Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Костный метаболизм и минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузе при субклиническом тиреотоксикозе этиологии

на правах рукописи

Белап Жанна Евгеньевна

Костный метаболизм и минеральная плотность костной ткани у женщин в постменопаузе при субклиническом тиреотоксикозе различной этиологии

14 00.03 - Эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

□ОЗОВ12Б1

Москва 2007

003061261

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (Директор — член-корреспондент РАМН Г.А. Мельниченко)

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН Мельниченко Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна доктор медицинских наук Торопцова Наталья Владимировна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

на заседании Диссертационного Совета Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологин по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологин ^

Автореферат разослан « ¡Ь » ¿У ¿1_года

Учёный секретарь Диссертационного Совета

Защита диссертации состоится

доктор медицинских наук

Т.В. Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Суммарная оценка снижения продолжительности жизни (DALYs — disability adjusted life years) у пациентов с остеопорозом из-за смертности от переломов и инвалидности выживших пациентов сопоставима с потерей продолжительности жизни от большинства распространенных злокачественных новообразований (рак простаты, рак молочной железы и т д ) за исключением рака легких (Johnell О, et al, 2006), что предполагает необходимость выявления на ранних этапах групп риска низкотравматических переломов и проведения активной и экономически оправданной профилактики остеопороза

Экспериментальные исследования на животных и культурах костных клеток человека обнаружили экспрессию рецептора к тиреотропному гормону (ТТГ-Р) на остеобластах и остеокластах и позволили выдвинуть гипотезу о влиянии ТТГ независимо от гормонов щитовидной железы на метаболизм костной ткани (Abe, Е, et al, 2003, Inoue M, et al ,1998, Morimura T, et al, 2005, Sun L, at al, 2006, Tsai JA, et al, 2004)

Клиническое значение присутствия ТТГ-Р на костных клетках остается спорным Действительно, ряд исследований, посвященных выявлению факторов риска остеопороза, показали, что низкий уровень ТТГ ассоциируется со сниженными показателями минеральной плотности кости (МПК) у женщин в менопаузе (Jamal SA, at al, 2005, Kim DJ, et al, 2006) С другой стороны, в проспективном когортном исследовании не было выявлено связи между снижением уровня ТТГ и скоростью потери массы кости у пожилых женщин (Bauer DC, et al, 1999) Противоречивость данных может быть обусловлена различным патогенезом снижения уровня ТТГ на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами, функциональной автономии щитовидной железы или тиреостатической терапии у пациентов с болезнью Гренвса

Дифференцированная оценка влияния различных форм субклинического тиреотоксикоза на костную ткань у женщин в постменопаузе позволит выявить характерные изменения костного метаболизма

Кроме того, распространенность субклинического тиреотоксикоза, так же как и остеопороза увеличивается с возрастом населения (Aghini-Lombardi, etal, 1999, Denmson Е, et al, 2000, Werner P, 2005, Wolf RL, etal, 2000), что делает актуальным изучение эффективности профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе как с экзогенным, так и эндогенным субклиническим тиреотоксикозом

Цели и задачи исследования Цели исследования: сравнительный анализ влияния субклинического тиреотоксикоза различного генеза на показатели минеральной плотности кости (МПК) и параметры костного обмена у женщин в менопаузе

Оценка эффективности фармакопрофилактики солями кальция и витамина Д и антирезорбтивной терапии бисфосфоьатом при субклиническом тиреотоксикозе у женщин в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи

1 Провести сравнительный анализ МПК при субклиническом тиреотоксикозе различного генеза у женщин в постменопаузе

2 Исследовать биохимические маркеры костеобразования и костной резорбции (остеокальцин (ОК) и С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (Р-СТх)) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ

3 Исследовать соотношение уровней ТТГ и маркеров костного обмена, а также ТТГ и МПК у пациенток в менопаузе

4 Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена и липидного профиля у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом

5 Оценить эффективность профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35мг в неделю) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза

6 Сравнить эффективность назначения добавок кальция и витамина Д и рекомендаций по расширению потребления кальция с продуктами

питания для профилактики остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом и диагностированной остеопенией Научная новизна:

На основании комплексного системного подхода с использованием современных методов исследования, проанализировано состояние костной системы у пациенток в менопаузе с широким спектром заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся снижением уровня тиреотропного гормона на фоне нормальной концентрации тиреоидных гормонов

Впервые проведен сравнительный анализ состояния костного метаболизма, МПК, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена и липидного спектра крови у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различной этиологии

Показано, что состояние костного метаболизма и МПК зависит не только от концентрации ТТГ, но и от этиологии субклинического тиреотоксикоза

Выявлено повышение маркеров костного метаболизма у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ и получена обратная зависимость уровня ТТГ и маркеров костного метаболизма, что косвенно указывает на способность ТТГ оказывать влияние на костный обмен

Впервые оценена эффективность назначения алендроната в профилактической дозе (Фосамакс 35мг) для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Практическая значимость*

Полученные в работе данные позволяют сделать вывод, что эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе является фактором риска развития остеопороза и, следовательно, данная категория пациентов нуждается в компенсации заболевания и обследовании направленном на диагностику снижения МПК

Показано, что назначение препаратов кальция (1000мг) и витамина Д (800МЕ) в равной степени, как и развернутые рекомендации по питанию, позволяют остановить прогрессирование остеопении у пациентов, получающих супрессивную терапию L-тироксином

5

Кроме того, продемонстрировано, что назначение профилактической дозы алендроната в течение года достаточно для улучшения показателей МПК у женщин в менопаузе с диагностированным остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза Основные положения, выносимые на защиту:

■ Состояние субклинического тиреотоксикоза оказывает негативное влияние на костную ткань у женщин в менопаузе

■ Степень воздействия субклинического тиреотоксикоза на костную ткань зависит от этиологии заболевания

■ Назначение профилактической дозы алендроната эффективно для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом при условии компенсации эндогенного субклинического гипертиреоза

Апробации работы Представление результатов исследования состоялось на Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 03 мая 2007 года Кроме того результаты работы были доложены на Российских и международных конференциях конференциях молодых ученых ГУ ЭНЦ РАМН 2006 г (устный доклад), ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 г (устный доклад), V Всероссийский конгресс эндокринологов 2006 г (устный доклад), Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, Vienna, Austna, 2006 (постерный доклад), IOF World Congress on Osteoporosis Toronto, Canada, 2006 (постерный доклад))

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 247 источников литературы, в том числе 15 отечественных и 232 зарубежных источника

