Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Криоаферез в комплексной терапии диабетической нефропатии

На правах рукописи

ПОПОВА МАРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

КРИОАФЕРЕЗ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ

НЕФРОПАТИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.03 - эндокринология АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск-2005

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Виктор Васильевич Трусов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна Смирнова Доктор медицинских наук, профессор Татьяна Евгеньевна Чернышова Ведущая организация: Казанский государственный медицинский университет Защита диссертации состоится «¿у_» июня 2005 г. в «//» часов на заседании диссертационного Совета К 208.029.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА

росздрава»

Автореферат разослан мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совы а кандидат медицинских наук, доцент

Казакова И.А.

Ш , *W69

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сахарный диабет является острой медико-социальной проблемой, стоящей в ряду основных приоритетов национальных программ здравоохранения абсолютного большинства стран мира. По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, сегодня в мире насчитывается свыше 200 млн. больных сахарным диабетом, причём ежегодно число больных увеличивается на 5 - 7%, а каждые 10-15 лет - удваивается [Zimmet Р., 1999, Смирнова Е. Н., 2001, Шестакова М. В., 2001, Аметов А. С., 2002, Балаболкин М. И., 2002].

Диабетическая нефропатия стоит на первом месте среди причин инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом и является не только медицинской, но и социальной проблемой, актуальность которой увеличивается с каждым годом [Аметов А. С., 2002, Балаболкин М. И., 2002, Шулутко Б. И., 2003]. Каждый второй больной сахарным диабетом типа 1 и каждый четвертый больной сахарным диабетом типа 2 умирает от хронической почечной недостаточности [Сунцов Ю. И., 1998, Дедов И. И., 2003, Богоявленский В. Ф., 2004].

По потребности в лечении гемодиализом или трансплантации почек сахарный диабет стоит на первом месте в США и делит второе и третье места в развитых странах Европы [American Association of Blood Banks Hema-pheresis Comittee, 1994-1995, Богоявленский В. Ф., 2004]. Учитывая непрерывный рост заболеваемости сахарным диабетом в промышленно развитых странах (каждые 10-15 лет число больных диабетом возрастает в среднем в 2 раза), а также увеличение продолжительности жизни этих больных, специалисты прогнозируют существенный прирост распространенности диабетического поражения почек. Предполагают, что в скором будущем одну треть всех больных, нуждающихся в лечении гемодиализом, будут составлять больные сахарным диабетом [Чернышова Т. Е., 1987, Аметов А. С., 2001, Балаболкин М. И., 2002, Caramori M. L„ 2002].

Лечение терминальной почечной недостаточности экстракорпоральными методами (диализ, трансплантация почки) ежегодно требует колоссальных капиталовложений, доходящих до нескольких миллиардов долларов, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем [Wirta О., 2000, Шест; А. Л., 2003].

кШЧ^.ОДишадкйетюченко

БИБЛИОТЕКА •

С-Петервупг/, „л «

О»

ЗЗш

Основной задачей эндокринологов и нефрологов является предупреждение быстрого прогрессирования почечной патологии и максимальное удлинение додиализного периода у больных сахарным диабетом [Вербовая Н. И, 1997, Добронравов В. А., 2000, Kahn S., 2000, Davis В. J., 2003, Бондарь И. А., 2004].

К сожалению, медикаментозная терапия не всегда достаточно эффективна в плане предотвращения формирования хронической почечной недостаточности [Чернышова Т. Е.,1987, Тареева И. Е., 1999, Cooper М. Е., 2000, Туев А. В., 2002, Шулутко Б. И., 2003].

Поэтому на сегодняшний день, особенно актуальной становится проблема оптимизации лечения и поиска принципиально новых путей и методов комплексной терапии диабетической нефропатии.

Несомненный интерес представляет использование в комплексной терапии диабетической нефропатии эфферентных методов, в частности криоафереза. Оценка эффективности применения криоафереза в комплексной терапии диабетической нефропатии не изучена и не представлена в литературе. В настоящее время не выработаны показания к проведению криоафереза у больных с диабетической нефропатией, не решены технические аспекты (методика проведения процедуры, кратность их, объёмы и средства замещения), отсутствуют критерии оценки эффективности данного метода лечения при диабетической нефропатии.

Изучению механизмов лечебного действия криоафереза и оценке его эффективности при лечении больных с диабетическими нефропатиями посвящена настоящая работа.

Цель исследования. Разработка методики криоафереза и оценка эффективности применения курсового криоафереза в комплексной терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Задачи исследования.

1. Разработать методику проведения курсового криоафереза и определить показания к проведению процедуры и критериев оценки эффективности комплексного лечения у больных сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией.

2. Оценить ' ё'о4д£йствие' курсового криоафереза на функциональное состояние почек, ренальную гемодинамику и состояние микроциркуляции на

разных стадиях нефропатии и обосновать целесообразность применения метода у данной группы больных.

3. Проанализировать влияние применения курсового криоафереза на изменения системной и микроциркуляторной гемодинамики, морфо-функциональных показателей сердца у изучаемой категории больных.

4. Уточнить основные механизмы реализации терапевтического эффекта курсового криоафереза у больных с диабетическими нефропатиями.

5. Изучить влияние проводимой терапии курсовым криоаферезом на темпы прогрессирования диабетической нефропатии.

Научная новизна. Впервые разработана методика и технология комплексного применения курсового криоафереза, дано клинико-патогенетическое обоснование применения данного метода в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.

Впервые доказано положительное влияние курсов криоафереза на функциональное состояние почек: увеличение скорости клубочковой фильтрации при диабетической нефропатии 2 стадии, происходит коррекция канальцевой функции, улучшается азотовыделительная функция, нормализуется почечный кровоток и улучшаются показатели функционального почечного резерва.

Выявлен корригирующий фактор гемокоррекции при использовании криоафереза, который реализуется в снижении прежде повышенных уровней гликемии, липидов и улучшении микроциркуляции.

Впервые показано уменьшение темпов прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием курсового криоафереза: уменьшение уровней микроальбуминурии и протеинурии, уменьшение показателей функционального почечного резерва, снижение фильтрационной фракции и индекса проницаемости.

