Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения криоафереза в терапии ревматоидного артрита

На правах рукописи

ЩЕПОЧКИНА ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КРИОАФЕРЕЗА В ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ижевская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор Баженов Александр Николаевич

Государственное учреждение "Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии Российской академии медицинских наук", г. Волгоград.

Защита диссертации состоится 23 ноября 2004 г. на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан 22 октября 2004 г.

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

Ученый секретарь диссертационного совета

Зотов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы:

Современная фармокотерапия ревматоидного артрита (РА) располагает большим спектром лекарственных средств, при этом детально разработаны принципы назначения как противовоспалительных, так и базисных препаратов. Присущие практически всем применяемым препаратам побочные влияния, обусловленные механизмом их действия, в определённой мере ограничивают их использование (Насонов Е.Л., Иванова М.М., 1999, 2000, 2002; Сигидин ЯА. и соавт. 2001; Каратеев Д.Е., 1997,2001,2004; Зборовский А.Б., Мартемьянов В.Ф., 2001; Сальникова и соавт., 2001; Каратеев А.Е. и соавт., 2003; Чичасова Н.В., 2004). Нередко при проведении медикаментозной терапии выраженность побочных эффектов превосходит клиническую эффективность препаратов (это в наибольшей мере относится к базисным средствам), что вынуждает отказаться от их применения, несмотря на высокую клинико-лабораторную активность и прогрессирование заболевания (Маргулис Е.Я., 1983; Крель А.А. и соавт., 1992; Гончар А.П., 2000; Мазуров В.И. и соавт., 2000; Костюшенко АД 2001; С К. Соловьёв и соавт., 2002). Нужно отметить, что РА часто сочетается с заболеваниями или состояниями, при которых назначение патогенетически обоснованной противовоспалительной и базис -ной терапии невозможно или резко ограничено (поливалентная медикаментозная аллергия, язвенная болезнь, гепатит, артериальная гипертензия, сахарный диабет и др.).

В связи с этим актуальным остается поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения ревматоидного артрита. Одним из таких не медикаментозных методов является криоафе-рез (КА) - модификация плазмафереза (Васильев и соавт 1984, Маргулис Е.Я., 1986; Митьковская Н.П., Лабань Ф.Н., 1998; Борис A.M., 2002; Nose Y, 1984)

Исследования, посвященные использованию КА в лечении РА, немногочисленны. Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о высокой эффективности КА с применением полуселективного мембранного фильтра для удаления макромолекул в

форме геля в лечении раннего Ff^tatauiwYeXbflA^i^ рефрактер-

БИБЛИОТЕКА

СП О»

ного РА (Agisni Т., 1987; Nose J., 1984,1987; Katsume C, 1984). Использование полуселективного мембранного фильтра в выполнении криоафереза экономически высоко затратно и, к сожалению, не доступно для большинства наших пациентов. В большей части работ отечественных ученых изучалась эффективность применения КА в сочетании с другими методами экстракорпоральной терапии (Конева О. А., 1998; Борис A.M., 2001; Баженов А.Н., 1998; Трусов В.В., 1999). При этом до настоящего времени отсутствует единое мнение по методике проведения процедуры КА, не проводилась комплексная оценка объективного состояния пациентов с РА при применении КА, в том числе при его многолетнем использовании.

Цель исследования:

Провести патогенетическое обоснование и оценить терапевтическую эффективность курсового применения криоафереза в комплексном лечении ревматоидного артрита

Задачи исслежования:

1. Изучить влияние курсового применения криоафереза на динамику клинических проявлений ревматоидного артрита и оценить его терапевтическую эффективность.

2. Исследовать метаболизм соединительной ткани путем определения уровня гликозаминогликанов, оксипролина, гиалуро-нидазной активности крови у больных ревматоидным артритом на фоне курсового применения криоафереза.

3. Оценить иммуномодулирующее действие однократного и повторных курсов криоафереза по результатам исследования показателей иммунитета.

4. Изучить динамику объективных проявлений синовита и остеопороза у больных ревматоидным артритом на фоне лечения криоаферезом по данным сонографии суставов и периферической денситометрии.

Научная новизна:

Впервые получены убедительные доказательства того, что курсовое применение криоафереза на фоне недостаточно активной медикаментозной терапии у пациентов с ревматоидным артритом обладает выраженным лечебным действием и может включаться в комплекс терапевтических мероприятий при данной патологии.

Изучено влияние курсового применения криоафереза на клинический статус, функциональную активность и параметры качестважизни, а также на показатели иммунного компонента воспаления и метаболизм соединительной и костной ткани у больных ревматоидным артритом.

Впервые показано, что ведущие механизмы лечебного действия криоафереза воздействуют не только на лабораторные показатели "острой фазы" заболевания и иммунологический статус данной категории пациентов.

Впервые установлено, что курсовое применение криоафере-завызывает положительную динамику общих, сульфатированных гликозаминогликанов и оксипролиновых фракций, о чем свидетельствует уменьшение в сыворотке крови продуктов обмена коллагена и межуточного вещества.

Впервые выявлено положительное влияние многократного применения криоафереза на метаболизм костной ткани, что проявляется уменьшением темпов прогрессирования остеопении.

Полученные данные свидетельствуют о патогенетическом действии применяемого лечения.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты клинико-лабораторного анализа действия криоафереза при ревматоидном артрите в условиях недостаточной медикаментозной терапии позволили рекомендовать практическому здравоохранению применение метода у данной категории больных.

