 2 9001 К = 0 3406

•0 0897\ + 2 3675 И =0 2733

1982 1983 1984 198э 1986 1987 198811989 1990 1991 1992 1993 1994 199з 1996 1997 199811999 2000 2С01 2002

-4—город 2 39 1 э2| 47 1 50 3 78 2 94 3 73 | 1 01 3 э4 1 40 1 27 0 77 1 94 0 33 0 91 0 79 0 87 1 1 11 1 19 1 80 0 83

—-о—-сето 1 61 2 041 1 94 3 32|0 60 2 33 0 °3 3 40 3 14 0 71 2 01 0 00 0 Зэ 0 36 2 0э 0 з! 1 1 4=> ] 0 72 | 0 63 ¡0 00 0 90

—тренд смертности по город) •

™ тренд смертности по сел\

Рис 2 Динамика среднегодовых показателей смертности от острого лейкоза у детей Челябинской области в зависимости от места проживания (город-село) за период 1982-2002 гг

В городах проживали 81,6 % от всех умерших детей с О Л (222 из 272 человек) За весь 20-летний период выявлено достоверное преобладание летальных исходов от ОЛ у детей, проживающих в городе (р=0,009). Среднегодовые показатели смертности детей по городу и селу составили 1,77 (95% ДИ 1,21-2,23) и 1,38 (95% ДИ 0,90-1,87) на 100 000 детей соответственно Тренды смертности за анализируемый период в зависимости от места проживания представлены на рис 2 Параллельные линии трендов свидетельствуют о единой тенденции в снижении показателей смертности, как среди городских, так и среди сельских жителей

Исследование частоты летальных исходов детей с ОЛ по полу за весь двадцатилетний период, показало значимый (р = 0,001) перевес в группе мальчиков - 63,9% Сравнительный анализ летальных исходов по половой принадлежности, проводимый в каждом возрастном периоде (табл 2), выявил достоверную разницу среди умерших только для пациентов 5-9 летнего возраста (р=0,019)

Установлено, что если в первом десятилетии от ОЛ чаще ( 40,9%) погибали дети 5-9 летнего возраста, то во втором десятилетии достоверно больше (р=0,028) зарегистрировано летальных исходов в возрасте 10-14 лет (43,75%)

Максимальное число летальных случаев детей с ОЛ (110 чел - 40,4 %) за двадцатилетний период зарегистрирован также в возрастном периоде 5-9 лет, хотя по мнению многих отечественных авторов (Давыдов М И, 2002, Дурнов Л А , 1997, Аксель Е М , 1994) наибольшая частота случаев смерти от О Л у детей приходится на возрастную группу 0-4 лет Структура летальных исходов в другие возрастные периоды представлена следующим образом до 1 года 10 чел -3,7%, с 1-4 лет 63 чел - 23,2%, с 10-14 лет 89 чел - 32,7%

Таблица 2

Структура умерших от острого лейкоза детей по полу и возрасту (по десятилетиям)

Возрастная категория Мальчики Девочки Оба пола

Абс Абс %* Абс

1 десятилетие (1982-1991 гг )

До1года 3 1Д 4 1,5 7 2,6

1-4 года 30 11,0 19 7,0 49 18,0

5-9 лет 56 20,6 20 7,35 76 27,9

10-14 лет 30 11,0 24 8,8 54 19,9

Всего 119 43,8 67 24,6 186 68,4

2 десятилетие (1992-2002 гг )

До1года 0 0 3 1,1 3 1,1

1-4 года 10 3,7 4 1,5 14 5,1

5-9 лет 24 8,8 10 3,7 34 12,5

10-14 лет 21 7,7 14 5,1 35 12,9

Всего 55 20.2 25 9,2 80 29,4

Примечание * - % умерших в каждой поло - возрастной группе рассчитывался от общего числа умерших (272 чел )

Среднегодовые показатели смертности детей с ОЛ по горно — лесной зоне составили 1,49 (95% ДИ 0,94-2,04), по лесо-степной зоне - 1,71 (95% ДИ 1,28 -2,14), по степной зоне 1,58 (95% ДИ 0,76-2,41) на 100 000 детей Достоверных различий в частоте летальных исходов по климато- географических зонам не получено (с поправкой Бонферрони р > 0,017)

Основываясь на рассчитанных среднегодовых показателях заболеваемости (размах значений от 0 до 4,6 на 100 000 детей) и смертности (размах значений от 0 до 2,63 на 100 000 детей) за 20-летний период нами была предложена условная градация каждого из них на «низкий», «средний» и «высокий» уровни, а в зависимости от их сочетания все территории условно объединены в особые зоны неблагополучия по ОЛ неблагополучные, условно благополучные, зона повышенного риска заболеть острым лейкозом, зона повышенного риска умереть от острого лейкоза К зонам с неблагополучной ситуацией (высокий уровень как заболеваемости, так и смертности) по ОЛ у детей относятся города Кыштым (заболеваемость 6,65, смертность 3,72) и Троицк (заболеваемость 4,85, смертность 3,93), а также Аргаяшский (заболеваемость 5,14 и смертность 2,89 соответственно) и Сосновский районы (5,59 и 3,08 на 100 000 детей) К зоне с повышенным риском умереть от ОЛ (при высоком уровне смертности — низкий или средний уровень заболеваемости) были отнесены территории Еткульского (заболеваемость - 4,03, смертность - 3,63) и Увельского (4,55 и 2,70 на 100 000 соответственно) районов

Среднегодовые показатели смертности от ОЛ за двадцатилетний период в зависимости от категории городских поселений варьировали от 1,65 в малых городах (численность населения до 50 тыс ) до 2,29 на 100 000 детей в городе -

