Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Криоаферез в комплексной терапии больных циррозом печени

На правах рукописи

Иванов Александр Григорьевич

КРИОАФЕРЕЗ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^и <■ 1657

Ижевск - 2007

003071657

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Трусов Виктор Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Вахрушев Яков Максимович

доктор медицинских наук, профессор Постникова Тамара Николаевна

Ведущая организация- Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г Пермь

Защита состоится 3-12мая 2007 г в '/^часов на заседании диссертационного Совета К 208 029 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 426034, г Ижевск, ул Коммунаров, 281

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПВО «ИГМА Росздрава» Автореферат разосла^/^ апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор I ' Казакова И А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Циррозы печени (ЦП) являются одним из наиболее актуальных разделов гастроэнтерологии Это связано с широкой распространенностью, тяжестью течения и высокой летальностью больных данной патологии По сведениям экспертов ВОЗ, циррозы печени занимают первое место среди причин смерти от болезней органов пищеварения (исключая опухоли) Ежегодно во всем мире от циррозов печени умирает более 300 000 человек [Циммерман Я С., 1997, Подымова СД, 1998, Хазанов А И. и соавт., 1998, Радченко В Г и соавт, 2000, Ивашкин ВТ, 2005]

При оценке состояния больных ЦП важную роль играет выявление осложнений ЦП (кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка, асцит, печеночная энцефалопатия и др ) Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - типичное осложнение прогрессирующих заболеваний печени на стадии цирроза, является не только медицинской, но и социальной проблемой, актуальность которой увеличивается с каждым годом ПЭ различной степени тяжести регистрируется у 50-80% больных ЦП, причем большая часть представляет собой латентную ПЭ [Ивашкин ВТ, 2005, Маев ИВ. и соавт, 2005, ЗЛотегин Н , 1993, Нашяищег Б е! а1,1996,11югс1ап Б е1 а!, 1997]

Диагностика ПЭ основывается, прежде всего, на клинических данных, что практически неосуществимо у больных с латентной ПЭ Для выявления латентной ПЭ и объективизации психоневрологических нарушений при ПЭ 1-И стадии используются различные психометрические тесты. Однако, оценивая положительную динамику течения ПЭ на основании психометрических тестов, необходимо учитывать влияние тренингового эффекта Также следует принимать во внимание и то, что психометрические тесты не являются строго специфичными для ПЭ и могут отражать энцефалопатию другого генеза Дополнительные методы диагностики, такие как определение уровня аммиака, проведение ЭЭГ, магнитно-резонансной спектроскопии или позитронно-эмиссионной томографии, характеризуются

либо низкой чувствительностью и специфичностью в отношении ПЭ, либо дороговизной исследования [Подымова СД, 1998, Шерлок Ш, Дули Дж, 1999, Сюткин В Е , 2001, Schenker S , 1996, Weissenborn, К, 1998]

В последние годы в оценке эффективности терапии ПЭ стал чаще прршеняться метод вызванных потенциалов головного мозга Имеются данные, свидетельствующие о высокой чувствительности методики РЗОО в диагностике ПЭ [Надинская М Ю , 1998, Kugler С, 1992, Kulimann F, 1995]

Несмотря на большие успехи, достигнутые в последнее время в терапии больных ЦП с ПЭ, следует признать, что медикаментозное лечение по-прежнему является трудной и зачастую невыполнимой задачей Летальность больных с ПЭ достигает 80% [Маев ИВ и соавт, 2005, Надинская МЮ, 2006, Fercnci Р, 1992, Morgan MY, 1995] Поэтому на сегодняшний день особенно актуальной становится проблема оптимизации лечения и поиска новых путей и методов комплексной терапии больных ЦП с ПЭ.

Несомненный интерес представляет использование в комплексной терапии больных ЦП с ПЭ эфферентных методов и, в частности, криоафереза Оценка эффективности применения данного метода при указанной патологии не изучена и не представлена в литературе В настоящее время не выработаны показания к проведению криоафереза у больных ЦП с ПЭ, не решены технические аспекты (методика проведения процедуры, кратность их, объемы и средства замещения), отсутствуют критерии оценки эффективности данного метода лечения при ЦП с ПЭ Изучению механизмов лечебного действия криоафереза и оценке его эффективности при лечении больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией посвящена настоящая работа

Цель исследования. Изучение эффективности лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией путем включения в комплексную терапию курсового криоафереза

Задачи исследования. 1 Оценить клиническую эффективность криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией и

обосновать целесообразность его назначения у данного контингента больных

2 Определить показания к проведению криоафереза у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией и разработать критерии оценки его эффективности

3 Изучить основные механизмы реализации терапевтического действия криоафереза у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией

4 Проанализировать воздействие криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени на функциональное состояние печени, проявления портальной гипертензии

5 Изучить влияние криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени на темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии Научная новизна. Получены новые данные о влиянии криоафереза в

составе комплексной терапии больных ЦП на течение ПЭ В ходе терапии отмечалась редукция неврологических и психических нарушений - стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы Полный терапевтический ответ после курса терапии с криоаферезом достигнут у 26% больных ЦП, а после традиционной терапии лишь у 9% больных ЦП

Впервые показано уменьшение темпов прогрессирования ПЭ у больных ЦП на фоне комплексного применения криоафереза (по результатам исследования через 6 месяцев после начала лечения) Отмечалось достоверное улучшение параметров электрофизиологических исследований головного мозга увеличение частоты и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по данным ЭЭГ), уменьшение латентности компонента Р300 (по данным исследования когнитивных вызванных потенциалов мозга) Изменения параметров электрофизиологических исследований головного мозга под влиянием комплексного применения криоафереза получены впервые

Впервые доказано, что включение курсового криоафереза в комплексною терапию больных циррозом печени улучшает функциональное состояние печени, приводит к достоверному снижению концентрации молекул средней

массы, что свидетельствует о понижении степени эндогенной интоксикации, существенно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии), уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект

Практическая значимость. Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных ЦП с ПЭ с использованием курсового криоафереза Результаты проведенного исследования расширили представление о клинико-патогенетических эффектах курсового криоафереза, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения по применению криоафереза в качестве комплексной патогенетической терапии у больных ЦП с ПЭ Способность криоафереза улучшать функциональное состояние печени, оказывать корригирующее воздействие на проявления портальной гипертензии, замедлять темпы прогрессирования ПЭ обосновывает применение эфферентной методики в лечении больных ЦП с ПЭ В целом предложен новый метод повышения эффективности лечения больных ЦП с ПЭ путем включения в комплексную терапию сеансов криоафереза Использование курсового криоафереза увеличивает полноту и скорость достижения лечебного эффекта, замедляет снижение функций печени и прогрессирование ПЭ Методика применения криоафереза изложена в изданном информационном письме

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделений гастроэнтерологического профиля расположенных на базе МУЗ МСЧ «Ижмаш» и ГУЗ «1 РКБ» Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней Ижевской государственной медицинской академии По результатам работы подготовлено, издано и внедрено в практику информационное письмо на уровне МЗ Удмуртской Республики «Криоаферез в комплексном лечении больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией», 2006 год Ряд положений диссертации защищен охранным документом -

приоритетом на «Способ лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени» № 2006112868 от 17 апреля 2006 года

Основные положения, выносимые на защиту.

