Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Криоплазмосорбция в лечении рассеянного склероза

• *

На правах рукописи

КРЕЙНЕС ИРИНА ВАЛЕНТИНОВНА

КРИОПЛАЗМОСОРБЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1999

f

Работа выполнена в Государственном научно-клиническом центре охраны здоровья шахтеров, г.Ленинск-Кузнецкий и на кафедре неврологии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей.

Научные руководители:

академик РАЕН, доктор медицинских наук,

профессор И.Р. ШМИДТ

доктор медицинских наук,

профессор М.М. МЕНДЕЛЕНКО

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Субботин

кандидат медицинских наук Т.Ф. Попова

Ведущая организация:

Сибирский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 1999 г. в / 5, асов на

заседании диссертационного совета К 084.52.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Новосибирском медицинском институте (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медицинского института

■К>

Автореферат разослан "¿Г "" '1999 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Грибачева И.А.

016.9J-3?/ Р

Общая характеристика работы Актуальность проблемы:

Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой. РС является одним из самых драматичных заболеваний нервной системы, т.к. чаще поражает людей молодого возраста, носит прогредиентный характер и довольно быстро приводит больного к инвалидности. Результаты комплексного лечения больных рассеянным склерозом до настоящего времени остаются неудовлетворительными. Применяемые в настоящее время медикаментозные и физические методы терапии [Т.Д.Жученко, И.А.Завалишин, 1996] не позволяют значительно уменьшить выраженность неврологических проявлений, скорость их нарастания и существенно увеличить длительность ремиссии [А.Л.Леонович, Л.И.Старостенко,1988]. Наиболее эффективным методом лечения РС является иммуносупрессия с помощью глюкокортикоидных гормонов и цитостатиков [В.И.Голозкин, 1994, О.В Кузнецова, 1979]. Однако, длительное их использование вызывает целый ряд осложнений, связанных с нарушениями функций иммунной и эндокринной систем [О.А.Хондкариан с соавт. 1987]. Поэтому поиск и разработка новых эффективных методов лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы является актуальной проблемой современной неврологии.

Последние годы появились сообщения о возможности использования в комплексной терапии РС методов экстракорпоральной гемокоррекции. Наиболее эффективным до настоящего времени остается метод плазмафереза [В.Я. Неретин с соавт., 1988]. В то же время, его интенсивное использование затруднено необходимостью полноценного восполнения качественного состава плазмы. Это требует трансфузии больших объемов донорской плазмы с риском развития синдрома массивной трансфузии, изоиммунизации и вирусного инфицирования больного.

Возможность интенсификации проводимого лечения и исключения использования донорских препаратов крови при проведении экстракорпоральной гемокоррекции появилась при внедрении в клиническую практику методов вторичной обработки аутоплазмы больного с последующей ее реинфузией. Одним из таких методов является криоплазмосорбция (КПС) [К.Я Гуревич, 1990]. Использование этого метода нашло применение для удаления из крови атеро-генных факторов, фибриногена, циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов [М.Г.Белоцерковский, 1990, А.В.Кильдюшевский, 1997]. Вместе с тем мы не встретили сообщений о возможности использования КПС для лечения рассеянного склероза.

Цель работы

Оценка эффективности использования метода криоплазмосорбции в качестве монотерапевтического метода лечения больных рассеянным склерозом в стадии экзацербации.

Задачи исследования

1. Изучить динамику неврологических проявлений в процессе лечения обострения РС при использовании традиционной базовой терапии и криоплазмосорбции в качестве монотерапевтического метода. Провести сравнительную оценку эффективности данных методов лечения по степени изменений неврологических проявлений РС.

2. Изучить динамику и дать сравнительную характеристику биохимических, нейрофизиологических и прижизненных патоморфологических изменений у больных с экзацербацией РС под действием криоплазмосорбции и традиционной консервативной терапии.

3. Изучить направленность изменений иммунологических показателей у больных с экзацербацией РС после гормональной терапии и криоплазмосорбции.

4. Разработать методику проведения криоплазмосорбции и критерии ее эффективности у больных с экзацербацией РС.

Научная новизна

Впервые изучена возможность использования КПС в качестве монотерапевтического метода лечения больных при экзацербации РС. Исследованы неврологические, электрофизиологические, прижизненные патоморфологические, некоторые биохимические и иммунологические изменения у больных РС в периоде обострения под действием КПС. Впервые предложена схема использования КПС у больных в стадии экзацербации РС.

Практическая значимость

Предложен новый эффективный метод лечения экзацербации РС - крио-плазмосорбция. Его использование в качестве монотерапевтического метода (без применения медикаментозных средств) позволяет сократить время наступления непосредственных результатов лечения и длительность пребывания больного в стационаре, пролонгировать период ремиссии заболевания.

