Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клиническая оценка плазмафереза и криоафереза в комплексном лечении больных хроническими заболеваниями печени

<-Г6 Ой • 1 СЕН 1993

На правах рукописи

УУ

Зиновьева Евгения Николаевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПЛАЗМАФЕРЕЗА И КРИОАФЕРЕЗА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

14.00.47 - гастроэнтерология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Радченко

доктор медицинских наук, профессор В.Л. Пайков

доктор медицинских наук, профессор Б.Г. Лукичев

Ведущая организация Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Защита состоится " _" июня 1999 года на заседании диссертационного совета Д 084.21.01 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пис-каревский пр., 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Автореферат разослан"

апреля 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор В.В. Семенова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хроническим заболеваниям печени (ХЗП) во всем мире в настоящее время уделяется особое внимание в связи с огромной социальной значимостью проблемы (Со-ринсон С.Н., 1998). Манифестация данной патологии чаще наблюдается в период максимальной трудоспособности, нанося таким образом значительный социально-экономический ущерб. В мире от болезней печени ежегодно умирает от 1 до 2 млн человек (Апросина З.Г., 1996). Несмотря на достижения в изучении этиологии и патогенеза хронических заболеваний печени, вопросы лечения данной патологии на современном этапе окончательно не решены. Этим определяется настоятельная необходимость поиска и внедрения в практику здравоохранения новых, наиболее эффективных направлений в терапии.

Применение методов экстракорпоральной гемокоррекции открывает новые перспективы в лечении больных ХЗП (Лопухин Ю.М., 1994; Stefamtti С.А., 1996). Создание функционального покоя физиологическим системам детоксикации организма способствует снижению дистрофического поражения печени (Ивашкин В.Т., 1998). В последнее время в литературе все чаще стали появляться публикации об использовании эфферентной терапии при лечении хронических заболеваний печени, однако многие аспекты положительных и отрицательных ее эффектов до сих пор являются предметом обсуждения и нуждаются в дальнейшем изучении и уточнении (Асриян А.Г., 1990; Vento S. et al., 1997).

Одним из ведущих способов внеорганизменного очищения крови является ПА (Дуткевич И.Г., 1991). Большие объемы плаз-моэксфузии должны сопровождаться адекватным восполнением донорской плазмой, что опасно ввиду возможности ряда осложнений (Жарков' С.Н. и соавт., 1995). Это явилось причиной разработки полуселективных методов экстракорпоральной гемокоррекции с последующим возвратом аутологичной плазмы (КА).

Несмотря на имеющиеся данные по применению ПА и КА в комплексной терапии больных ХЗП, показания к применению каждого из них в зависимости от формы и стадии заболевания, механизмы их терапевтического действия изучены недостаточно (Хохлов A.B., 1996). На фоне всеобщего положительного впечат-

ления о значимости эфферентной терапии в настоящее время наметилась тенденция критического отношения к методам экстракорпоральной гемокоррекции, что связано с их применением без достаточной патогенетической обусловленности (Марусанов В.Е., 1992). Первый критический обзор показаний к проведению эфферентной терапии, представленный Комитетом по клиническим применениям Американского общества афереза, отнес ХЗП к состояниям, требующим дальнейших исследований. Использование ПА и КА при патологии печени в основном ограничивается их применением лишь в качестве методов детоксикации на стадии печеночной недостаточности. В большинстве работ по изучению эффектов криоафереза эта методика рассматривается лишь как модификация плазмафереза, без углубленного анализа индивидуальных возможностей каждого метода. Невзирая на большой интерес к эфферентной терапии в гепатологии данные о результатах ее применения все еще остаются малочисленными и во многом противоречивыми, что определяет актуальность выбранной темы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы явилось повышение эффективности лечения больных ХЗП путем включения в комплексную терапию методов экстракорпоральной гемокоррекции плазмафереза и криоафереза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить воздействие ПА и КА на течение патологического процесса и его активность.

2. Установить особенности влияния ПА и КА на состояние гуморального и клеточного звеньев иммунитета, микроциркуляторные и морфологические изменения.

3. Определить целесообразность назначения каждой процедуры в, зависимости от формы, стадии патологического процесса, иммунных, реологических, вегетативных нарушений, проявлений портальной гипертензии.

4. На основании изучения клинической эффективности лечения аферезными методами дать практические рекомендации по их

использованию в комплексном лечении больных при различных формах ХЗП.

• НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые на основании полученных данных проведено длительное динамическое исследование клинического течения хронических заболеваний печени при использовании плазмафереза и криоафереза в зависимости от формы и стадии патологического процесса.

В работе доказаны особенности детоксикационного, иммуно-корригирующего.и реокорригирующего эффектов ПА и КА при хронических заболеваниях печени.

Определена роль данных методов экстракорпоральной гемо-коррекции в комплексном лечении больных хроническими гепатитами с выраженной активностью (ХГВА), хроническими гепатитами с выраженной активностью на стадии цирроза (ХГВА-Ц) и первичным билиарным циррозом (ПБЦ). Разработаны показания к назначению ПА и КА, определяющие эффективность лечения больных хроническими гепатитами на разных стадиях процесса и первичным билиарным циррозом печени в зависимости от степени иммунных нарушений, состояния микроциркуляции, вегетативного дисбаланса и характера осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Доказана высокая эффективность ПА и КА в комплексной терапии больных хроническими гепатитами с выраженной активностью до формирования цирроза, на стадии цирроза и первичным билиарным циррозом.

2. Установлены особенности дезинтоксикационного, иммуномо-дулирующего к реокорригирующего эффектов данных методов экстракорпоральной гемокоррекции.

3. Показано влияние эфферентной терапии на состояние вегетативной системы.

4. Выявлено корригирующее воздействие ПА и КА на различные варианты проявления портальной гипертензии.

5. Доказана целесообразность применения КА при лечении системных проявлений ХЗП.