1 Применение курсового криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией является эффективным лечебным методом и позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии

2 Комплексная терапия с применением курсового криоафереза улучшает функциональное состояние печени, проявляет гепатопротективный эффект, оказывает корригирующее воздействие на проявления портальной гипертензии, повышает адаптационные возможности организма в целом

3 Применение криомодифицированной аутоплазмы, получаемой при проведении криоафереза, расширяет показания к применению данного метода на цирротической стадии хронических заболеваний печени

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены па Всероссийских научно-практических конференциях 31-й конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2003 г), конференциях молодых ученых Ижевской государственной медицинской академии (Ижевск, 2005, 2006 гг), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», доклад в конкурсе научных работ молодых ученых (Москва, 2006 г), 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2006», выездном пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы билиарной патологии» (Ижевск, 2006 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 в рецензируемых научных журналах ВАК и информационное письмо

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 91 зарубежных источников). Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, 15 рисунками и 2 клиническими примерами

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач было проведено комплексное обследование и лечение 95 больных ЦП различной этиологии классов А и В по СЫс1-Р1щ11 Исследования проводились в гастроэнтерологическом отделении и отделении «Искусственная почка» г Ижевска, расположенных на базе МУЗ медико-санитарной части «Ижмаш»

Диагноз ЦП ставился на основании комплексного лабораторно-инструментального исследования (общеклинического, биохимического, вирусологического, ультрасонографического, эндоскопического и др) Наличие и стадия ПЭ оценивались на основании клинических признаков ПЭ и результатов психометрического тестирования Все больные ЦП с ПЭ были распределены на 2 группы в зависимости от варианта терапии Краткая характеристика исследуемых групп больных представлена в таблице 1

Таблица 1

Состав обследованных лиц _ _

Показатель Группа наблюдения Группа сравнения

(п=50) (п=45)

Пол

мужчины, п (%) 31 (62) 27 (60)

женщины, п (%) 19 (38) 18 (40)

Возраст, годы 49,5±1,4 49,9±1,2

Этиология

НСУ, п (%) 24 (48) 24 (53)

НВУ, п (%) 7(14) 5(11)

НВУ+Ш)У, п (%) 2(4) 2(4)

криптогенный цирроз, п (%) 17 (34) 14(31)

Длительность заболевания 2,7±0,2 2,9±0,2

Стадии ПЭ

ЛПЭ, п (%) 17 (34) 19 (42)

ПЭ первой стадии, п (%) 20 (40) 16(36)

ПЭ второй стадии, п (%) 13 (26) 10 (22)

Группы больных были уравновешены по полу, возрасту, этиологии и длительности заболевания, стадиям печеночной энцефалопатии

В терапии пациентов группы наблюдения (50 человек) в комплексе с традиционной фармакотерапией применялся курсовой криоаферез Криоаферез проводился по предложенной нами оригинальной методике, которая имеет приоритетную справку № 2006112868 от 17 апреля 2006 года, выданную Федеральным институтом промышленной собственности Каждому больному проводили от 5 до 7 процедур криоафереза через день

В группе сравнения (45 человек) была использована только традиционная медикаментозная терапия (дезинтоксикационные мероприятия, антагонисты альдостерона, препараты для коррекции гематологических расстройств, гепатопротективпые средства - карсил в дозе 210-420 мг в сутки, для коррекции синдрома ПЭ применялся препарат лактулозы «Дюфалак» в дозе 45-90 мл в сутки) по показаниям Оценку результатов проводили до начала лечения, через 4 недели после начала лечения и через 6 месяцев после начала лечения

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено органической патологии

Обследование больных включало оценку динамики клинических симптомов, психометрическое тестирование с использованием теста связи чисел и теста линии, исследование качества жизни методом социологического опроса по международному унифицированному опроснику «БР-Зб» В программу лабораторного исследования были включены клинический анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови с определением общего белка и белковых фракций, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, у-глутамилтранспептидазы, общего билирубина, общего холестерина, щелочной фосфатазы на автоматическом анализаторе «АлйоЬипЫуБег А-5» (Германия) Показатели коагуляционного гемостаза изучались на коагулометре «Согтау Кв 4» (Польша) Измерение молекул средней массы проводили на спектрофотометре СФ-46 в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 пм За норму принималась величина 0,24 уел ед Эзофагогастродуоденоскопия

проводилась с помощью гибкого панэндоскопа GIF-E «Olympus» (Япония) Для оценки функционального состояния гепатобилиарной системы проводили гепатобилисцинтиграфию с "п>Гс-Бромезидой на гамма-камере «МВ-9100», с использованием компьютерного обеспечения «Super-Segams» Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось на аппарате «Donner» (Германия) с конвексным датчиком частотой 3,5 МГц Исследование когнитивных вызванных потенциалов головного мозга проводилось при помощи многофункционального компьютерного комплекса «Нейро-МВП» (Иваново) Исследование ЭЭГ проводилась на аппарате EEG 16 S (Венгрия)

Методы статистического анализа. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 5 0» и «Microsoft Excel 2003» с использованием параметрических и непараметрических методов Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У больных иод влиянием комплексной терапии с использованием курсового криоафереза в сравнении с группой больных, получавших только индивидуальную медикаментозную терапию, отчетливый клинический эффект проявлялся в более ранние сроки Уже через 2-3 процедуры криоафереза у большинства больных (76%) наблюдалось улучшение общего самочувствия нормализация или улучшение сна, уменьшение общей слабости, проявлений диспепсического синдрома, кожного зуда и выраженности желтухи, купировалась тяжесть в правом подреберье Эта положительная динамика сохранялась и нарастала к моменту завершения курса криоафереза Окончательный результат лечения у всех пациентов был высоким

У больных группы сравнения полноценного улучшения клинической картины не происходило Через 6 месяцев после начала лечения частота клинических симптомов в исследуемых группах наблюдения и сравнения имела тенденцию к увеличению в сравнении с результатами, полученными через 4 недели после начала лечения, и была более выраженной у больных в группе сравнения (таблица 2)