Практическая значимость. Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 с использованием курсового криоафереза. Результаты проведенного исследования расширили представление о клинико-патогенетических эффектах курсового криоафереза, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения по применению криоафереза в качестве комплексной патогенетической терапии у больных сахарным диабетом второго типа и

диабетической нефропатией. Способность криоафереза улучшать показатели углеводного обмена, снижать инсулинорезистентность обосновывает применение эфферентной методики для коррекции диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Криоаферез оказывает благоприятное влияние на системную и микроциркуляторную гемодинамику, что позволяет рекомендовать его с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом типа 2. В целом предложен новый метод повышения эффективности лечения больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией путём включения в комплексную терапию сеансов криоафереза. Использование курсового криоафереза увеличивает полноту и скорость достижения лечебного эффекта, замедляет падение функций почек и продлевает срок развития хронической почечной недостаточности. Методика применения курсового криоафереза изложена в изданном информационном письме.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практическую деятельность 3 терапевтического отделения МУЗ МСЧ «Ижмаш», поликлинического отделения эндокринологического центра г. Ижевска, Республиканского эндокринологического центра МЗ Удмуртской Республики. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней Ижевской государственной медицинской академии. По результатам работы подготовлено, издано и внедрено в практику информационное письмо на уровне МЗ Удмуртской республики «Диабетическая нефропатия: классификация, диагностика, терапия, профилактика». Ряд положений диссертации защищён приоритетом на «Способ лечения диабетической нефропатии» № гос регистрации 2003113169 от 5 мая 2003 года.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение курсового криоафереза в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией является эффективным лечебным методом и позволяет замедлить темпы прогрессирования диабетической нефропатии.

2. Комплексная терапия с применением курсового криоафереза улучшает ренальную гемодинамику, функциональное состояние клубочкового и канальцевого аппарата почек, оказывает нефропротективный эффект.

3. Курсовой криоаферез положительно влияет на функцию р-клеток поджелудочной железы, уровень гликемии, снижает инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях: конференциях молодых ученых Ижевской государственной медицинской академии (Ижевск, 2003, 2004 гг.), «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), «Эфферентная, иммунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической практике» (Ижевск, 2004), «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Ярославль, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них в центральной печати - 8, и информационное письмо.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (158 отечественных и 106 зарубежных источников), приложения. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 17 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было проведено комплексное обследование и лечение 156 больных сахарным диабетом типа 2. Все больные сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией были разделены на две группы. В терапии пациентов первой группы (82 человека) - группы наблюдения, в комплексе с традиционной фармакотерапией применялся курс криоафереза, во второй группе - группе сравнения (74 человека) - была использована только традиционная медикаментозная терапия (ингибиторы ангиотензин-превращающего фактора, дезагреганты, мочегонные препараты, поливитамины) по показаниям. Для удобства сравнения и оценки полученных данных обе группы были разделены на 2 подгруппы: первая подгруппа - больные с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и вторая подгруппа - пациенты с диабетической нефропатией на стадии протеинурии. Группы пациентов, перед госпитализацией, тщательно формировались в городском эндокринологическом центре. Все пациенты находились в

компенсированном и субкомпенсированном состоянии по показателям углеводного обмена. Краткая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных включенных в исследование

Показатель Группа наблюдения п=82 Группа сравнения п=74

Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 1 Подгруппа 2

п=40 п=42 п=36 п=38

Пол: мужчины,

п(%) 19(48) 20 (48) 18(50) 16(42)

женщины,

п(%) 21 (52) 22 (52) 18(50) 22(58)

Возраст, годы 47,50±1,60 54,00±1,30 48,10±1,30 55,40±1,70

Длительность

СД, годы 14,50±1,60 23,60±2,40 13,80±1,40 22,80±2,20

Наследственная

отягощенность 52 56 53 55

по СД, %

ИМТ, кг/м2 32,30±0,20 32,60±0,70 32,10±0,80 32,10±1,10

СД типа 2,

п(%):

компенсация 28 (70) 28 (67) 25 (69) 25 (66)

субкомпенсация 12 (30) 14(33) 11(31) 13(34)

НЬА1с, % 7,50±0,03 7,60±0,05 7,51±0,04 7,59±0,01

Пациентам группы наблюдения в комплексную терапию был включён курсовой криоаферез. Криоаферез проводился по предложенной нами оригинальной методике, которая имеет приоритетную справку №2003113169 от 5 мая 2003 года, выданную федеральным институтом промышленной собственности. Каждому больному проводили от 5 до 7 процедур криоафереза через день. Оценку результатов проводили до начала исследования, после лечения и через 6 месяцев от начала лечения.

В обеих группах на протяжении всего исследования проводилось детальное клиническое и лабораторное обследование по специальной программе: изучались биохимические показатели крови: общий белок, альбумин; аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза; С-

реактивный белок, содержание общего холестерина, триглицеридов, В-липопротеидов, холестерина липопротеинов высокой плотности, креатинина, мочевины проводились на автоматическом анализаторе «Autohumalyser А-5» (Германия). Показатели коагуляционного гемостаза изучались на коагулометре «CORMAY KG4» (Польша); определение Na+ и К+ в плазме крови и Na+ в моче проводилось на анализаторе «Easylyte Pius Na/K/CL analyzes (США). Анализировались показатели углеводного обмена: гликозилированный гемоглобин «Гликомат DS5» (Англия), гликемический профиль с определением амплитуды среднесуточной гликемии и расчетом гликемического показателя оценивались на анализаторе «Humalyser-2000» (Германия). Инсулинорезистентность определялась по методу НОМА IR, функциональная активность р - клеток поджелудочной железы рассчитывалась по методу НОМА p-cell. Производилось исследование общего анализа мочи, проводились пробы Зимницкого, Нечипоренко, Реберга-Тареева. Экскрецию альбумина с мочой определяли количественно -иммунохимическим методом с помощью реактивов «Microalbuminuria» фирмы «Orion Diagnostica» на анализаторе FP-901M «Labsystems». Помимо традиционных методов исследования почек определялся функциональный почечный резерв в пробе с острой пероральной нагрузкой белком; уровни инсулина, С-пептида в плазме крови, концентрация В2-микроглобулина определялись радиоиммунологическими методами. Реносцинтиграфия и определение эффективного почечного плазмотока, фильтрационной фракции и индекса проницаемости выполнялись на гамма-камере «МВ-9100». Ультразвуковое исследование почек и допплерография проводились на аппарате «DORN1ER» (Germany) с конвексным датчиком 3,5 МГц. Суточное мониторирование артериального давления осуществлялось прибором «Ambulatory Blood Pressure Recorder (BR-102)» (фирма «Shiller»); центральная гемодинамика изучалась эхокардиографом «ALOKA SSD-660» (Япония); состояние микроциркуляции оценивалось при помощи оригинальной установки компьютерной цифровой обработки микроциркуляторных изображений (С.Б. Жуплатов, 1994 г.). Психодиагностические тесты исследования включали изучение ситуативной и личностной тревожное ги по шкале «Сандоз».

