Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Коррекция цефалгий и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом

На правах рукописи

Саранов Алексей Алексеевич

Коррекция цефалгий и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 коя 2011

Москва - 2011

4859300

Работа выполнена на кафедре неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Рыбак Вера Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Кадыков Альберт Серафимович доктор медицинских наук, профессор Скороходов Александр Павлович

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО СГМУ МЗ и СР РФ)

Защита состоится «__»_2011 года в_часов на заседании диссертационного совета Д.208.120.01 при Институте повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ и СР РФ (125310, Москва, Волоколамское шоссе, 91).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института повышения квалификации Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем приМЗ и СРРФ (125310, Москва, Волоколамское шоссе, 91).

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Кипарисова Елена Сергеевна

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологии рассеянного склероза (РС) и усовершенствовании методов патогенетического лечения этого заболевания, до сих пор актуальной остается симптоматическая терапия и медико-социальная реабилитация данной группы пациентов (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2006).

Факторами, снижающими качество жизни больных РС, в первую очередь являются разнообразные неврологические нарушения, приводящие к функциональному дефициту. Так, дисфункция пирамидной, мозжечковой и оптической систем, а также тазовые нарушения являются ведущими в нарушении адаптации больных РС к повседневной жизни (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2006; ЗЬарл'о Я.Т., 1994). Несмотря наэто в последнее время все больше внимания уделяется ряду других клинических проявлений РС, таких как цефалгии и психовегетативный синдром (ГГВС), которые также влияют на качество жизни пациентов.

Проблема цефалгии при РС, остававшаяся практически без внимания до начала XXI века (имеются лишь единичные сообщения по головным болям при РС, датируемые годами прошлого столетия (Яо1ак Ь.А., 1990; \Vatkins 5.М., 1963)), стала широко обсуждаться в научной печати. Большинство авторов приходят к выводу, что цефалгии у больных РС встречаются значительно чаще, чем в общей популяции, и их частота составляет 50-60% (Ьа Малйа е1 а1„ 2004, Уасса в. е! а! 2007, МагИпеШ ВопеэЫ, 2008). Тем не менее, имеются сообщения, в которых приводятся противоположные данные. Так, согласно Р^гк! N. е1 а) (2009) распространенность как мигрени, так и головной боли напряжения в общей популяции существенно превосходит таковую среди больных РС. Таким образом, эта проблема остается во многом противоречивой и требует проведения дальнейших исследований. Работ, посвященных хроническим формам цефалгии при РС, таким как хроническая мигрень (ХМ) и хроническая головная боль напряжения (ХГБН), а также их формированию и коррекции, в доступной литературе мы не встретили. При этом необходимость в рекомендациях по лечению головных болей в этой группе больных является несомненной, учитывая их негативное влияние на качество жизни (Вейн А.М., Данилов А.Б., 1996; Рыбак В.А., 2002; Мирошникова В.В., 2004).

В последние годы активно изучается оценка вклада поражения вегетативной нервной системы в формирование симптоматики РС (Нака1а М., №ете1а Ы.К. 1998, Данилов А.Б., 1998; Заславский Л.Г., 2001). Показано, что при РС имеет место нарушение функционирования как сегментарных, так и падсег-ментарных структур. Надсегментарные расстройства представлены, в пер-

вую очередь, психовегетативным синдромом (Вейи A.M., 1998). В основе клинических вегетативных симптомов лежит и периферическая вегетативная недостаточность (ПВН): у 87,2% больных отмечаются отдельные признаки ПВН, у 56,3% - несомненные признаки ПВН, а у 30% - ее начальные проявления (Данилов A.B., 1994; Купершмидт Л.А., 1993). Однако недостаточно изученными остаются вопросы влияния органического поражения вегетативной нервной системы в структуре психовегетативных, тревожно-депрессивных проявлений PC и возможные пути коррекции этих нарушений.

Частота депрессивных расстройств в группе больных PC достоверно выше, чем в группе больных другими неврологическими заболеваниями и в популяции в целом, и составляет от 37 до 54% (Remick R.A., Sadownick A.D., 1996). Несмотря на это, до 40% больных PC с депрессией не получают необходимого лечения, что связано струдностями диагностики этого состояния вследствие взаимоналожения соматических и аффективных нарушений (Surridge D., 1996, Huber S.J., 1993). Таким образом, несмотря на высокую распространенность, проблема выявления и лечения депрессивных нарушений у больных PC далека от разрешения.

Многими авторами подчеркивается выраженный, и зачастую инвалидизи-рующий характер усталости при PC (Kroenche D.C., 2000, Backshi R, 2000). От 76 до 92% больных PC испытывают усталость (Krupp L.B., 1989, Pepper С., 1993). Vercoulen et al (1996) отмечают, что 85% больных PC испытывают усталость ежедневно. Высокая распространенность этого симптома связывается как с предполагаемыми иммунными механизмами его развития (Bertolone К, 1993), так и с его зависимосгью от инсомнических расстройств, характерных для этого заболевания. Нарушения сна встречаются, по данным разных авторов, у 4050% больных PC, что значительно выше, чем в общей популяции, где этот показатель составляет в среднем 15-20% (Barner A.M., 2008, Stanton B.R., 2006). Имеется существенный дефицит терапевтических возможностей для коррекции усталости и инсомний, что является следствием взаимосвязанности этих симптомов и разнонаправленности действия медикаментов, использующихся для их лечения (Cohen R.A., 1989, Fleming V.E., 2005). Необходим поиск оптимальных путей воздействия как на усталость, так и на нарушения сна, что позволит в значительной степени улучшить качество жизни больных PC.

Учитывая тот факт, что больные PC зачастую принимают множество медикаментов, направленных на изменение течения патологического процесса (интерфероны, глатирамер ацетат), снижение мышечного тонуса (толпери-зон, тизанидин), тазовые нарушения (оксибутинин, толтеродин), что создает предпосылки для полипрагмазии, необходим поиск оптимальных путей воздействия на цефалгии и психовегетативный синдром, включающих немедикаментозные методы терапии.