Подробно представлена технология проведения процедуры криоафереза. Апробированы такие составляющие методики проведения выбранного экстракорпорального метода как количество и кратность проведения процедур, количество удаляемой плазмы.

Отработана методика контроля за клиническим состоянием пациентов с ревматоидным артритом, включающая оценку поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных, в том числе индекс функциональной активности как показатель качества жизни больных. Подтверждена практическая значимость её в условиях клиники.

Установленные в работе факты позволили предложить практическому здравоохранению методики определения биополимеров соединительной ткани, сонографию суставов и денситомет-

рию в качестве способов контроля за эффективностью проводимой экстракорпоральной терапии.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на международном конгрессе Российской академии естествознания (Сочи, 2002); конференции, посвящённой 65-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА (Ижевск, 2002); республиканских научно-практических конференциях с международным участием, посвященным проблемам геронтологии и гериатрии (Сыктывкар, 2003,2004); Ш конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004); П, Ш, IV межвузовских научных конференциях молодых ученых (Ижевск, 2002,2003,2004); заседаниях республиканского общества ревматологов, терапевтов.

Реализация результатов исследования. Публикации.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы кардиоревматологического отделения медико-санитарной части № 1 (больницы ОАО "Ижмаш") г. Ижевска, кардиоревма-тологического отделения № 1 республиканской клинической больницы №3 г. Ижевска. По результатам работы Министерством здравоохранения Удмуртской республики утверждено и издано информационное письмо для лечебных учреждений Удмуртии.

По теме диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, заключения (резюме с обсуждением полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 178 отечественных и 117 иностранный источник. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 45 рисунками, 2 клиническими примерами.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Применение КА у больных РА с невозможностью проведения адекватной медикаментозной терапии способствует значительному улучшению клинико-функциональных и лабораторных показателей у пациентов данной группы, благоприятно влияет на метаболизм биополимеров соединительной ткани, обмен костной ткани пациентов с РА.

2. Комплексная пролонгированная терапия с применением КА значительно снижает активность РА, повышает эффективность терапии, уменьшает темпы прогрессирования заболевания и инвалиди-зации пациентов данной группы.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач было проведено всестороннее, целенаправленное обследование 168 пациентов, проходивших лечение в специализированных ревматологических отделениях МСЧ № 1 ОАО "Ижмаш" и республиканской клинической больницы №3 с диагнозом ревматоидный артрит П и Ш степени активности.

Диагноз ревматоидного артрита верифицировался в соответствии с диагностическими критериями Американской ревматологической ассоциации (1988). Клиническая характеристика больных проводилась в соответствии с рабочей классификацией РА, рекомендованной Институтом ревматологии РАМН (1980).

Из обследованных пациентов в исследование было включено 93 больных ревматоидным артритом в возрасте от 25 до 60 лет, из них 71 (76,3%) женщин и 22 (23,7%) мужчин. Продолжительность заболевания - от 3 до 17 лет.

Основными критериями включения в исследование для пациентов с РА были неэффективность или отсутствие адекватной противовоспалительной и (или) базисной терапии. Наличие сопутствующих заболеваний, медикаментозной аллергии или развившихся на фоне приема препаратов побочных явлений не позволяли назначить этим пациентам традиционное медикаментозное лечение в терапевтически эффективных дозах.

Для определения эффективности проводимого лечения среди пациентов выделены 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу и выраженности клинических проявлений. Основная группа- 60 больных на фоне недостаточно активной медикаментозной терапии получали курсовое лечение криоаферезом. На проведение криоафереза от всех больных было получено информированное согласие.

Контрольную группу составили 33 пациента, также получающие недостаточно эффективное медикаментозное лечение, но при этом имеющие противопоказания и для проведения криоафереза.

В ходе исследования у всех больных в динамике до, во время проведения лечения и по его окончании изучались клинические проявления и данные обязательных лабораторно-инструментальных исследований. Клиническая оценка поражения суставов, активности заболевания и функционального состояния больных осуществлялась согласно рекомендациям ГУ Института ревматологии РАМН (2001) с использованием визуальной аналоговой шкалы, определением суставного индекса Ричи-36. Дополнительно оценка функционального состояния пациентов осуществлялась с помощью Станфордской анкеты оценки здоровья (Health Assessment Questionnaires - HAQ), на основе которой вычислялся индекс функциональной недостаточности - Functional Disability Index (2003).

Лабораторная оценка активности воспалительного процесса включала: общеклинический анализ крови - определялись показатели СОЭ; биохимические анализы - концентрация С-реактивно-го белка (СРБ), фибриногена, серомукоида, сиаловых кислот, общего белка, альбумина, ?-глобулина и специфических иммунологических показателей - уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), ревматоидного фактора (РФ). Определение данных показателей проводилось с помощью анализатора ФП-901-МС "Labsistem" (Финляндия).

Также для оценки иммунной активности заболевания определяли количество иммуноглобулинов А, М, G (Ig A, Ig M, Ig G) в сыворотке крови (метод радиальной диффузии в геле по Г. Ман-чини, 1965), иммуноглобулина Е (IgE) (радиоиммунологический методом с применением стандартных Кит-наборов Phadebas IgE PRIST фирмы Pharmacia Diagnostics, Швеция). Иммуноцитохи-мическим методом с использованием моноклональных антител (фенотипирование лимфоцитов) "Dako" определяли Т-клетки (CD3+), Т-хелперы (CD4+), Т-супрессоры (CD8+).