Таблица 2

Динамика частоты основных клинических симптомов больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией в

процессе лечения

Клинические симптомы Группа наблюдения (п=50) Группа сравнения(п=45)

До начала лечения Через 4 недели Через 6 месяцев До начала лечения Через 4 недели Через 6 месяцев

Pira Р±т Р=т Р±т Р±т Р±т

Обшая слабость 100,0±7,4 64,0±6,8*** 82,0±5,4* 100,0±7,4 80,0±5,6* 100,0±7,4

Инверсия сна 50,0±7,1 26,0±6,2* 30,0±6,5* 48,9±7,1 37,8±б,8 б2,2±6,9

Снижение аппетита 60,0±6,9 32,0±6,б** 54,0±7,1 51,1±7,1 40,0±6,9 48,9±7,1

Горечь во рту 64,0±6,8 22,0±5,9*** 42,0±6,9* 51,1±7,1 40,0±б,9 44,4±7,1

Тошнота 50,0±7,1 18,0±5,4*** 42,0±6,9 48,9±7,1 35,6±6,8 40,0±6,9

Неустойчивый стул 86,0±4,9 64,0±6,8** 72,0±6,3 82,2±5,4 68,9±6,6 80,0±5,7

Тяжесть в правом подреберье 92,0±3,8 68,0±6,6** 78,0±5,8* 91,1±4,0 75,б±6,1* 88,9±4,4

Вздутие живота 82,0±5,4 42,0±б,9*** 60,0±6,9* 75,6±6,1 75,б±6,1 84,4±5,2

Кожный зуд 68,0±6,6 26,0±6,2*** 60,0±6,9 60,0±6,9 48,9±7,1 51,1±7,1

Истеричность кожи и слизистых 82,0±5,4 50,0+7,1*** 78,0±5,8 84,4±5,1 71,1±6,4 75,6±6,1

Отеки стоп 60,0±б,9 22,0±5,8*** 42,0±6,9 35,6±6,8 28,9±6,4 68,9±6,6**

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность различий по отношению к показателям до начала лечения

Показатели качества жизни всех больных ЦП с ПЭ в сопоставлении со здоровыми лицами оказались значительно сниженными (р<0,001) по всем шкалам опросника «8Р-36» Наиболее отчетливо это прослеживается по шкалам РФФ и РЭФ, что отражает резкое повышение роли физических и эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (рисунок 1 и 2)

оз

Здоровыелица

- • - - Больные циррозом печенидо начала

лечения

-Больные циррозом печеничерсз 4

недели

— — Больные циррозом печеничерез 6 _месяцев_

Рисунок 1 Качествожизни (ББ-Зб)

ботьных циррозом печение печеночной энцефалопатией группы

наблюдения по сравнению со здоровыми липами и его динамика в процессе лечения

03

■Здоровые лица

----Бочьные циррозом печени до начала

лечения

-Больные циррозом печени через 4

недели

— — Больные циррозом печени через 6 _месяцев__

Рисунок 2 Качество жизни (БГ-Зб)

больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией группы

сравнения по сравнению со здоровыми лицами и его динамика в процессе лечения

Через 4 недели после начала лечения все составляющие качества жизни улучшились, причем наиболее значительно у больных получавших курсовой криоаферез Пациенты этой группы отмечали повышение внутренней энергии и энтузиазма при выполнении своих повседневных обязанностей, а также значительно выше оценивали свое общее здоровье и жизнеспособность Улучшение общего физического состояния оказывало и положительный

эффект на осознание своего психического здоровья. Так, показатель физического функционирования (ФФ) увеличился с 54,8±5,9 до 74.1 ±4.6 баллов (р<0,05), показатель роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности (РФФ) - с 20,7±5,8 до 51,6±5,8 баллов (р<0,001), показатель общего здоровья (03) - с 35,8±3,4 до 56,4±2,9 баллов (р<0,001), показатель жизнеспособности (Ж) - с 41,5±4,6 до 65,0±4,1 баллов (р<0,001), показатель роли эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (РЭФ) - с 20,2±7,4 до 72,1±7,1 баллов (р<0,001), показатель психического здоровья (ПЗ) - с 50,9±3,7 до 73,5±3,5 баллов (р<0,001)- Достоверных изменений показателей боли (Б) и социального функционирования (СФ) не происходило. Стойкость достигнутых изменений доказывает отсутствие отрицательной динамики показателей качества жизни и через 6 месяцев после начала лечения.

При сравнении динамики синдрома ПЭ по груттам наблюдалось улучшение клинического течения ПЭ у большинства пациентов, особенно выраженное в группе наблюдения (рисунок 3).

Группа Группа Группа Группа Группа Группа

наблюдения наблюдения наблюдении сравнения ;ю сравнении сравнения

до начала через 4 через (1 начала через 4 через 6

лечения недели месяцев лечении недели месяцев

® Без явлений ПЭ □ Субклиническая стадия ОI стадия ВII стадия

Рисунок 3. Распределение обследованных групп больных циррозом печени но стадиям печеночной энцефалопатии в процессе лечения

Через 4 недели после начала лечения признаки ПЭ, по результатам клинической картины и психометрического тестирования, не выявлялись у 26% больных ЦП группы наблюдения и только у 9% больных ЦП группы сравнения Отмечалось увеличение количества больных с латентной стадией ПЭ, уменьшение - с I и II стадиен ПЭ Эта положительная динамика была наиболее выражена в группе наблюдения

Через 6 месяцев после начала лечения, в сравнении с результатами полученными через 4 недели, существенного различия между количеством больных с клинически выраженной ПЭ в группе наблюдения не было В тоже время в группе сравнения увеличилось количество больных с клинически выраженной ПЭ на 65%

Результаты ЭЭГ были изучены у 50 больных группы наблюдения и 45 больных группы сравнения В результате исследования нами выявлена обратная зависимость средней силы между частотой а-ритма и амплитудой 9-волн (г=-0,42, р<0,01 - в группе наблюдения, г=-0,56, р<0,01 - в группе сравнения), а также прямая зависимость между стадией ПЭ и амплитудой 6-волн (р=0,65, р<0,01 - в группе наблюдения, р=0,75, р<0,01 - в группе сравнения) Отмечено, что у больных группы наблюдения среднее значение частоты а-ритма составило 7,8±0,3 кол/сек, что в 1,5 раза меньше (р<0,001) среднего значения здоровых лиц Показатель амплитуды а-ритма также оказался меньше, чем у здоровых лиц в 1,9 раза (р<0,001) и был равен 23,4±1,9 мкв Среднее значение амплитуды 0-волн составило 43,3±2,3 мкв, что превышает среднее значение здоровых лиц в 2,2 раза (р<0,001) При проведении ЭЭГ у больных группы сравнения также отмечалось уменьшение частоты а-ритма (8,2±0,4 кол/сек, р<0,001), уменьшение амплитуды а-ритма (25,1±2,7 мкв, р<0,001), повышение амплитуды 9-волн (41,5±3,7 мкв, р<0,001) в сравнении со здоровыми лицами Данные изменения свидетельствуют о преобладании в мозге десинхронизирующих влияний и указывают на снижение уровня функциональной активности головного мозга Критериями качества терапии ПЭ служили увеличение частоты и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 9-волн Как показали полученные данные,