6. Уточнены показания к назначению ПА и КА в зависимости от формы, стадии заболевания, иммунного статуса, микроциркуля-торных нарушений, состояния вегетативной нервной системы и характера осложнений.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Использование ПА и КА в комплексной терапии больных хроническими гепатитами с выраженной активностью до формирования цирротнческнх изменений, на стадии цирроза и первич-

. ным бшшарным циррозом печени повышает эффективность лечения, улучшая функциональную способность печени путем де-токсикации, коррекции мшсроциркуляцни, состояния клеточного и гуморального иммунитета.

2. Эффективность применения ПА и КА в комплексном лечении больных ХЗП зависит от формы и стадии заболевания, степени иммунных, реологических, вегетативных нарушений и характера осложнений.

3. КА оказывает более выраженный эффект при лечении системных проявлений, воздействуя не только на гуморальный, но и на клеточный иммунитет.

4. Методы экстракорпоральной гемокоррекции (ПА и КА) повышают регенераторную способность печени, адаптационные возможности организма в целом, продянвая период ремиссии.

5. Применение криомодифицированной аутоплазмы, получаемой при проведении КА, расширяет показания к применению данного метода на дистрофической стадии ХЗП.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором проведено комплексное лечение больных хроническими гепатитами с выраженной активностью на различных стадиях заболевания и первичным билиарным циррозом печени с применением ПА и КА. Проанализированы и обобщены полученные результаты, разработаны показания к применению данных методов и схемы их проведения в зависимости от формы, стадии, патогенетических особенностей заболевания, характера осложнений.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Основные материалы исследований были доложены на международном Фальк Симпозиуме N 92 "Новые направления в ге-патологии" /Санкт-Петербург, Россия, 1996 г./, на конференции "Терапевтический плазмаферез" /Санкт-Петербург, Россия, 1997г./ и на III Симпозиуме гепатологов Беларуси /Гродно, Беларусь, 1998 г./. Результаты исследования были внедрены в практическую работу кафедры внутренних болезней № 2 СПбГМА, городского гастроэнтерологического центра № 1 Санкт-Петербурга. Материалы диссертации изложены в книге "Хронические заболевания печени (этиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика)", издательство "Лань", 1999 г. Результаты работы включены в план тематических занятий со студентами, слушателями факультета повышения квалификации врачей и преподавателей СПбГМА им. И.И. Мечникова.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, оформлено 9 рационализаторских предложений.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, обсуждения и выводов. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 29 таблицами. Библиографический указатель включает в себя 202 отечественных и 93 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения клинической оценки методов экстракорпоральной гемокоррекции при лечении больных хроническими гепатитами с выраженной активностью до развития цирротических изменений, на стадии цирроза (ХГВА, ХГВА-Ц, соответственно) и первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ) было обследовано 174 человека, из которых 81 пациент страдал ХГВА, 57 -ХГВА-Ц и 36 - ПБЦ. Диагноз хронического заболевания печени устанавливался после детального изучения жалоб пациентов, анамнеза заболевания, объективных и лабораторно-инструмен-тальных данных.

При характеристике больных хроническими диффузными поражениями печени была использована классификация международного конгресса гастроэнтерологов (Лос - Анджелес, 1994).

Все исследуемые (174 человека) в зависимости от формы заболевания и проводимого метода экстракорпоральной гемокоррекции были распределены на 9 групп. Основные группы составили больные, получавшие наряду с комплексной терапией сеансы ПА или КА. Группы сравнения представлены пациентами с теми же формами заболевания, степенью тяжести процесса и исходному иммунному статусу, получавшие аналогичную комплексную медикаментозную терапию без применения эфферентных методов лечения.

Все больные хроническими гепатитами и первичным билиар-ным циррозом печени подвергались общеклиническим исследованиям, включавшим в себя клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, общий анализ мочи с качественной реакцией на уробилин и желчные пигменты. В комплекс биохимического исследования входили: определение общего белка и белковых фракций сыворотки крови, осадочные пробы (тимоловая, сулемовая), протромбиновый индекс, концентрация общего билирубина и его фракций, активность аланинами-нотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфа-тазы, концентрация общего холестерина, мочевины, электролитов, фибронектина. Всем исследуемым проводилось определение антигенных и антительных маркеров вирусного поражения печени: НВзАд, НВэАЬ, НВеА& НВеАЬ, НВсАЬ, РС11-ОМА для НВУ и НСУАЪ, РС11-1ША для НСУ. Для уточнения характера иммунных нарушений у больных изучали состояние клеточного и гуморального иммунитета (СОЗ+, СБ4+, С08+, иммунорегуляторный индекс (С047С08+), реакция торможения миграции лейкоцитов с фетагемагглютинином (РТМЛ с ФГА): спонтанная миграция (СМ), индекс миграции (ИМ), содержание иммуноглобулинов классов А, М, в, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК)). С целью диагностики проявлений портальной гипертен-зии пациентам проводились фиброгастродуоденоскопия или рентгенографическое исследование пищевода и желудка, ректо-романоскопия. Осуществлялось ультразвуковое исследование

органов брюшной полости и радноизотопное исследование печени и селезенки. Степень микроциркуляторных нарушений в печени определялась методами компьютерной лазерной допплер-флоуметрии и оценки агрегации эритроцитов. 40,8 % больным до лечения и 15,5 % через 6 месяцев после терапии проводилась пункционная биопсия печени по методу Мангини с окраской материала гематоксилином - эозином, пикрофуксином по Ван - Ги-зону, орсеином по Шиката, проведением ШИК - реакции и реакции Перлса.

Оценка эффективности лечения проводилась на основании анализа клинических, биохимических, иммунологических, реологических и морфологических показателей патологического процесса до, после лечения и через 6 месяцев после проведенной терапии. Определялся суммарный индекс эффективности (Литвинов A.C., 1986).