В ходе исследования при проведении специальных биохимических исследований изучался метаболизм соединительной ткани. В динамике контролировалось содержание в сыворотке крови следующих метаболитов: гликозаминогликаны общие (П.Н. Ша-раев и соавт., 1993) и сульфатированные (Е. Gold, в модификации ГА. Пауль, Т.В. Русовой, 1995); гиалуронидазная активность и

фракции свободного, белковосвязанного и пептидосвязанного гид-роксипролина (П.Н. Шараева и соавт., 1996).

Выраженность ревматоидного синовита изучалась при проведении в динамике сонографии коленных суставов. Исследование проводилось на аппарате Simens "Sonolinc" S1-450 линейным датчиком 7,5 мГц.

Степень дегенерации костной ткани сустава оценивалась по данным периферической денситометрии. Исследование проводилось с помощью монохроматической рентгеновской абсорбци-ометрии на рентгеновском денситометре PIXI Lunar (USA), с R-трубкой 40 kV в качестве источника ионизирующего излучения, с лучевой нагрузкой 0,02 мЗв/1 скан. Областью исследования являлись дистальная треть костей предплечья и пяточные кости.

Комплексная оценка эффективности лечения проведена в соответствии с рекомендациями Американской ревматологической ассоциации (1995).

Статистическая обработка полученных данных проведена на PC "Celeron" с использованием общепризнанных методов вариационной статистики. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и ее ошибку (т). Оценку достоверности полученных результатов осуществляли по t-критерию Стьюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Взаимодействие факторов оценивали по программе Statistica 5.0 и Biostat.

Данные биохимического исследования соединительно-тканных метаболитов консультированы заведующим кафедры биохимии профессором Е.Г. Бутолиным.

Методика проведения криоафереза

Криоаферез (КА) проводился в отделении эстракорпоральной терапии крови МСЧ №1 ОАО "Ижмаш" по методике, описанной Васильевым С.А. и соавт. (1988).

За один сеанс прерывистого плазмафереза с использованием пластикатных контейнеров "Гемакон 500" с антикоагулянтом "Глю-гицир" у пациента осуществлялось 2 забора крови по 500 мл. Наполненный кровью и герметизированный пластикатный контейнер центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 мин, затем плазма с помощью пружинного экстрактора переводилась в другой

контейнер. За один сеанс в среднем получали 600 мл плазмы. Форменные элементы ресуспензировались физиологическим раствором и возвращались больному капельным введением. В контейнеры с эксфузированной плазмой вводился гепарин из расчета 10000 ЕД на 1 литр, затем контейнеры помещались в холодильник на 12 часов при температуре 4°С. После инкубации и образования криоосадка плазма центрифугировалась при 3500 об/мин и температуре 8°С в течение 20 минут. После отделения осадка (криопреципитата) плазма замораживалась и хранилась при температуре -20°С до следующей процедуры. При последующем плаз-маферезе аутоплазма (супернатант) пациента размораживалась и использовалась для плазмозамещения.

Экстракорпоральная гемокоррекция применялась в курсовом режиме - последовательно через каждые 2 дня осуществлялось 5-6 сеансов КА. В среднем за курс обрабатывалось 3000 мл плазмы. Повторные курсы проводились через 6-12 месяцев. В течение 3-х лет наблюдения больным было проведено от 3 до 6 курсов криоафереза.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведённые нами исследования показали, что применение кри-оафереза у пациентов с ревматоидным артритом существенно влияет на течение заболевания. При анализе клинических проявлений ревматоидного артрита положительная динамика отмечена у всех пациентов основной группы. Отчетливое уменьшение проявлений артрита и утренней скованности у 28 (46,7%) больных отмечалось уже после первого сеанса криоафереза. В 20% случаев заметное улучшение, проявляющееся уменьшением выраженности артрал-гий, гиперемии и припухлости суставов отмечено после 2-3 сеансов. У 14 пациентов спустя сутки после первого сеанса криоафе-реза наблюдалось усиление артралгий с сохранением признаков воспаления, но при проведении последующих процедур болевой синдром и проявления артрита регрессировали. В процессе курсового лечения у всех пациентов сохранялась положительная динамика и по окончании эксракорпоральной терапии отмечены нормализация температуры тела, уменьшение или исчезновение утренней скованности, гиперемии и припухлости суставов, увеличение объема движений в

пораженных суставах. Как следствие заметно повышалась физическая активность больных и улучшалось настроение.

Результаты проведенного детального анализа клинической оценки поражения суставов и активности заболевания (таблица 1) свидетельствовали об эффективности проводимого лечения у пациентов основной группы. По окончании первого курса криоа-фереза достоверно уменьшилось количество воспалённых суставов на 57,4% (р<0,05), количество болезненных суставов - на 42,1 %(р<0,05), индекс Ричи понизился на 62%(р<0,001). Улучшился на 50,3% показатель прохождения пациентами 15 метров (р<0,05). Положительный эффект подтверждался и улучшением всех исследуемых по визуально-аналоговой шкале показателей качества жизни: в 2 раза уменьшились субъективная оценка пациентами боли и общей активности болезни (р<0,001), утренняя скованность уменьшилась на 64,4%. Также достоверно снизился с 2,56+0,04 до 1,06+0,07 балла (р<0,001) индекс функциональной недостаточности (количественный показатель способности больного к самообслуживанию).