комплексное применение криоафереза способствует улучшению функциональной активности мозга (рисунок 4),

*р<0,()5 **р<0,01 **"р<о,00;

Группа Группа Группа Группа Группа Группа

наблюдении наблюдения наблюдения сравнения я» сравнения сравнения

до начала через 4 через 6 начала через 4 через 6

лечении недели месяцев лечении недели месяцев

□ Частота а-ритма, кол/сек □ Амплитуда а-ритма, мкв ¡8 Амплитуда 0-к о ли, мкв

Рисунок 4. Динамика параметров электроэнцефалограммы больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией в процессе лечения Под влиянием терапии с криоаферезом отмечалась положительная динамика всех параметров ЭЭГ. Так, через 4 недели после начала лечения, частота а-ритма увеличилась на 37,2% (р<0,001), амплитуда а-ритма - на 76,5% (р0,001). Амплитуда 0-волн уменьшилась па 48,0% (р<0,001). Через 6 месяцев после начала лечения выявлено достоверное различие по отношению к исходным показателям до начала лечения, свидетельствующее о стойкости достигнутого эффекта и отсутствии отрицательной динамики. В тоже время в группе сравнения значимых изменений биоэлектрической активности головного мозга не происходило, через 6 месяцев после начала лечения отмечалась тенденция к ухудшению всех показателей ЭЭГ в сравнении с результатами, полученными до начала лечения.

С целью углубленного анализа когнитивных процессов в головном мозге проводилось исследование когнитивных вызванных потенциалов Р300 у 95

больных ЦП с ПЭ (50 - группа наблюдения, 45 - группа сравнения) Нами выявлено, что латентность компонента Р300 у больных исследуемых групп наблюдения и сравнения в сопоставлении с контрольной группой оказалась значительно выше - в 1,6 раза (р<0,001), что свидетельствует об отчетливом нарушении когнитивных функций, связанном скорее не с дефектом опознания значимого стимула, а с дефектом его запоминания и с оперативной памятью на события Через 4 недели после начала лечения наблюдалось уменьшение латентности компонента Р300 среди обследованных, особенно сильно выраженное у больных, получавших курсовой криоаферез Показатель латентности в этой группе снизился на 20,1% (р<0,001), что свидетельствует об активации метаболических процессов в головном мозге, указывает на отчетливый положительный эффект использованной терапии и улучшение состояния когнитивных функций (таблица 3)

Таблица 3

Динамика латентности вызванного потенциала Р300 больных циррозом

печени с печеночной энцефалопатией в процессе лечения

Параметр Контрольная группа (п=30) Сроки исследования Группа наблюдения (п=50) Группа сравнения (п=45)

М±т М±т М±т

Латентность, мсек 341,0±2,1 До начала лечения 531,1±10,9 529,5± 11,3

Через 4 недели 424,2±7,2** 493,2±10,0*

Через 6 месяцев 470,2±8,4** 537,4±14,3

* - р<0,05, ** - р<0,001 - достоверность различий по отношению к показателям до начала лечения

Через 6 месяцев после начала лечения в группе наблюдения выявлено достоверное различие по отношению к исходному показателю до начала лечения, свидетельствующее о стойкости достигнутого эффекта и отсутствии

отрицательной динамики В группе сравнения через 6 месяцев после начала лечения наблюдалась отрицательная динамика в сторону увеличения латентности компонента РЗОО, что свидетельствует об ухудшении метаболических процессов в головном мозге

Применение криоафереза в лечении больных ЦП оказало выраженный эффект на показатели крови В группе наблюдения, где применялся криоаферез, через 4 недели после начала лечения количество эритроцитов увеличилось на 8% (р<0,05), уровень гемоглобина повысился на 9% (р<0,05), а количество тромбоцитов увеличилось на 24% (р<0,05), что свидетельствует о стимулирующем влиянии криоафереза на кроветворную систему Это является чрезвычайно важным у больных с проявлениями гиперспленизма Однако через б месяцев после начала лечения было отмечено снижение показателей до исходных значений У больных группы сравнения положительная динамика гематологических показателей была незначительная и не являлась достоверной, а через 6 месяцев после начала лечения показатели были ниже исходных значений

Криоаферез положительно влиял на белково-синтетическую функцию печени установлено повышение уровня альбуминов на 15,6% (р<0,01), значимо снизился уровень у-глобулинов - на 18,7% (р<0,001) Необходимо отметить достоверную тенденцию к снижению уровня фибриногена -показатель снизился на 18,4%, что способствует улучшению реологических свойств крови Показатель ПТИ снизился не более чем на 8% (р<0,05), что не является критическим у больных ЦП, так как через 6 месяцев после начала лечения выявлена тенденция к увеличению этого показателя После комплексного применения криоафереза существенно снизилась концентрация молекул средней массы (МСМ) - на 29,7% (с 0,37±0,03 до 0,26±0,02 уел ед , р<0,01), тогда как после традиционной медикаментозной терапии - лишь на 12,9% (с 0,31±0,02 до 0,27±0,02 уел ед, р>0,05)

Содержание общего холестерина в процессе лечения у больных в группе наблюдения снизилось на 36% (р<0,001), тогда как в группе сравнения -только на 7% (р>0,05)

Таблица 4

Динамика основных биохимических показателей больных циррозом печени в процессе лечения

Показатели крови Контрольная группа (п=30) М±ш Группа наблюдения (п=50) Группа сравнения (п=45)

До начала лечения М±т Через 4 недели М±т Через 6 месяцев М±т До начала лечения М±т Через 4 недели М±т Через 6 месяцев М±т

АсАТ (Е/л) 23,5±3,6 94,8±7,0 53,6±4,3*** 60,4±7,1** 75,9±5,5 58,8±4,2* 73,1±7,2

АлАТ (Е/л) 27,2±3,2 81,2±4,6 43,5±4,3*** 48,б±6,2** 57,8±3,4 43,7±4,7* 54,0±5,2

Общий билирубин (мкмоль/л) 14,5±0,2 23,0±1,1 18,6±0,5*** 20,5±0,6* 21,1±0,9 18,7±0,7* 20,3±1,3