миллионере Промежуточное положение между ними по аналогичным показателям занимали средние (50-100 тыс населения) и большие (100 - 250 тыс ) города - 2,04 и 1,72 на 100 000 детей соответственно Не выявлено достоверной разницы в частоте летальных исходов ОЛ у детей в зависимости от проживания пациентов в городах разных категорий за весь изучаемый период (с поправкой Бон-феррони р>0,008)

Улучшение лабораторной диагностики позволило зафиксировать уменьшение частоты встречаемости ОНедЛ с 39,2% за период 1982-1991 гг до 5,8% за период 1992-2002 гг и увеличение доли детей с ОЛЛ с 48,92% до 73,26% и детей с ОШШ - с 11,83% до 20,93% соответственно Значимое снижение (р=0,003) летальных исходов во втором десятилетии зарегистрировано только для ОЛЛ Общие показатели смертности детей с ОЛЛ в первом десятилетии составили 1,28 (95%ДИ 0,85-1,71), во втором десятилетии 0,95 (95%ДИ 0,70-1,98), для ОНЛЛ - 0,30 (95%ДИ 0,19-0,42) и 0,27 (95%ДИ 0,13-0,40) на 100 000 детей соответственно

Причины смерти 272 детей с О Л (186 человек в первом и 86 во втором десятилетии) были проанализированы на основе патологоанатомических (протоколы вскрытия) и клинических данных (истории болезни и карты диспансерного наблюдения пациентов с ОЛ) Аутопсии в первом десятилетии подверглись 97 человек - 52,15%, во втором-28 человек - 32,56% Причины смерти детей с ОЛ были объединены в следующие группы от прогрессии заболевания, от геморрагических или инфекционных осложнений, от осложнений терапии (сидром лизиса опухоли, лекарственные поражения внутренних органов), от сопутствующей патологии Достоверное уменьшение частоты летальных исходов пациентов с ОЛ во втором десятилетии выявлено только от прогрессии основного заболевания (р=0,015)

Причины смерти 86 детей с ОЛ во втором десятилетии подверглись углубленному изучению в зависимости от времени наступления смерти от начала лечения или этапа проводимой терапии (в том числе в зависимости от достигнутого результата лечения) в первые 3 суток от момента постановки диагноза, в ЦР-фазу (4-14 дней), в период индукции (15-60 дней), в период ремиссии, в период рецидива Лечение по протоколам группы ВБМ получили 47 чел (54,65%), только на непрограммном лечении находились 33 чел (38,37%), 6 человек (6,97%) были переведены с непрограммного на протокольное лечение

Основным критерием для сравнения причин смерти пациентов явились признаки наличия или отсутствия аплазии кроветворения костного мозга В состоянии аплазии кроветворения находились 69,76%, те 60 из 86 погибших пациентов, из них подавляющее большинство детей погибло во время рецидива (75,00%). Значительно меньше неблагоприятных исходов заболевания в состоянии аплазии зарегистрировано в ЦР-фазе — 8,33%, во время ремиссии — 8,33% и в период индукции (6,67%) На лимфобластный вариант лейкоза приходится максимальное число погибших в состоянии аплазии — 46 человек (76,67%), из которых смерть в период рецидива зарегистрирована у 36 детей, что составило 60,00% Отсутствие летальных исходов в первые трое суток является особенностью детей с ОЛ, погибших в состоянии аплазии кроветворения

У погибших дегей с ОЛ в состоянии аплазии кроветворения в периоды до достижения ремиссии и в ремиссии были выявлены следующие причины смерти в ЦР фазу 2 человека погибли от прогрессии основного заболевания, 2 человека от геморрагических осложнений (внутримозговое кровоизлияние) и 1 человек от инфекционного осложнения (сепсис) В период индукции в состоянии аплазии 3 человека с ОЛЛ погибли от инфекционных осложнений (сепсис), 1 человек с ОНЛЛ — от геморрагического осложнения (кровоизлияние в головной мозг) Во время ремиссии в аплазии погибли 5 человек, из них 4 человека с ОЛЛ (3 чел - от инфекционных осложнений, 1 - от сопутствующей патологии (печеночная недостаточность), один пациент с ОНЛЛ в аплазии в период ремиссии погиб от сепсиса

Отсутствие аплазии костного мозга было зарегистрировано у 26 из 86 (30,23%) погибших от ОЛ пациентов, из них во время рецидива - 23,00% детей У подавляющего большинства детей без аплазии — у 12 из 26 человек (46,15%) летальный исход зарегистрирован в первые 3 суток от начала постановки диагноза из них от прогрессии заболевания погибло 7 человек (58,33% из 12 человек), от геморрагических осложнений- 4 человека (3 человека от кровоизлияния, 1 - от кровотечения из желудочно-кишечного тракта), 1 человек - от инфекционных осложнений (пневмония) Меньшая доля летальных исходов у пациентов без признаков аплазии зарегистрирована в ЦР - фазе 3,86%, в период индукции- 11,54%, в период ремиссии 15,38%

Во время ремиссии ОЛ без признаков аплазии инфекции стали причиной смерти как в период интенсивной, так и во время проведения поддерживающей химиотерапии ( 2 случая пневмонии и 1 случай сепсиса) В одном случае причиной летального исхода оказалось осложнение полихимиотерапии (ингерсти-циально- десквамативный альвеолит)

Установлено, что независимо от наличия или отсутствия аплазии кроветворения основные группы причин смерти (прогрессия основного заболевания, геморрагические и инфекционные осложнения) и их структура были сопоставимы наибольшая часть пациентов погибла от прогрессии основного заболевания - в аплазии- 61,57%, без аплазии - 57,70% Смерть от геморрагических осложнений возникла в состоянии аплазии у 13,34% детей (у 2 человек кровотечения из желудочно-кишечного тракта, у 3 человек -внутримозговое кровоизлияние), у 15,38% без признаков аплазии (4 человека с внутримозговым кровоизлиянием) Летальный исход от инфекционных осложнений наступил в состоянии аплазии у 21,68% пациента (2 человека - сепсис, 3 человека - пневмония), без признаков аплазии у 23,08% (2 случая сепсиса, 4 - пневмония)