Внедрение результатов исследования

Предложенный метод лечения РС используется в практической работе отделения неврологии ГНКЦ ОЗШ (г.Ленинск-Кузнецкий), неврологическом отделении Областной клинической больницы (г.Кемерово), неврологическом отделении Дорожной больницы (г.Кемерово), неврологическом отделении 1-ой городской клинической больницы (г.Новокузнецк), в педагогическом процессе на кафедре неврологии ГИДУВа (г.Новокузнецк).

Положения, выносимые на защиту

1. Метод КПС без использования медикаментозных средств является более эффективным для купирования экзацербации заболевания, чем традиционная иммуносупрессия глюкокортикоидами.

2. Темп регресса неврологической симптоматики и уменьшение степени выраженности неврологического дефекта более выражены после КПС, чем после кортикостероидной терапии, проводимой по общепринятой схеме.

3. Эффективность КПС обусловлена не только процессами элиминации из плазмы патогенетически значимых макромолекул (ЦИК, антител к МСБ и др.), но и иммуномодулирующими свойствами метода, что подтверждается из-

менением соотношений классов иммуноглобулинов и субпопуляций Т-лимфоцитов.

4. КПС в большей степени, чем кортикостероидная терапия ведет к уменьшению демиелинизации периферических нервов и очагов демиелиниза-ции в головном мозге, уменьшению или исчезновение нейронопатии спинного мозга.

Апробация работы

Основные положения работы обсуждались на научно-практических конференциях и Ученом совете ГНКЦ ОЗШ (1999), на всероссийской конференции "Охрана здоровья населения угледобывающих районов" (г.Ленинск-Кузнецкий, 1997), на конференции, посвященной 70-летию ГИДУВа (г.Новокузнецк, 1997), на проблемной комиссии кафедры неврологии Новокузнецкого ГИДУВа (г.Новокузнецк, 1999), на проблемной комиссии Ученого совета Новосибирского государственного медицинского института (г.Новосибирск, 1999).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 25 рисунков, выписки из историй болезни. Диссертация состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, 3 главы собственных исследований, заключение, а также выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 174 источника, из них 93 отечественных и 81 зарубежных.

Материал и методы исследования

В работе представлены результаты обследования и лечения 80 больных (60 основной и 20 группы сравнения, разделенных слепым методом) с достоверно верифицированным диагнозом РС, с ремиттирующим и вторично-прогредиентым типом течения всех форм заболевания 1-4 степени выраженности клинических проявлений в периоде экзацербации. Распределение больных по формам заболевания показано на рис.1.

Церебральная 7%

Спинальная 5%

Цереброспинальная 88%

Рис. 1. Распределение больных по формам рассеянного склероза

По половым, социальным, основным клиническим показателям исследуемая группа и группа сравнения принципиально не отличались (Табл.1).

Таблица 1

Общая характеристика групп больных с РС

Показатель Исследуемая группа Группа сравнения

Всего больных (п) 60 20

Мужчин 26 8

Женщин 34 12

Возраст (лет) 18-42 26-34

Время болезни (лет) 2-14 4-14

работающих (%) 16,7 15

инвалидов 1 гр. (%) 20 15

инвалидов 2 гр. (%) 51,6 60

инвалидов 3 гр. (%) 11,7 10

Церебральная форма (%) 3,3 10

Цереброспинальная(%) 91,7 85

Спинальная форма (%) 5 5

Частота экзацербаций в год 1-3 1-3

s

Исследование динамики клинических проявлений PC до и после лечения осуществляли с использованием общепринятых методов неврологического обследования и метода оценки неврологического дефицита по шкале Куртцке.

Оценку изменений основных звеньев иммунной системы проводили, исследуя уровень ЦИК по методике М. Digeon et al., [M.Digeon et al., 1977], IgG, IgM, IgA по Манчини £G. Mancini et al., 1965] с использованием моноспецифических сывороток к иммуноглобулинам человека ("ИмБио", Нижний Новгород).

Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по их способности трансформироваться в лимфобласты при стимуляции ФГА в концентрации 50 мкг/мл и спонтанно [Е.П.Киселёв с соавт., 1985]. Результат учитывали под световым микроскопом и выражали в процентах трансформированных клеток от общего числа (100) просчитанных и соотношения их субпопуляций.

Идентификацию субпопуляций лимфоцитов осуществляли по мембранным дифференцировочным маркерам, выявляемым моноклональными антителами к CD3-, CD4-, CD8-, С016-антигенам ("Сорбент", Москва) в соответствии с инструкцией по использованию данных антител, подсчет клеток производили под люминисцентным микроскопом Р-8 ("JIOMO", Петербург). Результаты выражали в процентах клеток с соответствующим маркером от общего числа (100) подсчитанных.