Работа иллюстрирована 19 рисунками и 17 таблицами

Исследование выполнено на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий (зав отд д м н Рожинская ЛЯ) ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ

Согласно поставленным целям и задачам в проведенном исследовании можно выделить два этапа На первом этапе (Этап 1) в исследование было включено 88 амбулаторных пациентов - женщин не менее 5 лет в менопаузе, которые наблюдались в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий или Московском городском эндокринологическом диспансере Низкий уровень '111 и нормальные уровни св ТЗ и св Т4 были подтверждены двумя измерениями у всех включенных пациентов 1, 2 и 3 групп Пациентки четырех групп не получали заместительной терапии женскими половыми гормонами

Второй этап исследования (Этап 2) - проспективное наблюдение и лечение в течение 12 месяцев пациентов с выявленными на первом этапе остеопорозоч (30 человек) и остеопенией (20 человек) Для рандомизации пациентов в группы использовались таблицы случайных чисел Все пациенты с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом были компенсированы до нормального уровня TIT, тогда как больные с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом продолжали получать супрессивную терапию L-тироксином Умеренное расширение физической активности (ходьба и/или гимнастика дома с использованием утяжелителей не более 2 кг) были рекомендованы всем пациентам с учетом их соматического статуса Подробные диетические рекомендации по снижению животных жиров в продуктах питания были даны женщинам (84%) с выявленной дислипидемией Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании

Количество и диагноз пациентов, включенных в каждый фрагмент исследования, приведены в таблице 1

._,„ 1. Общая характеристика групп пациентов, включ^' исследование

Этан 1

Группы (кол-во пациентов) Диагноз (этиология субклинического тиреотоксикоза)

1 группа п=20 многоузловой токсический зоб (МТЗ) без манифестного тиреотоксикоза в анамнезе

2 группа п=25 супрессивная терапии Ь-тироксином в дозе 125 (125-150) мкг/день (Медиана (Ме) Нижний-верхний квартили (025-075)) в течение 3 (1,5-6) лет после операции по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ)

3 группа п=21 болезнь Грейвса (БГ), манифестный тиреотоксикоз в анамнезе терапия тиамазолом в дозе 5мг (2,5 - 10мг) в состоянии компенсации или субкомпенсации заболевания минимум в течение 6 месяцев с общей продолжительностью лечения тиреостатикачи 3 (2-7) лет

4 п=22 без нарушения функции щитовидной железы на момент включения в исследование и в анамнезе - контрольная группа

Этап 2 (включены больные с субклиническим тиреотоксикозом с

диагностированным снижением МПК)

Пациенты с остеопорозом Пациенты с остеопении (Этап 2Б)

(Этап 2А) п= =30 п=20

А группа принимали В группа рекомендации по

п=14 профилактическую п=11 увеличению

дозу алендроната содержания

(Фосамакс 35 мг 1 кальция в

раз в неделю) и суточном

500 мг рационе до 1000

элементарного мг (список

кальция и 400МЕ продуктов

витамина Д составлен на

(Кальций ДЗ основании

Никомед форте 1 химического

табл ежедневно) состава

Российских

продуктов под

редакцией

Скурихина ИМ,

2002)

Б группа принимали 1000 Г группа принимали 1000

п=16 мг элементарного п=9 мг элементарного

кальция и 800 МЕ кальция и 800

витамина Д МЕ витамина Д

(Кальций ДЗ (Кальций ДЗ

Никомед форте 2 Никомед форте 2

1 | табл ежедневно) табл ежедневно)

Лабораторные методы: Биохимический анализ крови (Кальций общий (Ca общ) и ионизированный (Ca ион), фосфор (Р), креатинин, общая щелочная фосфатаза (ЩФ), общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеины низкой плотности (ЛГТНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП)), анализ утренней мочи на соотношение кальций/'креатинин - определялись на биохимическом анализаторе Hitachi 912, стандартными наборами фирмы Roche, кальций ионизированный ионоселективным методом на аппарате Копе Исследования проводились на базе лаборатория клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд Ильин AB) Дополнительно рассчитывалось соотношение ХС/ЛПВП (норма < 4,5ЕД) и индекс атерогенности по формуле (Общий ХС-ХСЛПВП)/ХСЛПВП (норма <3,5 ЕД)

Св ТЗ, св Т4, ТТГ в сыворотке крови оценивались хемилюминесцентным методом на автоматизированной системе Vitras Eci, фирма Ortho-Clinical Diagnostics Amersham UK, биохимические маркеры костного метаболизма OK и ß-CTx в сыворотке крови, а также уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) определялись электрохемилюминисцентным методом «ECLIA» на анализаторе Roche Elecsys 1010/20110 Е170 Гормональный анализ крови и определение маркеров костного метаболизма проводилось на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд проф Гончаров НП)

Анализ крови на антитела к рецептору тиреотропного гормона (AT ТТГ-Р) у пациентов 1 и 3 групп с целью дифференциального диагноза МТЗ и БГ проводился методом радиорецепторного анализа при помощи набора «TRAK-Human DYNO-Test» (BRAHMS AG, Германия) с использованием человеческого рецептора ТТГ

Инструментальные исследования' МПК измерялась в поясничных позвонках (L1-L4, L2-L4), проксимальном отделе бедра (Neck, Trochanter, Total Hip) и лучевой кости (Radius 33%, Radius UD, Radius Total) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy « gE Lunar» на базе отделения нейроэндокринологии и остеопапш ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд д м н Рожинская ЛЯ) Диагностика остеопороза

10

осуществлялась на основании методических указаний Международного общества клинической денситометрии, которые для женщин в менопаузе совпадают с рекомендациями ВОЗ Для статистических расчетов использовались абсолютные значения МПК в г/см2

Через 12 месяцев наблюдения и лечения у 30 пациентов групп А и Б и у 20 пациентов групп В и Г проводилось повторное обследование, включавшее биохимический анализ крови (Са, Са ион, Р, ЩФ, креатинин, ХС, ТГ, ЛПВП, ЛГТНП, ХС/ЛПВП, индекс атерогенности), соотношение кальция/креатинину в утренней моче, биохимические маркеры костного метаболизма (ОК и 0-СТх) в сыворотке крови, а также МПК в поясничных позвонках, проксимальном отделе бедра и лучевой кости теми же методами, на тех же анализаторах и на базе тех же диагностических подразделений ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Статистические методы анализа данных Статистический анализ данных выполнялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 Вид распределения оценивался по критерию Шапиро-Уилка Данные были представлены для нормально распределенных признаков среднее арифметическое (М) (95% доверительный интервал для среднего (95%ДИ)), в других случаях медиана (Ме) (интерквартильный размах - Q25-Q75) Уровень значимости р<0,05 Сравнительный анализ нормально распределенных признаков проводился с использованием параметрического дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим апостериорным сравнением групп (Фишер LSD тест), в случаях других видов распределения признака, сравнение проводилось с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису, для попарного сравнения использовался U-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферони (р<0,02) Корреляционный анализ осуществлялся непараметрическим методом Спирмена