Методы статистического анализа. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «STATISTICА 5.0» и «Microsoft Excel 2000». Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Все полученные в диссертации данные представлены в виде М±ш (среднее+стандартная ошибка).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе выполнения работы получены данные, свидетельствующие о клинической эффективности применения сеансов криоафереза в лечении больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией 1 и 2 стадий. По сравнению с группой сравнения, у больных группы наблюдения быстрее происходило снижение интенсивности клинических симптомов: больные отмечали субъективное улучшение общего самочувствия, нормализацию или улучшение сна, уменьшилась общая слабость и зуд кожных покровов, перестали беспокоить головные боли и головокружение, жажда и сухость во рту уменьшились, купировались боли и явления дискомфорта в поясничной области, исчезли утренние отёки на лице, пациенты отмечали исчезновение чувства онемения нижних конечностей. Анализируя психологический статус исследуемых больных при помощи гериатрической шкалы клинической оценки фирмы «Сандоз», было отмечено, что у пациентов получающих криоаферез в комплексной терапии, более выражено возрастала активность, работоспособность и устойчивость к разного рода физическим и психическим нагрузкам, появлялось утраченное чувство бодрости, наблюдалось отчетливое уменьшение частоты, и выраженности головных болей, головокружения, шума и звона в ушах, ощущение "тяжелой", "неясной" головы.

Применение криоафереза в лечении больных сахарным диабетом типа 2 оказало выраженный эффект на лабораторные показатели крови. В группе наблюдения, где применялся криоаферез, количество эритроцитов увеличилось на 6,5%, а уровень гемоглобина на 13% ^0,05). У больных группы сравнения динамика отмечалась незначительная. Криоаферез положительно влиял на систему гемостаза. Необходимо отметить достоверную (р<0,05) тенденцию к снижению уровня фибриногена в группе наблюдения, показатель снизился на 10%, снижение ПТИ на 10%,

увеличение АВР на 11% и ТПГ на 7%; в то время как в группе сравнения динамика этих показателей была незначительной.

Включение криоафереза в комплексную терапию больных сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией способствовало улучшению качества компенсации сахарного диабета. Динамика изменений уровня глюкозы натощак отражена на рис. 1.

* - р<0,05

Подгруппа 1 Подгруппа 1 Подгруппа 2 Подгруппа 2 сравнения наблюдения сравнения наблюдения

■ до лечения □ через 6 месяцев

Рис. 1 Динамика изменений глюкозы натощак через 6 месяцев после

терапии

Через 3 месяца после комплексной терапии с использованием курсового криоафереза уровень НЪА1с в подгруппе 1 уменьшился на 16%, в подгруппе 2 наблюдения гликированный гемоглобин уменьшился на 11%. Через 6 месяцев после комплексной терапии нами диагностированы достоверное снижение уровней плазменной концентрации инсулина (р<0,05), повышение уровня С-пептида и тенденция к снижению глюкозы натощак. Расчетные индексы инсулинорезистентности (НОМА Ж) и функции (3-клеток поджелудочной железы (НОМА ¡3-се11) достоверно изменялись в положительную сторону (таблица 2). Снижение инсулинорезистентности тканей под влиянием криоафереза связано с повышением чувствительности рецепторов периферических тканей к инсулину за счёт улучшения их микроциркуляции, в результате чего глюкоза легче проникает в клетку и активнее там окисляется и поэтому уменьшается уровень гликемии, а как следствие и глюкозотоксичность.

Таблица 2

Динамика показателей углеводного обмена на фоне криоафереза

Показатель Норма М±т Группа наблюдения (п=58) Группа сравнения(п=34)

До лечения М±т Через 3 месяцев М±т До лечения М±т Через 3 месяцев М±т

Инсулин натощак, мкЕД/мл 2,1-30,8 21,8 ±1,8 16,7±1,3* 21,6±1,7 19,3±0,9

Глюкоза плазмы крови (натощак), ммоль/л 3,3-6,1 7,4±0,1 5,9±0,1* 7,5±0,2 7,3±0,1

С-пептид, нг/мл 1,1-зд 1,9±0,1 2,3±0,2 1,8±0,2 1,9±0,4

НОМА П1, у. е. 1,9-2,3 '7,2*0,6 4,4±0,4* 7,3±0,8 6,3±0,4

НОМА р-се!1, у. е. 216,2-242 1 П,7±4,1 139,3±1,0* 107,9±3,2 101,б±2,1

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными.

В период обследования мы зафиксировали высокие цифры систолического и диастолического артериального давления у больных. В ходе лечения криоаферезом нами достигнуто отчётливое снижение и стабилизация уровней систолического и диастолического артериального давления (р<0,01), более существенное в группе наблюдения без увеличения доз ингибиторов ангиотензин-превращающего фактора, в то время как в группе сравнения высокое артериальное давление требовшго дополнительной коррекции доз антигипертензивных препаратов (рисунок 2). Это свидетельствует о самостоятельном гипотензивном эффекте сеансов криоафереза. Антигипертензивный механизм криоафереза заключается в том, что при проведении процедуры происходит элиминация, и снижение титра части веществ, составляющих прессорную систему, снижение атерогенных липидов, воздействие на эндотелиальные клетки. Также реализация гипотензивного действия происходит путём изменения тонуса резистивных сосудов почек, что приводит к снижению общего сосудистого сопротивления, а в итоге к снижению артериального давления.

Подгруппа 1

группы наблюдения

Подгруппа 2

группы наблюдения

САД ДАД ЧСС САД ДАД ЧСС

I ■ До лечения 0 Через 6 месяцев I

Рис. 2 Степень снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений на фоне курсового криоафереза при диабетической нефропатии 1 ст. и 2 ст.

Сеансы криоафереза способствовали достижению выраженного антипротеинурического эффекта. На фоне комплексной терапии сахарного диабета типа 2 с применением криоафереза уровень микроальбуминурии в группы наблюдения с диабетической нефропатией 1 стадии уменьшился сразу после лечения на 31%, в группе наблюдения с диабетической нефропатией 2 стадии величина протеинурии снизилась на 35% после терапии курсовым криоаферезом, причём положительная динамика оставалась в течение 3 месяцев наблюдения. Динамика уменьшения потери белка у больных группы сравнения была менее выраженной (таблица 3). Снижение альбуминурии свидетельствует об улучшении функционального состояния клубочкового аппарата почек. Смысл антипротеинурического действия криоафереза связан с тем, что после процедур меняется активность системы гемостаза, как следствие - улучшение перфузии в сосудах микроциркуляторного русла почек, кроме того, изменение целостности гломерулярной базальной мембраны, плотности отрицательного заряда и её зарядоселективность и, как следствие этого, нормализация пассажа отрицательно заряженных белковых молекул, особенно низкомолекулярных.