Результаты анализа причин смерти и выделения этапов лечения с наибольшей частотой развития неблагоприятного исхода способствовали формированию групп пациентов повышенного риска летального исхода для оптимизации организационных и лечебных подходов с целью повышения выживаемости пациента и снижения показателей смертности

Для 536 пациентов с ОЛ за период 1982 - 2002 гг построены кривые выживаемости и в зависимости от варианта ОЛ проведен сравнительный анализ

выживаемости (OS, RFS, EFS) пациентов по половой принадлежности и возрастным категориям

Во втором десятилетии (рис 3) для детей с OJIJI (особенно после внедрения протокольного лечения) выявлено достоверное (Log-Rank test р=0,001) увеличение 5 летней OS с 41,15±3,72% в первом десятилетии до 72,60±3,57%

Для пациентов с OJIJI 5 - летняя EFS (рис 4) за аналогичный период значимо (р=0,001) возросла с 31,06±3,57% до 60,30±4,00% Полученные нами данные по OS сопоставимы с литературными [Румянцев А Г , 2004, Мигали А В , 2003, Алейникова О В , 1999, Карачунский А И, 1999]

Несколько более низкий уровень бессобытийной выживаемости (EFS), полученный в нашем исследовании, по сравнению с приведенными в литературе данными - 65-75% [Карачунский А И 1999, Самочатова ЕВ , 1997, Румянцев АГ, 1995, Pui СН, Evans WE, 1998], объясняется постепенной наработкой опыта ведения пациентов на программном лечении Показатели 5-летней OS (79,45±3,42%) и 5-летней EFS (65,53±4,10%) пациентов с OJIJI, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с OJIJI во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличаются от показателей выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении (рис 5)

У детей Челябинской области ни по одному из видов выживаемости (OS, RFS, EFS) не получено достоверных различий по половой принадлежности

Анализ выживаемости по возрастным периодам (до 1 года, 1-4 года, 5- 9 лет, 10-14 лет) показал достоверное увеличение во втором десятилетии всех видов выживаемости для всех возрастных категорий, кроме детей до 1 года, у которых показатели OS (рис 6) и EFS остаются низкими (6-месячная OS и EFS составила 50,00±20,41% и 44,00±22,20% соответственно), что не противоречит литературным данным [Шориков Е В, 2005]

Полученный нами уровень 5 — летней OS детей 1-4 лет во втором десятилетии не превышал 79,26%, а 5 - летней EFS - 67,69±6,95% За аналогичный временной период 1992-2002 гг для категории пациентов 5-9 лет 5 — летняя OS составила - 72,21±5,84%, но 3 - летняя EFS достигнута только в 62,86±5,95% случаев

Наибольший отклик на смену подходов к лечению OJIJI во втором десятилетии получен у пациентов 10-14 лет в виде увеличения 3-летней OS на 45,87%, 3-летней EFS - на 36,22%, достигнув при этом уровня 3-летней OS -69,22%, 3—летней EFS - 59,55%, что несколько отличается от результатов многоцентрового исследования OJIJI у детей в России, где за период с 1995 по 2002 гг 5—летняя EFS подростков 10-14 лет на протокольном лечении составила 65,0±5,0% [Стренева О В , 2003], а по сведениям зарубежных авторов [Crist W, 1985] - не превышает 55 — 65%

Для детей с OHJIJI выявлена тенденция к повышению всех видов выживаемости детей во втором десятилетии, при этом возросшая на 21,78% 3-летняя OS составила 55,11±8,40%, а 3-летняя EFS достигла уровня 42,79±8,81% Для ОНедЛ основная часть случаев 94,23% зарегистрирована за период 1982-1991 гг , когда были зафиксированы низкие результаты выживаемости 3-

легняя 08 составила 38,78±4,92%, 3-летняя ЕР8 - 25,62±4,58% Во втором десятилетии, в связи с огромным скачком в верификации варианта опухолевого клона, пациенты с ОНедЛ встречались лишь в единичных случаях, поэюму их выживаемость за этот временной интервал нами не исследовалась

1,0

0,9 0,8 0,7

£ 0,6

о

0

1 05

о о. (0

Ш 0,4 0,3 0,2 01 0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Годы

Рис 3 Сравнительная характеристика общей выживаемости в группе острого лимфобластного лейкоза у детей Челябинской области за периоды с 1982 -1991гг и 1992-2002 гг

Годы

Рис 4 Сравнительная бессобытийной выживаемости в группе острого лимфобластного лейкоза у детей Челябинской области за периоды с 1982 - 1991гг и 1992-2002 гг

0

Ь

1

(■

&

$ ¡1

программное

р=0,001

непрограммное

10

Годы

Рис.5. Сравнительная характеристика общей выживаемости детей с ОЛЛ, находившихся на протокольном и непротокольном лечении во втором десятилетии

.... .....^о,, г н 1-4 года - 5-9лет 10-14 лет

^ — 1

I до 1 года

СЬь5Чиаге= 12.265 №3

р=0,007

е 8

Годы

10

12

14

Рис.6 Сравнительная характеристика общей выживаемости у детей с острым лимфобластным лейкозом в различных возрастных категориях за период 19922002гг.