Для сравнительного анализа двух независимых групп при условии нормально распределенных признаков использовался t критерия Стьюдента, в случаях отличного от нормального распределения признака, сравнение проводилось с использованием U-критерия Манна-Уитни Для оценки динамики показателей внутри групп использовался t критерий Стьюдента для зависимых групп, в

II

случае нормально распредепенных признаков, во всех других случаях использовался критерий Вилкоксона

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительный анализ маркеров костного метаболизма и МПК > женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различной

этиологии (Этап 1)

Среди четырех групп пациентов, включеньых в исследование, не было выявлено различий по факторам риска остеопороза Общая характеристика больных на момент включения в исследование приведена в Таблице 2 Таблица 2. Общая характеристика пациентов на момент включения в исследование

Параметры Группы пацпептов P (Различия достоверны при р<0,05)

1 Me (Q25-Q75) 2 Me (Q25-Q75) 3 Me (Q25-Q75) 4 Me (Q25-Q75)

Количество пациентов 20 25 21 22

Возраст (годы) 65 5 (61-69) 61 (57-65) 66 (58-72) 63 (58-69) 0 158

Длительность менопаузы(годы) 18 (15-20) 14(10-18) 16 (10-23) 13 (8-20) 0 390

ИМТ (кг/м2) 27 7 (25 4-30 7) 30 4 (26 6-31 4) 27 8 (26 8-30 7) 29 8 (26.7-31 2) 0 628

Св ТЗ (4,26-8,1 пмоль/л) 5,90 (5,43-7,00) 5,84 (5,56-6,40) 6,80 (5,58-7,69) 5,80 (5,52-6,20) 0,267

Св Т4 (9,0-20,0 пмоль/л) 14,40 (12,7-16,7) 17,97 (16,4519,67) 14,68 (12,55-16,27) 14,4 (12,7-15,26) <0,001*

ТТГ (0,25 -3,5 мЕД/л) 0,198 (0,0210,242) 0,06 (0,0150,192) 0,084 (0,014-0,25) 1,862 (0,941-2,22) <0,001**

ПТГ (15-65 пг/мл) 41,5 (34,4-63,6) 45,6 (40,8-50,9) 49,1 (37,2-60,4) 40,7 (28,5-48,8) 0,258

*Уровень св Т4 был статистически значимо выше во 2 группе по сравнению с 4 (р <0 001), но не отличался в 1 и 3 группах от контроля (р = 0,718 и 0,420, соответственно)

**Уровень ТТГ не отличался между 1, 2, 3 группами (р = 0,614) и был статистически значимо ниже по сравнению с контрольной группой

Женщины с субклиническим тиреотоксикозом имели статистически значимо более высокие показатели костного метаболизма по сравнению с контрольной группой

При проведении попарных сравнений уровень ОК был на 56 3% выше в 1 группе (р<0,001), на 28% выше во 2 группе (р=0,005) и на 50 2% выше в 3 группе (р<0,001) по сравнению с группой контроля (Рисунок 1) Рисунок 1. Сравнительный анализ уровня остеокальцина 120

-г а

т

X

I

Средний 25%-75% Мт Мах

X

2 3

Код группы

Уровень Р-СТх был на 84 % выше (р —0,002) в 1 группе, на 36 2% выше (р =0,050) во 2 группе и на 85 5% выше (р < 0,001) в 3 группе по сравнению с контрольной группой (Рисунок 2)

Рисунок 2. Сравнительный анализ уровня С-концевого телопеитида коллагена 1 типа

1,4 1,2

_ л

§ 0,8 2 х

£ 0,6

о

а

0,4 0 2

■ Средний

25%-75% Зш Мш-Мах

т Т -

■ 1 ■ к "Г

-1- ■

2 3

Код группы

При анализе зависимостей между уровнями гормонов и показателями костного метаболизма были выявлены корреляции между уровнями ТТГ, св. ТЗ, ПТГ, но не сё.Т4 и маркёрами костного метаболизма для всех пациентов включённых в исследование.

Так прямые корреляционный связи средней силы были выявлены между ПТГ и ОК (г = 0,28; р =0,009); 1ПТ и р-СТх (г - 0,23; р=0.034). Прямые зависимости были установлены между сз.ТЗ и ОК (г = 0.28; р =0,007): св.ТЗ и р-СТх (г = 0.24; р=0,023) (Рисунок 3)

Рисунок 3. Зависимость уровней св.ТЗ и маркёров костного метаболизма в сыворотке кров к

Ойт*с.кал i.^Hh' [иыo/iь/л] Ь СТя ;м№т,т|

Положительная корреляция маркёров костного метаболизма и св.ТЗ, а также ПТГ отражает физиологическое влияние ПТГ и св.ТЗ на костную ткань, как гормонов необходимых для развития скелета и поддержания его гомеостаза (Bianco AC. ei.al. 2002, Salto S, et.a!, 2001, Greenspan FS. ei.al, 2001). T4 - прогормон, биологически во много раз менее активный, чем ТЗ. (Bianco AC, et.al., 2002) Это объясняет отсутствие корреляций между уровнями cr.T4 и маркёрами костного метаболизма в сыворотке кропи.