Таблица 3

Динамика альбуминурии у больных сахарным диабетом типа 2 и

диабетической нефропатией 1 и 2 стадий на фоне комплексной и традиционной терапии

Группа наблюдения Группа сравнения

Показатель Сроки (п=82) (п=74)

лечения МАУ(п=40) ПУ(п=42) МАУ(п=36) ПУ(п=38)

М±га М±т М±т М±т

До 162,23± 1215,00± 165,24± 1208,49±

лечения 24,70 86,54 36,45 105,32

Альбуминурия, После 110,52± 786,43± 144,56± 1035,00±

мг/сут лечения 15,76* 67,12* 28,34 165,84

Через 6 94,50± 680,65± 139,76± 994,67±

месяцев 12,35** 51,92** 16,82* 85,32*

* - р<0,05; ** - р<0,01 - достоверность различий по отношению к исходным показателям; МАУ - микроальбуминурия, ПУ - протеинурия.

При диабетической нефропатии наблюдается повышение уровня экскреции Р2-МГ с мочой, а у части больных - повышение этого белка и в крови. Причинами этого явления могут быть упорное, прогрессирующее течение сахарного диабета, снижение фильтрационной способности почек, наличие сопутствующей патологии. У больных сахарным диабетом типа 2, в комплексной терапии которых применялся криоаферез, наблюдалось более интенсивное снижение с мочой этого протеина и в более ранние сроки, что указывает на улучшение реабсорбции в почечных канальцах. Более динамичное снижение содержания (32 - МГ наблюдалось в моче у больных сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией 2 ст. группы наблюдения - на 25% (р<0,01).

Оценивая влияние курсового криоафереза на реабсорбционную функцию почек, обнаружено, что процент реабсорбции достоверно повышался в обеих подгруппах наблюдения: в подгруппе с микроальбуминурией - с 98,67±0,17% до 98,86±0,12%, а в подгруппе с протеинурией - с 98,32±0,12 до 98,68±0,08% (р<0,05). Скорость клубочковой фильтрации по пробе Реберга -Тареева после терапии достоверно изменялись в сторону повышения в группе наблюдения у больных с диабетической нефропатией I стадии на 13% (р<005), а у больных с диабетической нефропатией 2 стадии на 12%; в группе сравнения достоверных изменений скорости клубочковой фильтрации не

отмечалось (р>0,05). У пациентов в подгруппе наблюдения с микроальбуминурией минутный диурез увеличился на 14% (р<0,01), в подгруппе больных с протеинурией - на 7% (р<0,05), тогда как в аналогичных подгруппах сравнения минутный диурез увеличился лишь на 2% и 3% соответственно.

Для детальной оценки состояния внутриклубочковой гемодинамики проводилось определение функционального почечного резерва. В результате комплексной терапии увеличилось количество больных с сохранённым и сниженным функциональным почечным резервом, снизилось число пациентов с отсутствующим функциональным почечным резервом (рисунок 3). Проведение корреляционного анализа по методу Пирсона в подгруппах больных с микроальбуминурией и протеинурией была выявлена достоверная отрицательная средневыраженная корреляционная связь между величиной функционального почечного резерва и альбуминурией (г=0,49, р<0,001).

До лечения групп« на&люления

10 ФПР сохранен

| I

О ФПГ снижен

I

После лечения группа наблюдения

В ФПР сохранен □ ФПР снижен

ШФПР

I

27%

; отсутствует !' |

33%

О ФПР отсутствует

До лечения группа сравнении

После лечения группа сравнения

| В ФПР сохранен 1 'ОФПР снижен

! □ ФПР отсутствует

17%

46%

37%

В ФПР сохранен

□ ФПР снижен

□ ФПР отсутствует

Рис. 3 Динамика частоты распространённости ФПР в группах наблюдения и сравнения до и после лечения Для оценки состояния почек был проведён расчет фильтрационной фракции клубочковой фильтрации и индекса проницаемости. В процессе лечения данные показатели уменьшились как в группе наблюдения, так и в группе сравнения, но в группе наблюдения динамика была более выраженной и значительной (таблица 4). Из полученных расчётных данных следует, что комплексная терапия с применением криоафереза достоверно тормозит

прогрессирование патологического процесса в почках на фоне сахарного диабета типа 2 и этот процесс гораздо более выражен, чем в группе больных, где эфферентный метод лечения не использовался.

Таблица 4

Динамика фильтрационной фракции и индекса проницаемости на фоне различных схем терапии у больных сахарны диабетом типа 2 и

диабетической нефропатией 1 и 2 стадий

Группа наблюдения (п=17) Группа сравнения (п=15)

МАУ (п=8) ПУ (п=9) МАУ (п=7) ПУ (п=8)

Показатель До После До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения лечения

М±ш М±т М±т М±т М±т М±т М±т М±т

Фильтрационная 22,68± 19,15± 20,27± 15,68± 22,61± 20,26± 20,03± 18,32±

фракция, % 1,12 1,15* 2,12 0,23* 2,34 1,06 1,44 1,56

Индекс

проницаемости, 2,06± 1,19± 18,51± 10,28± 2,12± 1,83± 18,41± 14,28±

мг/л 0,05 0,01** 0,14 1,23** 0,13 0,02* 1,36 1,19*

* - р<0,05; ** - р<0,01 - достоверность различий по отношению к исходным показателям; МАУ - микроальбуминурия, ПУ - протеинурия.

Нами были изучены влияния предлагаемых схем лечения на параметры реносцинтиграфии, эффективный почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации у наблюдаемых больных обеих групп доказало их положительное влияние на них, но в группе наблюдения динамика была выражена более отчётливо и достоверно (р<0,05). Курс криоафереза оказал положительное влияние на функциональное состояние почек, вызывая уменьшение времени полувыведения радиофармпрепарата из почек на 40% от исходных величин, в то время как в группе сравнения период выведения радиофармпрепарата уменьшался лишь на 24%. На реносцинтиграммах после комплексной терапии отмечалось увеличение «крутизны» подъёма кривой накопления радиофармпрепарата, что также может служить показателем благоприятных сдвигов в ренальной гемодинамике (рисунок 4) Количественная оценка отмечаемых сдвигов свидетельствует в основном о повышении активности тубулярных клеток. Кроме того, применение криоафереза в терапии сахарного диабета типа 2 и диабетической

нефропатии приводит к благоприятным сдвигам в интраренальной гемоциркуляции.