Полученные данные обрабатывались статистическими методами с использованием прикладных программ "Diastat".

Плазмаферез применялся в комплексной терапии 57 больных ХЗП (ХГВА - 30 человек, ХГВА-Ц - 15, ПБЦ - 12) в количестве 25 сеансов с одномоментным забором от 500 до 1000 мл крови и элиминацией от 200 до 500 мл плазмы с интервалом между процедурами в 2-4 дня. Дефицит объема циркулирующей крови в результате гемоэксфузии восполнялся солевыми растворами в соотношении 1:2.

Криоаферез был включен в комплексное лечение 53 пациентов с ХЗП (31 - с ХГВА, 20 - с ХГВА-Ц и 12 - с ПБЦ). Полученная плазма в количестве 200-600 мл подвергалась криообработке с последующим центрифугированием и реинфузией супернатанта больным при последующих сеансах.

Все исследуемые больные получали комплексное лечение, включавшее в себя общепринятую базисную терапию (гепатопро-текторы, ферментные препараты, витамины групп А, D, Е, К, В, С, инфузии белковых препаратов, гемодеза, кристаллоидных растворов), в зависимости от показателей иммунного статуса, этиологии заболевания и активности процесса назначались препараты, обладающие иимуномодулирующим или иммуносупрессор-ным эффектами, этиотропная терапия.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди факторов риска у больных хроническими заболеваниями печени довольно часто наблюдался перенесенный острый вирусный гепатит (17,2%). HBsAg в сыворотке крови больных выявили в 24,7% случаев, а антитела к вирусу гепатита С - у 13,2% пациентов. Микст-инфекция (НСУ+ИВУ) встречалась относительно редко (5,2%). Наличие профессиональных вредностей (работа с лаками, красителями, тяжелыми металлами, растворителями и др.) отмечалось у 14,9% больных. На долю воздействия гепатотропных препаратов, в большей степени гормональных контрацептивов у женщин, пришлось 9,2%. Злоупотребление алкоголем встречалось достаточно часто (17,8%). У 15,5% обследованных больных факторов, предрасполагающих к развитию заболевания, установить не удалось.

Анализ предъявляемых жалоб больных ХЗП выявил клинику астеновегетативного, диспепсического, геморрагического синдромов. При объективном обследовании обращали на себя внимание истеричность кожных покровов, гепато - и спленомегалия. Основные жалобы и данные объективного исследования представлены в таблице.

Клиническая характеристика исследуемых больных

Основные клинические признаки Обследуемые больные (%)

Группы больных ХГВА (%) ХГВА-Ц (%) ПБЦ (%)

ПА КА КТ ПА КА КТ ПА КА КТ

Астеновегета-ТИВ11ЫЙ синдром 100,0 96,8 95,0 ¿00,0 100,0 ¡00,0 91,7 100,0 83,3

Дискомфорт в правом подреберье 50,0 41,9 60,0 73,3 60,0 °45,5 91,7 83,3 83,3

Диспепсический синдром 70,0 74,2 70,0 86,7 95,0 77,4 83,3 83,3 75,0

Снижение массы тела 30,0 22,6 20,0 53,3 30,0 27,3 50,0 58,3 33,3

Внепеченочные знаки 40,0 45,2 40,0 66,7 80,0 90,9 ' 16,7 8,9 25,0

Кожный зуд 10,0 9,7 15,0 40,0 35,0 22,7 100,0 100,0 83,3

Иктеричяостъ кожи и слизистых 76,7 80,6 50,0 86,7 70,0 68,2 100,0 66,6 100,0

Гепатомегалия 100,0 100,0 100,0 86,7 85,0 86,3 100,0 100,0 100,0

Спленомегалия 13,3 12,9 5,0 93,3 80,0 100,0 41,7 66,6 50,0

Геморрагический синдром Варикозное расширение вен пищевода Огечно-асцитический синдром 23,3 38,7 35,0 40,0 55,0 72,7 66,7 60 54,5 53,3 50 36,4 33,3 33,3 33,3 50 66,6 58,3 33,3 25 33,3

где, ПА - группы больных, которым на фоне комплексной терапии проводились сеансы плазмафереза;

КА - группы больных, которым на фоне комплексной терапии проводились сеансы криоафереза;

КТ - группы больных, получавших комплексную медикаментозную терапию.

Биохимическими критериями активности процесса при ХЗП служили показатели цитолитического, мезенхимально-воспали-тельного, холестатического синдромов, признаки печеночно-клеточной недостаточности. В группах больных ХГВА наиболее значительным было повышение активности трансаминаз, превышающей, в среднем, в 5 раз контрольные цифры, тимоловой пробы, гаммаглобулинов, снижение сулемового титра. Выраженная гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, признаки мезенхимально-воспалительного синдрома чаще отмечались на цирротической. стадии процесса. ПБЦ характеризовался выраженной гипербилирубинемиЬи, повышением активности щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемией и явлениями печеночно-клеточной недостаточности. Концентрация сывороточного фиб-

ронектина превышала нормальные значения в 3 раза (р < 0,05) во всех исследуемых группах.

Хронические заболевания печени сопровождаются неспецифическими гуморальными и специфическими клеточными иммунными ответами. Гак, нами были выявлены не только гиперреакция гуморального звена иммунитета в виде увеличения ЦИК, у больных ХГВА и ХГВА-Ц, а также М у пациентов с ПБЦ, но и депрессия клеточного звена (снижение общего пула Т-лимфоцитов - СОЗ+, СО-'Г, при аутоиммунном компоненте -С08+), максимально выраженные в цирротической стадии процесса. Нами выявлена стойкая прямая корреляционная связь между уровнем плазменного фибронектина и содержанием ЦИК (р < 0,01).