Отрицательная корреляция средней силы была выявлена между уровнем ТТГ и ОК (г -0.38; р < 0,001), а также ГГГ и Р-СТх (г = -0.36; р< 0,001). (Рисунок 4)

Рисунок 4. Зависимость уровнен ТТГ и маркеров костного метаболизма в сыворотке крови

• Г-'II 38, ц <0 (11)1 3 053 9 г - -0 36, |t< 0,fM) 1

• •

2146 • • • • 2 035 • • «

1 ш • • • I • * •

t к L. t 1 01»

0 000 1» : * «А**1 «»и 0 ООО • • • ê ¿•■•M V» •

Остеокальцин {нмоль/л} Ь-СТх (нмоль/л)

Обратная статистически значимая зависимость между уровнями маркеров костного метаболизма и ТТГ может быть рассмотрена, как непрямое доказательство влияния ТТГ на костный метаболизм совместно с ТЗ Действительно, в эксперименте ТТГ рассматривается как подавляющий фактор скелетного ремоделирования (Abe Е, et al, 2003, Sun L, et al, 2006), т e снижение уровня ТТГ с высокой вероятностью может приводить к увеличению уровня маркеров костного метаболизма, что и было выявлено у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом Статистически значимых зависимостей между уровнем ТТГ и показателями МПК выявлено не было ни в одном отделе скелета

При сравнительном анализе МПК в 4 группах были выявлены статистически значимые различия во всех отделах скелета

Так, МПК в поясничных позвонках в 1 группе была на 7,6 % (L1-L4) (р=0,045) и на 9,8% (L2-L4) (р=0,045) ниже по сравнению с группой контроля -4 групой, а также на 9,7% (L1-L4) (р=0,023) и на 10,5% (L2-L4) (р=0,024) ниже в 1 группе по сравнению со 2 группой (Рисунок 5)

Рисунок 5. Сравнительный анялш МПК в поясничных позвонках

1,2$

"s 1.20

■j

£ 1,16

u 2

л 1,10

и

о

* 1,05

0 с

S 1,00

п

X

1 0,95 д.

а

| 0,90 0,85

В ] группе показатели МПК в шейте бедра (Neck) па 8.6% (р=0,034) и в бедре в целом (Total Hip) на 10,8% (р-0,010) ниже по сравнению с 4 группой, а также на 10,7% (Ncck) (р-0,005) и на \\Ш (р-0,006) (ТоLai Hip) ниже по сравнению с 2 группой, В 3 группе МПК в целом в бедре (Total Hip) была на 10.3% (р=Ч),014) ниже по сравнению с 4 группой и на 10,6% (pKl.OOS) ниже па сравнению со 2 группой. Группы 1 и 3, также как и группы 2 и 4 статистически значимо не различались (Рисунок 6).

Рисунок 6. Сравнительный анализ МПК в бедренной кости 1,10

.U

Н

и

* 0.35

5 |

с с

= 0.8S t в

™ 0,80 и £

ñ 0.75 0.70

12 3 4

Код группы

12 3 4

Код группы

В лучевой кости (Radius Total) МПК была на 11,1% (р 006) ниже в 1 группе и на 17 3% (р< 0,001) в 3 группе по сравнению с 4 группой, а также на 15% (р<0,001) в 1 группе и на 19% (р<0,001) в 3 группе ниже по сравнению с 2 группой Статистически значимых различий между группами 1 и 3, а также между группами 2 и 4 выявлено не было (Рисунок 7)

Рисунок 7. Сравнительный анализ МПК в лучевой кости

0,56 0,54 0,52

<ч 0,50

Е

й 0,48

13

о 0,46

ел

2 0 44

■а

га

а 0,42 0,40 0,38 0,36

Код группы

Таким образом, статистически значимое снижение МПК наблюдалось

только у женщин с эндогенным субклническим тиреотоксикозом, в то время

как МПК пациенток с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом не

отличалась от группы контроля Следовательно, можно предположить, что не

только снижение уровня ТТГ, но и этиология субклинического тиреотоксикоза

оказывает влияние на МГ1К у женщин в постменопаузе

У пациенток с БГ наблюдалось повышение уровня тиреоидных гормонов

в анамнезе, в то время как у женщин из 1 и 2 группы никогда не было

манифестного тиреотоксикоза Однако показано, что достижение эутиреоза

приводит к восстановлению МПК и маркеров костного метаболизма в среднем

в течение 6-9 месяцев стойкого эутиреоза у пациентов с БГ (Jodar Е, et al,

1997) Действительно, пациенты с эндогенным субклиническим

тиреотоксикозом (группа 1 и 3) имели сходное снижение до 10% - 15% МПК

преимущественно в дистальных и проксимальных отделах кортикальной

кости, хотя у пациентов из 1 группы не было манифестного тиреотоксикоза в

17

Код группы

анамнезе Вместе с тем, пациенты с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом не отличались от группы контроля Morimura Т, et al определили активность йодтиронин дейодиназы 2 типа (D2) в культуре клеток нормальных остеобластов человека и клетках остеосаркомы человека Активность D2 стимулировалась ТТГ в обеих культурах клеток (Morimura Т, et al, 2005) Следовательно, ТТГ через ТТГ-Р, регулируя продукцию D2, отвечает за локальную концентрацию ТЗ Большая часть внутриклеточного ТЗ образуется в результате периферического метаболизма Т4 (Bianco AC, et al, 2002) Таким образом, низкий уровень ТТГ может вести к снижению содержания ТЗ в цитоплазме остеобластов у всех пациентов с субклиническим тиреотоксикозом, но относительно более высокая продукция ТЗ может наблюдаться у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом Важно подчеркнуть, что уровень св ТЗ был в пределах нормы у всех пациентов и не отличался между четырьмя группами

Кроме того, из-за отсутствия клинических симптомов невозможно определить продолжительность снижения уровня ТТГ у пациентов 1 группы

При сравнительном анализе показателей биохимического анализа крови статистически значимых различий между четырьмя группами обследованных выявлено не было, за исключением уровня общей щелочной фосфатазы, который был статистически значимо выше (р =0,019) у пациентов 3 группы по сравнению с группой контроля

Среди пациентов с субклиническим тиреотоксикозом (66 человек) Дислипидемия Па была выявлена в 68,2% (у 45 человек) случаев, Дислипидемия ИЬ в 6,0% (у 4 больных) и нормальный уровень липидов в 25,8% случаев (у 17 женщин) В то время как у пациентов группы контроля (22 человека) Дислипидемия Па была выявлена в 72,3% (17 человек) случаев, Дислипидемия ПЬ в 18,2% (у 4 больных) и нормальный уровень липидов в 4,5% (1 женщина) случаев (Рисунок 8)

Рисунок 8. Распространённость днслипидемнй среди пациентов с CJ6 клип и чес кнм 1 иреотоксикозом (п--66) и среди группы контроля (n=22j

Пациенты с субклиническим Пациенты группы контроля

тиреотоксикозом (п=22)