Анализ клинических показателей у пациентов контрольной группы, проведенный после завершения медикаментозной терапии в условиях стационара, выявил неоднородность результатов. При общем регрессе клинических проявлений ревматоидного артрита достоверно понизились лишь показатели активности заболевания (на 11,6% и 15,2%) и показатели утренней скованности (на 42,9%), индекс функциональной недостаточности уменьшился лишь на 22,5% (р<0,05). При этом итоговые показатели у пациентов контрольной группы были достоверно ниже таковых в основной группы (р<0,05).

Результаты длительного наблюдения с изучением контролируемых в динамике показателей при курсовом применении крио-афереза показали, что клинический эффект 2-х, 4-х и 6-и курсов сопоставим в основной группе с результатами первого курса криоафереза (таблица 1). В группе пациентов, не получающих криоаферез, показатели клинической активности, полученные в ходе длительного наблюдения, достоверно не отличались от показателей до начала терапии и имели тенденцию к ухудшению. За все время наблюдения у пациентов контрольной группы ухудшалась способность к самообслужива-

нию - индекс функциональной недостаточности составил 110% от исходных значений (р<0,05). В основной группе за этот же период наблюдения после завершения 6-го курса криоафереза индекс функциональной недостаточности уменьшился на 51,5% (р<0,05).

Выявленная клиническая эффективность курсового применения криоафереза в лечении больных ревматоидным артритом подтверждалась данными лабораторных исследований. У пациентов основной группы изменения лабораторных показателей, характеризующих активность воспалительного процесса, имело однонаправленную тенденцию. Снижение исходно повышенной СОЭ наступало уже после 2-3 й процедуры криоафереза. При проведении последующих сеансов криоафереза тенденция сохранялась, по окончании лечения показатель снизился 35,1 ±1,8 до 25,1 ±1,6 мм/ч (р<0,0001), причем в 71,7% случаев СОЭ нормализовалась.

Аналогичная закономерность наблюдалась в динамике других острофазовых реакций: содержание серомукоида снизилось на 42,9% (р<0,05), С-реактивный белок уменьшился на 47,5%, содержания си-аловых кислот - на 20% (р<0,001). У абсолютного большинства пациентов (86,7%) нормализовался уровень фибриногена (р<0,05).

В группе контроля "острофазовые" показатели также имели тенденцию к снижению, но при этом оставались достоверно выше нормальных значений.

Динамика лабораторных критериев активности воспаления, контролируемых в ходе 3-х летнего наблюдения, свидетельствовала о более стабильном состоянии пациентов основной группы. Повышение показателей острофазовых реакций в межгоспитальный период у пациентов, получающих курсовую экстракорпоральную терапию, было менее выраженным, чем у пациентов контрольной группы (р<0,05).

Проведенный в ходе исследования анализ показателей имму-нореактивной системы подтвердил иммунокорригирующий эффект криоафереза. У пациентов основной группы по окончании курса экстракорпоральной терапии выявлено существенное снижение исходно повышенного содержания сывороточных ?-глобулинов с 33,8 + 1,3% до 23,4+2,2% (р<0,001) в сочетании с достоверным повышением содержания альбуминов с 41,3 + 1,4% до 45,2+1,8%

Таблица 1

Динамика показателей клинической активности у пациентов с ревматоидным артритом в ходе исследования (М±ш)

Признак № группы 1 курс терапии nl=60, п2=33 2 курса терапии nl-58,п2=30 4 курса терапии nl=48,п2=28 6 курсов терапии п!»39, п2-26

Количество воспалённых суставов 1 12,2*0,7/5,2*0,7* 11,9*0,5/5,3*0,9* 12,0*0,9/4,9*0,8* 12,1*1,2 / 4,8*1,0*

2 12,8*0,9/9,8*0,9" 12,3*0,7/ 10,6*0,6" 12,5*1,2/ 11,3*0,7** 12,7*1,3/11,4*0,9**

Количество болезненных суставов 1 18,3* 1,8 / 10,6*2,1 * 18,1*0,9/ 11,6*1,6* 17,8* 1,2/12,1*1,0* 17,6*0,9/ 12,9*0,9*

2 17,4*2,0/14,5*1,9** 18,2*1,3/17,3 ±1,4'* 18,4*1,2/ 18,3*0,8** 20,0*0,9/ 19,8*1,2**

Индекс Ричи 1 45,2*1,1/ 17,2*0,9* 46,0*1,6/ 19,2*1,2* 45,9*0,9 / 20,6*1,0* 45,3*1,3/21,5*0,8*

2 44,1*1,2 /40,4*2,2** 46,7*1,0/46,5*1.6** 48,9*2,1/48,4*1,4** 52,0*2,3/51,1*0,9**

Время прохожаения 15 м, сек 1 49.12*6,68 / 24,42*3,51 • 49,1*4,3/23,43*6,12* 48,9*5.1 /22,71*4.23* 49,2*5,1/23,32*5,16*

2 47,16*7,07 / 44,04*4,09** 50,1*6,9 / 49,32*6,41 • * 52,16*4,3 / 51,76*4.51** 53,8*7,2 / 50,78*6,11**