Щелочная фосфатаза (Е/л) 188,4±13,7 280,3±14,4 238,6±10,2* 248,9±12,5 262,8±12,7 234,1±15,6 239,1±19,1

Общий белок (г/л) 79,3±1 62,0±1,6 67,6±1,1** 65,2±1,0 62,6+1,4 65,1±1,2 61,0±2,8

Альбумины (%) 63,1±1,4 48,6±1,2 56,2±2,2** 55,3±2,6* 49,7±1,2 51,7±0,9 47,2±3,1

у-глобулины (%) 18±0,4 30,0±1,3 24,4±0,9*** 26,7±1,1* 24,3±1,5 21,4±1,2 25,1+1,9

ГГТП (Е/л) 26,3±2Д 64,8±4,3 41,4±3,5*** 47,3±3,9** 72Д±4,9 53,8±5,4* 68,1±6,2

ПТИ (%) 95,5±2,4 84,3±2,7 77,4±2,1* 79,9±2,5 87,4±3,2 84Д±2,8 84,5±3,1

Фибриноген (г/л) 2,6±0,3 3,8±0,3 3,1±0,1* 3,3±0,2 3,5±0,2 3,2±0,2 3,2±0,3

Холестерин (мм оль/л) 3,9±0,3 6,1 ±0,5 3,9±0,4*** 4,8±0,5* 5,9±0,3 5,5±0,2 5,7 ±0,4

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность различий по отношению к показателям до начала лечения

Исходно у всех больных ЦП наиболее выраженным являлся синдром цитолиза, морфологической основой которого служила дистрофия гепатоцитов После курсового лечения антицитолитическое действие проявлялось уменьшением активности АлАТ на 46,4% (р<0,001) у больных группы наблюдения и на 24,4% (р<0,05) у больных группы сравнения, активности АсАТ - на 43,5% (р<0,001) и 22,5% (р<0,05) соответственно Уровень общего билирубина снизился на 22,1% (р<0,001) у больных в группе наблюдения и только на 11,4% (р<0,05) у больных в группе сравнения

Через 6 месяцев после начала лечения при биохимическом исследовании крови больных группы наблюдения не выявлено существенного падения уровня общего белка, альбуминов, уровень у-глобулипов практически не отличался от результатов, полученных после лечения По сравнению с исходными значениями имело место достоверное снижение активности АлАТ, АсАТ, концентрации общего билирубина, у-глутамилтранспептидазы а также общего холестерина Уровень фибриногена и ПТИ достоверно не отличался от исходного Биохимическое исследование крови больных группы сравнения через 6 месяцев после начала лечения выявило ухудшение изучаемых показателей в сравнении с результатами, полученными через 4 недели после начала лечения, при этом динамика всех показателей по сравнению с исходными значениями оказалась статистически недостоверной (р>0,05)

При проведении динамической гепатобилисцинтиграфии у большинства больных группы наблюдения показатели поглотительно-экскреторной функции печени улучшились, отмечено достоверное уменьшение времени поглощения и выделения РФП на 23,2% и 29,9% соответственно и, как следствие - более раннее поступление радионуклида в желчный пузырь - на 13,2% (р<0,01) в сравнении со средними значениями до лечения В группе сравнения динамика показателей была не достоверной Динамика функционального состояния желчевыделительной системы свидетельствовала об улучшении сократительной функции желчного пузыря, причем данная тенденция наблюдалась параллельно с замедлением поступления РФП в кишечник (таблица 5)

Таблица 5

Динамика показателей гепатобилисцинтнграфии больных _циррозом печени в процессе лечения

Показатели Группа здоровых (п-20) (М±т) Группа наблюде|ия (п-=32) Группа сравнения (п=26)

До начала лечения (М±т) Через 4 недели (М±т) До начала лечения (М±т) Через 4 недели (М±т)

Т max (мин) 13,8±0,3 22,0±1,1 16,9±0,9** 20,6±1,5 18,1±1,0

Т Vz печени (мин) 28,9±0,8 54,4±5,6 38,1±3,9** 52,1±5,8 47,8±4,2

Т нач виз ж п (мин) 14,6±0,6 26,1±1,0 22,4±0,5** 22,0±1,1 19,7±0,9

Тйжп (мин) 65,7±6,1 25,8±3,9 56,9±4,1*** 27,1±4,1 44,8±4,7**

Тлат (мин) 3,4±0,5 6,4±0,9 3,8±0,3*** 5,8±0,4 4,9^:0,3*

Ткиш (мин) 52,2±5,4 37,8±1,7 43,7±1,9* 40,2±1,9 43,3±2,3

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 - достоверность различий по

отношению к показателям до начала лечения

Под влиянием комплексной терапии менялась выраженность ультразвуковых признаков портальной гипертензии Наибольшая динамика регистрировалась в группе больных, в терапию которой был включен курсовой криоаферез Так, диаметр селезеночной вены в группе наблюдения уменьшился на 17% (с 0,98±0,07 до 0,81±0,05 см, р<0,05), воротной - на 15% (с 1,51±0,06 до 1,29±0,07, р<0,05) Данные положительные сдвиги происходят за счет улучшения портальной гемодинамики при лечении ЦП В группе сравнения достоверное изменение произошло лишь по одному параметру -диаметру воротной вены, его динамика составила 11% (с 1,49±0,06 до 1,33±0,05, р<0,05) Изменения со стороны других параметров ультразвукового исследования (размеров обеих долей печени и селезенки) были недостоверны у всех больных исследуемых групп

ВЫВОДЫ

1 При углубленном обследовании больных циррозом печени, включенных в исследование, с помощью современных методов выявлена печеночная энцефалопатия различных стадий в 100% случаев Показаниями к процедуре криоафереза у больных циррозом печени являются наличие клинически выраженной печеночной энцефалопатии 1 и 2 стадии, прогрессирующее падение функций печени, недостаточная эффективность медикаментозной терапии, категория больных с поливалентной медикаментозной аллергией

2 Курсовое применение криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией способствует редукции церебральных нарушений - стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы Полный терапевтический ответ (отсутствие симптомов печеночной энцефалопатии, нормализация показателей выполнения психометрических тестов, нормализация параметров электрофизиологических исследований головного мозга) при применении криоафереза в комплексе лечебных мероприятий достигнут у 26% больных Установлены высокие лечебные преимущества криоафереза перед традиционной медикаментозной терапией