Функциональную активность гранулоцитов определяли по интенсивности окисления НАДФН по методике R.Z. Baehner, D.G. Nathan [1968] в спонтанном НСТ-тесте (сНСТ-тест) и индуцированном НСТ-тесте (иНСТ-тест) убитой культурой St. aureus. Результаты выражали в количестве НСТ-положительных клеток на 100 просчитанных под световым микроскопом лейкоцитов, деленном на 100.

Антитела к основному белку миелина и суммарным мозговым антигенам определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы "Вектор" (Новосибирск).

В плазме больных обеих групп проводили определение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Исследование проводили на биохимическом полианализаторе "ШТАСШ 704" (Япония) с использованием методик и реактивов фирмы "Boehringer Mangheim" (Германия).

Нейрофизиологические критерии выраженности неврологический изменений изучали с помощью зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) на аппарате "Misfral" фирмы "Medelec" Изучалась амплитуда пика Рюо» показатели его латентности по методике ЗВП, коротколатентных акустических стволовых вызванных потенциалов (КАСВП) на приборе "Misfral" фирмы "Medelec" по методике КАСВП. Изучалась амплитуда и латентность пиков, характеризующих слуховой нерв, продолговатый мозг-1 и продолговатый мозг-2, мезенцефаль-ный уровень, уровень варолиевого моста, а также показатели электромиографии (ЭМГ) способом наложения накожных и игольчатых электродов. Регистрацию мышечных потенциалов проводили на аппарате "Neurostar" MS 92В фирмы "Medelec". В качестве изучаемых параметров использовали скорость распространения возбуждения (СРВ) по нервам верхних и нижних конечностей (п. medianus, п. peroneus, п. tibialis), показатель проксимальной латентности, коррелирующий со степенью выраженности демиелинизации [Ю.С. Юсевич, 1972]. Методом стимуляционной ЭМГ [Я.М. Коц, 1975] изучали амплитудные показатели Н-рефлекса и М-ответа и их процентное соотношение (Н/М).

Прижизненные патоморфологические изменения исследовали с помощью KT головного мозга на аппарате CT-Sytec 3000 (Jeniral Electric) по стандартной программе шагом 10, 5 и 3 мм и более тонкими срезами в области базальных ядер. Для контрастного усиления использовали "Амнипак".

Кроме того, проводили исследование глазного дна, остроты и полей зрения.

Лечение больных группы сравнения осуществляли общепринятым методом. Основным препаратом, направленным на купирование основных патогенетических механизмов развития PC, явился преднизолон в дозе 60 мг/сут в

течение 2-х недель с последующим ее снижением в течение 1,5-2-х мес [О.А.Хондкариан с соавт., 1987]. Для улучшения двигательной активности и уменьшения спастического мышечного тонуса в конечностях использовали баклофен или мидокалм. Кроме того, использовали препараты, влияющие на метаболизм нервной ткани (ноотропил, пирацетам, вит. гр. В), седативные препараты (A.Feinstein, 1995), дозированную координаторную лечебную гимнастику, избирательный массаж конечностей.

Для медикаментозной терапии больных основной группы использовали только препараты симптоматической направленности. Патогенетическое лечение больных этой группы осуществляли методом криоплазмосорбции в качестве монотерапевтического метода.

Аутоплазму для последующей криогенной модификации и реинфузии получали методом непрерывно-поточного плазмафереза на сепараторе крови ПФ-0,5 (БФА, Москва). Вено-венозную перфузию в экстракорпоральном контуре осуществляли путем пункции вен. В качестве антикоагулянта в контуре аппарата использовали 10% раствор двузамещенного цитрата натрия "Глюгицир" в объемном соотношении с кровью 1:8, соответственно. Кроме того, внутривенно вводили гепарин из расчета 150 ЕД/кг массы больного.

Курс лечения состоял из пяти операций плазмафереза, проводимых через 2 суток. При этом во время первого сеанса удаляли 800 мл плазмы с замещением объема циркулирующей плазмы (ОЦП) равным объемом раствора Рингера. Плазма, полученная во время плазмафереза, подвергалась криогенной модификации и использовалась при следующей операции для восполнения ОЦП. Во время второго - пятого сеансов удаляли 1200 - 1600 мл плазмы, соответственно, с восполнением ОЦП термически модифицированной аутоплазмой и 400 мл кристаллоидных растворов. Криомодифицированную плазму после пятого сеанса вводили через 48 часов в дискретном режиме.

Методика криоплазмосорбции: при плазмаферезе плазму собирали в стерильные флаконы по 400 мл с 5 тыс. БД гепарина, замораживали до температуры -20°С и хранили до следующей операции (~46 часов). Перед следующей

плазмэксфузией плазму размораживали при +4-6°С для образования криопре-ципитата. Осаждение образованного осадка проводили путем центрифугирования в центрифуге ЦЛП 3-3.5 при 700g, а затем осуществляли перфузию надоса-дочной жидкости через стерильную колонку со 100 мл гемосорбента СУМС-1.