700

в 600

| 500 1 400 а 300

Е 200 Л 100 о

Рис. 4 Динамика эффективного почечного плазмотока на фоне различных

схем терапии

Состояние артериального внутрипочечного кровотока мы оценивали по данным ультразвуковой допплерографии. Наибольшая динамика регистрировалась в группе наблюдения, где в комплексной терапии применялся криоаферез. Индекс резистивности в группе наблюдения уменьшился на 10% и 6% в подгруппах с микроальбуминурией и протеинурией соответственно (р<0,05). Индекс пульсационности снизился в группе наблюдения на 29% и на 14% в подгруппах с микроальбуминурией и протеинурией соответственно (р<0,05). В группе сравнения динамика наблюдалась незначительная.

Комплексная терапия с применением криоафереза оказывала влияние на состояние микроциркуляции больных диабетической нефропатией После курсового криоафереза в группе наблюдения с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии периваскулярный индекс уменьшался на 50%, сосудистый индекс - на 43%, интраваскулярный индекс - на 14%, а общий конъюнктивальный индекс уменьшался на 43%. В группе наблюдения с диабетической нефропатией на стадии протеинурии периваскулярный индекс уменьшался на 43%, сосудистый индекс - на 23%, интраваскулярный индекс - на 38%, а общий конъюнктивальный индекс - на 30% (таблица 5). При наблюдении, мы регистрировали относительное увеличение количества перфузируемых капилляров, улучшение внутрисосудистого кровотока, уменьшение «сладж» - синдрома и периваскулярного отёка. Стойкость изменений доказывает отсутствие отрицательной динамики

До лечения После лечения

1В

микроциркуляции и через 6 месяцев после эфферентной терапии. Методом ранговой корреляции Спирмена нами была выявлена положительная сильная связь между общим конъюнктивальным индексом и степенью инсулинорезистентности тканей (р=0,94, р=0,01).

Таблица 5

Динамика изменений микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у больных СД типа 2 с диабетической нефропатией под влиянием

криоафереза

Группа Конъюнктивальный индекс, баллы

обследованных КИ 1 КИ 2 КИЗ ОКИ

М±ш М±т М±т М±ш

Норма 0,1±0,03 1,7±0,15 0,4±0,08 2,2±0,26

1 подгруппа 1,7±0,23 12,1±1,08 3,6±0,23 17,4±1,54

сравнения 1,3±0,05 9,4±0,87 2,7±0,12 13,4±1,04

п=30

Р <0,001 <0,002 <0,01 <0,001

Р1 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

2 подгруппа 2,6±0,22 16,5±1,5 7,4±0,72 26,5±2,44

сравнения 2,3±0,15 15,5±1,7 5,8±0,80 23,6±2,65

п=28

Р <0,001 <0,001 <0,01 <0,01

Р1 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05

1 подгруппа 1.6±0.43 11,6±1,31 3,4±0,91 16.6±2,47

наблюдения 0,8±0,06 6,7±0,93 1,8±0,50 9,3±0,64

п=32

Р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Р| >0,05 <0,001 <0,05 <0,01

Р2 <0,05 <0,01 <0,01 <0,01

2 подгруппа 2.8±0,22 16,7±1,73 7,6±0,92 27,1±2,23

наблюдения 1,6±0,33 12,8±1,01 4,7±0,62 19,1±1,36

п=36

Р <0,001 <0,01 <0,001 <0,001

Р( <0,03 <0,05 <0,01 <0,001

Р2 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01

Примечание- р - в сравнении с нормой; Р1 - в сравнении до и после лечения; р2 - в сравнении с предыдущей группой; в числителе значения до лечения; в знаменателе - после лечения. КИ 1 - периваскулярный индекс, КИ 2 - сосудистый индекс, КИ 3 - интраваскулярный индекс, ОКИ - общий конъюнктивальный индекс.

Комплексная терапия сахарного диабета типа 2 и диабетической нефропатии 1 и 2 ст. оказывала корригирующее действие на состояние липидного обмена. Общий холестерин в группе наблюдения снижался на 37%, уровень липопротеинов низкой плотности снижался на 52%, липопротеинов очень низкой плотности - на 51%, триглицеридов - на 44% (р<0,05), а в группе сравнения уровни этих показателей снижались незначительно. Уровень липопротеинов высокой плотности в 1руппе наблюдения увеличился на 19%, тогда как в группе сравнения - на 16%. Индекс атерогенности в группе больных с использованием криоафереза уменьшился на 44%, а группе с традиционным подходом терапии - на 23% (рисунок 5). Проведение корреляционного анализа методом Пирсона выявило достоверную положительную среднюю корреляционную связь между индексом атерогенности липидов и инсулинорезистентностью (г=0,68, р=0,01).

Гр. сравнения до Гр. сравнения Гр. наблюдения Гр. наблюдения лечения после лечения до лечения после лечения

В ОХС □ ТГ □ ЛПНП □ ЛПОНП

Рис. 5 Динамика изменений основных показателей липидного спектра на фоне криоафереза и в группе сравнения

ВЫВОДЫ

1. Определены показания к процедуре криоафереза у больных сахарным диабетом типа 2: наличие диабетической нефропатии 1 и 2 стадий, прогрессирующее падение почечных функций, недостаточная эффективность медикаментозной терапии. Разработана методика комплексного применения криоафереза у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатии 1 и 2 стадий, подтверждённая приоритетной справкой №2003113169 от 5 мая 2003 года, выданной федеральным институтом промышленной собственности. Определены критерии оценки эффективности криоафереза при диабетической нефропатии: динамика уровней микроальбуминурии и протеинурии, определение функционального почечного резерва, скорости клубочковой фильтрации, фильтрационной фракции, индекса проницаемости, показателей внутрипочечного кровотока и микроциркуляции.

2. Комплексное применение криоафереза у больных с диабетической нефропатией оказывает отчётливый нефропротективный эффект (данные реносцинтиграфии, эффективного почечного кровотока, теста на р2 - микроглобулин, изучение микроальбуминурии). Нефропротекторные эффекты могут бьггь объяснены коррекцией клубочковой гипертензии, улучшением кровоснабжения тубулярного отдела нефрона, улучшением интраренальной гемодинамики, снижение инсулинорезистентности и липотоксичности. Использование криоафереза у данной категории больных в сочетании с медикаментозной терапией улучшает состояние микроциркуляторной гемодинамики. На фоне лечения происходит уменьшение периваскулярного отёка, сокращается площадь ишемического «запустения» перилимба, возрастает скорость микроциркуляторного кровотока, разрешается «сладж-синдром», уменьшалось число интраваскулярных агрегатов.

