Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Минеральная плотность костной ткани и факторы риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы

^ ЩЕГОЛВВА ОЛЬГА АНАТОЛЬЕВЙА

МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА У ЖЕНЩИН С НАРУШЕНИЯМИ ФУНКЦИИ ' ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск, 2005

Работа выполнена в Иркутском государственном институте усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Иркутском областном клиническом консультативно-диагностическом центре.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Меньшикова Лариса Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Куклин Сергей Германович,

доктор медицинских наук, профессор Ершова Ольга Борисовна

Ведущая организация:

Уральская государственная медицинская академия

Защита состоится "1 Ц " 2005 г. в " часов на

заседании диссертационного совета Д. 208.031.01 при Иркутском государственном институте усовершенствования врачей по адресу: 664079, Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского государственного института усовершенствования врачей.

Автореферат разослан '/^"--^^^42005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцй»

Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Остеопороз - самое частое метаболическое заболевание скелета. Он характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего возраста и пола, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы или даже без таковой (Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis, 1993).

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. По данным Института ревматологии РАМН, остеопорозом в России страдают 28% мужчин и женщин старше 50 лет; кроме того, у половины обследованных выявляется остеопения - снижение минеральной плотности костной ткани (Беневоленская JI. И., 2003). Многоцентровое исследование, впервые проведенное в России с участием Иркутского центра диагностики и профилактики остеопороза, показало преобладание переломов дистального отдела предплечья и тенденцию к повышению частоты переломов бедра среди городского населения России (Михайлов Е. Е., 1999). Увеличение частоты остеопороза и связанных с ним переломов обусловлено не только постарением населения и изменением образа жизни, но и наличием ряда сопутствующих заболеваний, применяемыми в связи с ними лекарственными препаратами.

Территория Иркутской области традиционно относится к эндемичной по дефициту йода в окружающей среде. Благодаря работам иркутских ученых (Селиверстова Т. Г., 1999; Савченков М. Ф., 2002), накоплен значительный материал по изучению йодцефицитных заболеваний в нашем регионе, которые могут приводить к нарушениям функции щитовидной железы. Общая распространенность тиреотоксикоза у женщин составляет 2,7% (Лавин Н. и др., 1999), но с возрастом этот показатель увеличивается. Распространенность манифестного гипотиреоза составляет 0,2-2 %, субклинического - 7-10% среди женщин и 2-3 % среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12 % и более (Фадеев В. В., Мельниченко Г. А., 2002). Эти данные позволяют считать гипотиреоз одним из самых распространенных эндокринных заболеваний.

Накопленные экспериментальные и клинические данные позволяют считать, что к факторам, оказывающим значительное влияние на состояние метаболизма костной ткани, относятся тиреоидные гормоны. Гормоны щитовидной железы участвуют в физиологической регуляции костного обме-

РО'". ''МипЛШ'ЬНАЯ

на, включая рост костей в пубертатном периоде и процесс костного ремо-делирования в последующей жизни (Рожинская JI. Я., 2000; Марова Е. И., 2003). Результаты многих исследований свидетельствуют, что наиболее подвержены остеопорозу женщины, страдающие тиреотоксикозом, а также получающие левотироксин в супрессивных дозах, которые составляют более 150 мкг (Gharib H. et al., 1998). Нерешенным вопросом являются выраженность и характер изменений костной ткани у женщин как с нелечен-ным гипотиреозом, так и на фоне длительной заместительной терапии ти-реоидными гормонами по поводу первичного гипотиреоза (Марова Е. И., Ахкубекова Н. К., Рожинская Л. Я., 1999). Изменения минеральной плотности костной ткани (МГЖТ) у лиц, получающих заместительную терапию тиреоидными гормонами, варьируют по данным разных авторов от отсутствия изменений (Melton L. et al., 2000) до развития остеопенического синдрома (Ахкубекова Н. К., 1997) и остеопороза (Lan Е. et al., 2001). Столь противоречивые данные о частоте остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы обусловлены тем, что не всегда учитываются возрастные особенности пациентов, состояние менструальной функции, применяются разные методы определения МПКТ. Кроме того, в развитии остеопороза при нарушениях функции щитовидной железы могут принимать участие и другие факторы риска, которые недостаточно изучены и могут иметь региональный характер, обусловленный этническим составом населения, образом жизни и климато-географическими особенностями. Все это определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оценить минеральную плотность костной ткани, определить частоту остеопороза и остеопении и выявить основные факторы риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани, частоту остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом.

2. Определить влияние заместительной терапии тиреоидными гормонами на минеральную плотность костной ткани у женщин с первичным гипотиреозом.

3. Изучить состояние костного метаболизма у женщин с нарушениями функции щитовидной железы, используя маркеры костного обмена.

4. Выявить значимые факторы риска остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы.

5. Разработать прогностическую модель развития остеопороза у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом на основании выделенных факторов риска.

Научная новизна. Впервые в Восточной Сибири проведено изучение распространенности остеопороза и факторов риска его развития у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. В результате проведенного исследования с использованием двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии (БЕХА) определена частота остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом в соответствии с критериями ВОЗ.