Метод транскраниальной электростимуляции эндорфинных структур головного мозга (ТЭС), разработанный в институте физиологии им. Академика

И.П.Павлова РАН, приводит к нормализации различных механизмов гомеоста-тической регуляции, вследствие чего развиваются анапьгетический, антистрес-сорный, иммуностимулирующий, регенераторный эффекты (Лебедев В.П., 1990, Александрова В. А, Рычкова C.B., 1994). Показана эффективность ТЭС влечении болевых синдромов (Рыбак В.А., 2002), психовегетативных нарушений (Ма-тохина Н.В, 2005). В ряде работ показано, что комбинация ТЭС с препаратами из группы антидепрессантов позволяет достичь максимальной эффективности и имеет антиабстинентное действие (Рыбак В. А, 2002, Мирошникова В.В., 2004).

Вальдоксан (агомелатин) является антидепрессантом с принципиально новым, мелатонинэргическим механизмом действия. Посредством активации мелатониновых рецепторов он нормализует циркадные ритмы и снижает уровень депрессии (Kennedi et al., 2006; Olie J. et al., 2007; Montgomeri et al., 2007). В ряде публикаций показана эффективность мелатонина в лечении мигрени (Alstadhaug К., 2010, Peres M.F., 2004).

Работ, посвященных применению ТЭС в комбинации с вальдоксаном для коррекции цефалгий и психовегетативных нарушений у больных PC, в доступной нам литературе мы не встретили.

Дискуссионный характер проблемы цефалгий и ПВС при PC, отсутствие практических рекомендаций по их лечению в этой группе больных послужило основанием для выбора темы и цели настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать лечение цефалгий и психовегетативных нарушений при рассеянном склерозе, предварительно изучив некоторые аспекты патогенеза данной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить диапазон клинического проявления цефалгий в динамике заболевания и их корреляцию с течением основного заболевания и данными нейровизуализации

2. Сопоставить клинические, психологические показатели, состояние над-сегментарной и сегментарной вегетативной регуляции, уровни порогов болевой чувствительности у больных PC, страдающих различными формами хронических цефалгий

3. Обосновать патогенетическую направленность и целесообразность применения метода ТЭС в лечении цефалгий и психовегетативных нарушений у больных PC

4. Разработать и обосновать комплексный метод лечения цефалгий и психовегетативных нарушений у больных PC

5. Провести комплексное сопоставление эффективности предложенного метода и разработать практические рекомендации по лечению данной группы пациентов

Научная новизна исследования

Впервые изучен диапазон клинического проявления цефалгий у больных РС, проведено комплексное сопоставление течения РС и данных нейровизуа-лизации с формированием ХМ и ХГБН, продемонстрирована специфика психофизиологического статуса больных РС с ХМ и ХГБН

Разработана методика электроальгометрии, с помощью которой исследованы пороги болевой чувствительности у пациентов с РС, страдающих хроническими формами цефалгий

В лечении больных РС с хроническими формами цефалгий применен немедикаментозный метод обезболивания-транскраниальная элеюростимуляцияэндор-финных структур мозга, обоснован методологический подход ее применения в этой группе больных. Доказано противоболевое, позитивное вегетслропное и психотропное влияние ТЭС при ХМ и ХГБН в сочетании с ПВСу больных РС

Разработан, обоснован и применен метод комплексной патогенетической терапии хронически форм цефалгий и ПВС у больных РС, направленный па различные звенья патологической алгической системы и надсегмеитарные центры вегетативной регуляции

Основные положения, выносимые на защиту

1. Цефалгии у больных РС носят преимущественно первичный характер, их формирование и трансформация в хронические формы происходят независимо от течения РС.

2. Комплексное обследование позволяет выявить ряд общих и специфических характеристик клинико- психо-физиологического статуса у больных РС с ХМ и ХГБН

3. Применение комбинации ГЭС с антидепрессантом вальдоксан в лечении больных РС с ХМ и ХГБН является патогенетически обоснованным, поскольку помимо анальгезирующего, зафиксированы вегетотропный, психотропный и антиабстинентный эффекты, взаимосвязанные между собой.

4. Предложенный способ лечения ХМ и ХГБН у больных РС позволяет получить более высокие терапевтические результаты и обладает лучшей переносимостью в сравнении с традиционной фармакотерапией, что делает его предпочтительным.

Практическая значимость

1. Полученные в результате исследования данные об особенностях формирования ХМ и ХГБН при РС могут являться основой для определения ведущих направлений профилактических и лечебных мероприятий, направленных на коррекцию цефалгий и ПВС в данной группе больных

2. Разработка и внедрение в практическое здравоохранение метода комплексного лечения, включающего сочетание ТЭС с антидепрессантом вальдоксан, дает возможность получить положительные результаты при таких терапев-

тически резистентных формах цефалгий как ХМ и ХГБН у больных РС. Существенным является высокий профиль безопасности применяемого метода

Полученные данные внедрены в работу неврологического отделения Областной клинической больницы №1 г. Волгограда, неврологического отделения Клиники №1 Волгоградского государственного медицинского университета и могут быть использованы в любых лечебных учреждениях, занимающихся лечением больных данного профиля (как стационарно, так и амбулаторно)

Публикации и апробация работы

Материалы диссертации опубликованы в 8 печатных работах. Утверждено 1 рационализаторское предложение.

Работа заслушана и рекомендована к защите на заседании кафедры неврологии с нейрохирургией и курсом медицинской генетики Волгоградского Государственного медицинского Университета(12.05.2011 г.).

Основные положения диссертации докладывались: на XIV региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области; на научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009-2010); заседаниях Общества неврологов (Волгоград, 2009-2011); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы ревматологии» (Волгоград, 2010).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения и 5 глав. Из них 1 глава-обзор литературы, 4 главы - собственные материалы проведенного исследования. Представлены обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Основной материал изложен на 139 страницах компьютерной верстки, содержит 21 рисунок и 25 таблиц. Библиография представлена 269 источниками (99 отечественных и 170 иностранных авторов).