3. Курсовой криоаферез обладает кардиопротекторным эффектом, корригирует морфо-функциональные изменения в сердце. Криоаферез на фоне традиционной терапии у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатии оказывает благоприятное влияние на системную гемодинамику. Его применение сопровождается

отчетливым снижением артериального давления, нормализацией его суточного ритма, способностью контролировать уровень артериального давления в течение суток. Ремоделирующий эффект комплексной терапии с использованием криоафереза связан с регрессом гипертрофии левого желудочка, улучшением его диастолической функции.

4. Описаны основные механизмы реализации терапевтического эффекта криоафереза у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией: включение криоафереза в лечение пациентов сахарным диабетом типа 2 способствовало достоверной коррекции метаболических нарушений (инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии, избытка прессорных и балластных веществ). Эфферентный метод терапии улучшал гемореологические нарушения характерные для больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией. Курсовое применение эфферентной терапии существенно улучшало показатели гемодинамики, обменных процессов, гормонального профиля и качество жизни наблюдаемых больных.

5. Применение криоафереза в сочетании с медикаментозной терапией у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией 1 и 2 стадий позволяет замедлить темпы прогрессирования диабетической нефропатии за счёт нормализации системной и органной гемодинамики, улучшения микроциркуляции, нормализации углеводного и липидного обменов, уменьшения уровня микроальбуминурии, улучшения функционального почечного резерва.

Практические рекомендации

1. Больным сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и протеинурии рекомендовано курсовое применение комплексной терапии криоаферезом с целью коррекции выраженных метаболических нарушений, уменьшения степени эндотоксикоза, достижения скорейшего клинического эффекта.

2. Криоаферез мы рекомендуем использовать 2-3 раза в год (по показаниям): по 5 - 7 сеансов криоафереза (обмен 1 - 1,5объёма циркулирующей крови) через сутки под контролем общего белка,

альбумина крови с обязательным программным замещением аутоплазмой после криообработки от предыдущей процедуры.

Публикации по теме диссертации

1. Попова, М. А. Влияние курсового криоафереза на структурно -функциональные характеристики сердца у больных сахарным диабетом типа 2 с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией [Текст] / М. А. Попова // Тюменский медицинский журнал. -2004. - №3-4. - С. 77.

2. Попова, М. А. Влияние селективного плазмафереза на липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией [Текст] / М. А. Попова // «Эфферентная, иммунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической практике»: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 28-29 октября, 2004 г. -Ижевск, 2004. - С. 72-73.

3. Попова, М. А. Влияние селективного плазмафереза на функциональный почечный резерв у больных диабетической нефропатией [Текст] / М. А. Попова // «Современные наукоёмкие технологии». - Москва. - 2004. - №3. - С. 116.

4. Попова, М. А. Гликозаминогликаны в терапии диабетической нефропатии [Текст] / М. А. Попова, И. Б. Черемискина // Нефрологический семинар 2003: Материалы сборника трудов Международной нефрологической конференции «Белые ночи», XI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской конференции 17-23 июня, 2003 г. - Санкт-Петербург, 2003. -С. 94.

5. Попова, М. А Диагностические критерии эффективности криоафереза в комплексной терапии диабетической нефропатии [Текст] / М. А. Попова // «Паллиативная медицина и реабилитация»: научно-

практический журнал, январь-март, 2003 г. - Москва, 2005. - №1 - С. 79.

6. Попова, М. А. Новые возможности коррекции диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа [Текст] / М А. Попова // Региональная медицинская наука: тенденции и перспектива развития. «Аспирантские чтения 2004»: Сборник материалов докладов V научной конференции молодых учёных, 14 октября, 2004 г. -Самара, 2004. - С. 79-82.

7. Попова, М А. Новый подход к комплексной терапии диабетической нефропатии [Текст] / М А. Попова // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»- Сборник тезисов III конференции молодых учёных России с международным участием 20-24 января, 2004 г. - Москва, 2004. - С. 454.

8. Попова, М. А. Новый подход к лечению диабетической нефропатии у больных сахарньм диабетом 2 типа [Текст] / М А. Попова //«Науки о человеке»: Сборник статей по материалам пятого конгресса молодых учёных и специалистов, 20-21 мая, 2004 г. - Томск, 2004. - С. 27 - 28.

9. Попова, М. А. Оптимизация терапии больных сахарным диабетом, осложнившимся диабетической нефропатией [Текст] / М. А. Попова // X Международные Дни Диабета: Тезисы докладов научно-практической конференции «Диабет-проблема общечеловеческая», выпуск 6. - Днепропетровск, 2003. - С. 63-64.

Ю.Попова, М. А. Особенности нарушения состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом [Текст] / М. А. Попова, И Б Черемискина // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: Материалы I съезда кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов Российской Федерации, 26-28 июня, 2003 г. - Пермь, 2003 - С 206

П.Попова, М. А. Особенности патогенеза, клиники и терапии диабетической нефропатии в пожилом возрасте [Текст] / М А. Попова // Проблемы геронтологии и гериатрии - 2004: Материалы 2-й республиканской научно-практической конференции с международным участием, 27-28 мая, 2004 г. - Сыктывкар, 2004. - С. 91-93.

12. Попова, М. А. Практический опыт успешного применения криоафереза у больных сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией [Текст] / М. А. Попова, В. В. Трусов // «Современные аспекты хирургической эндокринологии»: Материалы двенадцатого (четырнадцатого) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием, 21-23 сентября, 2004 г. -Ярославль, 2004 - С. 203-205.

13. Попова, М. А. Реабилитация больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии [Текст] / М. А. Попова, И. Б Черемискина // «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении»: Сборник научных работ V конгресса с международным участием, апрель-июнь, 2003 г. - Москва, 2003. - С. 29.

14. Попова, М. А. Экспертная оценка эффективности процедур криоафереза у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией [Текст]/ М. А. Попова // Проблемы экспертизы в медицине. - 2004. - №4. - С. 27-30.

15. Попова, М. А. Диабетическая нефропатия: классификация, диагностика, терапия, профилактика [Текст] / В. В. Трусов, И. А. Казакова, М. А. Попова, А. В Шаклеин // Информационное письмо. -Ижевск, 2004. - 20 с.