В патогенезе иммунологически опосредованных заболеваний одними из ведущих компонентов патогенеза являются микроцир-куляторные нарушения. При проведении флоуметрии наблюдалось повышение регионарного сосудистого сопротивления в области правого подреберья, параумбиликальной и подложечной зонах с одновременным снижением капиллярного кровотока. Несмотря на то, что наиболее существенные изменения были выявлены при ХГВА-Ц и при ПБЦ, микроциркуляторные расстройства отчетливо прослеживались и в группах ХГВА, так как стадия сосудистой недостаточности может наблюдаться при мало-измененном функциональном состоянии печени, являясь патогенетическим звеном в развитии гепатоцеллюлярной недостаточности. Кроме того, при исследовании установлена значительная роль повышенной агрегации эритроцитов в развитии микроцир-куляторных нарушений. Во всех группах установлена обратная корреляционная связь между уровнем ЦИК и состоянием капиллярного кровотока (р < 0,05).

Среди обследованных лиц с признаками .портальной гипертен-зии были выделены пациенты с варикозным расширением вен пищевода, желудка и отечно-асцитическим синдромом. Установлено, что у больных с варикозным расширением вен пищевода и желудка в клиническом течении заболевания чаще наблюдались проявления декомпенсации сердечной деятельности, клинически проявлявшейся в отеках нижних конечностей, тахикардии. По-

добное течение заболевания сопровождалось значительным повышением регионарного сосудистого сопротивления, вагосимпа-тическим дисбалансом, характеризующимся предельным усилением симпатического влияния, снижение капиллярного кровотока. У пациентов с преобладанием отечно-асцитического синдрома, отмечено незначительное повышение регионарного сосудистого сопротивления с преобладанием парасимпатического влияния. В дистрофической же стадии процесса существенных различий в системной гемодинамике выявлено не было: наблюдались явления симпатикотонии, сопровождавшиеся значительным повышением сосудистого сопротивления. В группах больных ХГВА у 63 % пациентов, по данным кардиоритмографии, вагосимпати-ческий дисбаланс был обусловлен умеренным усилением парасимпатического влияния с минимальными изменениями регионарного сосудистого сопротивления и у 37 % - предельной активностью парасимпатической нервной системы при значительно повышенных показателях сосудистого сопротивления.

При гистологическом исследовании печени у больных хроническими гепатитами на разных стадиях процесса и ПБЦ наблюдалось увеличение размеров гепатоцитов, количества гиперплази-рованных макрофагов в синусоидах, свидетельствовавших о выраженных интоксикационных и воспалительных процессах. Развившаяся тканевая гипоксия печени в значительной мере изменила функциональное состояние эритроцитов, что проявлялось в их повышенной агрегации. Морфометрическое исследование позволило выявить в портальных трактах дилятацию портальных вен и увеличение диаметра центральной вены печеночных долек. Данные изменения могут быть обусловлены затруднением синусоидального кровотока в результате отека гепатоцитов с повышением ригидности синусоидов и отсутствием спада давления по внутри-печеночным коллатералям. У пациентов с ПБЦ наблюдались морфологические признаки центролобулярного и периферического холестаза, явления жировой и баллонной дистрофии.

У больных ХГВА-Ц и ПБЦ с варикозным расширением вен пищевода, в результате выявленной симпатикотонии, повышенного сосудистого сопротивления, застойных явлений, развивающихся в большом круге кровообращения, значительно нару-

шается отток крови из центральных вен долек, что способствует их расширению при минимальных изменениях диаметра портальных вен. Застойные явления в малом круге кровообращения, вследствие увеличения возврата крови к сердцу, морфометриче-ски определялись увеличением диаметра портальных вен в трактах и центральных вен долек.

Установлено, что у 30 % больных ХГВА и ХГВА-Ц заболевание протекало с аутоиммунным компонентом, характеризовавшимся системными проявлениями, что обусловило особенность клинического течения и низкую эффективность общепринятой терапии, причем у ряда больных состояние характеризовалось не столько яркими биохимическими или иммунологическими нарушениями сколько разнообразием системных проявлений. Среди них наиболее часто встречались геморрагический васкулит, псориаз, аутоиммунный тиреоидит, дисменорея, синдром Шегрена, лимфаденопатия, а также полиорганная патология (миокардит, гломерулонефрит, полинейропатия, оссалгии, артралгии). У пациентов с ПБЦ подобная клиническая картина наблюдалась в 100 % случаев.

Исследованиями выявлено, что включение ПА в комплексную терапию больных хроническими заболеваниями печени улучшало самочувствие и состояние больных ХГВА в 65 % случаев, на стадии цирроза у 60 % и у больных ПБЦ - в 58,3 %, что проявлялось уменьшением, а иногда и исчезновением основных жалоб, признаков активности патологического процесса, улучшением показателей функционального состояния печени. Суммарный индекс эффективности у больных ХГВА составил 0,47, ХГВА-Ц - 0,37, ПБЦ - 0,46. В группах сравнения, получавших только медикаментозную терапию, положительная динамика наблюдалась в 40 %, 31,8 % и в 33,3 % случаев, соответственно. Суммарный индекс эффективности при лечении ХГВА - 0,20, ХГВА-Ц - 0,17 и ПБЦ - ■ 0,21. Отмечено уменьшение выраженности астеновегетативного, диспепсического, геморрагического синдромов, тяжести и боли в области правого подреберья. У больных с явлениями холестаза значительно уменьшался кожный зуд. Снижалась интенсивность истеричности кожных покровов. В процессе лечения ПА значимых изменений со стороны периферической крови не наблюда-