Содержание работы

Материал исследования

Обследовано 100 больных рассеянным склерозом, страдающих хроническими цефалгиями и ПВС. Основную группу составили 68 пациентов. Она была разбита на 2 подгруппы: подгруппа «А» и подгруппа «Б». В подгруппе «А» больные получали традиционное медикаментозное лечение, включающее веге-тотропные средства (беллатаминал, беллоид), вазоактивные препараты (пенток-сифиллин, кавинтон), ноотропы (пирацетам), витамины группы В (цианкобала-мин) и антидепрессант вальдоксан. В подгруппе «Б» использовался разработанный комплексный метод, включающий комбинацию вальдоксана и транскраниальной электростимуляции. Группа сравнения представлена 32 больными РС с

головными болями и ПВС, которые получали традиционное медикаментозное лечение, где в качестве антидепрессанта использовался амитриптилин. В обеих группах были пациенты, как с ХМ, так и с ХГБН. Сравнение групп было предпринято для сопоставления эффективности различных методов терапии хронических цефалгий и ПВС. Дня сопоставления клинико-психофизиологических особенностей и формирования ХМ и ХГБН у больных PC из основной группы и группы сравнения суммарно были выделены подгруппа «ХМ», куда вошли 32 больных ХМ и подгруппа «ХГБН», в которую были включены 68 пациентов с ХГБН. Отбор больных проводился согласно диагностическим критериям IHS (2004) для ХГБН и ХМ. Распределение больных по полу, возрасту, длительности заболевания свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий между клиническими группами и подгруппами (р>0,05). Репрезентативность обеспечивала их объективную сопоставимость.

Группу контроля составили 30 здоровых испытуемых. Контрольная группа была взята для сравнения результатов инструментальных и психологических исследований. Кроме того, обследование практически здоровых лиц позволяло определить диагностическую значимость некоторых видов исследования.

Методы исследования

Клинико-неврологическое исследование включало классический неврологический осмотр с определением типа течения заболевания, балла rio Шкале степени инвалидизации Куртцке (Expanded Disability Status Scale). Магнитно-резонансная томография в стандартных режимах (Т1, Т2, FLAIR) и с применением контрастного вещества (гадовист) использовалась для подтверждения диагноза и выявления клинико-морфологических зависимостей.

Пальпатормо исследовалась мышечная система с оценкой степени повышения тонуса (Попелянский А.Я., Попелянский Я.Ю., 1985). Исследование мышечной системы позволяло также диагностировать наличие активных ми-офасциальных триггерных точек по методике Дж. Г. Тревелл, Д.Г. Симоне, 1989, локальных мышечных гипертонусов (Иваничев Г.А., 1985).

Клинико-анамнестический метод был использован для изучения клинических проявлений и формирования ХМ и ХГБН. Заполнялись целенаправленно составленные карты опроса, в которых отражались характер, временные и пространственные параметры цефалгий, сопутствующие симптомы, что позволяло определить форму первичной головной боли и проследить динамику формирования паттерна хронической цефалгии.

Проводилось определение выраженности усталости с помощью шкалы FSS (Fatigue Severity Scale). Для оценки сна использовались следующие шкалы: PSQ1 (Pittsburg sleep quality index) и Шкала сонливости Epworth. Оценка циркадных ритмов проводилась путем заполнения каждым пациентом журнала регистрации сна в течение 2 недель. Определение качества жизни проводилось с использованием опросника MSQoL-54 (Multiple sclerosis quality of life).

Для исследования сформировавшейся системы боли применялись следующие методические подходы: изучение вербальных характеристик; использование визуальной аналоговой шкалы (ВАШ); заполнение комплексного опросника (КБО); измерение уровней порогов болевой чувствительности (ПБЧ) с помощью разработанного нами метода злектроальгометрии (Удостоверение на рационализаторское предложение №21 от 05.05.2009 «Новый способ злектроальгометрии»).

Экспериментально-психологическое исследование включало комплекс тестов, которые позволяли изучить эмоционально-личностные особенности исследованных больных и сопоставить с таковыми у здоровых испытуемых. Использовался адаптированный вариант опросника РЕА'(Айзенк Г., Айзенк С., 1968) отличающийся тем, что к шкалам EPI авторами была добавлена шкала психотизма. Для диагностики тревожности применялась шкала самооценки Ч.Д.Спилбергера, адаптированная Ю.Л.Ханипым, 1976. Уровень депрессии оценивался с помощью шкалы Бека.

Исследование состояния вегетативной нервной системы включало анализ параметров частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧД), уровня артериального давления (АД), рассчитывался вегетативный индекс Кердо и коэффициент Хильдебранта. Данные показатели регистрировались в состоянии покоя (исходный вегетативный тонус). Для диагностики синдрома вегетативной дистонии использовались: «Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений» и «Схема, исследования для выявления признаков вегетативных нарушений», разработанные в лаборатории патологии вегетативной нервной системы ММ А им. И.М.Сеченова.

Изучение состояния сегментарного отдела вегетативной нервной системы включало заполнение анкет для выявления периферической вегетативной недостаточности. Исследовалась температурная топография кожи с помощью электронного термометра "Omron".

Проводилось исследование комплекса кардиоваскулярных тестов, позволяющих избирательно оценивать симпатическое и парасимпатическое влияние, т.е. сегментарный уровень вегетативной регуляции кардиоваскуляриой системы.

Методы лечения, применяемые в исследовании

Лечение больных в условиях клиники всегда было комплексным. Проведение монотерапии только методом ТЭС мы сочли некорректным. Это связано с тем, что все пациенты страдали длительной, резистентной к предшествующей терапии головной болью.

В группе сравнения назначались вегетотропиые средства(беллатаминал), вазоактивные препараты (кавинтон, пентоксифиллин), ноотропы (пирацетам), миорелаксанты (мидокалм). Базисным препаратом являлся амитриптилин. Начальная доза амитриптилина составляла 12,5 ~ 25 мг. Затем в зависимости от индивидуальной переносимости и выраженности клин ического эффекта дозировка постепенно увеличивалась до 75 - 100 мг/сут. Анальгетики рекомендовалось принимать лишь при резком усилении интенсивности цефалгий.