Для выявления факторов риска развития неблагоприятного исхода ОЛ у детей ретроспективно изучено 88 признаков, которые были объединены в медико -социальные (социально — демографические, анте- и интранатальные, по-стнатальные) и биологические (биологические свойства лейкозного клона) факторы В результате расчета по каждому из них относительного риска отношения шансов (СЖ) с доверительными интервалами более 1,0, а также процента атрибутивного риска (% АЯ), была составлена шкала для определения возможности получить процент дополнительных случаев смерти у ребенка с ОЛ при воздействии отдельного фактора Выделено 6 факторов, которые были отнесены к группам средней (%А11=26-50%) и максимальной (%АК=51-100%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при ОЛ (табл 3)

К группе средней прогностической значимости летального исхода у детей с ОЛ были отнесены такие факторы, как исходное количество леикоцитов в периферической крови >10х109 (%АЛ=31,83%), рост при рождении менее 48 см или более 53 см (%АЯ=35,29%), вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%АЯ=39,74%) В группу максимальной прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при ОЛ у детей вошли следующие факторы преждевременные роды (%АЯ=51,37%), изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%АК.=56,50%), рецидивы в анамнезе (%АЯ=62,94%)

Таблица 3

Факторы риска средней и максимальной прогностической значимости неблаго-

Название фактора Ранг (±95%ДИ) О]* (±95%ДИ) % АН

Исходное количество лейкоцитов в периферической крови >10х109 6 1,47 (1,05-2,05) 2,15 (1,13-4,12) 31,83

Рост при рождении менее 48 см или более 53 см 5 1,55 (1,15-2,08) 2,64 (1,31-5,32) 35,29

Вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г 4 1,66 (1,24-2,22) 3,90 (1,36-11,20) 39,74

Пациент от преждевременных родов 3 2,06 (1,74-2,43) - 51,37

Изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве 2 2,30 (1,78-2,97) 13,02 (4,32-39,22) 56,50

Рецидивы в анамнезе 1 2,70 (1,93-3,78) 9,92 (4,57-21,50) 62,94

Из группы факторов, характеризующих биологические свойства опухолевого клона, наиболее значимыми в плане риска развития неблагоприятного исхода, оказались факторы, характеризующие рефрактерность к проводимой терапии рецидивы в анамнезе и изолированное поражение костного мозга при любом по счете рецидиве

Выявленные особенности медико-социальных факторов пациент от преждевременных родов, вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г , рост

при рождении менее 48 см или более53 см - представляют собой интерес на стыке нескольких медицинских специальностей и требуют дальнейшего углубленного изучения в отношении повышенного риска летального исхода у детей с острым лейкозом

Для выявления комплексных факторов риска с наибольшим вкладом в исходы (выжил - умер) ОЛЛ у детей был применен факторный анализ Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход ОЛЛ (выжил, умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их вклад в неблагоприятный исход (11,99% и 18,99% соответственно) преобладает Сравнительный анализ ранжирования значимых факторов для каждого из исходов ОЛЛ «выжил» - «умер» показал, что порядок признаков внутри идентичных, на первый взгляд, первого и второго факторов при разных исходах меняется, а, начиная с третьего, факторы становятся разными

Для определения переменных, статистически значимо влияющих на исход ОЛЛ у детей был выполнен дискриминантный анализ (пошаговый метод). В таблице 4 приведены ненормированные коэффициенты дискриминантной функции, которые должны быть использованы для отнесения пациентов к классу «выжил- умер»

Таблица 4

Коэффициенты канонической дискриминантной функции

Коэффициенты канонической дискриминантной функции

Переменные Коэффициенты функции

Лечение по протоколу -2,601

Исходный уровень лейкоцитов >100 х 10* 1,727

Пюбая инфекция за 1 месяц до заболевания 0,683

Наличие онкопатологии у дедушки по папе 1,440

Роды срочные -3,287

Роды на сроке (в неделях) 0,434

Исходное поражение ЦНС 2,343

Константа -11,848

Исходя из вышеприведенных коэффициентов уравнение для исходов «выжил - умер» выглядит следующим образом

F(x) = -11,848 - 2,601х (лечение по протоколу) + 1,727х (исходный уровень лейкоцитов >100x10®) + 0,683х (любая инфекция за 1 месяц до заболевания) + 1,440х (наличие онкопатологии у дедушки по папе) -3,287х (роды срочные) + 0,434х (роды на сроке в неделях) + 2,343х (исходное поражение ЦНС) Критическое значение, разделяющее исходы, соответствует 0,191

Точность диагностики в группе выживших пациентов составила 90,5%, а в группе умерших - 74,1% При помощи созданной магематической модели можно правильно классифицировать исход заболевания («выжил — умер») с вероятностью 82,6%

Выводы

1 За период 1982 — 2002 гг общий показатель смертности детей от ОЛ составил 1,96 (95% ДИ 1,53-2,28), при этом в первом десятилетии - 2,58 (95% ДИ 2,25 - 2,93), а во втором - 1,28 (95% ДИ 0,93-1,63) на 100 000 детей За весь период среднегодовой показатель смертности равен 1,59 (95% ДИ 1,21-1,97), в первом десятилетии 2,28 (95% ДИ 1,85-2,72), во втором десятилетии 0,96 (95% ДИ 0,70 - 1,22) на 100 000 детей Установлено достоверное уменьшение частоты летальных исходов от ОЛ (р=0,001) Выявлена достоверная разница в смертельных исходах по полу (р=0,001), с преобладанием мальчиков Иик летальных исходов приходится в первом десятилетии на возрастную категорию 5-9 лет, во втором - 1014 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни после внедрения программного лечения

2 Установлено, что во втором десятилетии имело место достоверное снижение неблагоприятных исходов от прогрессии заболевания Сформированы группы повышенного риска пациентов по неблагоприятным исходам в зависимости от выделенных этапов лечения с наличием или отсутствием аплазии кроветворения