Окружность проксимальных межфаланговых суставов слева 1 208,31*35.6/ 198,43*28.1 210,43*29,0 / 200,21*31,31 209,8*30,4/ 198,13*38,12 208,5*33,6 / 197,48*36,83

2 205,43±33.4 / 203,64*30,6 208.55±27,4 / 205,13*29,13 210,7*36,1 /208,43*32,14 214, 43*28,9 / 207,54*34,32

справа 1 211.43±34,2 / 201.12*26,5 212,4*31.7/198.21*27.43 210,4*29.1 / 200,65*31.76 211,5*31,8 / 200,98*32,12

2 207.3±31.7 / 204,55±28.9 213,54*33,3 / 206,53*31.43 215,43*34,5 / 208,27*33,57 217,8*29,8/211,33*31,76

Субъективная оценка боли по ВАШ, мм 1 72.3±4.6 / 35,3*2,9* 72.2*2,2 / 32.5*3.8* 71,9*2.9/30.4*3.0* 70.8*1.9/31.9*3.1*

2 68,4*3,7 / 58,4*2,7** 72,6*3,1 /64.5*2,8" 76,8*2,7/68,8*3,1** 80,9*3,1 /72,3*3,0**

Утренняя скованность, мин. 1 182.32*9,1 / 68,7*15,8* 180.0* 11.2 /70,2*7,9» 178.6* 11.8/68,6*6.1* 176.4*15.7/65.5*3.9*

2 210,5±10,0/ 124,5*14,2** 232,8*14,6/ 166,8*9,8** 236,8*13,7/ 180,5*11,3** 240, 68*13,6 / 188*9,8**

Общая активность болезни, оцениваемая пациентом по ВАШ 1 86.3*2.1 /42.6*1,9* 85.3*1.2/48,5*1,8* 84,8*2,3/46,4*0,8* 85,0*3,1/48,7*0.9*

2 84,6*2,8 / 74,8*1,8** 87,3*2,1/78,7*2,1** 85,4*1,9/83,5*1,7** 98,6*4,9/92,7*1,6**

Общая активность болезни, оцениваемая врачом по ВАШ 1 68,2*2,3/36,7*1,2* 69,3*0,9/39,3*1,8* 67,8*1,6/38,6*2,1* 68,1*2,6/38,2*2,4*

2 70,5±1,8 / 59,8*1,5** 71,2*2,3/62,5*1,2** 76,5*3,2/68,5*1,7** 86,8*2,2/78,9*1,6**

Примечание:

1- основная группа; 2- группа сравнения; п1 - кол-во пациентов в основной группе; п2 - кол-во пациентов в группе сравнения; до знака / значения до терапии; после знака / значения после терапии; знак * - достоверное различие с результатами до начала терапии

знак ** - достоверное различие с результатами терапии основной группы (указаны данные при р<0,05).

(р<0,05). Аналогично изменилась концентрация плазменных иммуноглобулинов. Достоверно снизилось содержание ^О, IgM и ^Е соответственно на 45,2%; 16,6%; 26,9% и 59,9% (р<0,05). Показатели ^О у всех больных после проведения первого курса криоафереза снизились до верхней границы нормы либо незначительно превышали ее и в среднем составили 19,2± 1,3 г/л. Во всех случаях серопозитивного ревматоидного артрита у пациентов основной группы наблюдалась отчетливая динамика ревматоидного фактора: у 24 больных после завершения лечения он не определялся, а у остальных существенно снижался. Среднее значение титра уменьшилось втрое (р<0,001). Также выявлено существенное снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов - с 146,3+14,2 до 92,6+8,3 ед опт.пл (р=0,01).

Иммуномодулирующее действие курсового криоафереза проявилось в увеличении исходно низких показателей СБ3+ и субпопуляций СБ4+ и СБ8+ соответственно на 20%; 66,3% и 27% и приближении их уровня к нормальным значениям. Вследствие достоверно выраженного увеличения содержания субпопуляции СБ4+ у пациентов основной группы также достоверно повысился на 31% показатель иммунорегуляторного индекса и составил 1,3 5^0,1 (р<0,01).

Последующие наблюдения в ходе исследования позволили выявить, что увеличение количества лимфоцитов, экспрессирую-щих СБ3+, СБ4+, СБ 8 +, уменьшение содержания в крови ^ всех классов, содержания ревматоидного фактора и ЦИК у пациентов основной группы носило устойчивый характер. В группе контроля по окончании медикаментозной терапии снижение изначально высоких показателей иммуноглобулинов, ЦИК и титра ревматоидного фактора, равно как и изменение количества лимфоцитов, экспрессирующих СБ3+, СБ4+ и СБ8+, повышение иммунорегу-ляторного индекса было значительно менее выраженным и статистически незначимым (р>0,05).

В ходе работы проводились специальные биохимические исследования, позволяющие оценить метаболизм соединительной ткани. Изучалось содержание в сыворотке крови больных ревматоидным артритом фракций гидроксипролина и гликозаминогли-канов. Уровень свободного гидроксипролина (СГОП) в сыворот-

ке крови отражает интенсивность деградации коллагена, пепти-досвязанный гидроксипролин (ПСГОП) отражает одновременно как скорость синтеза, так и распада коллагена. Гликозаминогли-каны (ГАГ) и гиалуронидазная активность являются маркерами катаболизма межуточного вещества соединительной ткани.