[п=Й6|

S Диегмгавдеглля lis

Б Дис-т-шцсвгл« *

!eHop№i

Fi связи с этим, был проведён сравнительный анализ уровня липидов между всеми пациентами с субклиническим тиреотоксикозом (п = 66) и группой контроля (п-22). Уровень ХС (pKJ.046) и 'ГГ (р=0,041) были ниже у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля. При попарных сравнениях уровней липидов у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом (1 и 3 группы вместе - п=41) и группой контроля (п=22), были выявлен^ более низкие показатели ТГ(р=0,042), а также соотношения ХС/ЛПВП (р~0,042) и индекс атерогенноети (р=0,042) у пациентов с эндогенным субкяйпичееким тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля. Пациенты с экзогенным субклиническим тиреотоксикозом (п=25) не отличались от группы контроля (п=22). Эти данные н целом совпадают с результатами зарубежных исследований. Действительно, в двух исследованиях у пожилых пациентов с эндогенным су б кл и н н чески м тиреотоксикозом наблюдалось статистически значимо более низкие показатели ХС (Parie JV, et al, 1992) и даже ХС, ЛПНГ1, ЛПВП (Caparevic Z étal, 2003) по сравнению с группой контроля. [3 то время как, у пациентов, получающих супрессивную терапию L-ти роке ином в течение

10 лет, не было найдено каких-либо различий в липидном профиле по сравнению со здоровым контролем (Harvey, СВ, et al, 2002)

Результаты применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35мг в неделю) у женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом и субклиническим тиреотоксикозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза (Этап

2А)

Общие данные пациентов с остеопорозм, включенных в проспективную часть исследования представлены в Таблице 3

Таблица 3. Исходные данные пациентов в исследовании по оценке эффективности профилактической дозы алендроната у женщин в

постменопаузе с субклиннческим тиреотоксикозом

Показатель (нормальные значения) Группа Л (Фосамакс 35мг в неделю) Me (Q25-Q75) Группа Б (Кальций ДЗ Никочед форте 2 жсв. табл в сутки) Me (Q25-Q75) Р (Различия достоверны при р<0,05)

Количество пациентов (% эндогенного н экзогенного субклшшчекого тиеротоксикоза) 14 (79% и 21%) 16 (75% и 25%)

Возраст (годы) 63 (61-70) 66 (60-68) 0,178

Длительность менопаузы (годы) 18 (13-20) 15 (10-18) 0,223

ИМТ (кг/м2) 25,9 (23,4-29,3) 26,8 (24,4-28,7) 0,714

ТТГ (0,25 -3,5 мЕД/л) 0,057 (0,027-0,202) 0,149 (0,025-0,212) 0,886

СвТ4 (9,0 - 20,0 п моль/л) 15,61 (13,14-17,97) 14,19 (12,43-16,52) 0,257

Св. ТЗ (4,26-8,1 пмоль/л) 6,35 (5,80-7,60) 6,31 (5,38-7,30) 0,552

ПТГ (15-65 пг/мл) 50,9 (34,2-62,7) 46,7 (39,1-56,3) 0,697

На момент включения в исследование группы А и Б статистически значимо не отличались по показателям костного обмена Через 12 месяцев лечения наблюдалось статистически значимое снижение показателей костного обмена в обеих группах, при этом уровень маркеров костного метаболизма стал статистически значимо ниже у пациентов получавших профилактическую дозу алендроната

Так, в группе А ОК снизился на 63,5% (р=0,001), а (3-СТх на 80,5% (р=0,001), а в группе Б ОК снизился только на 28,9% (р<0,001) и Р-СТх на 21,3% (р=0,017) (Рисунок 9)

Рисунок 9. Сравнительный анализ эффективности профилактической дозы алендроната и добавки кальция для подавления костного метаболизма у женщин в постменопаузе с остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза

ГЙ1 ОК 2005 о Контуры ШОК 2006

Р<0,001

I

.1

OD 2005 tCTi Щ 2006 Ь CT*

Р<0,001

El

Группы лечения

Гругпы лечения

В начале исследования МПК в группах А и Б статистически значимо не отличалась ни в одном отделе скелета, не было также выявлено статистически значимых различий между группами через 12 месяцев лечения Однако при анализе показателей МПК внутри групп был выявлен статистически значимый прирост МПК во всех отделах скелета в группе А, в то время как в группе Б МПК не изменилась В группе А наблюдалось статистически значимое повышение МПК в L1-L4 на 7,5% (р<0,001), в L2-L4 на 6,5% (р<0,001), в шейке бедренной кости на 2,8% (р=0,013), в целом в бедре на 3,3% (р=0,012) и в целом в лучевой кости на 3,2% (р=0,047) В многоцентровых клинических исследованиях было показано что применение алендроната 10мг ежедневно или 70 мг 1 раз в неделю в течение 1 года у женщин в постменопаузе без патологии щитовидной железы приводит к статистически значимому увеличению МПК в среднем на 5% в поясничном отделе позвоночника и на 2,5% в шейке бедренной кости без изменений в лучевой кости (Pols НАР, et ai,

1999, Rizzoli R, et al, 2002, Schnitzer T, etal, 2000) Несколько большее увеличение МГЖ во всех отделах скелета, в том числе статистически значимое увеличение МТЖ в лучевой кости, полученное в нашем исследовании, несмотря на применение половинной дозы алендроната (Фосамакс 35 мг 1 раз в неделю), мы расценили как суммарный результат достижения эутиреоидного состояния у пациентов с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом и терапевтического эффекта бисфосфоната

Исходно не было выявлено статистически значимых различий между группами в показателях ЩФ, креатинина, а также уровнях Ca общ, Р и соотношения кальций/креатинин в утреннем анализе мочи Ca ион однако был статистически значимо ниже у пациентов группы Б (р=0,04) Через год лечения не наблюдалось статистически значимых внунтригрупповых и межгрупповых изменений в показателях Р, Ca, кальция/креатинина в моче В группе Б за год лечения наблюдалось статистически значимое увеличение уровня креатинина (р=0,041), но в пределах нормальных референсных значений Статистически значимо снизился уровень ЩФ на 28,9% (р=0,001) в группе А и на 13,9% (р=0,008) в группе Б Снижение ЩФ было больше в группе А (р=0,001)

На момент включения в исследование пациенты групп А и Б статистически значимо не отличались по уровням липидов крови и расчетных индексов Через год наблюдения и лечения у пациентов как группы А, так и группы Б наблюдалось улучшение показателей липидов в частности повышение ЛПВП (р=0,035 для А и р=0,034 для Б) и снижение ХС/ЛПВП (р=0,011, р=0,004) а также индекса атерогенности (р=0,011, р=0,003) в обеих группах Кроме того, у пациентов группы А наблюдалось снижение уровня общего ХС (р=0,003), ТГ (р=0,016), ЛГШП (р=0,006) Положительную динамику лпидного профиля мы расценили как результат соблюдения пациентами гиполипидемической диеты и рекомендаций по расширению физической активности

Сравнительны» анализ эффективности фармакологической (Кальцин ДЗ Никомсд форте) и нефармакологической профилактики остеопороза у

женщин в постменопаузе с остеопенией и субклпннческим тиреотоксикозом на фоне компенсации эндогенного субклиннческого тиреотоксикоза (Этап 2Б).