3 Установлено достоверное увеличение во втором десятилетии для детей с острым лимфобластным лейкозом общей 5 - летней выживаемости с 41,15±3,72% за период (1982-1991гг ) до 72,60±3,57% (1992-2002гг), бессобытийной 5 - летней выживаемости с 31,06±3,57% до 60,30±4,00% за аналогичные периоды времени (р=0,001) Показатели 5-летней общей (79,45±3,42%) и 5-летней бессобыгийной выживаемости (65,53±4,10%) пациентов с острым лимфобластным лейкозом, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с острым лимфобластным лейкозом во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличаются от показателей выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении Для ОНЛЛ выявлена тенденция к повышению общей трехлетней выживаемости во втором десятилетии до 55,11±8,40%, трехлетней бессобытийной выживаемости до 42,79±8,81%

4 На основании анализа процента атрибутивного риска выделены критерии формирования групп средней (%АЕ=26-50%) и максимальной (%АЯ=51 -100%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при ОЛ К группе средней прогностической значимости риска летального ис-

хода у детей были отнесены такие факторы, как исходное количество

лейкоцитов в периферической крови > I Ох 109 (%АЯ=31,83%), рост при ро-

ждении менее 48 см или более 53 см (%АК.=35,29%), вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%АЯ=39,74%) В группу максимальной

прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром

лейкозе у детей вошли, преждевременные роды (%АЯ=51,37%), изолиро-

ванное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%АЯ=56,50%), рецидивы в анамнезе (%АЯ=62,94%)

5 Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход острого лимфобластного лейкоза (выжил, умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их вклад в неблагоприятный исход (12,00% и 19,00% соответственно) преобладает

6 Разработанная на основе дискриминантного анализа математическая модель прогноза исхода острого лимфобластного лейкоза у детей в возрасте 0-14 лет позволяет правильно классифицировать исход заболевания (выжил, умер) у пациентов Челябинской с вероятностью 82,6%

Практические рекомендации

С целью уменьшения вероятности летального исхода острого лейкоза у детей необходимо раннее выявление у пациентов (по данным анамнеза и кли-нико - лабораторных исследований) факторов риска групп средней (%АК=26-50%) или максимальной (%АЯ=51-100%) прогностической значимости неблагоприятного исхода для своевременного индивидуального подхода к терапии.

Для повышения выживаемости пациентов с острым лейкозом и снижения показателей смертности необходимо на этапах лечения с наибольшей частотой смертельных случаев в зависимости от наличия (период рецидива, ЦР - фаза или состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии) формировать пациентов в группы повышенного риска летального исхода Терапию и диспансерное наблюдение таких больных осуществлять с учетом «опасного» этапа лечения путем оптимизации организационных и лечебных мероприятий

Всем детям с острым лимфобластным лейкозом, впервые поступающим на лечение в отделение онкогематологии, необходимо проводить тестирование по предложенной математической модели прогноза исхода заболевания Общая сумма баллов более 0,191 дает основание отнести пациента к группе неблагоприятного прогноза (умер) В этом случае необходимо строгое соблюдение режимов химиотерапии, применение сопроводительной терапии с использованием антибактериальных и противогрибковых препаратов (от широкого спектра - до резерва), незамедлительная гемодинамическая коррекция по показаниям, проведение в достаточном объеме заместительной терапии, в случае рефрактерно-сти к терапии - раннее решение вопроса об альтернативных методах лечения

Публикации по теме диссертации

1 Шаталова ЕЮ Ретроспективная оценка влияния некоторых факторов риска неблагоприятного исхода острого лимфобластного исхода у детей. / Е Ю Шаталова, Н Н Русанова, Е В Жуковская // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - СПб., издательский дом СПбМАПО, 2003 - С 57-58

2 Шаталова Е Ю Заболеваемость лейкемией у детей Челябинской области / Е Ю Шаталова // II - ая итоговая научно - практическая конференция молодых ученых, посвященная 60- летаю образования Челябинской государственной медицинской академии - Челябинск, «Челябинская государственная медицинская академия», 2004 — С 92-93

3 Шаталова Е Ю Демографические аспекты смертности от лейкозов у детей Челябинской области /ЕЮ Шаталова // Материалы Ш-ей итоговой научно - практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии — Челябинск, «Челябинская государственная медицинская академия», 2005 — С 92-93

4 Шаталова Е Ю Смертность от лейкозов и других новообразований у детей в Челябинской области /ЕЮ Шаталова, Е В Жуковская // Сборник научных трудов международной научно - практической конференции «Актуальные вопросы онкогематологии», посвященной 10- летию республиканского детского онкогематологического центра // Алматы, 2003 -С 113

5 Шаталова Е Ю Ретроспективная оценка некоторых демографических особенностей смертности от острых лейкозов у детей Челябинской области / Е Ю Шаталова // Актуальные вопросы внутренних болезней традиционные и психосоматические подходы Материалы межрегиональной научно - практической конференции Челябинск, 2006 - С 221 - 225

6 Шаталова Е Ю Эпидемиологическая характеристика демографических особенностей смертности от острых лейкозов у детей Челябинской области / Е Ю Шаталова // Новое в гематологии и трансфузиологии - Киев, 2006 - С 278-281

7 Шаталова Е Ю Эпидемиология смертности от острого лейкоза у детей Челябинской области за период с 1982 - 2002 гг / Е Ю Шаталова // Уральский медицинский журнал - 2007 - №3 - С 2-8

На правах рукописи

ШАТАЛОВА Елена Юрьевна

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СМЕРТНОСТИ ОТ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА 20-ЛЕТНИЙ ПЕРИОД С 1982-2002 ГГ.