Основная группа больных была разделены на 2 подгруппы. В подгруппе «А», состоявшей из 35 человек, лечение включало традиционную терапию, сочетающую в себе назначение вегетотропных средств (беллатаминал), вазо-активных препаратов (пентоксифиллин, кавинтон), ноотропов (пирацетам), витаминов группы В (цианкобаламин), миорелаксантов(мидокалм), а также антидепрессант вальдоксан в дозировке 25 мг на ночь. В подгруппе «Б», состоявшей из 33 больных, к лечению добавлялись сеансы транскраниальной электростимуляции. Сеансы ТЭС проводились ежедневно в дневные часы, длительность составляла 30 мин. Подбор режима лечения осуществлялся индивидуально. Во время первого сеанса величина стимулирующего тока не превышала 1-1,5 мА, что соответствует минимальным значениям. В дальнейшем силу тока увеличивали до 3-3,5 мА, учитывая при этом индивидуальную переносимость процедур и клинический эффект.

Методы оценки эффективности лечения и статистической обработки полученных результатов исследования

Обследование проводилось до начала курса лечения и после его завершения. Прослеживался катамнез через три месяца.

Учитывая сложность количественного сопоставления результатов лечения цефалгий различными способами нами использовался суммарный показатель, включающий ряд факторов (Мирошникова В. В., 2004). В качестве основных наиболее значимых критериев оценки нами были избраны: динамика показателей визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), шкал общего здоровья (ШОЗ), настроения (ШН), шкалы боли (ШБ) из опросника качества жизни М8<ЗОЬ, суммарного балла по «Схеме исследования для выявления признаков вегетативных нарушений» (СВН).

Все исследуемые показатели имели количественное выражение в виде индекса прогрессивности сдвига значений и соответствующее представление в баллах, что было необходимым для оценки результатов лечения по разработанному нами суммарному показателю эффективности лечения.

Все полученные числовые показатели были подвергнуты статистической обработке общепринятыми методами вариационной статистики при помощи компьютерной программы (^аНзйса 6.0»

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинических характеристик РС у больных с ХМ и ХГБН выявил следующие особенности. В подгруппе «ХМ» по сравнению с подгруппой «ХГБН» отмечалось отчетливое преобладание лиц женского пола (87,5% и 67,7% соответственно). В подгруппе «ХМ» достоверно чаще встречались больные с ремиттирующим типом течения РС (81,6% в подгруппе «ХМ» и 60% в подгруппе «ХГБН»), при этом уровень инвалидизации в первой был значительно ниже (1,6± 1,2 и 3,7±1,4 по Куртцке соответственно). При рассмотрении вариантов дебюта и клинической картины РС было выявлено

значительное преобладание стволовой и мозжечковой симптоматики в подгруппе «ХМ» (р<0,05).

При проведении МРТ у всех больных обнаружены множественные очаги демиелинизации в супра- и инфратенториапьных отделах головного мозга. Однако анализ распределения очагов показал достоверное преобладание количества инфратенториальных очагов подгруппе «ХМ» (р<0,01).

Таким образом, в результате клинико-неврологического анализа выявлен ряд особенностей больных подгрупп «ХМ» и «ХГБН». У больных РС с ХМ достоверно чаще встречается ремиттирующее течение с преобладанием стволовых и мозжечковых симптомов, что сопровождается более низким уровнем инвалидизации. Эти клинические характеристики подтверждаются данными МРТ, где у больных РС с ХМ выявляется достоверно больший процент инфратенториальных очагов, чем у больных РС с ХГБН.

У большинства больных, как в группе «ХМ», так и в группе «ХГБН», развитие РС не являлось ведущей причиной появления и хронизации цефал-гий. У 27 пациентов с ХМ (84,3%) и 61 пациента с ХГБН (89,7%) первые приступы головной боли возникли до развития РС. Средний интервал между появлением первых цефалгий и первой атаки РС составил 8,6±2,5 года для группы ХМ и 10,4±2,2 года для группы ХГБН. РС, как причину учащения головных болей называли 5 больных с ХМ (17,2%) и 8 больных ХГБН (13,4%).

Изучение динамики формирования ХМ и ХГБН у больных РС показало, что для обеих форм цефалгий характерно постепенное формирование с наличием периода трансформации. Только у 9,3% больных ХМ и 11,8% пациентов с ХГБН цефалгии приняли перманентный характер с первых проявлений под действием таких провоцирующих факторов, как острый стресс и интенсивные хронические интеллектуальные нагрузки.

Среди провоцирующих факторов, способствующих трансформации эпизодических цефалгий в ежедневные, в обеих подгруппах основную роль играли хронические психогении и злоупотребление лекарственными препаратами. Последний был более значим в формировании хронической мигрени (у 38% больных ХМ и 13,4% больных ХГБН). Была выявлена отчетливая тенденция, заключающаяся в уменьшении эффективности и вынужденном увеличении дозировок медикаментов для купирования головной боли у пациентов обеих подгрупп. У части больных прием анальгетиков носил характер своеобразного ритуала, вследствие закрепившейся альгофобии. Среди других провоцирующих факторов были выявлены острый стресс, хроническое переутомление, соматогенные причины (оперативные вмешательства, травмы, обострение хронических заболеваний). В подавляющем числе случаев (85,6%) имело место сочетание двух и более провоцирующих факторов. У 3,4% больных ХМ и 5% пациентов ХГБН не удалось выявить причин, вызвавших переход эпизодических цефалгий в хронические.

Факторы, вызвавшие переход пароксизмального течения цефалгий в хронические формы представлены в таблице 1.