Выявлено выраженное неблагоприятное влияние избытка эндогенных тиреоидных гормонов на МПКТ не только у постменопаузальных женщин, но и на плотность костной ткани у жешдин с сохраненным менструальным циклом.

Минеральная плотность костной ткани у женщин с первичным гипотиреозом не отличается от популяционных показателей лиц соответствующего возраста. Установлено снижение плотности костной ткани при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоид-ными гормонами. Причем наибольшее снижение МПКТ выявлено у женщин в постменопаузе с компенсированным гипотиреозом.

При анализе маркеров костного метаболизма у женщин с тиреотоксикозом обнаружено ускорение костного обмена, особенно костной резорбции. Установлена корреляционная связь повышенного уровня гормонов щитовидной железы с маркерами костного обмена и минеральной плотностью костной ткани.

Выявлено ускорение костного обмена у женщин с компенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися в стадии декомпенсации заболевания. Это ускорение костного метаболизма при достижении компенсации гипотиреоза установлено как у постменопаузальных женпдан, так и у женщин с сохраненным менструальным циклом.

Практическая значимость. Получены объективные количественные данные о состоянии МПКТ, частоте остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом.

Установлено состояние костного метаболизма у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. Выявлена взаимосвязь костного обмена с уровнем тиреоидных гормонов.

Выделены основные факторы риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. На основании значимых факторов риска разработаны прогностические модели выделения групп повышенного риска развития остеопороза у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом, что необходимо для назначения денситометрии и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития остеопороза.

Разработан способ прогнозирования остеопороза у женщин, страдающих первичным гипотиреозом (заявка № 2004119998/14, приоритет от 30.06.2004).

Внедрение результатов работы. Изданы методические рекомендации «Факторы риска и прогнозирование остеопороза у женщин с тиреотоксикозом», «Ранняя диагностика и прогнозирование остеопороза у женщин с первичным гипотиреозом» (Иркутск, 2005).

Основные положения диссертации используются в педагогической, научной и практической деятельности на кафедрах терапии, семейной медицины, эндокринологии, гериатрии Иркутского ГИУВа, госпитальной терапии с курсом эндокринологии Иркутского ГМУ. Результаты исследования внедрены в работу областного центра профилактики остеопороза на базе Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра, дорожной клинической больницы, городских клинических больниц №1, 8, областной клинической больницы, республиканской клинической больницы Республики Бурятия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота остеопороза у женщин с тиреотоксикозом выше, чем в популяции.

2. Частота остеопороза у больных с первичным гипотиреозом не отличается от популяционной нормы.

3. Тиреоидине гормоны способствуют ускорению костного обмена, особенно костной резорбции, что приводит к снижению плотности костной ткани при тиреотоксикозе и при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоидными гормонами.

4. Значимыми факторами риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы являются как факторы первичного остеопороза (возраст, антропометрические данные, показатели менопаузы), так и факторы, связанные непосредственно с самим заболеванием щитовидной железы (длительность тиреотоксикоза, доза и длительность приема тиреоидных гормонов при первичном гипотиреозе).

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседаниях Иркутского филиала Российской Ассоциации по ос-теопорозу (2000, 2002), Республиканской конференции по остеопорозу (Иркутск, 2001), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003), научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (Иркутск, 2003), конференциях Иркутского ГИУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (2002,2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 172 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 22 рисунками. Указатель литературы содержит 185 источников, в том числе 23 работы отечественных и 162 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследованы 364 женщины, из них - 122 пациентки с первичным гипотиреозом, 60 - с тиреотоксикозом и 182 женщины контрольных групп.

Диагноз первичного гипотиреоза устанавливался при повышении уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и снижении уровня свободного тироксина (св. Т4), диагноз тиреотоксикоза - при снижении уровня ТТГ и повышении уровня св. Т4 и свободного трийодтиронина (св. ТЗ) (Рекомендации американской ассоциации эндокринологов, 2002). Больные с тиреотоксикозом были в возрасте от 21 до 63 лет (средний возраст - 45,9 ± 9,8 года). Основной причиной тиреотоксикоза среди обследованных больных был диффузный токсический зоб - 38 чел. (63,3%), в основном это были пациентки с сохраненной менструальной функцией, с многоузловым токсическим зобом было 22 чел. (36,7%), большинство из которых составили женщины в постменопаузе.

С первичным гипотиреозом обследованы 122 женщины в возрасте от 21 до 75 лет (средний возраст составил 49,0 ± 9,2 года) Среди пациенток преобладали больные с аутоиммунным тиреоидитом - 102 чел. (83,6%), с послеоперационным гипотиреозом - 20 чел. (16,4%).

Контрольные группы были стратифицированы по возрасту (по пятилетним стратам) и репродуктивной функции. Группу сравнения для больных с гипотиреозом составили 122 женщины без нарушений функции щитовидной железы в возрасте от 28 до 78 лет (средний возраст 49,4 ± 9,2 года, р>0,05). Контрольная группа для больных с тиреотоксикозом была сформирована из 60 эутиреоидных женщин в возрасте от 28 до 62 лет (средний возраст 46,8 ± 9,6 лет, р>0,05).