Педиатрия 14 00 09

Общественное здоровье и здравоохранение 14 00 33

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2007

Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Отпечатано: Челябинск, типография СтандАРТ

г. Челябинск, ул. Рылеева, 10 телефон 268-17-13 Подписано в печать 10.09.2007г. Формат 60x84 1/16 Объем 1 усл. п. л. Тираж 100 экз. Зак. № 915

Актуальность проблемы

В структуре смертности от злокачественных новообразований детей и подростков наибольший удельный вес составляют гемобластозы - 42% [Шаманская Т.В. и соавт. 2005; Pui С.Н., 1998]. Острые лейкозы (OJI) занимают ведущее место среди онкологических заболеваний детского возраста, составляя 30-40% от всех злокачественных заболеваний: на острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) приходится 80%, на острый нелимфобластный лейкоз (OHJIJI) — 15 - 17% [Жуковская Е.В., 2005; Алейникова О.В., 1999; Gao Y.G., et al. 2006; Viscomi S., Pastore G., Mos-so M.L. et. al. 2003; Carolyn A., Felix A., Beverly J. 1999].

Заболеваемость острыми лейкозами у детей на территории Челябинской области составляет 3,7 на 100 000 детей [Жуковская Е.В., 2005], среднероссийский показатель - 3,2 на 100 000 детей.

По данным отечественных авторов [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. 2001] максимальный показатель смертности от острого лейкоза (оба пола) зарегистрирован в возрастной группе 0-4 лет и равен 2,2 на 100 000 детского населения. Тем не менее, обнаруженная в тех же литературных источниках информация по размахам стандартизованного показателя смертности от лейкоза у детей Челябинской области (за период с 19962000 гг.) от 0,74 в 1997 г. до 1,8 в 1999 году на 100 000 детей не дает полной картины эпидемиологических, демографических, территориальных особенностей смертности детей от данной патологии внутри региона, особенно на фоне применения с начала 90-х годов международных стандартов терапии острых лейкозов на базе онкогематологического центра Челябинской областной детской клинической больницы (ОГЦ ЧОДКБ).

В работе Н.Ю. Дрожжиловой (2006) по эпидемиологии гемобластозов в Челябинской области за период 1992 — 2003 гг. было доказано отсутствие существенного снижения смертности от гемобластозов для всех возрастных групп населения, несмотря на полное обеспечение программной и сопроводительной терапией, что не согласуется с тенденциями смертности от острых лейкозов в детской популяции [Коваленко С.Г., 2002; Карачунский А.В. 1998, 1995; Самочатова Е.В. 1997].

Челябинская область является зоной напряженной экологической ситуации, что вызывает острый интерес в отношении изучения смертности от острых лейкозов у детей, проживающих в условиях повышенной техногенной нагрузки: на территориях ЗАТО и в зоне ВУРС, в городах с различным уровнем урбанизации и развития промышленного производства [Крестинина Л.Ю. 2005; Кошурникова Н.А. 2005; Медведева И.А. 2004; Классификация и типология городов: Электронный ресурс, 2003; А.В.Аклеев 2000; Косенко М.М. 1996].

За последние 20 лет произошло значительное улучшение результатов выживаемости у детей с OJI. Если в 70-80-е годы в результате применения стандартных схем лечения 5-летняя выживаемость пациентов в нашей стране при OJIJI не превышала 20%, а при OHJIJI - 5%, то после внедрения в 90-х годах интенсивных программ химиотерапии (протоколы ALL-BFM-86, 90, 95m; AML-BFM- 87, 93, 98), ее показатели значительно возросли: 5 - летняя бессобытийная выживаемость при OJIJI составила 70-75%, а 3 - х летняя бессобытийная при OHJIJI - 40-50% [Попа А.В., 2006; Жуковская Е.В., 2005; Мигали А.В., 2003; Коваленко С.Г., 2002; Карачунский А.И., 1999; Румянцев С.А., 1997]. Эти успехи достигнуты в значительной мере за счет избирательной (с учетом факторов риска) интенсификации химиотерапии, осуществления программного лечения, использования последних разработок в области сопроводительной терапии, внедрения в практику трансплантации костного мозга у детей с плохим прогнозом заболевания [Урмаева М.М., 1998; Румянцев С.А., 1997; Румянцев А.Г. 1994]. Однако остается значительное количество больных с резистентными к терапии вариантами OJIJI; больных погибших от осложнений в первые недели индукции или даже ремиссии [Пешикова М.В., 2004; Румянцев А.Г. 1994].

Первые данные по структуре причин летального исхода детей получены с ОЛ на базе московских клиник [Урмаева М.М., 1998; Румянцев С.А., 1997].

Исследование протокольного лечения ОЛ у детей Челябинской области ограничено изучением инфекционных осложнений [Пешикова М.В., 2004]. Поэтому, анализ причин смерти детей нашей области с О Л в разные периоды лечения с учетом разнообразных мофологических, иммунологических свойств опухолевого клона и различных клинических проявлений побуждает к осмыслению особенностей летальных исходов на региональном уровне с последующим практическим подходом к лечению.

Итогом проведенного лечения является достижение определенного результата: ремиссия, рецидив или летальный исход, что и является основой для вычисления различных видов выживаемости (общей, безрецидивной, бессобытийной) пациентов.

В различных литературных источниках [Анализ факторов риска.: электронный ресурс, 2004; Chessells JM., 1995] указывается на все новые факторы риска заболеть острым лейкозом, но факторов риска неблагоприятного исхода, помимо стандартного перечня заложенных в протоколе, в доступной литературе найти не удалось. Вопрос по изучению факторов риска летального исхода у детей с острым лейкозом остается открытым до сих пор.