Проведённое нами исследования выявило, что исходные показатели обмена соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (СГО, ПСГО, ГАГ) были значительно выше нормы в обеих группах (таблица 2). Достоверное повышение в сравнении с показателями здоровых уровня СГОП на 68%, ПСГОП на 52% при одновременно определяемом снижении отношения ПСГОП/ СГОП (р<0,05), а также повышение на 56% сульфатированной фракции ГАГ (р<0,05) свидетельствовали об интенсивной деградации коллагена и межуточного вещества соединительной ткани.

Повторный контроль уровня исследуемых биополимеров, проведенный у пациентов основной группы после первого курса криоафереза, выявил достоверное снижение всех абсолютных показателей (р<0,05), причем содержание сульфатированной фракции ГАГ, свободного и пеп-тидосвязанного гидроксипролина достоверно не отличалось от показателей здоровых (р>0,05). Параллельное снижение гиалуронидазной активности и повышение отношения ПСГОП/СГОП (р<0,05) подтверждало уменьшение интенсивности катаболических процессов в соединительной ткани. Достоверное снижение уровня белковосвязан-ного гидроксипролина (БСГОП), представленного коллагеноподоб-ным белком - компонентом С? комплемента, косвенно свидетельствует о снижении содержания провоспалительных цитокинов.

Повторный контроль показателей обмена коллагена и межуточного вещества соединительной ткани у пациентов контрольной группы, проведенный при выписке из стационара, не выявил каких-либо существенных и достоверных изменений исходных значений.

Анализ показателей метаболизма соединительной ткани, проводимый после каждого последующего курса криоафереза, свидетельствовал об отсутствии прогрессирования процессов деградации, что вероятно обусловлено иммунокоррегирующим и де-токсикационным (механическое удаление продуктов катаболизма соединительной ткани) действием криоафереза. В тоже время

у пациентов контрольной группы в ходе длительного наблюдения отмечалась тенденция к нарастанию катаболических процессов.

Для оценки эффективности проводимой терапии в ходе исследования 58 пациентам основной и 30 - контрольной группы выполнялась сонография коленных суставов. В динамике контролировались выраженность отека мягких периартикулярных тканей, объем внутрисуставной жидкости и толщина синовиальной оболочки (рисунки 1,2,3). В процессе наблюдения при первом контрольном ультразвуковом исследовании на фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика у пациентов обеих групп. Более выраженные изменения выявлены у пациентов основной группы по двум параметрам: достоверно уменьшились отёк периартикулярных мягких тканей на 40,7% и количество внутрисуставной жидкости на 70,9% (р<0,05; р<0,001). В группе контроля регресс отмечен лишь соответственно на 19,2% и 8,7% (р<0,05; р>0,1). При этом у пациентов обеих групп отсутствовали статистически значимого изменения толщины синовиальной оболочки. В ходе последующего наблюдения при анализе отдалённых результатов у пациентов, леченных без применения криоафереза выявлено значительное утолщение синовиальной оболочки (р<0,05). Размеры синовиальной оболочки у пациентов основной группы достоверно не изменялись (рис. 2).

Для оценки влияния применяемого лечения на метаболические процессы костной ткани у больных ревматоидным артритом изучались показатели минеральной плотности кости по данным периферической денситометрии.

У пациентов обеих обследуемых групп до начала терапии была выявлена остеопения. Показатели в группах сравнения достоверно не различались. Однократное курсовое применение криоафе-реза у пациентов основной группы и медикаментозная терапия у пациентов группы контроля не оказало влияния на обмен костной ткани. В ходе дальнейшего наблюдения установлено, что в ходе многократного курсового применения криоафереза показатели минеральной плотности костной ткани по данным денситометрии ультрадистального отдела предплечья и пяточной кости имеет тенденцию к увеличению (рис. 4,5). Данные параметры в группе контроля в течение 3-х лет наблюдения достоверно уменьшились:

в--

Таблица 2

Динамика показателей обмена биополимеров соединительной ткани у пациентов с ревматоидным артритом в ходе исследования (М ± т)

Показатель Группа здоровых лиц; п-30 № группы 1 курс терапии п1=60; п2=33 2 курса терапии п1-58;п2-30 4 курса терапии П1-48;П2-28 6 курсов терапии П1-39: П2-26

оГАГ мг/л 7,9*0,42 1 13,2*0,9* / 10,3*0,7** 13,3*0,9 / 10,5*0,7** 13,1*1,2/10,5*1,0** 12,9*0,9/10,1*0,8**

2 13,6*0,2* / 12,8*0,1*** 13,9*0,6 / 13,8*0,6*** 14,6*2,2 / 14,0*0,8***

сГАГ мг/л 5,7*0,89 1 8,9* 0,2* /6,8*0,2** 9,0*0,2 / 7,2*0,5** 8,9*0,3/7,4*0,8** 8,7*0,3 / 7,3*0,4«*

2 8,7*0,14* / 8,2*0,2*** 9,1*0,3 /8,3*0,1*** 9,3*0,3/8,8*0,3*** 9,5*0,1 / 9,1*0,6««*

ГА м км о ль/л/г 219.5*12,94 1 306,8*18,2* / 242*15,3** 310,6* 18,8 / 256*15,8** 308,7*11,2 / 250*13,6** 312,6*11,5/248*13,9«*

2 310*19,9* / 302*20,1 *** 314,3*13,4 /310*12,7*** 316,7*11,8 /308,7*12,6*** 322,8*12,7/312,4*10,5*»*