Реинфузия термически модифицированной аутоплазмы для возмещения ОЦП при повторном плазмаферезе позволяла значительно увеличить объём одномоментной плазмэксфузии (до 40% ОЦП на втором сеансе, до 60% - на третьем и до 80% ОЦП во время четвертого и пятого сеансов). Таким образом, за курс лечения проводили удаление, экстракорпоральную модификацию и ре-инфузию до 2,5 ОЦП.

Для обработки цифрового материала использовали показатели базовой биостатистики с расчетом среднеарифметического значения выборки и ошибки среднеарифметической величины (М±ш). Для оценки достоверности различий между группами и внутри групп использовали t-критерий Стьюдента для парных и непарных измерений. Частотное распределение величин в исследуемом массиве рассчитывали по заранее сформированным произвольно выбранным и равным интервалам. При всех вариантах расчетов достоверность различий считали установленной при Р<0.05. Все описанные математические операции, графические построения, набор и редактирование текста проведены на персональном компьютере с использованием программных пакетов Microsoft "EXCEL 5.0" и "WORD 6.0".

Результаты исследования и их обсуждение После первого сеанса КПС, который по сути являлся объемным плазма-ферезом, улучшения неврологического статуса отмечено не было. Положительная динамика неврологического статуса была отмечена после второго сеанса КПС (четвертые сутки от начала лечения) у восьми больных (13,3%) и проявлялась уменьшением парестезий, улучшением вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства, уменьшением атактических нарушений. Остальные нарушения сохранялись на прежнем уровне. После третьего сеанса КПС (шестые сутки от начала лечения) улучшение наступило у 48 паци-

ентов (80%), а у восьми пациентов продолжалась положительная динамика неврологических проявлений заболевания. После третьего сеанса КПС отмечалось уменьшение степени выраженности пирамидных нарушений в виде уменьшения паразов, снижения мышечного тонуса, улучшения моторики, функции ходьбы. Уменьшалась атаксия, нистагм, улучшилась функция письма, у восьми пациентов из 10-ти исчезли парестезии, улучшилась вибрационная чувствительность и суставно-мышечное чувство. Улучшение функции мозгового ствола проявлялось в уменьшении нистагма, дизартрии. Отмечалось и улучшение функции тазовых органов в виде уменьшения императивности мочеиспускания. У четырех пациентов (6,7%) улучшения не отмечалось. У них сохранялся тяжелый нижний парапарез и грубая атаксия всех конечностей. Исследование неврологического статуса через сутки после четвертого сеанса КПС (восьмые сутки от начала лечения) показало продолжение положительной динамики в виде уменьшения степени выраженности неврологического дефекта. Значительного уменьшения степени выраженности неврологического дефекта после пятого сеанса КПС (10 сутки от начала лечения) по сравнению с четвертым сеансом не произошло. Исследование зрительных функций, проведенных после пятого сеанса КПС показало улучшение остроты зрения, исчезновение скотом в полях зрения.

Таким образом, максимальный клинический эффект был достигнут после 4 сеанса КПС (восьмые сутки от начала лечения).

У 4 пациентов (4,7%) динамического улучшения не наступило. Это были больные со спинальной и цереброспинальной формой заболевания, с вторично-прогредиентным типом течения, тяжелой степени выраженности клинических проявлений.

Больший регресс неврологической симптоматики при проведении КПС отмечался у больных с давностью заболевания до 5 лет. Более выраженный терапевтический эффект был достигнут при ремиттирующей форме РС. При вто-рично-прогредиентном типе течения заболевания положительная динамика

была менее выраженной, и первоначальная симптоматика сохранялась более продолжительное время.

При оценке клинических результатов лечения экзацербации РС методами КПС и КСТ показана эффективность обоих использованных методов. Регресс пирамидных нарушений в обеих группах начинался на шестые сутки от начала лечения. Однако, у больных основной группы уже на восьмые сутки отмечался максимальный клинический эффект, а у больных группы сравнения - только на 24 сутки от начала глюкокортикоидной терапии. В эти сроки средняя оценка пирамидных нарушений по шкале Куртцке в основной группе уменьшилась на 25%, а в группе сравнения - на 4% (Табл.2).