За последнее десятилетие по Челябинской области зарегистрировано весьма ограниченное количество работ [Жуковская Е.В., 2005; Пешикова М.В., 2004; Коваленко С.Г., 2002], посвященных изучению показателей смертности детей от острых лейкозов, причин смерти, особенно за большие временные периоды (10-20-30 лет) [Дрожжилова Н.Ю., 2006], в том числе на фоне изменившихся подходов к лечению (внедрение современных протоколов и усиление сопроводительной терапии). Поэтому, расчет показателей смертности и выживаемости пациентов с OJI за большой временной интервал (особенно после изменения подходов к лечению); оценка рисков и создание модели прогноза исхода ОЛЛ у детей Челябинской области являются актуальными, представляя надежный инструмент совершенствования специализированной помощи детям, который может служить основой для адекватного планирования работы онкогематологической службы, в том числе на региональном уровне. Цель

Изучить региональные особенности смертности детей от острых лейкозов на территории Челябинской области за период 1982 - 2002 гг. и провести их сравнительный анализ по десятилетиям. Задачи исследования

1. Изучить особенности эпидемиологии некоторых показателей смертности от острого лейкоза у детей Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг.

2. Выявить особенности причин смерти детей с острым лейкозом во втором десятилетии на региональном уровне.

3. Проанализировать динамику выживаемости детей с острым лейкозом (до и после внедрения протоколов группы BFM).

4. Выявить факторы, значимо влияющие на вероятность наступления летального исхода у детей с острым лейкозом путем расчета рисков (относительный риск, отношение шансов, процент атрибутивного риска).

5. Определить комплексные факторы риска с наибольшим вкладом в исходы заболевания (умер, выжил) у детей с острым лимфобластным лейкозом с использованием факторного анализа.

6. Создать модель для расчета вероятного исхода заболевания (умер, выжил) у пациентов с острым лимфобластным лейкозом.

Научная новизна исследования

Впервые изучены особенности эпидемиологии некоторых показателей смертности при остром лейкозе у детей в возрасте 0-14 лет Челябинской области за период с 1982 по 2002 гг. и по десятилетиям, с учетом возраста, пола, места проживания, климатогеографической зоны, категории городских поселений. Выявлено достоверное снижение частоты летальных исходов и получено значимое увеличение выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом после внедрения программной полихимиотерапии (ПХТ).

Установлены факторы риска неблагоприятного исхода острого лейкоза средней и максимальной прогностической значимости.

Обнаружено достоверное снижение частоты летальных исходов от прогрессии острого лейкоза во втором десятилетии.

В результате проведенного анализа причин смерти выделены этапы лечения острого лейкоза с наибольшей частотой неблагоприятных исходов в зависимости от наличия или отсутствия аплазии кроветворения, согласно которым предложено формирование групп повышенного риска летального исхода пациентов.

Разработана математическая модель прогноза развития летального исхода при остром лимфобластном лейкозе у детей Челябинской области.

Практическая значимость

Данные, полученные при расчете процента атрибутивного риска позволили выделить критерии формирования групп риска наступления неблагоприятного исхода при OJI у детей, которые будут способствовать индивидуальному подходу в терапии.

Выделение этапов лечения OJI с наибольшей частотой летальных исходов в зависимости от наличия (период рецидива, циторедуктивная фаза, состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии) позволит сформировать группы пациентов повышенного риска летального исхода для оптимизации организационных и лечебных подходов с целью улучшения выживаемости пациента и снижения показателей смертности на региональном и федеральном уровнях.

Разработанная математическая модель прогноза исхода OJIJI у детей, поможет в ранние сроки выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом заболевания, что потребует строгого соблюдения режимов полихимиотерапии; осуществления сопроводительной терапии с использованием антибактериальных и противогрибковых препаратов резерва, своевременного начало гемодинамической коррекции, проведения заместительной терапии в достаточном объеме; в случае рефрактерности к терапии - раннего решения вопроса об альтернативных методах лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Во втором десятилетии в связи с переходом на программное лечение выявлено достоверное уменьшение частоты летальных исходов (р=0,001) у детей с OJI; получена значимая разница по полу с преобладанием мальчиков (р=0,001). Пик летальных исходов приходится в первом десятилетии на возрастную категорию 5-9 лет; во втором - 10-14 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни после перехода на лечение по протоколам.

2. Внедрение программной терапии во втором десятилетии позволило достоверно (р=0,015) уменьшить частоту летальных исходов OJI от прогрессии заболевания. Выявлены этапы лечения с наибольшей долей неблагоприятных исходов: в зависимости от наличия (период рецидива, ЦР фаза или состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии), позволившие сформировать группы пациентов повышенного риска неблагоприятных исходов.

3. Внедрение риск-адаптированной полихимиотерапии привело к достоверному (Log-Rank test: р=0,001) увеличению всех видов выживаемости для детей с острым лимфобластным лейкозом: общая 5 — летняя выживаемость во втором десятилетии достигла уровня 72,60±3,57%; бессобытийная 5-летняя - 60,30±4,00% (р=0,001). Показатели общей 5-летней (79,45±3,42%) и бессобытийной 5-летней (65,53±4,10%) выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с острым лимфобластным лейкозом во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличались от выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении.

4. На основании анализа процента атрибутивного риска выделены критерии формирования групп максимальной (%AR=51-100%) и средней (%AR=26-50%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе. К группе средней прогностической значимости риска летального исхода у детей были отнесены такие факторы, как: исходное количество лейкоцитов в периферической крови >10x109 (%AR=31,83%); рост при рождении менее 48 см или более 53 см (%AR=35,29%); вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%AR=39,74%). В группу максимальной прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей вошли: преждевременные роды (%AR=51,37%); изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%AR=56,50%); рецидивы в анамнезе (%AR=62,94%).

5. Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход OJIJI (выжил; умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их доля в неблагоприятном исходе (12,00% и 19,00% соответственно) преобладает.