3 Применение криоафереза способствует достоверному улучшению параметров электрофизиологических исследований головного мозга Установлено увеличение частоты и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по результатам электроэнцефалографии), уменьшение латентности компонента Р300 (по результатам исследования когнитивных вызванных потенциалов головного мозга)

4 Применение курсового криоафереза в сочетании с медикаментозной терапией у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии

(по результатам исследования через 6 месяцев после начала лечения) за счет активации метаболических процессов в головном мозге

5 Включение курсового криоафереза в комплексную терапию больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией улучшает функциональную способность печени, способствует достоверному снижению концентрации молекул средней массы и, как следствие, понижению степени эндогенной интоксикации, достоверно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии) Уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект

Практические рекомендации

1 Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией с использованием курсового криоафереза (приоритетная справка №2006112868 от 17 апреля 2006 г) Предложенный метод способствует замедлению темпов прогрессирования печеночной энцефалопатии, коррекции выраженных метаболических нарушений, уменьшению степени эндотоксикоза, улучшению функционального состояния печени

2 Криоаферез мы рекомендуем использовать до 2 раз в год (по показаниям) 5-7 сеансов криоафереза (обмен 1-1,5 объема циркулирующей крови) через сутки под контролем общего белка, альбуминов крови с обязательным программным замещением аутоплазмой после криообработки от предыдущей процедуры

3 Для объективной оценки динамики когнитивных нарушений в процессе лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией предложен метод вызванных потенциалов мозга (методика Р300)

Публикации по теме диссертации

1 Трусов, В В Особенности терапии печеночной энцефалопатии препаратом лактулозы [Текст] / В В Трусов, М А Попова, А Г Иванов // «Негативные эффекты лечения Сочетанные болезни органов пищеварения и отягощение их другой патологией, различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии» Труды 31-й конференции гастроэнтерологов 22-24 мая, 2003 г - Смоленск, 2003 - 340 с

2 Иванов, А Г Значение лактулозы в терапии печеночной энцефалопатии [Текст] / А Г Иванов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология: IV съезд научного общества гастроэнтерологов России 4-6 февраля, 2004 г. - Москва, 2004. - С. 79.

3 Трусов, В В Печеночная энцефалопатия Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения [Текст] / В В Трусов, А Г Иванов // Пермский медицинский журнал. - 2005. - Т. 22, №1. - С. 126-134.

4 Иванов, А Г Экспертиза качества жизни больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией [Текст] / А Г Иванов // Проблемы экспертизы в медицине. - 2005. - Т. 5, № 3. - С. 45-47.

5 Иванов, А Г Новый подход к комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией [Текст] / А Г Иванов, М А Филимонов // «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга»- научно-практический журнал январь-февраль, 2006 г - Санкт-Петербург, 2006 -М60-М61

6 Иванов, А Г Влияние комплекса медикаментозной терапии и криоафереза на липидный спектр у больных циррозом печени [Текст] / А Г Иванов // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса 3-7 апреля, 2006 г - Москва, 2006 -С 394-395

7 Иванов, А Г Новые возможности лечебной коррекции печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени [Текст] / А Г Иванов II «Актуальные медико-биологические проблемы» Материалы III

межрегиональной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых 24-27 апреля, 2006 г - Ижевск, 2006 - С 132-135

8 Иванов, А Г Вызванные потенциалы мозга в диагностике печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени и оценке эффективности криоафереза [Текст] / А Г Иванов // «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинической медицине» Сборник тезисов III конференции с международным участием 14-18 февраля, 2006 г - Египет, 2006 -С 16

9 Иванов, А Г Современный взгляд на проблему лечения больных циррозом печени [Текст] / А Г Иванов // Консилиум - 2006 - № 5 - С 35-38

10 Иванов, А Г Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных циррозом печени [Текст] / А Г Иванов, В В Трусов // «Актуальные вопросы билиарной патологии» Тезисы пленума 12-13 октября, 2006 г - Ижевск, 2006 - С 31-32

11 Иванов, А Г Состояние белково-синтетической функции печени и ее коррекция путем применения селективного плазмафереза (криоафереза) у больных циррозом печени [Текст] / А Г Иванов // «Новый курс консолидация усилий по охране здоровья нации» Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3 ноября, 2006 г — Москва, 2006 -С 75

12 Иванов, А Г Клинико-патогенетическое обоснование применения криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией [Текст] / А Г Иванов // Труды Ижевской государственной медицинской академии Сборник научных статей - Ижевск, 2006 -Т 44 - С 71-74

13 Иванов, А Г Криоаферез в комплексном лечении больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией [Текст] / А Г Иванов, В В Трусов, А В Шаклеин // Информационное письмо - Ижевск, 2006 -13 с

14 Иванов, А Г Выбор терапевтической тактики при печеночной энцефалопатии [Текст] / А Г Иванов, В В Трусов // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 1. - С. 40-43.

Список сокращений

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - апартатаминотрансфераза Б - боль

ГГТП - у-глутамилтранспептидаза

Ж - жизнеспособность

МСМ - молекулы средней массы

03 - общее здоровье

ПЗ - психическое здоровье

ПТИ — протромбиновый индекс

Г1Э - печеночная энцефалопатия

РФП - радиофармпрепарат

Рфф - ролевое физическое функционирование

РЭФ - ролевое эмоциональное функционирование

СФ — социальное функционирование

Т тах — время максимального накопления препарата в печени Т Чг печени - период полувыведения препарата из печени Т нач виз ж п - время начала визуализации желчного пузыря Т лат - время реакции желчного пузыря на желчегонный агент Т Уг ж п - период полу вы ведения препарата из желчного пузыря Т киш - время начала визуализации кишечника ФФ - физическое функционирование ЦП - цирроз печени ЭЭГ - электроэнцефало1рафия

Подписано в печать 25 04.2007 Тираж 100 экз Заказ №10-2007 Формат 60x90/16

Отпечатано на предприятии ООО «Мединформсервис» 426076, Удмуртская Республика, г Ижевск, ул Свободы, 139 С оригинал-макета Заказчика

Актуальность проблемы

Циррозы печени (ЦП) являются одним из наиболее актуальных разделов гастроэнтерологии. Это связано с широкой: распространенностью, тяжестью течения и высокой летальностью больных этой патологии. Ведущая роль в ее возникновении принадлежит гепатотропным вирусамj на фоне которых проявляется: патологическое действие других агентов. Манифестация данной патологии чаще наблюдается в период максимальной трудоспособности, нанося, таким образом, значимый; социально-экономический? ущерб. По данным- экспертов' Всемирной Организации Здравоохранения, циррозы печени* занимают первое место среди причин смерти от болезней органов пищеварения1 (исключая опухоли). Ежегодно во всем мире от циррозов печенитумирает более 300 ООО человек: [4, 10, 81, 88, 103, 203]: Несмотря на достижения в изучении этиологии и патогенеза циррозов печени, вопросы их лечения на современном'этапе окончательно, не решены.