Таблица 1

Факторы, вызвавшие переход пароксизмального течения цефалгий в ХМ и ХГБН

Название фактора Количество больных

Подгруппа «ХМ» Подгруппа «ХГБН»

абс % абс %

Хронические психотравми-рующне воздействия 15 46,8 33 50

Острый стресс 4 13,8 4 6,6

Хроническое, переутомление на работе, учебе 8 13,3 19 31,6

Злоупотребление лекарственными препаратами 11 38 8 13,4

Развитие РС 5 17,2 8 13,4

Без очевидных причин 1 3,4 3 5

Анализ влияния провоцирующих факторов на этапе пароксизмальных цефалгий и в период сформировавшегося паттерна хронической цефалгии показал, что в дебюте головных болей отмечалась специфика причинных факторов. У больных с ХМ достоверно чаще (р<0,05) выявлялась провоцирующая роль месячных (43,7%), приема алкоголя (75%), недостаточного или избыточного сна (59,3%), а в группе больных с ХГБН достоверно чаще встречались: интеллектуальные нагрузки (58,8%), неудобное положение головы и шеи (70,5%), напряжения зрения (28,3%). Как в подгруппе ХМ, так и ХГБН, обострение РС практически не рассматривалось больными как фактор, провоцирующий появление или усиление цефалгий. Его отметили в этом качестве только 9,3% больных с ХМ и 15,6% больных с ХГБН. Таким образом, РС и цефалгии протекали, в основном, независимо друг от друга. При сформировавшейся хронической головной боли отмечена тенденция к утрате зависимости цефалгий от ранее значимых провоцирующих факторов или уменьшению их количества. Так, на этапе пароксизмального течения головной боли в подгруппе «ХМ» на 1 больного приходилось в среднем 9,3, в подгруппе «ХГБН» -15,6 факторов, провоцирующих появление или усиление головной боли. После перехода к перманентному течению их число составляло 3,1 в подгруппе «ХМ» и 2,9 в подгруппе «ХГБН» (р<0,05).

Сравнительный анализ сопутствующих симптомов вегетативной дисфункции на этапе пароксизмальных цефалгий и при их перманентном течении продемонстрировал нарастание числа симптомов вегетативной дисфункции в обеих подгруппах больных. При пароксизмальном течении головной боли

на одного больного в среднем в подгруппе «ХМ» приходилось 2,4 признака вегетативной дисфункции, в подгруппе «ХГБН»-1,4 (р<0,05). После перехода к хроническому течению цефалгий количество этих признаков составляло 4,87 в подгруппе «ХМ» и 4,3 в подгруппе «ХГБН» (р<0,05).

Таким образом, период трансформации в подгруппах больных с ХМ и ХГБН характеризовался общими тенденциями: уменьшением или полной утратой зависимости от ранее значимых провоцирующих факторов, нарастанием симптомов вегетативной дисфункции, уменьшением эффективности анальгетиков (р<0,05). Статистически достоверно нарастала резистентность к лечебным воздействиям, что, по-видимому, является клиническим проявлением формирования патологической алгической системы (ПАС).

Сопоставление клинических характеристик ХМ и ХГБН выявило следующие особенности. По длительности течения в обеих подгруппах были выделены два варианта. Первый вариант: длительность головной боли отЗ месяцев до 1 года. Количество таких больных в подгруппе «ХМ» составило 10 (31,2%) человек, в подгруппе «ХГБН» - 5 пациентов (7,3%). Второй вариант: цефалгии с длительностью течения более 1 года. Больных ХМ со вторым вариантом течения было 22 (68,8%) человек, ХГБН - 63 (92,7%). Среднее количество дней головной боли в подгруппе «ХМ» составляло 21,8±3,5 дней в месяц, в подгруппе «ХГБН»- 23,8±2,3. Таким образом, у большей части пациентов отмечался прогностически неблагоприятный, затяжной вариант течения хронических цефалгий.

Сопоставление клинических характеристик ХМ и ХГБН выявило следующие особенности. У больных ХМ отмечались более высокие показатели интенсивности цефалгии по ВАШ (128±8,6), чем у больных ХГБН (108,8±8,4). Уровень усталости по шкале РББ был достоверно выше в группе ХГБН (6,8±0,5), чем в группе ХМ (5,1 ±0,4). В группе ХМ нарушения сна и циркадных ритмов обнаружены у 28 больных (87,5%), что значительно выше этого показателя в группе ХГБН (61,7%).

Изучение базисных черт личности у больных ХМ и ХГБН выявило их различия, которые заключались в:

а) отклонении профиля личности в сторону интраверсии у пациентов с ХГБН;

б) более высокий психотизм у лиц с ХМ;

в) более высокий нейротизм у больных ХГБН.

Изучение уровня тревожности показало, что у пациентов с ХМ и ХГБН уровни личностной и реактивной тревожности были высокими. Однако, в группе больных, страдающих ХМ, оба показателя были достоверно выше по сравнению с группой ХГБН. При исследовании уровня депрессии зафиксированы высокие оценки по шкале Бекау пациентов обеих подгрупп. Вместе с тем, у больных ХГБН выраженность депрессии достоверно превышала показатели, полученные у пациентов с ХМ. Показатели уровней тревожности и депрессии представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели уровней тревожности и депрессии в подгруппах

Показатели Средние значения в группах Уровень значимости

Подгр. «ХМ» Подгр. «ХГБН» ЗИ Р. Р2 Рз

Личностная тревожность 56,5±2,8 45,4±2,5 31,4±2,3 <0,05 <0,001 <0,001

Реактивная тревожность 51,6±3,1 45,3±1,5 32±1,7 <0,05 <0,001 <0,001

Уровень депрессии 21,9 ± 1,8 27,8 ± 2,6 8,6 ± 1,8 <0,05 <0,001 <0,001

Примечание: Р, - достоверность различий между подгруппой «ХМ» и подгруппой «ХГБН»; Р2 - достоверность различий между подгруппой «ХМ» и контрольной щуплой; Р3 — достоверность различий между подгруппой «ХГБН» и контрольной группой.

Таким образом, нарушения в эмоциональной сфере были облигатными для пациентов с РС, страдающих ХМ и ХГБН.