6. Разработанная на основе дискриминантного анализа математическая модель прогноза исхода острого лимф областного лейкоза у детей в возрасте 0-14 лет позволяет правильно классифицировать исход заболевания (выжил; умер) у пациентов Челябинской области с вероятностью 82,6%.

Внедрение результатов

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы онкогематологического центра Государственного лечебно — профилактического учреждения здравоохранения Челябинской областной детской клинической больницы, используются в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на III итоговой научно — практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2005г.); на III Всероссийском Форуме «Здоровье нации — основа процветания России» (Москва, 2007 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка литературы, в котором представлено 217 источников, из них 121 отечественных и 96 зарубежных. Работа изложена на 205 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 16 рисунками, 2 приложениями.

ВЫВОДЫ

1. За период 1982 - 2002 гг.: общий показатель смертности детей от OJI составил 1,96 (95% ДИ 1,53 - 2,28), при этом в первом десятилетии -2,58 (95% ДИ 2,25 - 2,93), а во втором - 1,28 (95% ДИ 0,93 - 1,63) на 100 000 детей. За весь период среднегодовой показатель смертности равен 1,59 (95% ДИ 1,21 - 1,97), в первом десятилетии 2,28 (95% ДИ 1,85 - 2,72), во втором десятилетии 0,96 (95% ДИ 0,70 - 1,22) на 100 000 детей. Установлено достоверное уменьшение частоты летальных исходов от острого лейкоза (р=0,001). Выявлена достоверная разница в смертельных исходах по полу (р=0,001) с преобладанием мальчиков. Пик летальных исходов приходится в первом десятилетии на возрастную категорию 5-9 лет; во втором -10-14 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни после внедрения программного лечения.

2. Установлено, что во втором десятилетии имело место достоверное снижение неблагоприятных исходов от прогрессии заболевания. Сформированы группы повышенного риска пациентов по неблагоприятным исходам в зависимости от выделенных этапов лечения с наличием или отсутствием аплазии кроветворения.

3. Установлено достоверное увеличение во втором десятилетии для детей с острым лимфобластным лейкозом общей пятилетней выживаемости с 41,15 ± 3,72% за период 1982-1991 гг. до 72,60 ± 3,57% за период 1992-2002гг.; бессобытийной пятилетней выживаемости с 31,06 ± 3,57% до 60,30 ± 4,00% за аналогичные периоды времени (р=0,001). Показатели 5-летней OS (79,45 ± 3,42%) и 5-летней EFS (65,53 ± 4,10%) пациентов с острым лимфобластным лейкозом, находившихся только на протокольном лечении, превысили аналогичные показатели выживаемости по всей исследуемой группе детей с острым лимфобластным лейкозом во втором десятилетии и достоверно (р=0,001) отличаются от показателей выживаемости пациентов, находившихся на непротокольном лечении. Для острого нелимфобластного лейкоза выявлена тенденция к повышению общей трехлетней выживаемости во втором десятилетии до 55,11 ± 8,40%; трехлетней бессобытийной выживаемости до 42,79 ± 8,81%.

4. На основании анализа процента атрибутивного риска выделены критерии формирования групп средней (%AR=26-50%) и максимальной (%AR=51-100%) прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при OJI. К группе средней прогностической значимости риска летального исхода у детей были отнесены такие факторы, как: исходное количество лейкоцитов в периферической крови >10х109 (%AR=31,83%); рост при рождении менее 48 см или более 53 см (%AR=35,29%); вес при рождении менее 2500 г или более 4000 г (%AR=39,74%). В группу максимальной прогностической значимости риска неблагоприятного исхода при остром лейкозе у детей вошли: преждевременные роды (%AR=51,37%); изолированное поражение костного мозга при любом по счету рецидиве (%AR=56,50%); рецидивы в анамнезе (%AR=62,94%).

5. Среди комплексных факторов риска, вносящих максимальный вклад в исход острого лимфобластного лейкоза (выжил; умер) выделены объем опухолевого клона и онкологического груз в поколениях, при этом их вклад в неблагоприятный исход (12,00% и 19,00% соответственно) преобладает.

6. Разработанная на основе дискриминантного анализа математическая модель прогноза исхода острого лимфобластного лейкоза у детей в возрасте 0-14 лет позволяет правильно классифицировать исход заболевания (выжил; умер) у пациентов Челябинской области с вероятностью 82,6%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью уменьшения вероятности летального исхода OJI необходимо раннее выявление у пациентов (по данным анамнеза и клинико — лабораторных исследований) факторов риска групп средней (%AR=26-50%) или максимальной (%AR=51-100%) прогностической значимости неблагоприятного исхода для своевременного индивидуального подхода к терапии.

Для повышения выживаемости пациентов с OJT и снижения показателей смертности необходимо на этапах лечения OJI с наибольшей частотой смертельных случаев в зависимости от наличия ( период рецидива, ЦР - фаза или состояние ремиссии) или отсутствия аплазии кроветворения (первые трое суток от момента постановки диагноза, период рецидива или состояние ремиссии) формировать пациентов в группы повышенного риска летального исхода. Терапию и диспансерное наблюдение таких больных осуществлять с учетом «опасного» этапа лечения путем оптимизации организационных и лечебных мероприятий.

Всем детям с ОЛЛ, впервые поступающим на лечение в отделение онкогематологии, необходимо проводить тестирование по предложенной математической модели прогноза исхода заболевания. Общая сумма баллов более 0,191 дает основание отнести пациента к группе неблагоприятного прогноза (умер). В этом случае необходимо: строгое соблюдение режимов химиотерапии; применение сопроводительной терапии с использованием антибактериальных и противогрибковых препаратов (от широкого спектра до резерва); незамедлительная гемодинамическая коррекция по показаниям; проведение в достаточном объеме заместительной терапии; в случае рефрактерности к терапии -раннее решение вопроса об альтернативных методах лечения.