При, оценке состояния , больных циррозом- печени: важную роль -играет выявление осложнений: цирроза печени (кровотечение из варикозных, вен пищевода и желудка, асцит, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром, печеночный гидроторакс, портальная гипертензивная гастропатия и колопатия). Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - типичное осложнение прогрессирующих заболеваний печени на стадии цирроза, является? не только медицинской, но и социальной проблемой; актуальность которой увеличивается с каждым: годом. ПЭ- различной степени тяжести регистрируется у 50-80% больных циррозом печени,, включая .случаи без выраженных нейропсихических расстройств; когда изменения определяются специальными психометрическими' тестами. Широкое внедрение в практику психометрических тестов для диагностики латентной (субклинической) ПЭ позволило выявить, что распространенность этой стадии составляет 30-84% |10, 12, 18, 80, 149, 171, 178, 183].

Патогенез ПЭ при ЦП до настоящего времени является предметом . дискуссии. В основе развития ПЭ' лежит комплексное действие трех . факторов: эндогенных нейротоксинов; аминокислотного дисбаланса и нарушения; баланса нейротрансмиттеров. В настоящее время наиболее распространена метаболическая теория развития ПЭ, согласно которой основная повреждающая роль; отводится эндогенным нейротоксинам и нейротрансмиттерам - аммиаку, биогенным аминам и ГАМК, имеющим в основном бактериальное происхождение 181, 108, 124,-130, 180].

Диагностика ПЭюсновывается, прежде всего, на клинических данных, что практически неосуществимо; у больных с латентной стадией ПЭ. Для выявления латентной ПЭ и объективизации психоневрологических нарушений при ПЭ I-II стадии; используются различные психометрические тесты. Однако, в связи с тем, что в диагностике применяется комплекс разнообразных тестов; возникают сомнения по поводу унифицированности : проводимых методик. Кроме- того, оценивая положительную динамику течения ПЭ на основании психометрических тестов; необходимо; учитывать влияние тренингового эффекта [99, 108]. Также следует принимать во внимание и то; . что психометрические тесты не являются: строго специфичными для ПЭ и могут отражать энцефалопатию другого генеза. Дополнительные; методы: диагностики,, такие как определение уровня аммиака, проведение электроэнцефалографии, магнитно-резонансной спектроскопии или позитронно-эмиссионнои томографии, обладают либо низкой чувствительностью и специфичностью в отношении ПЭ, либо дороговизной исследования [81, 108; 180, 182, 200].

В последние годы в оценке: эффективности терапии ПЭ стал чаще применяться метод вызванных потенциалов мозга. Отмечена взаимосвязь параметров регистрации вызванных потенциалов- мозга со снижением концентрации аммиака крови на фоне лечения ПЭ [136, 158;, 168].

Несмотря на большие успехи, достигнутые: в последнее время в терапии больных ЦП с ПЭ; следует признать, что медикаментозное лечение по

8 •'-"•/ прежнему является трудной и зачастую невыполнимой задачей [34, 102; 104, 111, 186]. Летальность больных с ПЭ достигает 80% [80]. Поэтому на сегодняшний день, особенно актуальной становится проблема оптимизации лечения- и поиска принципиально новых путей и методов комплексной терапии больных ЦП с ПЭ;

Несомненный интерес представляет использование в комплексной терапии больных ЦП с ПЭ эфферентных методов гемокоррекции и, в частности, криоафереза: Оценка, эффективности применения данного метода при указанной патологии не изучена и не представлена в литературе. В настоящее время не выработаны, показания к проведению■ криоафереза у больных ЦП с ПЭ, не решены технические аспекты' (методика; проведения процедуры, кратность их, объемы и средства замещения),- отсутствуют критерии оценки эффективности данного метода лечения при ЦП с 11Э.

Па некоторым литературным источникам, одним из наиболее широко применяемых эфферентных методов- является плазмаферез [1, 3, 38, 93]. Однако у плазмафереза имеются свои недостатки (неселективность метода, значимые для организма: больного белковые потери,, дороговизна заместительной терапии и вирусная небезопасность замещающих белковых растворов): Учитывая; вышеперечисленное, нами предлагается для больных ЦП с ПЭ модификация плазмафереза - криоаферез. Мы обратили, внимание на появление все большего количества работ, посвященных применению криоафереза и криофильтрации в терапии хронических заболеваний: Многие механизмы действия криоафереза известны, их подразделяют на специфические (детоксикация, реокоррекция, иммунокоррекция), неспецифические (стресс модулирующие реакции, повышение тканевой чувствительности), дополнительные (повышение лечебных эффектов применяемых медикаментозных и трансфузионных препаратов) [43, 48, 56]. Однако ряд механизмов действия криоафереза остаются не выясненными, среди них: влияние курсового криоафереза на функциональное состояние печени, метаболические процессы, течение цирроза печени. Неизвестно; насколько курсовое применение криоафереза способствует замедлению прогрессирования печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени.

Изучению механизмов лечебного действия криоафереза и оценке его эффективности при лечении больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией посвящена настоящая работа.

Цель исследования

Изучение эффективности лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией путем включения; в комплексную терапию курсового криоафереза.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую; эффективность криоафереза в комплексной терапии больных циррозом; печени с печеночной энцефалопатией и обосновать целесообразность его назначения у данного контингента больных.

2. Определить показания к проведению криоафереза у больных циррозом

I ' печени с печеночной; энцефалопатией и разработать критерии оценки его эффективности.

3. Изучить основные механизмы реализации терапевтического действия криоафереза у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией.

4. Проанализировать воздействие криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени на функциональное состояние печени, проявления портальной гипертензии.

5. Изучить влияние криоафереза в комплексной терапии больных, циррозом печени на темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о влиянии криоафереза в составе комплексной терапии больных циррозом печени на течение печеночной энцефалопатии.

Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, отмечались признаки печеночной энцефалопатии. В ходе терапии отмечалась редукция неврологических и психических нарушений - стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы. После курсового лечения криоаферезом в 26% случаев проявления печеночной энцефалопатии нивелировались, и только у 9% больных циррозом печени после индивидуальной медикаментозной терапии.