Исследование порогов болевой чувствительности (ПБЧ) выявило, что суммарные средние показатели ПБЧ в нейтральных и актуальных зонах в обеих подгруппах больных были достоверно ниже (р<0,05) среднего показателя в контрольной группе. Причем, снижение ПБЧ доминировало в болевых (актуальных) зонах. При межгрупповом сравнении величин ПБЧ более низкие показатели и в нейтральных, и в актуальных зонах отмечались у пациентов с ХМ. Этот факт является свидетельством более выраженной степени снижения активности антиноцицептивной системы и сенсорной дисфункции у категории больных ХМ.

Сопоставление величин ПБЧ со степенью выраженности тревоги и депрессии выявило более низкие значения ПБЧ у больных с высокой степенью тревожности в обеих подгруппах. Значение также имела степень выраженности депрессии, хотя и в меньшей степени. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Представленные данные подчеркивают существенную патогенетическую роль эмоциональных нарушений. В литературе указывается на важную роль тревоги в поддержании мышечного напряжения на цервикальном уровне (Р.Боконжич, 1984, В.Н.Шток,] 987). Мышечное напряжение способствует «перегрузке» мышц и активизации миофасциальныхтриггерных точек. С другой стороны, триггерные точки поддерживают усиленную моторную активность мышц, в том числе за счет избыточной активации вегетативных аппаратов на шейном уровне (Дж.Г.Тревелл, Д.Г.Симонс,1989., Г.А.Иваничев, 1990.,

Ф. А.Хабиров, P.A. Хабиров, 1995). Кроме того, эмоциональные нарушения играют важную роль в изменении уровня ПБЧ. Снижение ПБЧ,в свою очередь, делает клинически актуальными даже подпороговые болевые сигналы, что также способствует поддержанию мышечного напряжения Следовательно, оба выявленных фактора имеют важное значение в формировании хронических форм цефалгий.

ТаблицаЗ

Сопоставление суммарной величины порогов болевой чувствительности в зависимости от выраженности тревожных и депрессивных нарушений у исследованных больных

Степень выраженности тревожности и депрессии Количество больных, % Средняя величина ПБЧ Р

подгруппа «ХМ» подгруппа «ХГБН» подгруппа «ХМ» подгруппа «ХГБН»

Тревожность высокая 78,1 66,1 93,4±8,6 95,5±6,9 <0,05

Низкая и умеренная 21,9 33,9 112,8±7,2 121,5±2,6

Депрессия сильная и максимальная 62,5 76,4 102,3±5,2 105,4±6,3 <0,05

Мягкая и умеренная 37,5 23,6 118,5±5,9 123,1±9,5

Изучение состояния вегетативной нервной системы выявило, что у больных ХМ и ХГБН надсегментарные расстройства отличались большой полисистемностью, высокой степенью выраженности синдрома вегетативной дистонии (рис. 1).

Анализ полученных данных кардио-васкулярных проб показал, что средние показатели КВП не превышали диапазон нормативных показателей, однако достоверно отличались от контрольной группы. В обеих подгруппах больных достоверно чаще (р<0,05) регистрировались более низкие показатели как в парасимпатических, так и в симпатических пробах, что может свидетельствовать о наличии смешанной вегетативной дисфункции. Наибольшие изменения, достоверно отличающие больных подгрупп «ХМ» и «ХГБН» от контрольной группы, отмечены по величине коэффициента Вальсальвы и сдвигу диастолическо-го АД при изометрическом сокращении. При сопоставлении результатов КВП в подгруппе «ХМ» чаще регистрировались отклонения значений от нормальных показателей, чем в подгруппе «ХГБН». Этот факт может свидетельствовать о большей выраженности вегетативной дисфункции в сердечно-сосудистой системе на сегментарном уровне у больных ХМ. Вопросы генеза и топической диагностики выявленных вегетативных нарушений у больных РС с хроническими цефалгиями крайне сложны. Однако, можно предположить вовлечение над-сегментарных центров вегетативной регуляции, таких, как гипоталамус и ствол

головного мозга, в основной патологический процесс, что приводит к формированию многообразной автономной дисфункции.

Б а л л ы

Рис. 1.

Выраженность синдрома вегетативной дистопии по "Вопроснику" и "Схеме для выявления признаков вегетативных нарушений"

Исследование с помощью комплексного болевого опросника и теста «качество жизни» MSQOL-54 продемонстрировало, что как в группе больных PC с ХМ, так и в группе с ХГБН качество жизни больных значительно снижено. Достоверной разницы между полученными показателями качества жизни в указанных группах выявлено не было.

Таким образом, несмотря на различие исходных форм головной боли, лежащих в основе ХМ и ХГБН у больных PC, для обеих видов цефалгий харк-терно наличие общих клинических черт: полисистемиые вегетативные расстройства, высокая представленность мышечно-тонических нарушений, выраженные эмоциональные расстройства тревожно-депрессивного характера, уменьшение величин порогов болевой чувствительности и значительное снижение качества жизни-больных.

Указанные факты могут свидетельствовать о патофизиологической взаимосвязи ХМ и ХГБН, предполагающей вовлечение как центральных, так и периферических механизмов. Среди центральных механизмов ведущее значение имеют врождённая или приобретённая на фоне развития PC недостаточность антиноцицептивных систем (AMC) ствола головного мозга и иейротрансмиттерные изменения, среди периферических-особенности регуляции сосудистого тонуса в церебральных сосудах и дисфункция пе-рикраниальных мышц.

Вероятно, что у больных ХМ ведущую роль в патогенезе играет неполноценность АНС и особенности регуляции сосудистого тонуса с включением тригеминоваскулярных, нейротрансмитгерных механизмов вследствие разви-

Падгруппа "ХМ" Подгруппа "ХГБН" 3 И

Ш Степень выраженное™ СВД по "Схеме исследования для выявления признаков вегетатавпых нарушений"

□ Степень выраженное™ СВД по "Вопроснику для выявления признаков вегетативных изменений"

тия процесса демиелинизации в корковых и лимбико-ретикулярных структурах. В развитии ХГБН на первом месте стоят хронический эмоциональный стресс, особенности личности и эмоциональной сферы больного, дисфункция перикраниальных мышц. Однако, наличие выраженного психовегетативного синдрома, симптомов сенсорной дисфункции (снижение порогов ПБЧ) может быть отражением недостаточности стволовых ингибиторных механизмов антиноцицепции, также связанной с основным патологическим процессом, что является следствием снижения надсегментарного контроля со стороны лимбико-ретикулярного комплекса.