Таблица 2

Сравнительные оценки выраженности нарушения неврологических функций по Куртцке при поступлении и после курса лечения в основной и контрольной группах

Функции при поступлении после КПС после ГКТ

пирамидные 4,1+0,4 3,069±0,3* 3,95+0,3

мозжечковые 3,08±0,3 2,034±0,2* 2,2±0,2*

стволовые 2,56±0,2 1,625±0,1* 2,5±0,2**

чувствительные 2,3б±0,2 0,472±0,04* 1,45+0,1* **

тазовых орган 2,625±0,2 1,065+0,1* 1,5±0,1* **

зрительные 1,706±0,1 1,167+0,1* 1,2±0,1*

психические 1,531±0,1 1,161±0,1* 1±0,1*

снд 17,962±1,7 10,593±1,0* 14,3±1,4* **

ст. инвалидности 6,0±0,6 3,5+0,3* 4,8±0,5* **

* - достоверные различия с оценками при поступлении

** - достоверные различия между группами

Сенсорные нарушения в основной группе начинали регрессировать после второго сеанса КПС, т.е. на четвертые сутки от начала лечения с максимальным эффектом на 10 сутки. В группе сравнения улучшение наступало на третьи

сутки от начала приема преднизолона, но максимальный эффект наступал только через 12 суток. Конечная средняя оценка сенсорных нарушений в основной группе уменьшилась на 79%, а в группе сравнения на 39%.

На начальных этапах лечения темп регресса мозжечковых нарушений был примерно одинаков - первые признаки улучшения наступали в сравниваемых группах на четвертые сутки, но максимальный терапевтический эффект в основной группе был достигнут на восьмые сутки от начала лечения, а в группе сравнения на 24 сутки. При этом оценка по функциональной шкале Куртцке в основной группе уменьшилась на 34%, а в группе сравнения на 29%.

Проявления стволовых нарушений уменьшились в основной группе на шестые сутки и максимальный терапевтический эффект был достигнут на 10 сутки от начала лечения. В группе сравнения подобного результата удалось достичь на 24 сутки. Оценка в основной группе после курса КПС уменьшилась на 36%, а в группе сравнения лишь на 2%.

Улучшение функции тазовых органов наступало в основной группе после третьего сеанса КПС (шестые сутки от начала лечения), продолжаясь и после четвертого сеанса КПС. После пятого сеанса заметного улучшения не наступало. Т.е. максимальный терапевтический эффект был достигнут на 8 сутки с начала лечения. В группе сравнения положительная динамика тазовых нарушений отмечалась на четвертые сутки, а максимальный терапевтический эффект достигался на 14 сутки от начала лечения. Оценка по функциональной шкале Куртцке нарушений функции тазовых органов на момент выписки в основной группе уменьшилась на 60%, а в группе сравнения на 43%.

Зрительные функции в обеих группах исследовались в момент поступления в стационар и перед выпиской. В том и другом случае после окончания курса лечения отмечалось улучшение зрительных функций и разницы в степени дефекта не было. Оценка по Куртцке в обоих случаях составила 1,2 балла, хотя в основной группе при поступлении дефект оценивался 1,7 балла, а в группе сравнения -1,4 балла, то есть степень ее восстановления после КПС оказалась более выраженной.

Сравнение полученных непосредственных клинических результатов показало, что КПС, как способ лечения РС в периоде экзацербации оказался более эффективным по степени регресса неврологической симптоматики и более коротким при достижении терапевтического эффекта.

Проследить отдаленные результаты на протяжении трех лет удалось у 55 больных (91,7%) основной группы и у 20 (100%) больных группы сравнения. Больные осматривались 2 раза в год или чаще (при обращении). За положительный результат принималось отсутствие экзацербации и нарастание неврологического дефекта меньше, чем на одну градацию по шкале инвалидности Куртцке (Рис.2).

пдо(%) □ после (%)

1 р. в год

2 р. в год

> 2р. в год

Рис.2. Динамика частоты экзацербации у больных основной группы под влиянием КПС

После курса КПС отмечалось значительное сокращение удельного веса больных с экзацербацией более одного раза в год (с 54% до 18%) и увеличился удельный вес больных с экзацербацией один и менее раз в год (с 46% до 82%). Отмечался переход вторично-прогредиентного типа течения заболевания в ре-миттирующий. У больных группы сравнения частота экзацербаций после проведенного лечения не уменьшалась.

р. в год

По некоторым иммунологическим показателям в сравниваемых группах отмечалась одинаковая тенденция - снижение концентрации ЦИК и Это свидетельствовало о сходстве некоторых механизмов действия сравниваемых методов. При этом необходимо отметить, что снижение концентрации в основной группе было более выраженным, чем в группе сравнения (Табл. 3).