СГО мкмоль/л 12,2*0,49 1 20,6*1,1* / 13,6*1,2** 20,3*2,1 / 13,5*1,1** 20,9*2,8/14,7*1,3** 20.4*3,1 / 14,8*1,6**

2 21,3*0,9* / 20,6*0,7**« 21,8*2,6/21,5*0,9*** 23,2*2,1/22,6*1,0*** 23,3*3,0 / 22,3*1,1***

ПСГО мкмоль/л 9.6*0.34 1 14,6*0,8* / 10,4*0,6** 14,8*1,2/9,7*0,9** 14,7*1,1 / 10,7*0,8** 14,7*1,7/ 11,4*0,5**

2 14,3*0,11* / 14,1*0,11*** 16,1*0,8 / 15,9*0,9*** 16,3*0,9/16,1*0,7»** 16,4*1,3 / 16,0*0,7***

БСГО мкмоль/л 49,7*3,61 1 86,4*2,1* /71,4*3,8** 86,2*3,4 / 66,8*3,7** 85,9* 4,2/67,6*4,1** 82,9*2,4 / 60,8*4,9**

2 85,7*1,8*/81,0*2,8*** 86,7*5,8/84,5*5,1*** 87,9*3,9 / 84,1*4,9*** 87,8*5,1 /83,5*4,6***

ПСГО/СГО 0,78*0.04 1 0,70*0,05* / 0,76*0,06 0,72*0,03 / 0,73*0,03 0,70*0,03 / 0,71*0,03 0,72*0,05 / 0,74*0,02

2 0,67*0,07* / 0,68*0,05 0,73*0,02 / 0,7*0,01 0,70*0,09 / 0,69*0,05 0,70* 0,04 / 0,72*0,04

Примечание:

Примечание: 1- основная группа; 2- группа сравнения; п1 - кол-во пациентов в основной группе; п2 - кол-во пациентов в группе сравнения;

до знака / значения до терапии; после знака / значения после терапии; знак * - достоверное различие с группой здоровых лиц

знак ** - достоверное различие с результатами до начала терапии; знак ***-достоверное различие с результатами терапии основной группы (указаны данные при р<0,05).

Рисунок 1. Изменение показателей периартикулярного отёка

Рисунок 2. Изменение размеров синовиальной оболочки

Рисунок 3. Динамика содержания внутрисуставной жидкости

Рисунок 4. Динамика показателей денситометрии по данным ультрадистального отдела предплечья

в ультрадистальном отделе предплечья на 13,1%, в пяточной кости на 5,4% (р<0,05).

Наблюдаемый регресс выраженности остеопении у пациентов основной группы связан, вероятно, с воздействием применяемой экстракорпоральной терапии на систему воспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в развитии остеопороза при ревматоидном артрите (Балобанова P.M., 2001,2003). Кроме того, имеют значение и описанные выше клинические и функциональные сдвиги в состоянии пациентов основной группы, которые позволили им значительно расширить двигательную активность, что так же благоприятно ска-

Рисунок 5. Динамика показателей денситометрии по данным пяточной кости

залось на минеральном обмене. Отсутствие адекватного патогенетического воздействия на заболевание пациентов группы контроля, стабильная гиподинамия вследствие постепенного ухудшения течения заболевания обуславливают снижение показателей плотности костной ткани у данной категории больных.

По окончании исследования была проведена комплексная оценка эффективности курсового криоафереза у больных ревматоидным артритом. За 3-х летний период наблюдения у пациентов основной группы в 59% случаев выявлен хороший эффект, в 7,7% - очень хороший эффект лечения, тогда как в группе контроля результатов с хорошим и очень хорошим эффектом не было зарегистрировано.

В основной группе пациентов удовлетворительный эффект терапии отмечен в 33,3% случаев, при этом пациентов с минимальным эффектом не выявлено. В группе контроля удовлетворительный эффект отмечен в 28,5% случаев, а минимальный эффект лечения был 73,1 %.

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных ревматоидным артритом, получающих неадекватную медикаментозную терапию, курсовое применение криоафереза является достаточно эффективным. Снижение уровня показателей острофазовых реакций, иммуноглобулинов и ЦИК, повышение иммунорегуляторного индекса, а также улучшение метаболизма соединительной и костной ткани свидетельствуют о патогенетическом действии применяемого лечения.

Выводы

1. Комплексная оценка ряда клинико-лабораторных показателей выявила целесообразность применения полуселективного метода экстракорпоральной терапии - криоафереза у больных с ревматоидным артритом, особенно при наличии противопоказаний к проведению адекватного медикаментозного лечения.

2. Курсовое использование криоафереза достоверно улучшает клинические проявления ревматоидного артрита и приводит к достоверному повышению индекса функциональной активности, что свидетельствует об улучшении качества жизни наблюдаемых больных.

3. Применение курсового криоафереза значительно улучшает метаболизм соединительной ткани у больных ревматоидным артритом. Выявленное снижение интенсивности катаболизма кол-

лагена и межуточного вещества соединительной ткани снижает темпы прогрессирования процессов деградации.

4. Достоверное снижение содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов А на 47,6 %, М на 36,6%, G на 34,3%, Е на 70,8%, ЦИК на 35,5% и повышение иммунореактивного индекса на 30% на фоне увеличения исходно низких показателей CD 8+, CD 4+, CD 3+ свидетельствует об иммунокоррегирующем действии криоафереза.