Возможно, что при формировании ХМ и ХГБИ исходная степень значения перечисленных факторов различна. У преобладающего числа больных развитие цефалгий и начало их хронизации происходит до появления первых клинических признаков РС, что позволяет в большинстве случаев считать це-фалгии при РС первичными. В дальнейшем поражение центров АНС в ходе процесса демиелинизации приводит к формированию ПАС, нарушающей интегративную деятельность мозга (Г.Н.Крыжановский, 1980).

Лечение больных основной группы и группы сравнения начиналось с отмены анальгетиков в случаях абузусных форм ХМ и ХГБН. При значительном усилении интенсивности боли пациенты могли принимать анальгетики эпизодически.

Анализ структуры результатов лечения больных выявил преобладание отличных и хороших исходов в подгруппах «А» и «Б» основной группы и более высокий процент неудовлетворительных результатов в группе сравнения.

В подгруппе «А» достижение положительного результата у 30 пациентов (85,7%) обусловлено как успешной коррекцией психовегетативных нарушений, так и низкой частотой побочных эффектов при приеме валь-доксана, что обеспечило высокую комплаентность больных. В подгруппе «Б» положительный эффект получен у 31 пациента (94%), с преобладанием отличных и хороших результатов (86,6%), что связано с более выраженной коррекцией цефалгий, ПВС и отсутствием значимых побочных эффектов терапии.

Несмотря на достижение улучшения по ряду показателей в группе сравнения, в целом результат лечения оказался неудовлетворительным у 13 (40,6%) пациентов. Только у 14 пациентов (43,75%) этой группы была достигнута терапевтическая дозировка амитриптилина, тогда как у 18 больных (56,25%) из-за побочных эффектов использовались меньшие дозы (12,5-25 мг). Немаловажным является тот факт, что амитриптилин, обладая мощным антихоли-нергическим действием, способен вносить дисбаланс в работу вегетативной нервной системы. В результате в группе сравнения была получено худшая динамика показателей ПВС.

Основные результаты лечения представлены в табл.4 и на рис.2.

Таблица 4

Суммарные результаты лечения больных основной группы и группы сравнения

Показатель Подгруппа «А» Подгруппа «Б» Группа сравнения Р, Р2

ВАШ 65,8±8,5 36,2±5,5 68,6±7,2 >0,05 <0,05

СВН 23,8±2,1 21,8±4,6 42,6±3,4 <0,05 <0,05

ШОЗ 65,8±3,2 74,2±3,5 54,4±2,6 <0,05 <0,05

ШН 70,5±2,6 78,8±4,4 58,8±3,3 <0,05 <0,05

ШБ 62,4±5,2 76,4±4,1 55,6±3,2 >0,05 <0,05

СПЭЛ 19,7±1,1 20,6±1,2 15,2±2,5 <0,05 <0,05

ОРЛ 3,94±0,17 4,06±0,5 3,3±0,3 <0,05 <0,05

Примечание: ВАШ - показатели визуально-аналоговой шкалы; СВН-схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений; ШОЗ - показатели шкалы общего здоровья; ШН — показатели шкалы настроения; ШБ — показатели шкалы боли; СГ1ЭЛ - суммарный показатель эффективности лечения; ОРЛ общий результат лечения. Р, - достоверность различий между подгруппой «А» и группой сравнения; Р2 - достоверность различий между подгруппой «Б» и группой сравнения

Несмотря на то, что разница в лечении между подгруппой «А» основной группы и группой сравнения заключалась в выборе базисного препарата (валь-доксан и амитриптилин соответственно), в первом случае по ряду показателей достигнуты достоверно лучшие результаты. Так, динамика выраженности ПВС, усталости, уровня депрессии и нарушений сна в подгруппе «А» значительно превосходилатаковую в группе сравнения (р<0,05). Статистически значимых различий не получено по показателям, характеризующим выраженность болевого синдрома (ВАШ) и мышечно-тонических феноменов (р>0,05). В результате, суммарный показатель эффективности лечения, общий результат терапии больных подгруппы «А» были достоверно выше и составляли соответственно: СПЭЛ=19,7±1,1; С>РЛ=3,94±0,17баллов, тогда какв группесрав-нения данные показатели были равны СПЭЛ=15,2±2,5; С)РЛ=3,3±0,3 баллам (р<0,05).

Комбинация вальдоксана и ТЭС в подгруппе «Б» позволила получить значительно лучшую динамику показателей, характеризующих выраженность болевого синдрома по ВАШ и мышечно-тонические феномены, чем в подгруппе «А» и группе сравнения. В итоге, суммарный показатель эффективности лечения, общий результат терапии в подгруппе «Б» составили 20,6±1,2 и 4,06±0,5 соответственно.

Следовательно, системный подход к лечению больных ХМ и ХГБН нашел кл ини-ческое отражение в способе комплексной терапии и оказался оправданным.

56,20%

31,5°/

40,6%

21,2%,

30,40%

18,7%

12,1%

\

:,2|

ОРЛ отличный ОРЛ хороший ОРЛ удовл. ОРЛ неудовл.

□ Подгруппа "А" □ Подгруппа "Б" В Группа сравнения

Рис. 2. Распределение больных основной группы и группы сравнения по степени эффективности лечения

При оценке возможного влияния различных факторов на исходы лечения выявлено, что на эффективность терапии больных РС с хроническими формами цефалгий и ПВС с достаточной степенью достоверности отрицательно влияли такие факторы, как длительность паттерна хронической це-фалгии более одного года, высокий уровень депрессии, наличие частых вегетативных кризов («панических атак»), актуальных психогений и уровень инвалидизации.

Анализ катамнестических данных показал, что через три месяца после проведённого лечения из 61-го пациента основной группы, имевшего положительные результаты, эффект сохранился у 38 (62,2%) человек. В группе сравнения у 11 (57,9%) из 19 больных было отмечено сохранение положительного эффекта терапии. Полученные катамнестические данные отчётливо демонстрируют высокую терапевтическую резистентность хронических форм цефалгий в сочетании с ПВС.