Впервые показано уменьшение темпов прогрессировать , печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени (по результатам наблюдения в течение 6 месяцев) на фоне комплексного применения криоафереза. Отмечалось достоверное улучшение параметров электрофизиологических исследований головного мозга: увеличение частоты и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по данным электроэнцефалографии); уменьшение латентности компонента РЗОО (по данным исследования когнитивных вызванных потенциалов мозга). . Изменения параметров электрофизиологических исследований головного мозга под влиянием комплексного применения криоафереза получены впервые.

Впервые доказано, что включение курсового криоафереза в комплексную терапию больных циррозом печени улучшает функциональное состояние печени, приводит к достоверному снижению концентрации молекул средней массы, что свидетельствует о понижении степени эндогенной интоксикации, существенно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии), уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект.

Практическая значимость исследования

Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией с использованием курсового криоафереза. Результаты проведенного а. ■■•■:. И. исследования расширили представление о клинико-патогенетических | эффектах курсового криоафереза, что позволило дать рекомендации для практического здравоохранения, по применению криоафереза в качестве ; комплексной патогенетической» терапии у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией. Способность: криоафереза улучшать функциональное состояние печени, оказывать корригирующее воздействие на проявления портальной гипертензии, замедлять темпы прогрессирования печеночной' энцефалопатии обосновывает применение эфферентной методики, в лечении: больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией! В целом предложен новый метод повышения эффективности лечения: больных циррозом печени с печеночной > энцефалопатией® путем; включения» в комплексную терапию сеансов криоафереза: Использование курсового криоафереза увеличивает полноту и скорость, достижения лечебного эффекта, замедляет снижение функций печени и прогрессировать печеночной энцефалопатии. Методика ? . применения курсового криоафереза изложена в изданном-информационном письме: • г.: . ' ■ ■ . ' :

Внедрение результатов работы

Результаты работы* внедрены в: практическую деятельность отделений гастроэнтерологического профиля: расположенных на базе' МУЗ; МСЧ ? «Ижмаш» и ГУЗ «1 РКБ». Полученные данные используются в учебном процессе на' кафедрах внутренних болезней Ижевской государственной медицинской академии- По результатам работы, подготовлено, издано и внедрено в практику информационное письмо на уровне МЗ Удмуртской Республики «Криоаферез в комплексном лечении больных циррозом печени, осложненным печеночной энцефалопатией», 2006 год. Ряд положений диссертации защищен охранным документом - приоритетом на, «Способ лечения печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени» № государственной регистрации 2006 Г12868 от 17 апреля 2006 года.

Основные положения; выносимые на защиту

1. Применение курсового! криоафереза в комплексной. терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией- является эффективным лечебным методом и позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии.

2. Комплексная терапия с применением курсового криоафереза улучшает функциональное состояние печени, проявляет гепатопротективный эффект, оказывает корригирующее воздействие на проявления' портальной гипертензии, повышает адаптационные возможности организма в целом.

3. Применение криомодифицированной аутоплазмы, получаемой' при проведении криоафереза, расширяет показания1 к применению данного метода на цирротической:стадии хронических заболеваний печени. .

Апробация работы

Основные положения работы доложены и; обсуждены на? Всероссийских научно-практических конференциях: 31-й конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2003* г.), конференциях молодых ученых* Ижевской государственной медицинской академии. (Ижевск, 2005, 2006 гг.), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», доклад в конкурсе научных работ молодых ученых (Москва; 2006- т.), 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2006», выездном пленуме научного общества гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы билиарной патологии» (Ижевск, 2006 г.):

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 4 в рецензируемых научных журналах ВАК и информационное письмо.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 91 зарубежных источников). Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами, 15 рисунками и 2 клиническими примерами.

100 выводы

1. При углубленном обследовании больных циррозом печени, включенных в исследование, с помощью современных методов выявлена печеночная энцефалопатия различных стадий в 100% случаев. Показаниями к процедуре криоафереза у больных циррозом печени являются: наличие клинически выраженной печеночной энцефалопатии 1 и 2 стадии; прогрессирующее падение функций печени; недостаточная эффективность медикаментозной терапии; категория больных с поливалентной медикаментозной аллергией.

2. Курсовое применение криоафереза в комплексной терапии больных циррозом печени, осложненным' печеночной энцефалопатией способствует редукции церебральных нарушений - стойкая положительная динамика отмечена у всех больных исследовательской группы. Полный терапевтический ответ (отсутствие симптомов печеночной энцефалопатии, нормализация показателей выполнения психометрических тестов, нормализация параметров электрофизиологических исследований головного мозга) при применении криоафереза в комплексе лечебных мероприятий достигнут у 26% больных. Установлены высокие лечебные преимущества криоафереза перед традиционной медикаментозной терапией.

3. Применение криоафереза способствует достоверному улучшению параметров электрофизиологических исследований головного мозга. Установлено увеличение частоты, и амплитуды а-ритма, уменьшение амплитуды 0-волн (по результатам электроэнцефалографии); уменьшение латентности компонента Р300 (по результатам исследования когнитивных вызванных потенциалов головного мозга).

4. Применение курсового криоафереза в сочетании с медикаментозной терапией у больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией позволяет замедлить темпы прогрессирования печеночной энцефалопатии по результатам исследования через 6 месяцев после начала лечения) за счет активации метаболических процессов в головном мозге.

5. Включение курсового криоафереза в комплексную терапию больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией улучшает функциональную способность печени, способствует достоверному снижению концентрации молекул средней массы и, как следствие, понижению степени эндогенной интоксикации, достоверно улучшает показатели поглотительно-экскреторной функции гепатоцитов (по результатам динамической гепатобилисцинтиграфии). Уменьшает выраженность ультразвуковых параметров портальной гипертензии, оказывает гепатопротективный эффект.

102

Практические рекомендации

1. Практическому здравоохранению предложен новый метод комплексной терапии больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией с использованием курсового криоафереза (приоритетная справка № 2006112868 от 17 апреля 2006 г). Предложенный метод способствует замедлению темпов прогрессирования печеночной энцефалопатии, коррекции выраженных метаболических нарушений, уменьшению степени эндотоксикоза, улучшению функционального состояния печени.

2. Криоаферез мы рекомендуем использовать до 2 раз в год (по показаниям): 5-7 сеансов криоафереза (обмен 1-1,5 объема циркулирующей крови) через сутки под контролем общего белка, альбуминов крови с обязательным программным замещением аутоплазмой после криообработки от предыдущей процедуры.

3. Для объективной оценки динамики когнитивных нарушений в процессе лечения больных циррозом печени с печеночной энцефалопатией предложен метод вызванных потенциалов мозга (методика Р300).

103