5. Курсовой криоаферез оказывает положительное влияние на минеральный обмен и периартикулярное воспаление у больных ревматоидным артритом, способствуя повышению минеральной плотности костной ткани (по данным периферической денситометрии) и уменьшению проявлений местного воспаления (поданным сонографии).

6. Криоаферез как при однократном, так и при повторном курсовом применении является высоко эффективным методом лечения ревматоидного артрита, оказывает стабилизирующее влияние на течение болезни, корригирует системные нарушения и наиболее показан при наличии противопоказаний для проведения адекватной медикаментозной терапии.

Практические рекомендации

1. Криоаферез показан в комплексном лечении больных ревматоидным артритом при наличии противопоказаний к назначению адекватной традиционной противовоспалительной и базисной терапии. Пациентам данной категории могут быть рекомендованы ежегодные повторные процедуры криоафереза в качестве патогенетической терапии.

2. Криоаферез рекомендуется проводить по следующей методике: процедуры начинать после поступления больного в стационар в течение первых 3-4 суток, курсом 5-6 процедур, проводимых через 2 дня. Объём удаляемой плазмы за одну процедуру должен составлять в среднем 600 мл.

3. Для оценки эффективности применения криоафереза у больных ревматоидным артритом целесообразно использовать: данные клинического обследования, общие лабораторные показатели, показатели качества жизни (индекс функциональной активности), данные иммунологических исследований, обмена соединительной ткани, некоторые показатели минерального обмена и результаты сонографического исследования суставов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Особенности уровня стресс-гормонов в периферической крови у больных с быстропрогрессирующим и медленнопрогрессирующим течением ревматоидного артрита. Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск 2002; т XL: 94-95.

2. Криоаферез в лечении ревматоидного артритау больных пожилого возраста. Материалы республиканская научно-практическая конференция "Проблемы геронтологии и гериатрии". Сыктывкар 2002; 73-74.

3. Нарушения обмена соединительной ткани у больных ревматоидным артритом. Международный конгресс "Практикующий врач": Тезисы докл. Сочи; 2002:143.

4. Криоаферез в лечении ревматоидного артрита у больных с сопутствующей патологией внутренних органов. Материалы конференции, посвящённой 65-летию кафедры госпитальной терапии "Проблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии". Ижевск; 2002:155-156 (Соавторы: Зорина В.А.).

5. Оптимизация лечения больных ревматоидным артритом при непереносимости базисной терапии. Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск 2003; т XLI: 163 -165.

6. Оценка качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне применения "традиционной" терапии. Паллиативная медицина и реабилитация 2003; 2:112.

7. Оптимизация лечения больных ревматоидным артритом в сочетании с патологией желудочно-кишечного тракта. Ш межвузовская конференция молодыхученых и студентов: Тез. докл. Ижевск; 2003:131-134.

8. Аппаратная коррекция гомеостаза в терапии больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология 2003; №2:115.

9. Изменение индекса функциональной способности у пациентов с ревматоидным артритом под влиянием курсового применения кри-оафереза. Тюменский медицинский журнал 2004; 2:20-21.

10. Экспертная оценка эффективности процедур криоафереза у пациентов с ревматоидным артритом при непереносимости традиционной медикаментозной терапии. Проблемы экспертизы в медицине 2004; 2 (14): 27-31.

11. Особенности микроциркуляции у больных ревматоидным артритом пожилого возраста на фоне применения процедур криоафере-

за. Материалы 2-ой республиканской конференции с международным участием "Проблемы геронтологии и гериатрии-2004". Сыктывкар; 2004:126-128 (Соавторы: Трусов В.В.)

12. Модифицированный метод плазмафереза в патогенетической терапии больных ревматоидным артритом. Ш конференция молодых ученых России с международным участием, посвящ. 60-летию РАМН "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины". Сб. научн. трудов. Москва; 2004:283.

13. Особенности терапии пациентов с непереносимостью базисной терапии при ревматоидном артрите. Материалы IV межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов. Ижевск; 2004: 168-172.

14. Динамика показателей обмена биополимеров при применении метода криогепаринопреципитации (криоафереза) в лечении больных ревматоидным артритом. Казанский медицинский журнал 2004; 5:339-342 (Соавторы: Бутолин Е.Г.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРА (АСЯ) - Американская ревматологическая ассоциация

БСГОП - белковосвязанный гидроксипролин

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГА - гиалуронидазная активность

ИФА - индекс функциональной активности

ИРИ - индекс иммунной реактивности

КА - криоаферез

МПКТ - минеральная плотность костной ткани оГАГ - общие гликозаминогликаны ПА - плазмаферез

ПСГОП - пептидносвязанный гидроксипролин

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

сГАГ - сульфатированные гликозаминогликаны

СГОП - свободный гидроксипролин

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

^ А, М, в, Е - иммуноглобулины А, М, в, Е

Щепочкина Татьяна Евгеньевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Издательство "Экспертиза", ЛУ № 066 от 5.04.99 г., 426009, г. Ижевск, ул. Ленина, 87-а, т. 75-24-93 24 стр., тираж 100 экз. Подписано в печать: 13 октября 2004 г., заказ № 378 Отпечатано в РИС Ижевской государственной медицинской академии 426050, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281