Выводы

1. У больных РС цефалгии носят преимущественно первичный характер. Их трансформация в хронические формы наиболее часто происходит под влиянием психотравмирующего и абузусного факторов вне зависимости от течения РС. Процесс трансформации сопровождается общими тенденциями: утратой зависимости от ранее значимых провоцирующих факторов, увеличением числа сопутствующих коморбидных симптомов, нарастанием резистентности к лечебным воздействиям, что подчеркивает значение активной терапии эпизодической головной боли.

2. В группе больных РС с ХМ наблюдается преобладание лиц женского пола, высокая встречаемость ремиттирующего типа течения РС и меньший уровень инвалидизации, чем у больных с ХГБН. В клинической картине у больных с ХМ значител ьно чаще встречаются стволовые и мозжечковые симптомы, тогда как для больных с ХГБН более характерны выраженные двигательные нарушения. В группе больных РС с ХМ наблюдается большее количество инфратенториальных очагов, чем в группе больных с ХГБН..

3. Хроническая мигрень и хроническая головная боль напряжения при РС имеют клинико-психо-физиологические особенности. Для ХМ характерны высокие показатели тревожности, частое наличие отклонений в кардио-васкулярных пробах, выраженное снижение порогов болевой чувствительности, атакже нарушения сна и циркадных ритмов. При ХГБН чаще выявляются факторы периферической болевой импульсации, отмечается большая выраженность депрессивных нарушений и усталости.

4. Транскраниальная электростимуляция эндорфинных структур мозга является эффективным немедикаментозным способом лечения ХМ, ХГБН и ПВС у больных РС. Для нее характерны выраженное анальгетическое, веге-тотропное, психотропное, а также антиабстинентное действие при медикаментозной зависимости.

5. Предложенный комплексный метод лечения позволяет потенцировать терапевтический эффект и получить более высокие результаты при сочетании ТЭС с антидепрессантом вальдоксан. Применение вальдоксана позволяет оказывать выраженное влияние на ПВС и цефалгии, а его однократный прием в течение суток и высокий профиль безопасности обеспечивают высокую комплаентность больных к терапии этим препаратом.

Практические рекомендации.

1. У больных РС необходимо активно выявлять наличие цефалгий и индивидуально-значимых факторов риска, предрасполагающих к переходу паро-ксизмальных форм цефалгий в хронические.

2. У больных РС при пароксизмагтьных головных болях для предупреждения их хронизации рекомендуется своевременное осуществление индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий: предотвращение влияния экзогенных провоцирующих факторов, коррекция невротических нарушений и сопутствующих симптомов вегетативной дисфункции

3. Наличие выраженных проявлений психовегетативного синдрома при РС, таких как нарушения сна, усталость, депрессивные нарушения, делают обоснованным применение антидепрессантов в лечении больных РС с ХМ и ХГБН. Способность мелатонинергического антидепрессантавальдоксана улучшать сон, нормализовывать циркадные ритмы и модулировать активность антиноцицептивной системы в сочетании с высоким профилем безопасности позволяют рассматривать этот препарат в качестве терапии первой линии при коррекции цефалгий и ПВС в этой группе больных.

4. Транскраниальная электростимуляция эндорфинных структур мозга является одним из методов патогенетической и немедикаментозной терапии хронических цефалгий у больных РС. Сочетание ТЭС и вальдоксана дает лучший терапевтический результат. Лечение может проводиться как в стационаре, так и амбулаторно. Проводится 10 процедур ТЭС ежедневно по 30 минут при силе тока не менее 3 мА.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Применение ТЭС-терапии для коррекции психовегетативных нарушений при рассеянном склерозе //Тезисы докладов «Актуальные проблемы ТЭС-герапии». - Спб, 2008. С. 113-114

2. Распространенность и клинические характеристики цефалгий у больных рассеянным склерозом//Тезисы докладов «XIV региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области». - Волгоград, 2009. -С 210-213 (в соавт. с Е.А. Попилиной, Д.Э. Самарским и др.)

3. Коррекция цефалгий и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом с применением антидепрессанта вальдоксан//Тезисы докладов «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области». Волгоград, 2009. С. 165-167.

4. Современные подходы к диагностике и лечению головных болей при рассеянном склерозе//Лекарствеиный вестник,№4,2009,165-172

5. Вальдоксан в лечении инсомний и усталости у больных рассеянным склерозом//Тезисы докладов «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области». Волгоград, 2010. -С. 191 -193. (в соавт. с В.А.Рыбак, В.В. Мирошниковой).

6. Психофизиологические аспекты формирования хронических болевых синдромов/ЛЗестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010., №2. - С.52-54 (В соавт. с В.А. Рыбак, А.Е. Барулиным, О.В. Курушиной)

7. Коррекция болевых и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом//Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011.,№1. - С.65-68 (В соавт. с В.А. Рыбак, А.Е. Барулиным, О.В. Курушиной)

8. Применение транскраниальной электростимуляции и вальдоксана в лечении цефалгий у больных рассеянным склерозом// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011., № 3. - С.57-61

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНС - антиноцицептивная система

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

КБО - комплексный болевой опросник

КВП - кардио-васкулярные пробы

ОРЛ - общий результат лечения

ПАС - патологическая алгическая система

ПБЧ - пороги болевой чувствительности

ПВН - периферическая вегетативная недостаточность

РС -рассеянный склероз

СПЭЛ - суммарный показатель эффективности лечения

ТЭС -транскраниальная электростимуляция

ХГБН - хроническая головная боль напряжения

ХМ - хроническая мигрень

САРАНОВ Алексей Алексеевич

Коррекция цефалгий и психовегетативных нарушений у больных рассеянным склерозом

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.09.2011 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ

Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

Издательство ВолГМУ 400006, Волгоград, ул. Дзержинского, 45.

Результаты исследования психо-вегетативного статуса больных приведены в таблице 22.