лось, однако имело место существенное снижение СОЭ (р < 0,05) у больных ХГВА, ХГВА-Ц и ПБЦ в основных группах и минимальное - в группах сравнения. Анализируя динамику биохимических показателей под действием ПА, отмечено достоверное уменьшение активности показателей цитолитического и мезенхи-мально-воспалительного синдромов у больных ХГВА, мезенхи-мально-воспалительного синдрома и синдрома печеночно-клеточной недостаточности при ХГВА-Ц, а также синдрома хо-лестаза и печеночно-клеточной недостаточности у больных ПБЦ. Наблюдалось снижение концентрации мочевины. Статистически значимых изменений показателей электролитного состава крови установлено не было. Наблюдаемая гииоальбуминемия (р< 0,05), при проведении ПА в группе ХГВА-Ц на фоне нормального содержания общего белка, вероятно была связана с так называемым синдромом "рикошета" и носила транзиторный характер. У ряда больных хроническими заболеваниями печени после проведения ПА наблюдалось нарастание слабости, сонливости, незначительное повышение температуры и появление озноба, сопровождавшиеся умеренным повышением биохимической активности и изменениями иммунного статуса (гипериммуноглобулинемия О и М). Указанная реакция наблюдалась в среднем в течение 5-6 день как результат мобилизации тканевого пула патологического компонента.

Данные иммунологического исследования показали снижение патологической активности гуморального в, ЦИК) и повышение некоторых показателей клеточного иммунитета (СБЗ+ и СБ4+) и их функциональной активности. Наряду со снижением содержания ЦИК в плазме крови отмечено достоверное уменьшение уровня плазменного фибронектина. Элиминация факторов гуморального иммунитета способствовала уменьшению выраженности системных проявлений в виде снижения интенсивности полинейропатии, кожных изменений, лимфаденопатии, эндокринных нарушений и полиорганной патологии. В то же время у исследуемых групп сравнения отмечено лишь статистически значимое уменьшение активности показателей цитолитического и холестатического синдромов, снижение уровня ЦИК.

При использовании ПА у больных ХЗП наблюдалось снижение степени агрегации эритроцитов, улучшение капиллярного кровотока при незначительном влиянии метода на состояние регионарного сосудистого сопротивления,. Полученные нами данные свидетельствуют о реокорригирующем эффекте ПА в результате "разблокировки" клеток ретикуло-эндотелиальной системы, что в конечном итоге способствует улучшению процессов микроциркуляции. Активация симпатической вегетативной нервной системы, приводившая к вагосимпатическому балансу, установлена лишь в случаях изначально умеренного повышения парасимпатического отдела, наблюдаемого у больных с асцитом.

Нами установлено, что для достижения выраженного эффекта при использовании ПА у больных ХГВА-Ц и ПБЦ целесообразно проведение 4-5 сеансов в течение курса эфферентной терапии, в то же время у больных ХГВА без признаков трансформации в цирроз положительная динамика была получена уже после 2 процедур. Частота сеансов также зависела от индивидуальной их переносимости больными. На дистрофической стадии заболевания ПА должен проводиться по щадящей методике с уменьшением объема элиминируемой крови до 250 - 500 мл и удлинением интервала между сеансами до 3-4 дней.

При оценке отдаленных результатов лечения с использованием ПД через полгода ремиссия наблюдалась у 40 % больных ХГВА (в группе сравнения - у 30 %), у 33,3 % пациентов с ХГВА-Ц (в группе сравнения - у 22,7 %) и у 33,3 % обследованных с ПБЦ (в группе сравнения - у 8,3 %). Суммарный индекс эффективности в основных группах составил:. ХГВА - 0,27, ХГВА-Ц - 0,16, ПБЦ -0,18. В указанном периоде у лиц в основной группе отмечены проявления астеновегетативного и геморрагического синдромов. Наблюдалась статистически достоверное снижение уровня общего билирубина, активности щелочной фосфатазы и тимоловой пробы, а также улучшение белковосинтетической функции печени. Установлена обратная корреляционная связь между уровнем билирубина и содержанием альбумина в плазме крови. У пациентов с ХГВА-Ц отмечалось снижение концентрации общего билирубина и активности щелочной фосфатазы. Иммунологическое исследование у больных ХГВА выявило повышение содержания

С04+ и уменьшение у пациентов с ХГВА-Ц и снижение концентрации % М при ПБЦ. При оценке микроциркуляции отмечено некоторое снижение регионарного сосудистого сопротивления и капиллярного кровотока. Более выраженными, по сравнению с результатами непосредственно после лечения, оказались системные клинические проявления заболевания, что очевидно обусловлено увеличением концентрации ЦИК. В группах сравнения существенных положительных сдвигов в биохимических, иммунологических и реологических показателях через 6 месяцев после лечения не установлено. Появление жалоб на общую слабость, тяжесть в области правого подреберья, кровоточивость десен, признаков мезенхимально-воспалительного и цитолитического синдромов преимущественно у больных ХГВА-Ц, а также синдрома холестаза при ПБЦ свидетельствовало о целесообразности повторения курса ПА.

В результате детоксикационного, иммуно - и реокорригирую-щего эффектов ПА при гистологическом исследовании ткани печени больных ХГВА и ХГВА-Ц наблюдалась активизация регенераторных процессов в гепатоцитах, характеризующаяся дву-ядерными печеночными клетками, утолщением печеночных балок. Установлено уменьшение выраженности зернистой и баллонной дистрофии гепатоцитов при ХГВА и ХГВА-Ц и жировой дистрофии при ПБЦ. Наблюдалось уменьшение отека гепатоцитов, количества и размеров макрофагов в синусоидах, диаметра портальных вен долек и центральной вены. В то же время у пациентов групп сравнения существенных изменений морфологической картины печени не выявлено.

С целью изучения эффективности КА в комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени данный метод экстракорпоральной гемокоррекции проводился группам пациентов с ХГВА, ХГВА-Ц и ПБЦ.

Непосредственно после лечения положительная динамика в течении патологического процесса при использовании КА была отмечена у больных ХГВА в 67,7% случаев, при ХГВА-Ц - у 65%, а при ПБЦ - у 75%, а в группах сравнения, соответственно: 40%, 31,8%, 33,3%. Суммарный индекс эффективности в основных группах составил: ХГВА - 0,61, ХГВА-Ц - 0,47, ПБЦ - 0,60.