Общие данные пациентов с остеопенией на момент включения в исследование представлены в Таблице 4

Таблица 4. Характеристики пациентов с остеопенией на момент

включения в исследование.

Показатель (нормальные значения) В (рекомендации по диете) Ме (025-075) Г (Кальций ДЗ Никомед форте 2 жев. табл. в сутки) Ме (025-075) Р (Различия достоверны при р<0,05)

Количество пациентов (% эндогенного н экзогенного субклиннчекого тиеротокенкоза) И (36% и 64%) 9 (22% и 78%)

Возраст (годы) 61 (59-68) 58 (53-64) 0,854

Длительность менопаузы (годы) 14 (9-20) 10(6-16) 0,789

ИМТ (кг/м2) 30,3(29,1-32,4) 27,5 (25,1-30,2) 0,811

ТТГ (0,25 -3,5 мЕД/л) 0,245 (0,00760,318) 0,174 (0,0630,192) 0,382

Св.Т4 (9,0-20,0 пмоль/л) 16,9 (14,9-20,0) 16,0 (14,1-20,2) 0,967

Св. ТЗ (4,26-8,1 пмоль/л) 5,92 (5,8-6,4) 5,84 (5,56-7,5) 0,518

ПТГ (15-65 пг/мл) 40,9 (27,5-63,3) 40,9 (34,6-49,3) 0,543

На этапе включения в исследование уровни маркеров костного метаболизма

были выше у пациентов группы Г по сравнению с В (р= 0,033 (ОК) и р = 0,004

(р-СТ\) Через 12 месяцев лечения не было обнаружено статистически

значимого снижения уровней маркеров костного метаболизма, однако

23

снижение активности костного метаболизма в Г группе было достаточным для исчезновения значимых различий между В и Г группами В частности на фоне расширения потребления кальция с продуктами питания наблюдалось повышение уровня ОК на 7,5% (р=0,228) в В группе, тогда как у пациентов Г группы уровень ОК, напротив, снизился на 21,3% (р=0,505) Уровень р-СТх в В группе снизился на 14%, (р=0,228) тогда как в Г группе также статистически незначимо но на 23,7% (р=0,182) ( Рисунок 10)

Рисунок 10. Динамика маркеров костного метаболизма за 12 месяцев наблюдения и лечения женщнн в менопаузе с остеопенией и субклиническим тиреотоксикозом

_ я

с

1 40

5м ¥

£ 20 н

о

10

Н] 2005 ОК Ш 2005 ОК о Контуры Пределы

В г

Группы печения

■с 08

с

0

1 ОС

О А 04

Г \ о 00 2005 Ь-СТх

1 Р=0,004 < ш 2006 Ь-СТх

о Контуры

I

в г

Группу лечения

Исходно статистически значимых различий по МПК между группами В и Г выявлено не было ни в одном из отделов скелета За год наблюдения МПК статистически значимо не изменилась в обеих группах пациентов Следовательно, как рекомендации по питанию и физическим нагрузкам, так и прием добавок кальция и витамина Д оказалосись одинаково эффективными для предотвращения снижения МПК у пациентов с остеопенией на фоне супрессивной терапии Ь-тироксином

На момент включения в исследование и через год наблюдения группы между собой статистически значимо не различались по показателям фосфорно -кальциевого обмена, 1ДФ, креатинина и липидов При анализе

24

динамики внутри групп было выявлено, что через 12 месяцев наблюдения уровень Р стал статистически значимо выше (р=0,025), а уровень ЩФ ниже (р=0,011) в группе Г Содержание Са общ и Са ион в сыворотке крови и кальций/креатинин в утренней моче не изменились за год лечения в обеих группах пациентов

В обеих группах пациентов наблюдалось улучшение липидного профиля через 12 месяцев наблюдения Так в группе В наблюдалось статистически значимое снижение уровня ХС (р=0,008), ЛПНП (р=0,02), ХС/ЛПВП (р=0,008), индекса атерогенности (р=0,007) а в группе Г снижение общего ХС (р=0,008) и ЛПНП (р=0 008) Улучшение липидного профиля было расценено, как результат изменения образа жизни (соблюдение гиполипидемической диеты, расширения физической активности)

выводы

1) У женщин в постменопаузальном периоде с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом набшодается значимое снижение МПК. наиболее выраженное в костях с кортикальным строением, в то время как при экзогенном субклиническом тиреотоксикозе не выявлено различий с МПК женщин контрольной группы

2) Уровень маркеров костеобразования « костной резорбции статистически значимо выше у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля

3) Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между маркерами костного мет-^лизма и ТТГ среди всех пациентов, включенных в исследование

4) Пациентки в постмеиопаузе с субклиническим тиреотоксикозом не отличаются по показателям фосфорно-кальциевого обмена При изучение липидного профиля у пациенток с субклиническим тиреотоксикозом выявлены более низкие показатели уровней общего холестерина и триглицеридов по сравнению с группой контроля

5) Применение алендроната в профилактической дозе (35 мг 1 раз в неделю) у женщин в постменопаузе с остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза приводит к повышению МПК в позвонках, бедренной и лучевой костях и снижению маркеров костного метаболизма

6) Рекомендации по питанию (гиполипидемическая диета с расширением потребления кальция с продуктами питания) и расширению физической активности как и назначение препаратов кальция и витамина Д в сочетании с увеличением физических нагрузок предотврашают потерю МПК при остеопении у женщин в постменопаузе на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Женщины в постменопаузе с диагностированным эндогенным субклиническим тиреотоксикозом входят в группу риска развития остеопороза и нуждаются в проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с определением МПК в проксимальном отделе бедра и лучевой кости

2 Эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе рекомендуется компенсировать до эутиреоидного состояния для предотвращения потери МПК

3 Выявление повышенных маркеров костного метаболизма у женщин в постменопаузе при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена может служить основанием для определения ТТГ

4 Для предотвращения потери МПК у пациентов с остеопенией, получающих супрессивную терапию Ь-тироксином, может быть назначена диета богатая кальцием или добавки кальция и витамина Д в зависимости от предпочтений пациента, но в сочетании с рекомендациями по расширению физической активности