Таблица 3

Динамика иммунологических показателей у больных сравниваемых групп

Показатель До лечения После курса ГКТ После курса КПС

ЦИК (у.е.) 0,022±0,002* 0,008±0,0008* 0,00910,0009*

IgA (г/л) 2,35±0,2 2,3±0,2 2,2±0,2

IgM (г/л) 2,210,2* 2,0±0,2 1,1±0,1**

IgG (г/л) 14,1±1,4 12,1±1,2 9,5±0,8* **

НСТ-сп. (%) 22±2,2* 13±1,3 35±3,5* **

HCT- ст. (%) 33±3,3 29±3,0 34±3,5

CD3+ (%) 58,8±5,8 54,1±5,4 64,4+6,5

CD4+ (%) 31,9±3,1* 23,7±2,3* 23,4±2,3*

CD8+ (%) 13,1+1,3* 14±1,5* 26,2±2,5**

* - достоверные различия с нормальными величинами

* * - достоверные различия между группами.

В то же время, после плазмообмена криопреципитированной плазмой у больных отмечались иммунологические изменения, которых не было после кортикостероидной терапии. К таким изменениям относятся снижение концентрации 1|£М, увеличение количества клеток с маркерами Т-лимфоцитов супрес-соров/киллеров, снижение индекса регуляторных субпопуляций, повышение количества активированных гранулоцитов, что характеризует переход стадии обострения в стадию ремиссии. Можно предположить, что упомянутые различия могли явиться одной из причин, обусловивших более выраженный клинический эффект в основной группе.

Иммунный механизм КПС можно представить следующим образом:

- при низкотемпературной экспозиции плазмы выпадают в осадок имму-ноактивные компоненты, имеющие отношение к обострению заболевания (ЦИК, 1£М, возможно компоненты комплемента);

- замена плазмы больных кровезамещающими растворами и аутоплазмой, лишенной криопреципитата приводит к снижению концентрации циркулирующих факторов обострения (свободных и связанных в иммунных комплексах аутоантител), мобилизации из межклеточного пространства (в том числе патологического очага) в кровоток несвязавшихся с клетками аутоантител и активированных лимфоцитов;

- освобождение патологического очага от несвязавшихся антител и активированных лимфоцитов прерывает обострение и создает условия для ремие-линизации.

После курса КПС отмечалось снижение атерогенной активности плазмы, что проявлялось снижением уровня р-липопротеидов с 72±5 у.е до 38,1 ±1,2 у.е. (Р<0,05). Концентрация холестерина и триглицеридов существенно не изменялась и составляла 3,12 + 0,05 мМ/л и 1,53 ± 0,06 мМ/л, соответственно. У больных группы сравнения предшествующая лечению дислипопротеинемия сохранялась. Так, содержание общего холестерина после глюкокортикоидной терапии увеличивалось с 3,54 ± 0,05 до 3,69 ± 0,15 мМоль/л, а липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - с 71 ± 1 до 72,6 ± 0,9 (Р<0,02) у.е. Такие изменения могли быть связаны с нарушениями липидного обмена под действием использованных гормонов.

При исследовании ЗВП у всех больных при поступлении регистрировали увеличение латентности пика Р100 (расширение его границ до 118-143 мс), что указывало на выраженную демиелинизацию зрительных нервов. Исследования ЗВП, проведенные после курса КПС, позволили выявить заметное уменьшение латентности пика Р100 (сужение границ до 100 -112 мс) (Р<0,05), что можно расценить как косвенный признак процесса ремиелинизации. Такая динамика пика Рюо отмечена у 48 пациентов (80%), у 8 пациентов этой группы (13,3%)

границы пика Р100 остались без изменений, а 4 пациентов (6,7%) отмечена отрицательная динамика в виде еще большего расширения границ пика Р100. В группе сравнения достоверного изменений границ пика Р100 после курса лечения не отмечалось.

Не все показатели КАСВП в периоде экзацербации достоверно отличались от нормальных. Достоверные отличия были обнаружены на уровне слуховых нервов, продолговатого мозга и уровня варолиевого моста. После проведения курса КПС отмечалось уменьшение латентности пиков и приближение их к нормальным показателям. Такие же результаты были получены и в группе сравнения. Это могло свидетельствовать об эффективности обоих методов в нормализации функционального состояния исследуемых систем.

Электромиографическое исследование, проведенное после курса КПС, выявило положительную динамику в виде уменьшения латентности Б-волны, увеличения скорости прохождения электрического импульса по периферическим нервам и проводящим системам спинного мозга, направленность к нормализации индекса Н/М, увеличение амплитуды М-ответа (Табл. 4).