Уже в течение первых суток после КА отмечалось улучшение самочувствия в виде уменьшения слабости, частоты носовых кровотечений, горечи во рту. Отмечено значительное снижение интенсивности кожного зуда, тяжести в правом подреберье. После первого сеанса интенсивность желтухи уменьшалась. Максимально яркий клинический эффект получен у пациентов с ХЗП, протекающими с аутоиммунным компонентом, а также у больных ПБЦ с разнообразными системными проявлениями. Это обусловлено высоким уровнем сывороточных термолабильных ^М и часто встречающихся при хронических гепатитах на различных стадиях заболевания с аутоиммунным компонентом и при ПБЦ. Под влиянием КА системные проявления регрессировали, что облегчало течение заболевания, увеличивая период ремиссии: значительно снизилась интенсивность артралгий, оссалгий, уменьшилась выраженность полиорганной патологии, эндокринной дисфункции, синдрома Шегрена, псориаза, геморрагического васкулита, лимфаденопатии. Более выраженный клинический эффект наблюдался в случаях "ужесточения" проведения КА путем повышения объема эксфузии плазмы до 600 мл и укорочения интервалов между процедурами до 1 дня.

В результате комплексного лечения с применением КА, непосредственно после окончания терапии, в периферической крови отмечено повышение содержания тромбоцитов, что является чрезвычайно важным у больных с проявлениями гиперсплениз-ма. Имело место достоверное снижение СОЭ (р < 0,05). При анализе данных биохимического исследования крови отмечено улучшение белковосинтетической функции печени (повышение уровня общего белка и альбуминов). Указанные явления можно объяснить детоксикационньш эффектом КА, так как токсемия блокирует места связывания молекулы альбумина, и, следовательно, ведет к снижению эффективности проводимой медикаментозной терапии. Выявлена четкая отрицательная корреляционная связь между уровнем альбумина и содержанием общего билирубина (р < 0,05). Установлено снижение концентрации мочевины. Данные эффекты обусловлены конформационными изменениями макромолекул в результате криопреципитации (Гендель Л.Л., 1993; Кравченко А.И. и соавт., 1996). В процессе крио-

обработки снижается оптическая мутность плазмы, нормализуется рН среды, обусловливая ее реокорригирующш! эффект и улучшение микроциркуляции (Костюченко А.Л., 1993). Существенного изменения электролитного состава крови не наблюдалось.

У больных ХГВА на фоне крноафереза уменьшилась актив- . ность показателей цитолитического, мезенхимально-воспалитель-ного синдромов. Результатом проведения КА явилось снижение выраженности мезенхимально-воспалительного, цитолитического и холестатического синдромов при ХГВА-Ц, а также синдрома холестаза и печеночно-клеточиой недостаточности при ПБЦ. У больных ХГВА метод оказывал избирательное действие на динамику "активных" Т-лимфоцитов, отражающих функциональное состояние клеточного иммунитета: отмечалось повышение до нормальных значений изначально сниженных цифр данного показателя, снижение гиперактивности и сохранение нормальных значений "активных" Т-клеток. Наряду с этим имело Место повышение CD3+, CD8+ (при аутоиммунной патологии) с нормализацией иммунорегуляторного индекса (CD47CD8+), индекса миграции и спонтанной миграции лейкоцитов, характеризующих функциональную способность клеточного иммунитета. Активность Т-лимфоцитов, по-видимому, восстанавливается в результате деблокирования рецепторов или удаления ингибитора Т-супрессорной активности. Со стороны гуморального звена иммунитета отмечено снижение ЦИК, IgG и IgM. В результате термической обработки плазмы в преципитат выпадает до 80% фибро-нектина, ассоциированного с ЦИК (Маргулис Е.Я. и соавт., 1987). Снижение их концентрации в сыворотке можно объяснить повышением активности клеток, ответственных за элиминацию. КА обладает выраженным реокорригирующим эффектом, что подтверждается снижением регионарного сосудистого сопротивления, активности симпатической нервной системы, наиболее часто встречаемое при варикозном расширении вен пищевода, а также улучшением капиллярного кровотока. По нашему мнению основной причиной реокорригирующего действия КА является снижение вязкости крови и плазмы, пластичности эритроцитов, что выражалось в уменьшении степени их агрегации.

При анализе отдаленных результатов лечения с использованием КА, через 6 месяцев, положительная динамика имела место в 58,1% случаев у больных ХГВА (в группе сравнения - 30%), в 45% случаев при ХГВА-Ц (в группе сравнения - 22,7%), в 58,3% у больных ПБЦ( в группе сравнения - 8,3%). Суммарный индекс эффективности через 6 месяцев после проведения КА у больных • ХГВА составил 0,52, ХГВА-Ц - 0,33, ПБЦ - 0, 56. Клинический эффект в течение этого периода проявлялся в уменьшении общей слабости, кровоточивости, болевого синдрома различной локализации, а также достоверным'улучшением белковосинтетической функции печени, снижением выраженности цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического синдромов, улучшением состояния клеточного и гуморального иммунитета, показателей капиллярного кровотока и агрегации эритроцитов. У ряда больных ХГВА-Ц и ПБЦ в этот период наблюдалось усиление жалоб на кожный зуд с проявлениями синдрома холестаза, что требовало проведения повторного курса КА.

Динамическое морфологическое исследование печени выявило признаки повышенной регенераторной способности гепатоцитов с уменьшением проявлений дистрофии, объема гепатоцитов, количества и размеров звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, свидетельствующих о детоксикационном действии КА. При исследовании биоптатов в случаях ПБЦ отмечено уменьшение воспалительных изменений паренхимы, признаков холестаза. Нормализация микроциркуляции, уменьшение воспалительного отека гепатоцитов способствует улучшению гемодинамики в портальной системе, что подтверждается морфометрическими исследованиями (уменьшение диаметра портальной и центральной вен).