Подписано в печать 16 мая 2005 года Тираж 100 экземпляров. Заказ № 842. Типография Удмуртского госуниверситета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корпус 4.

»11707

РНБ Русский фонд

2006-4 6883

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) является острой медико-социальной проблемой, стоящей в ряду основных приоритетов национальных программ здравоохранения абсолютного большинства стран мира. По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, сегодня в мире насчитывается свыше 200 млн. больных сахарным диабетом, причём ежегодно число больных увеличивается на 5 - 7%, а каждые 10-15 лет - удваивается. Диабет занимает третье место среди причин смерти, уступая лишь только сердечно - сосудистой патологии и злокачественным новообразованиям [1, 12, 43,97, 143,264].

Диабетическая нефропатия (ДН) стоит на первом месте среди причин инвалидизации и смертности больных СД и является не только медицинской, но и социальной проблемой, актуальность которой увеличивается с каждым годом. Каждый второй больной сахарным диабетом типа 1 и каждый четвертый-пятый больной сахарным диабетом типа 2 умирает от ХПН. Поскольку сахарный диабет типа 1- это заболевание, развивающееся преимущественно в детском и юношеском возрасте, то смертность от ХПН приходится, как правило, на возраст 25-35 лет, т.е. погибают молодые люди наиболее трудоспособного возраста [39, 49, 71, 104, 120, 123, 190].

По потребности в лечении гемодиализом или трансплантации почек сахарный диабет стоит на первом месте в США и делит второе и третье места в развитых странах Европы [190, 202]. Учитывая непрерывный рост заболеваемости сахарным диабетом в промышленно развитых странах (каждые 10-15 лет число больных диабетом возрастает в среднем в 2 раза), а также увеличение продолжительности жизни этих больных, специалисты прогнозируют существенный прирост распространенности диабетического поражения почек. Предполагают, что в скором будущем одну треть всех больных, нуждающихся в лечении гемодиализом, будут составлять больные сахарным диабетом. Лечение терминальной почечной недостаточности экстракорпоральными методами (диализ, трансплантация почки) ежегодно требует колоссальных капиталовложений, доходящих до нескольких миллиардов долларов, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем.

К сожалению, в настоящее время имеющиеся в России методы лечения ХПН (гемодиализ, гемофильтрация, перитонеальный диализ, трансплантация почки) для больных сахарным диабетом мало доступны. Поэтому основной задачей эндокринологов и нефрологов является предупреждение быстрого прогрессирования почечной патологии и максимальное удлинение додиализного периода у больных сахарным диабетом [1, 13, 21, 33, 40, 49, 72, 100,109, 119, 147, 163].

Темпы падения почечных функций у больных с различными степенями тяжести диабетической нефропатии различны и зависят от клинической формы СД, выраженности метаболических расстройств, состояния внутрипочечной гемодинамики, эффективности проводимой терапии. К сожалению, медикаментозная терапия не всегда достаточно эффективна в плане предотвращения формирования хронической почечной недостаточности [5, 42, 72,112, 149, 175].

Поэтому на сегодняшний день, особенно актуальной становится проблема оптимизации лечения и поиска принципиально новых путей и методов комплексной терапии диабетической нефропатии.

Несомненный интерес представляет использование в комплексной терапии диабетической нефропатии эфферентных методов, в частности криоафереза. В литературе представлено лишь небольшое число исследований по применению данного метода при патологии почек. Эти исследования касаются в основном применения криоафереза при хроническом гломерулонефрите и пиелонефрите. Оценка эффективности применения криоафереза в комплексной терапии диабетической нефропатии не изучена и не представлена в литературе [3, 28, 69, 74, 79, 93]. В настоящее время не выработаны показания к проведению криоафереза у больных с диабетическими нефропатиями, не решены технические аспекты (методика проведения процедуры, кратность их, объёмы и средства замещения), отсутствуют критерии оценки эффективности данного метода лечения при диабетических нефропатиях.

По некоторым литературным источникам, одним из наиболее широко применяемых эфферентных методов является плазмаферез [3, 11, 56, 74]. Однако у плазмафереза имеются свои недостатки (неселективность метода, значимые для организма больного белковые потери, дороговизна заместительной терапии и вирусная небезопасность замещающих белковых растворов). Учитывая выше перечисленное, нами предлагается для больных ДН модификация плазмафереза - криоаферез. Мы обратили внимание на появление всё большего количества работ, посвященных применению криоафереза и криофильтрации в терапии хронических заболеваний. Многие механизмы действия криоафереза известны, их подразделяют на специфические (детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция), неспецифические (стресс модулирующие реакции, повышение тканевой чувствительности), дополнительные (лечебные эффекты применяемых медикаментозных и трансфузионных препаратов) [81, 83, 90]. Однако ряд механизмов действия криоафереза остаются не выясненными, среди них влияние курсового криоафереза на функции почек, микроциркуляцию, метаболические процессы, течение сахарного диабета, на липидный спектр крови, почечный кровоток. Неизвестно, насколько курсовое применение криоафереза способствует замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности при диабетической нефропатии.

Изучению механизмов лечебного действия криоафереза и оценке его эффективности при лечении больных с диабетическими нефропатиями посвящена настоящая работа.

Цель исследования. Разработка методики криоафереза и оценка эффективности применения курсового криоафереза в комплексной терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Задачи исследования.

1. Разработать методику проведения курсового криоафереза и определить показания к проведению процедуры и критериев оценки эффективности комплексного лечения у больных сахарным диабетом типа 2 с диабетической нефропатией.

2. Оценить воздействие курсового криоафереза на функциональное состояние почек, ренальную гемодинамику и состояние микроциркуляции на разных стадиях нефропатии и обосновать целесообразность применения метода у данной группы больных.

3. Проанализировать влияние применения курсового криоафереза на изменения системной и микроциркуляторной гемодинамики, морфо-функциональных показателей сердца у изучаемой категории больных.

4. Уточнить основные механизмы реализации терапевтического эффекта курсового криоафереза у больных с диабетическими нефропатиями.

5. Изучить влияние проводимой терапии курсовым криоаферезом на темпы прогрессирования диабетической нефропатии.

Научная новизна.

Впервые разработана методика и технология комплексного применения курсового криоафереза, дано клинико-патогенетическое обоснование применения данного метода в комплексной терапии больных СД типа 2 и ДН.

Впервые доказано положительное влияние курсов криоафереза на функциональное состояние почек: увеличение скорости клубочковой фильтрации при ДН 2 стадии, происходит коррекция канальцевой функции, улучшается азотовыделительная функция, нормализуется почечный кровоток и улучшаются показатели функционального почечного резерва.