Таблица 4

Некоторые сравнительные показатели ЭМГ в группах

показатели при поступлении после курса ГКТ после курса КПС

Б-волна (шб) 50,25 ±3,7 49,1 ±1,58 49,3 ±3,4

СРВ(М/с) 45,3 ±0,7 45,2± 1,06 46,8 ±0,6*

Ампл. Н-р-са(гпу) 2,35 + 0,27 2,5 ±0,24 3,23 ±0,29*

Ампл. М-отв(шу) 4,9 ±0,4 5,1 + 0,49 5,93 ±0,5*

Н/М (%) 47,9 ±4 49±4 54,4 ±4*

* - достоверные различия с данными при поступлении

Это также косвенно свидетельствовало о восстановлении миелиновых оболочек исследуемых нервов и проводящих систем спинного мозга. Кроме того, на электромиограмме отмечались признаки купирования спонтанной электрической активности мотонейронов спинного мозга. Изменение этих показателей

коррелировало с изменением выраженности пирамидных нарушений. В группе сравнения электромиографические параметры в сравнении с исходными показателями изменялись значительно меньше. Так латентность Б-волны оставалась, практически, без изменений. Скорость распространения возбуждения достоверно изменилась только по п. тесПаш. Амплитуда М-ответа и Н-рефлекса, а следовательно и изменений в индексе Н/М, оставались на прежнем уровне, что указывало на прежнюю степень выраженности пареза.

Прижизненные патоморфологические исследования головного мозга методом КТ с контрастным усилением, проводимые всем больным при поступлении и после окончания курс КПС, выявили очаги демиелинизации у 37 больных. Очаги располагались в паравентрикулярной области (п=24), в больших полушариях (п=5) и в полушариях мозжечка (п=8). У 23 пациентов, несмотря на клинические проявления цереброспинальной формы РС, признаков демиелинизации структур головного мозга на компьютерных томограммах выявить не удалось. После курса КПС компьютерная томография позволила проследить динамику выявленных прижизненных патоморфологических нарушений. У восьми больных (21,6%) был зарегистрирован полный регресс очагов демиелинизации в паравентрикулярных областях. У 25 пациентов (67,6%) отмечалось уменьшение площади очагов в паравентрикулярных областях, в больших полушариях и полушариях мозжечка. При этом очаги переставали накапливать контраст. Это могло свидетельствовать в пользу купирования обострения процесса [О.А. Хондкариан, 1987]. Наиболее стойкими оказались признаки расширения субарахноидального пространства и расширения желудочковой системы. В четырех случаях (10,8%) КТ - картина не изменялась. Таким образом, улучшение по данным КТ головного мозга после курса КПС отмечено у 89,2% пациентов. В группе сравнения этот показатель был равен 54,6%.

ВЫВОДЫ

1. В сравнении с общепринятой медикаментозной терапией, использование криоплазмосорбции в периоде экзацербации рассеянного склероза позволяет на 23% более эффективно уменьшить степень неврологического дефицита, на 1,7 балла - степень инвалидизации больных, в 1,5-2 раза сокращает время достижения максимального клинического эффекта. Более выраженное клиническое улучшение после криоплазмосорбции проявляется у больных с давностью заболевания до 5 лет. При этом отмечен переход вторично-прогредиентного типа течения заболевания в ремиггирующий.

2. В отличии от общепринятого медикаментозного лечения, после проведения криоплазмосорбции купируется характерная для РС дислипопротеине-мия. Наряду с положительными электрофизиологическими изменениями проводящих путей преимущественно на уровне варолиевого моста и продолговатого мозга, проведение КПС, позволяет более значительно, чем при гормональной терапии, улучшить функцию зрительных и слуховых нервов, что проявляется снижением степени латентности ответа и повышением скорости проведения нервного импульса.

3. Несмотря на клинически верифицированный диагноз, данные компьютерной томографии головного мозга не всегда позволяют выявить признаки заболевания. В то же время, они могут быть информативными для оценки эффективности проводимого лечения. Исчезновение или уменьшение характерных для рассеянного склероза очагов пониженной плотности при использовании КПС отмечается в 89,2%, а после гормонотерапии - в 54,6% случаев.

4. Также как кортикостероидная терапия, проведение КПС сопровождается снижением концентрации циркулирующих иммунных комплексов и ауто-антител, однако после КПС этот эффект более выражен и не приводит к характерному для кортикостероидной терапии угнетению иммунного ответа. Крио-плазмосорбция стимулирует клеточное звено иммунного ответа, что проявляется увеличением содержания СБ8+ лимфоцитов. Следовательно, КПС обладает иммуномодулирующими свойствами.

5. Курс криоплазмосорбции может быть с успехом использован в качестве монотерапевтического метода для купирования экзацербации рассеянного склероза без дополнительной фармакологической коррекции. При этом, начальные признаки регресса неврологической симптоматики начинаются после 2 сеанса и продолжаются при проведении последующих сеансов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием для проведения курса криоплазмосорбции при рассеянном склерозе является период экзацербации у больных с ремиттирующим или вго-рично-прогредиентным типом течения, с любой длительностью заболевания и степенью выраженности клинических проявлений. При этом, наиболее выраженный клинический эффект следует ожидать при длительности заболевания до 5 лет,

2. При лечении экзацербаций рассеянного склероза наиболее обоснованным является проведение 5 сеансов криоплазмосорбции через 48 часов с экс-фузией, криообработкой и реинфузией 1,5-2 объемов циркулирующей плазмы.