5 Женщинам в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза достаточно назначение профилактической дозы алендроната (35\н в неделю) для эффективной терапии остеопороза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань // Ж Проблемы эндокринологии, 2006 том 52 № 1, стр 48-54 / соавт Рожинская ЛЯ, Мельниченко Г А

2 Минеральная плотность костной ткани и показатели костного метаболизма у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различного генеза // Ж Остеопороз и остеопатии, 2006 № 1 стр 13-17 / соавт Мельниченко Г А , Рожинская Л Я , Фадеев В В , Алексеева Т М , Дорофеева О К , Попова В Г, Сазонова Н И, Чернова Т О , Колесникова Г С , Ильин А В

3 Роль и место бисфосфонатов в профилактике и лечении остеопороза 10-летний опыт применения алендроната (фосамакса) // Ж Остеопороз и остеопатии, 2005, № 1, стр 20-30 / соавт Дедов И И , Рожинская Л Я

4 Влияние манифестного и субклинического тиреотоксикоза на костную ткань // Ж Проблемы эндокринологии, 2007, том 53, стр 9-15 / соавт Рожинская Л Я , Мельниченко Г А

5 Ибандронат (Бонвива) - новое направление в лечении бисфосфонатами Лучшая приверженность к лечению - лучший результат // Ж Остеопороз и остеопатии, 2006 N 3, стр 23-29 / соавт Рожинская Л Я, Мельниченко Г А

6 Влияние субклинического тиреотоксикоза различной этиологии на костный метаболизм у женщин в менопаузе // Материалы V Эндокринологического конгресса Высокие медицинские технологии в эндокринологии, 2006 стр 459 / соавт Рожинская Л Я , Мельниченко Г А , Алексеева Т М, Дорофеева О К, Попова В Г, Колесникова Г С, Ильин АВ

7 Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим

тиреотоксикозом // Ж Остеопороз и остеопатии, 2007, N 1, стр 11-17 / соавт Рожинская Л Я , Колесникова Г С , Ильин А В , Сазонова Н И , Чернова Т О , Алексеева Т М , Дорофеева О К , Гольдман, Мельниченко ГА

8 Subclinical hyperthyroidism of variable etiology and its influence on bone m postmenopausal women // J Hormones, 2007, Vol 6, pp 62-70 / co-authors Melnichenko GA, Rozhinskaya LY, Fadeev VV, Alekseeva TM, Dorofeeva OK, Sasonova N1, Kolesnikova GS

9 Bone mineral density in patients with different etiology of subclinical hyperthyroidism // J Osteoporosis International, 2006, Vol 17 supl 1, S83 / co-authors Rozhinskaya L Y , Melnichenko G A , Alekseeva T M , Dorofeeva О К (Abstract Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

р-СТх - С-терминальный телопептид коллагена 1 типа АТ ТТГ-Р - антитела к рецептору тиреотропного гормона БГ — болезнь Грейвса

ДРЩЖ- высокодиференцированный рак щитовидной железы

ИМТ - индекс массы тела

ЛПВП- липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МПК - минеральная плотность кости

МТЗ — многоузловой токсический зоб

ОК - остеокальцин

ПТГ - паратиреоидный гормон

Р — фосфор

Са общ и Са ион — кальций общий и ионизированный

ТЗ (св ТЗ) - 3,5,3"-Ь- трийодтиронина (свободный трийодтиронин)

Т4 (св Т4) - 3,5,3',5'-Ь- тетрайодтиронин - тироксин (свободный тироксин)

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ТТГ-Р — рецептор к тиреотропному гормону

ХС - общий холестерин

ЩФ - общая щелочная фосфатаза

И2- йодтиронин дейодиназа 2

М- среднее

Ме - медиана

025-075 - верхний и нижний квартили

95%ДИ - 95% доверительный интервал для среднего

Подписано в печать 10 07 2007 г Исполнено 12 07 2007 Печать трафаретная

Заказ № 590 Тираж 100экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ш

Актуальность темы

Интегративная оценка потери продолжительности жизни (DALYs — disability adjusted life years) у пациентов с остеопорозом из-за смертности от переломов и инвалидности выживших больных сопоставима с потерей продолжительности жизни от большинства распространённых злокачественных новообразований (рак простаты, рак молочной железы и т.д.) за исключением рака лёгких [115]. Частота встречаемости остеопороза увеличивается в старших возрастных группах и особенно часто снижение костной массы диагностируется у женщин в постменопаузе [27, 53, 69, 150, 192, 240, 243], что предполагает необходимость выявления на ранних этапах групп риска низкотравматических переломов у этой категории населения и проведения активной и экономически оправданной профилактики остеопороза.

Согласно современной классификации остеопороза по этиологическому и патогенетическому принципу, манифестный тиреотоксикоз относится к заболеваниям, приводящим к вторичному остеопорозу [11, 12, 53]. Тиреоидные гормоны в высокой концентрации, связываясь со своим рецептором в ядре остеобластов, ускоряют костный метаболизм и увеличивают костную резорбцию [41, 51, 76, 153, 160, 208]. Несколько экспериментальных исследований, проведённых в последнее время, обнаружили экспрессию рецептора к тиреотропному гормону (ТТГ-Р) и его функциональную активность на остеобластах и остеокластах животных и культурах костных клеток человека [17, 111, 157, 169, 227]. В частности, в исследовании Abe Е., et al [17] у грызунов, полностью лишённых ТТГ-Р, отмечалось уменьшение массы тела, уменьшение массы и длины костей. Введение трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) приводило к нормализации массы тела, но не массы и длины костей. Кроме того, уменьшение экспрессии ТТГ-Р в костях мышей даже на 50% приводило к остеопорозу совместно с фокальным остеосклерозом при нормальном росте животных, концентрации и секреции тиреоидных гормонов и нормальной структуре щитовидной железы [17]. Эти эксперименты предполагают возможность влияния тиреотропного гормона (ТТГ) независимо от гормонов щитовидной железы на метаболизм костной ткани.

Состояние субклинического тиреотоксикоза можно рассматривать как оптимальную модель для оценки значения ТТГ для костной ткани в клинической практике. Действительно, ряд исследований, посвящённых выявлению факторов риска остеопороза, показали, что низкий уровень ТТГ ассоциируется со сниженными показателями МПК у женщин в менопаузе [112, 118]. С другой стороны, в проспективном когортном исследовании [44] не выявлено связи между снижением уровня ТТГ и скоростью потери массы кости у пожилых женщин. Противоречивость данных может быть обусловлена различным патогенезом снижения уровня ТТГ: на фоне супрессивной тиреоидной терапии, функциональной автономии щитовидной железы или тиреостатической терапии у больных с высоким титром антител.