Клинический эффект ПА и КА подтверждался уменьшением астеновегетативного, диспепсического, геморрагического сидро-мов, выраженности системных проявлений, коррекцией гемоди-намических нарушений.

Детоксикационное действие ПА и КА способствует нивелированию проявлений воспаления и холестаза в печеночной ткани, уменьшая отек гепатоцитов, количество и размеры макрофагов, являющиеся морфологическими критериями эндогенной интоксикации. Нормализация микроциркуляции, наблюдаемая в сосу-

дистом русле способствует восстановлению функциональных возможностей печени. Микроциркуляторные нарушения, обусловленные значительным повышением сосудистого сопротивления в результате симпатикотонии, чаще наблюдаемые у больных с наличием варикозного расширения вен пищевода, корригируются КА. При малоизмененном сосудистом сопротивлении достижение вагосимпатического баланса обусловлено симпатикото-иическим влиянием ПА. Действие КА на сосудистое сопротивление и капиллярный кровоток обусловлено улучшением реологических свойств аутоплазмы в процессе ее криообработки, что способствует адекватной гемодилюции. Улучшение микроцирку-ляцни можно также объяснить иммунокорригирующим действием данных процедур, что подтверждается достоверным снижением ЦИК, ДО, ^М.

В результате применения ПА наблюдалось его воздействие на клеточное звено иммунитета, однако действие КА оказалось более значительным, в то время как влияние на гуморальный иммунитет больных ХЗП было более отчетливым на фоне ПА. При проведении КА наблюдалось более существенное снижение концентрации фибронектина (р < 0,05), что обусловлено большей избирательностью действия данного метода, направленной на элиминацию фибронектина, ассоциированного с ЦИК.

Включение в комплексную терапию ПА способствует улучшению общего самочувствия больных, уменьшению выраженности системных проявлений, однако полученный эффект оказ.ался кратковременным. В то же время уменьшение системных проявлений заболевания при использовании КА, наблюдалось на протяжении длительного времени (6 месяцев и более). Это связано с адекватным замещением эксфузируемой плазмы криообработан-ным супернатантом, что сдерживает продукцию аутоантител и обеспечивает достижение желаемого клинического эффекта.

При использовании КА был выявлен вагосимпатический баланс, свидетельствовавший об усилении компенсаторных возможностей организма, что способствует стабилизации патологического процесса. В результате снижения активности симпатической вегетативной нервной системы происходит уменьшение спазма артерпол с последующей коррекцией портальной гемоди-

намики, параллельно с этим, в результате вышеописанных эффектов криомодифицированной аутоплазмы наблюдается выраженное снижение периферического сосудистого сопротивления. Улучшение микроциркуляции в результате выраженного деток-сикационного действия ПА способствует коррекции газового состава периферической крови, что чрезвычайно важно для уменьшения клинических проявлений дыхательной недостаточности у больных с асцитом. Снижая явления симпатикотонии на цирро-тической стадии процесса, при наличии варикозного расширения вен пищевода и предельного усиления парасимпатического влияния у больных хроническими гепатитами с выраженной активностью, КА способствует улучшению кровотока по сосудам портальной системы, нормализуя сосудистое сопротивление, что способствует уменьшению диаметра центральных вен. Достижение вагосимпатического баланса у больных с отечно-асцитиче-ским синдромом на стадии цирроза и у пациентов с ХГВА (при умеренном усилении парасимпатической активности) клинически проявлялось улучшением гемодинамики малого круга кровообращения, что по данным морфометрии подтверждается уменьшением диаметра портальных и центральных вен долек.

Следовательно, положительные эффекты ПА у больных ХЗП обусловлены в большей степени детоксикационным и иммуно-корригирующим (прежде всего гуморального звена иммунитета) эффектами, а КА - выраженным реокорригирующим и иммуно-корригирующим действиями.

Таким образом, использование эфферентной терапии в комплексном лечении больных хроническими заболеваниями печени требует осуществления дифференцированного подхода в зависимости от формы и стадии патологического процесса, характера проявлений портальной гипертензии, иммунных, реологических и морфологических нарушений. ^

23

ВЫВОДЫ

1. Плазмаферез и криоаферез являются эффективными методами экстракорпоральной гемокоррекции в комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени (хронические гепатиты с выраженной активностью, хронические гепатиты на стадии цирроза, первичный билиарньш цирроз).

2. Плазмаферез в комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени, обладая выраженным детокенкацион-ным эффектом, корригируя биохимические, иммунологические, реологические нарушения, а также гемодинамические и морфологические показатели, продлевает период ремиссии.

3. Включение криоафереза в комплексное лечение больных хроническими заболеваниями печени повышает эффективность проводимой терапии, улучшает функциональную способность печени, нормализует гемодинамические и морфологические изменения вследствие реокорригирующего, иммунокорригирующе-го и детоксикационного действия, увеличивая продолжительность ремиссии.

4. Плазмаферез оказывает максимальный терапевтический эффект у больных хроническими гепатитами с выраженной активностью с нормальным или умеренно повышенным сосудистым сопротивлением и у пациентов с хроническими гепатитами с выраженной активностью на стадии цирроза при преобладании в клинике отечно-асцитического синдрома.

5. Наибольшая эффективность криоафереза в комплексном лечении больных хроническими заболеваниями печени наблюдается у пациентов с хроническими гепатитами с выраженной активностью при значительном повышении сосудистого сопротивления и у больных на стадии цирроза с варикозным расширением вен пищевода.

6. Применение криоафереза целесообразно в комплексном лечении больных хроническими заболеваниями печени, сопровождающихся системными проявлениями.