3. Клиническими критериями эффективности криоплазмосорбции у больных с рассеянным склерозом могут являться: уменьшение степени выраженности неврологических симптомов по шкале Куртцке более чем на одну градацию и уменьшение степени инвалидности по расширенной функциональной шкале Куртцке более чем на один балл.

4. Наиболее значимыми параклиническими маркерами эффективности купирования экзацербации рассеянного склероза после курса криоплазмосорбции является снижение степени латентности ответа и повышение скорости проведения нервного импульса при исследовании ЗВП, КАСВП и ЭМГ, повышение количества СБ8+ лимфоцитов, снижение уровня ЦИК, 1цМ и 1§0, а также уменьшение площади или исчезновение очагов демиелинизации на КТ головного мозга.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Использование криоплазмосорбции в лечении больных рассеянным склерозом // Сб. статей кафедры Новые медицинские технологии, посвященный 70-летию Новокузнецкого ГИДУВа.- Ленинск-Кузнецкий, 1997.- С. 172182 (соавторы: Шмидт И.Р., Крейнес В.М., Менделенко М.М., Туркова Н.П. ).

2. Рассеянный склероз. Перспективы патогенетического лечения // Мат. докл. всероссийской конференции "Охрана здоровья населения угледобывающих районов,- Ленинск-Кузнецкий, 1997.-С. 307-309 (соавторы: Крейнес В.М., Шмидт И.Р., Менделенко М.М.).

3. Изменения иммунологических показателей у больных с обострением рассеянного скдероза при использовании криоплазмосорбции в качестве монотерапевтического метода.// Тез. докладамежрегиональной научн-практической конференции 29-31 октября 1997г. "Актуальные вопросы клинической иммунологии СПИДа и иммунодефицит-ассоциированных заболеваний". Кемерово.-1997.- С. 18-20. (соавторы: Менделенко М.М., Шмидт И.Р., Крейнес В.М.)

4. Новый метод иммунокоррегирующей терапии рассеянного склероза. //Сб. "Актуальные вопросы неврологии". Новокузнецк, 1997.- С.154-16Ц соавторы: Шмидт И.Р., Крейнес В.М., Менделенко М.М., Саяпин B.C.)

5. Плазмообмен экстракорпорально модифицированной плазмы в лечении обострений рассеянного склероза // Эфферентная терапия, 1998.- № 3.-С.22-25 (соавторы: Крейнес В.М., Менделенко М.М.Шмидт И.Р., Кузьмичев A.A.).

6. Экстракорпоральная гемокоррекция методом криоплазмосорбции в лечении обострений рассеянного склероза // Неврологический журнал, 1998.- № 4,- С. 23-25. (соавторы: Крейнес В.М., Менделенко М.М.Шмидт И.Р., Кузьмичев A.A.).

7. Способ лечения рассеянного склероза // Патент № ..., положительное решение № 97104867/14 от 13.08.99 «Способ лечения рассечнного склероза» (соовт. Крейнес В.М., Шмидт И.Р., Саяпин B.C.)

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АД - артериальное давление ГКТ - глюкокортикоидная терапия

ГНКЦ ОЗШ - Государственный научно-клинический центр охраны

здоровья шахтеров EDSS - расширенная шкала степени инвалидности Куртцке Ж - женщины

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы И.б. - история болезни

иНСТ - индуцированный тест с нитросиним тетразолем

IgA - иммуноглобулины класса А

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM- иммуноглобулины класса М

КПС - криоплазмосорбция

КСТ - кортикостероидная терапия

КТ - компьютерная томография

КАСВП - коротколатентные акустические стволовые вызванные

потенциалы ЛПНП - липопротеиды низкой плотности М - мужчины

МСБ, МСА - мозгоспецифический белок, мозгоспецифический антиген

НСТ - тест - тест с нитросиним тетразолем

МК_клетки - натуральные киллеры

ОЦП - объем циркулирующей плазмы

ПА - плазмаферез

PC - рассеянный склероз

СНД - сумма неврологического дефицита

СРВ - скорость распространения возбуждения по нервам

CD3+ - мембранный маркер популяции Т-лимфоцитов

СБ4+ - мембранный маркер лимфоцитарной субпопуляции Т-хелперов СБ8+ - мембранный маркер лимфоцитарной субпопуляции

Т-супрессоров/ киллеров СО 16+ - мембранный маркер лимфоцитарной субпопуляции натуральных киллеров (ЫК)

ФГА - фитогемагглютинин

ББ - шкала оценок неврологического дефицита Куртцке

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭМГ - электромиография

Соискатель

Крейнес И.В.