Дифференцированная оценка влияния различных форм субклинического тиреотоксикоза на костную ткань у женщин в постменопаузе позволит выявить характерные изменения костного метаболизма.

Кроме того, распространённость субклинического тиреотоксикоза, так же как и остеопороза увеличивается с возрастом населения [19], что делает актуальным изучение эффективности профилактической и антирезорбтивной терапии остеопороза у женщин в постменопаузе как с экзогенным, так и эндогенным субклиническим тиреотоксикозом.

Цели и задачи исследования Цели исследования: сравнительный анализ влияния субклинического тиреотоксикоза различного генеза на показатели минеральной плотности кости (МПК) и параметры костного обмена у женщин в постменопаузе.

Оценка эффективности фармакопрофилактики солями кальция и витамина Д и антирезорбтивной терапии бисфосфонатом при субклиническом тиреотоксикозе у женщин в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом.

Задачи исследования:

• Провести сравнительный анализ МПК при субклиническом тиреотоксикозе различного генеза у женщин в постменопаузе

• Исследовать биохимические маркёры костеобразования и костной резорбции (остеокальцин (ОК) и С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (Р-СТх)) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ и сравнить активность костного метаболизма у женщин в постменопаузе при субклиническом тиреотоксикозе различной этиологии

• Исследовать соотношение уровней ТТГ и маркёров костного обмена, а также ТТГ и МПК у пациенток в постменопаузе

• Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена и параметры липидов у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом

• Оценить эффективность профлактической дозы алендроната (Фосамакс 35мг в неделю) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза

• Сравнить эффективность назначения добавок кальция и витамина Д и рекомендаций по расширению потребления кальция с продуктами питания для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом и диагностированной остеопенией

Научная новизна

На основании комплексного системного подхода с использованием современных методов исследования проанализировано состояние костной системы у пациенток в постменопаузе с широким спектром заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся снижением уровня тиреотропного гормона на фоне нормальной концентрации тиреоидных гормонов. Впервые проведён сравнительный анализ состояния костного метаболизма, МГЖ, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена и липидного спектра крови у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различной этиологии. Показано, что состояние костного метаболизма и МПК зависит не только от концентрации ТТГ, но и от этиологии субклинического тиреотоксикоза. Выявлено повышение маркёров костного метаболизма у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ и получена корреляционная зависимость уровня ТТГ и маркёров костного метаболизма, что косвенно указывает на способность ТТГ оказывать влияние на костную ткань. Впервые оценена эффективность назначения бисфосфоната (Фосамакс 35мг) в профилактической дозе для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом.

Практическая значимость

Полученные в работе данные позволяют сделать вывод, что эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе является фактором риска развития остеопороза и следовательно данная категория пациентов нуждается в компенсации заболевания и обследовании направленном на выявление снижения МПК. Показано, что назначение препаратов кальция (1000мг) и витамина Д (800мг) в равной степени, как и развёрнутые рекомендации по питанию позволяют остановить прогрессирование остеопении у пациентов, получающих супрессивную терапию L-тироксином. И кроме того, продемонстрировано, что назначение профилактической дозы бисфосфоната в течение года достаточно для улучшения показателей МПК у женщин в менопаузе с диагностированным остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

Состояние субклинического тиреотоксикоза оказывает негативное влияние на костную ткань у женщин в менопаузе

Степень воздействия субклинического тиреотоксикоза на костную ткань зависит от этиологии заболевания

Назначение профилактической дозы бисфосфоната эффективно для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом при условии компенсации эндогенного субклинического гипертиреоза

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в практической работе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий

Апробация работы

Основные результаты исследования по материалам диссертации доложены на Российских и международных конференциях:

- Конференция молодых учёных ГУ ЭНЦ РАМН 2006 год (устный доклад)

- Конференция молодых учёных ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 год устный доклад)

- V Всероссийский конгресс эндокринологов 2006 год (устный доклад))

- Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, Vienna, Austria, 2006 (постерный доклад)

-IOF World Congress on Osteoporosis Toronto, Canada, 2006 (постерный доклад))

Представление результатов исследования состоялось на Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 03 мая 2007 года.

Публикации

Всего опубликовано 16 печатных работ, из них 9 по теме диссертации, в том числе 2 публикации в зарубежной печати

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 247 источников литературы в том числе 15 отечественных и 232 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 17 таблицами.

Выводы

1) У женщин в постменопаузальном периоде с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом наблюдается значимое снижение МПК, наиболее выраженное в костях с кортикальным строением, в то время как при экзогенном субклиническом тиреотоксикозе не выявлено различий с МПК женщин контрольной группы.

2) Уровень маркёров костеобразования и костной резорбции статистически значимо выше у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля.

3) Выявлена отрицательная зависимость между маркёрами костного метаболизма и ТТГ среди всех пациентов, включённых в исследование.

4) Пациентки в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом не отличаются по показателям фосфорно-кальциевого обмена. При изучение липидного профиля у пациенток с субклиническим тиреотоксикозом выявлены более низкие уровни общего холестерина и триглицеридов по сравнению с группой контроля.

5) Применение алендроната в профилактической дозе (35 мг 1 раз в неделю) у женщин в постменопаузе с остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза приводит к повышению МПК и снижению маркёров костного метаболизма

6) Рекомендации по питанию (гиполипидемическая диета с расширением потребления кальция с продуктами питания) как и назначение препаратов кальция и витамина Д предотвращают потерю МПК при остеопении у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза.

Практические рекомендации

1. Женщины в постменопаузе с диагностированным эндогенным субклиническим тиреотоксикозом входят в группу риска развития остеопороза и нуждаются в проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с определением МПК в проксимальном отделе бедра и лучевой кости.

2. Эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе рекомендуется компенсировать до эутиреоидного состояния для предотвращения потери МПК

3. Выявление повышенных маркёров костного метаболизма у женщин в постменопаузе при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена может служить основанием для определения ТТГ

4. Для предотвращения потери МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией, получающих супрессивную терапию Ь-тироксином, может быть назначена диета богатая кальцием или добавки кальция и витамина Д в зависимости от предпочтений пациента, но в сочетании с рекомендациями по расширению физической активности

5. Женщинам в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза достаточно назначение профилактической дозы алендроната (35мг в неделю) для эффективной терапиии остеопороза