Выявлен корригирующий фактор гемокоррекции при использовании криоафереза, который реализуется в снижении прежде повышенных уровней гликемии, липидов и улучшении микроциркуляции.

Впервые показано уменьшение темпов прогрессирования ДН у больных СД типа 2 под влиянием курсового криоафереза: уменьшение уровней микроальбуминурии и протеинурии, уменьшение показателей функционального почечного резерва, снижение фильтрационной фракции и индекса проницаемости.

Практическая значимость. Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2 с использованием курсового криоафереза. Результаты проведенного исследования расширили представление о клинико-патогенетических эффектах курсового криоафереза, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения по применению криоафереза в качестве комплексной патогенетической терапии у больных сахарным диабетом второго типа и ДН. Способность криоафереза улучшать показатели углеводного обмена, снижать инсулинорезистентность обосновывает применение эфферентной методики для коррекции ДН у больных СД типа 2. Криоаферез оказывает благоприятное влияние на системную и микроциркуляторную гемодинамику, что позволяет рекомендовать его с целью профилактики сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом типа 2. В целом предложен новый метод повышения эффективности лечения больных СД типа 2 и ДН путём включения в комплексную терапию сеансов криоафереза. Использование курсового криоафереза увеличивает полноту и скорость достижения лечебного эффекта, замедляет падение функций почек и продлевает срок развития ХПН. Методика применения курсового криоафереза изложена в изданном информационном письме.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практическую деятельность 3 терапевтического отделения МУЗ МСЧ

Ижмаш», поликлинического отделения эндокринологического центра г. Ижевска, Республиканского эндокринологического центра МЗ Удмуртской Республики. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней Ижевской государственной медицинской академии. По результатам работы подготовлено, издано и внедрено в практику информационное письмо на уровне МЗ Удмуртской республики «Диабетическая нефропатия: классификация, диагностика, терапия, профилактика». Ряд положений диссертации защищен охранным документом — приоритетом на «Способ лечения диабетической нефропатии» № гос. регистрации 2003113169 от 5 мая 2003 года.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение курсового криоафереза в комплексной терапии больных СД типа 2 и ДН является эффективным лечебным методом и позволяет замедлить темпы прогрессирования ДН.

2. Комплексная терапия с применением курсового криоафереза улучшает ренальную гемодинамику, функциональное состояние клубочкового и канальцевого аппарата почек, оказывает нефропротективный эффект.

3. Курсовой криоаферез положительно влияет на функцию (3-клеток поджелудочной железы, уровень гликемии, снижает инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом типа 2 и ДН.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях: конференциях молодых ученых Ижевской государственной медицинской академии (Ижевск, 2003, 2004 гг.), «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), «Эфферентная, иммунокоррегирующая и интенсивная терапия в клинической практике» (Ижевск, 2004), «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (Ярославль, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (158 отечественных и 106 зарубежных источников), приложения. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 17 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Определены показания к процедуре криоафереза у больных СД типа 2: наличие диабетической нефропатии 1 и 2 стадий, прогрессирующее падение почечных функций, недостаточная эффективность медикаментозной терапии. Разработана методика комплексного применения криоафереза у больных СД типа 2 и диабетической нефропатии 1 и 2 стадий, подтверждённая приоритетной справкой №2003113169 от 5 мая 2003 года, выданной федеральным институтом промышленной собственности. Определены критерии оценки эффективности криоафереза при диабетической нефропатии: динамика уровней микроальбуминурии и протеинурии, определение функционального почечного резерва, скорости клубочковой фильтрации, фильтрационной фракции, индекса проницаемости, показателей внутрипочечного кровотока и микроциркуляции.

2. Комплексное применение криоафереза у больных с диабетической нефропатией оказывает отчётливый нефропротективный эффект (данные реносцинтиграфии, эффективного почечного кровотока, теста на (32 — микроглобулин, изучение микроальбуминурии). Нефропротекторные эффекты могут быть объяснены коррекцией клубочковой гипертензии, улучшением кровоснабжения тубулярного отдела нефрона, улучшением интраренальной гемодинамики, снижение инсулинорезистентности и липотоксичности. Использование криоафереза у данной категории больных в сочетании с медикаментозной терапией улучшает состояние микроциркуляторной гемодинамики. На фоне лечения происходит уменьшение периваскулярного отёка, сокращается площадь ишемического «запустения» перилимба, возрастает скорость микроциркуляторного кровотока, разрешается «сладж-синдром», уменьшалось число интраваскулярных агрегатов.

3. Курсовой криоаферез обладает кардиопротекторным эффектом, коррегирует морфо-функциональные изменения в сердце. Криоаферез на фоне традиционной терапии у больных СД типа 2 и диабетической нефропатии оказывает благоприятное влияние на системную гемодинамику. Его применение сопровождается отчетливым снижением артериального давления, нормализацией его суточного ритма, способностью контролировать уровень артериального давления в течение суток. Ремоделирующий эффект комплексной терапии с использованием криоафереза связан с регрессом ГЛЖ, улучшением его диастолической функции.

4. Описаны основные механизмы реализации терапевтического эффекта криоафереза у больных СД типа 2 и ДН: включение криоафереза в лечение пациентов СД типа 2 способствовало достоверной коррекции метаболических нарушений (инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, дислипидемии, избытка прессорных и балластных веществ). Эфферентный метод терапии улучшал гемореологические нарушения характерные для больных СД типа 2 и диабетической нефропатии. Курсовое применение эфферентной терапии существенно улучшало показатели гемодинамики, обменных процессов, гормонального профиля и качество жизни наблюдаемых больных.

5. Применение криоафереза в сочетании с медикаментозной терапией у больных СД типа 2 и ДН 1 и 2 стадий позволяет замедлить темпы прогрессирования диабетической нефропатии за счёт нормализации системной и органной гемодинамики, улучшения микроциркуляции, нормализации углеводного и липидного обменов, уменьшения уровня микроальбуминурии, улучшения функционального почечного резерва.

Практические рекомендации

1. Больным СД типа 2 и ДН на стадии МАУ и ПУ рекомендовано курсовое применение комплексной терапии криоаферезом с целью коррекции выраженных метаболических нарушений, уменьшения степени эндотоксикоза, достижения скорейшего клинического эффекта.

2. Криоаферез мы рекомендуем использовать 2-3 раза в год (по показаниям): по 5 - 7 сеансов КА (обмен 1-1,5 ОЦК) через сутки под контролем общего белка, альбумина крови с обязательным программным замещением аутоплазмой после криообработки от предыдущей процедуры.