7. Криоаферез реализует новое направление патогенетической терапии, обусловленное приобретенными свойствами криомоди-фицированной аутоплазмы, что расширяет область применения

данного метода при ХЗП, является более щадящим и может применяться в дистрофической стадии процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Плазмаферез рекомендуется включать в комплексную терапию больных хроническими гепатитами с выраженной активностью до формирования цирроза, на цирротической стадии процесса и пациентов с первичным билиарным циррозом, при значительных иммунных нарушениях, прежде всего - со стороны гуморального звена иммунитета.

2. Криоаферез рекомендуется применять в комплексной терапии больных первичным билиарным циррозом печени, хроническими гепатитами с выраженной активностью до формирования цирроза, на стадии цирроза, при системных проявлениях, в случае выраженных микроциркуляторных и иммунных нарушений, как со стороны клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета.

3. Адекватное восполнение кровопотери криообработанноЙ ау-топлазмой при криоаферезе не усугубляет присутствующей гипо-альбуминемии при дистрофической стадии заболевания и позволяет применять этот метод в лечении больных при декомпенсиро-ванном процессе.

4. Применение гоизмафереза показано больным хроническими гепатитами с выраженной активностью при малоизмененном сосудистом сопротивлении и на стадии цирроза, протекающего с преобладанием отечно-асцитического синдрома.

5. В комплексное лечение больных хроническими гепатитами с выраженной активностью, характеризующимися значительным повышением сосудистого сопротивления, а также пациентов с варикозным расширением вен пищевода, системными проявлениями, с первичным билиарным циррозЗм целесообразно включение хфиоафереза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменение микроциркуляции под влиянием экстракорпоральных методов лечения у больных хроническими заболеваниями печени // Актуальные вопросы современной медицины : Сб. науч. тр. / - Спб.: СПбГМА, 1996. - С. 63 (в соавт. с O.E. Семеновой, С.Ю. Ермоловым).

2. Экстракорпоральные методы лечения как метод детоксика-ции при хронических заболеваниях печени // Новые направления в гспатологии. Фальк симпозиум № 92: Сб. науч. тр. / - Спб., 1996. - С. 348 (в соавт. с O.E. Семеновой).

3. Изменения иммунологического статуса у больных хроническими заболеваниями печени под влиянием экстракорпоральных методов лечения // Новые направления в гепатологии. Фальк симпозиум № 92: Сб. науч. тр. / - Спб., 1996. - С. 151 (в соавт. с O.E. Семеновой).

4. Влияние криоафереза на иммунологический статус пациентов с хроническим активным гепатитом Н Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний: Сб. науч. тр. / Спб.: СПбГМА, 1997. - С. 76-77.

5. Потенцирующее действие сочетанного использования плаз-мафереза и низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии больных хроническими вирусными заболеваниями печени // Инфекционные болезни: современные концепции терапии: Сб. науч. тр. / - Спб., 1997. - С. 41 ( в соавт. с В.Г. Радченко, С.Ю. Ермоловым, Т.В. Русановой, В.В. Нечаевым, Е.И. Кальм).

6. Сочетанное использование плазмафереза, низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени // Лечебный плазмаферез: Сб. науч. тр. / - Спб.: BMA, 1997. - С. 54-55 ( в соавт. с A.B. Шабровым, В.Г. Радченко, С.Ю. Ермоловым, O.A. Смирновым).

7. Изменение морфологической картины печени под влиянием плазмафереза у больных первичным билиарным циррозом// Лечебный плазмаферез: Сб. науч. тр. / - Спб.: BMA, 1997. - С. 55-56 (в соавт. с В.Г. Радченко).

8. Применение криоафереза в комплексном лечении хронических заболеваний печени// Лечебный плазмаферез: Сб. науч. тр. /

- Спб.: BMA, 1997. - С. 79-80 (в соавт. с В.Г. Радченко, О.В.Ивановой).

9. Влияние эфферентной терапии на состояние микроциркуляции у больных хроническими заболеваниями печени// Лечебный плазмаферез: Сб. науч. тр. / - Спб.: BMA, 1997. - С. 80-81 (в соавт. с В.Г. Радченко, В.А. Дамбаевой, В.Н. Фефиловым).

10. Динамика иммунологических показателей у гепатологиче-ских больных под действием иммуномодулирующей терапии // Резервы здоровья человека и эффективность лечения: Сб. науч. тр. / -Спб.: СПбГМА, 1998..' - С. 67-68 (в соавт. с О.В. Ивановой).

11. Роль экстракорпоральных методов в комплексной терапии больных хроническими заболеваниями печени // Эфферентная терапия. - 1997. - Т. 3. - № 3. - С. 47-50 (в соавт. с A.B. Шабро-вым, В.Г. Радченко, С.Ю. Ермоловым, Т.В. Русановой)

12. Иммуномодулирующий эффект криоафереза на иммунный статус больных хроническими гепатитами с выраженной активностью // Резервы здоровья человека и эффективность лечения: Сб науч. тр. / - СПб.: СПбГМА, 1998. - С. 62-63 (в соавт. с Л.Б.Гайковой).

13. Эффективность плазмафереза и лазеротерапии в комплексном лечении больных с хроническими заболеваниями печени // Эфферентная терапия. - 1998. - Т. 4. - № 3. - С. 36-40 (в соавт. с В.Г»Радченко, С.Ю. Ермоловым, Т.В. Русановой)

14. Эффективность криоафереза в лечении системных проявлений при хронических заболеваниях печени // Актуальные вопросы гепатологии: Сб. науч. тр. / - Гродно, 1998. - С. 155.

15. Детоксикационный эффект криоафереза у больных хроническими гепатитами // Проблемы теории и практики укрепления общественного и индивидуального здоровья в современных условиях: Сб. науч. тр. / - Спб., СПбГМА, 1999. - С. 171.