В исследование не включались больные, имеющие другие факторы риска развития вторичного остеопороза (ревматические заболевания, хроническая почечная и печеночная недостаточность, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, хронические обструктивные заболевания легких, гиперпро-лактинемия, лечение глюкокортикостероидами и другие).

МПКТ определялась методом двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии (DEXA) на аппарате "DPX-IQ" фирмы "Lunai" (США). Измерения проводились в двух областях: в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) в передне-задней проекции, в проксимальном отделе бедренной кости (total hip), в

шейке бедренной кости (neck), в зоне Варда (Ward's triangle) и в большом вертеле (greater trochanter). Оценка МГЖТ осуществлялась в абсолютных величинах (г/см2), по Т-критерию (сравнение с пиковыми значениями МГЖТ лиц молодого возраста, выраженное в стандартном отклонении - SD) и Z-критерию (показателями МПКТ соответствующего пола и возраста в стандартном отклонении). Согласно рекомендациям ВОЗ (1994) снижение МПКТ по Т-критерию до -1,0 SD рассматривалось как вариант нормы, от -1,0 SD до -2,5 SD - остеопения, менее -2,5 SD - осгеопороз.

Гормональные и биохимические исследования проводились унифицированными методами в лаборатории Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра. Уровни ТТГ (норма 0,44,2 мМЕ/мл), св. Т4 (норма 12-22 пмоль/л), св. ТЗ (норма 2,8-7,1 пмоль/л), а также паратиреоидного гормона (норма 9,5-75,0 пг/мл) и пролактина (норма 127-637 мкМЕ/мл) определяли иммунометрическим методом на электрохемилюминометре «Elecsys 2010» фирмы «Boeringen Mannheim» (Германия). Оценку уровня кальция в сыворотке крови (норма 2,1-2,6 ммоль/л) проводили потенциометрическим методом на ионоселективном анализаторе «SYNCHRON ELISE» фирмы «BECKMAN COULTER» (США). Определение фосфора в сыворотке крови (норма 0,83-1,48 ммоль/л) осуществляли на биохимическом автоматическом анализаторе «SYNCHRON - СХ4» фирмы «BECKMAN COULTER» (США) спектрофо-тометрическим методом.

Среди биохимических маркеров костеобразования исследовали ос-теокальцин и костную щелочную фосфатазу. Остеокальцин (норма для женщин в пременопаузе 12-41 нг/мл, для женщин в постменопаузе - 20-48 нг/мл) определяли методом электрохемилюминесценции с помощью тест-системы «Elecsys N-MID-osteocalcin», костную щелочную фосфатазу исследовали системой клинического электрофореза «PARAGON» фирмы «BECKMAN». Из маркеров костной резорбции определяли ß-CrossLaps - продукты деградации коллагена 1 типа в сыворотке крови (норма для женщин в пременопаузе 0,162-0,436 нг/мл, для женщин в постменопаузе - 0,33-0,782 нг/мл) с помощью тест-системы «ß-CrossLaps/Serum» на электрохемилюминометре «Elecsys 2010» фирмы « Boeringen Mannheim» (Германия).

Изучение факторов риска развития остеопороза осуществлялось по специально разработанной анкете, в основу которой положена карта Республиканского центра профилактики остеопороза. Были включены вопросы, связанные с длительностью тиреотоксикоза, дозой и продолжительностью приема тиреоидных гормонов при первичном гипотиреозе, а также касающиеся образа жизни, гинекологического статуса, наличия переломов в анамнезе при минимальной травме. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как масса тела, деленная на рост в квадрате (кг/м2).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программ «Epi info ver. 6», «Biostat», «Statistika 5,0 for Windows». Полученные данные представлены в виде среднего арифметического значения, стандартного отклонения и процентах. Нормальность отклонения оценивалась по критериям Колмогорова-Смирнова, Lilliefors.

Влияние отдельных факторов риска на развитие остеопороза определялось в логистическом регрессионном анализе и выражалось величиной OR (odds ratio - отношение шансов), показывающей, как возрастает риск изучаемого события у лиц, имеющих данный фактор, по сравнению с лицами, у которых он отсутствует. Для построения прогностической модели развития остеопороза и его осложнений применялся линейный дискрими-нантный анализ, который выполнялся на кафедре информатики ГИУВа (заведующий - доцент Михалевич И.М.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Минеральная плотность костной ткани у жепщин с тиреотоксикозом

Среди 60 больных тиреотоксикозом остеопороз в одной из двух основных локализаций - поясничный отдел позвоночника (L2-L4) и/или шейка бедра (neck) - выявлен у 15 (25%), остеопения - у 21 (35%), то есть снижение МПКТ имело место у 36 (60%) пациенток. В контрольной группе частота остеопороза составила 6,7% (у 4 из 60 женщин), остеопении -26,7% (16 женщин), снижение МПКТ обнаружено у 33,3% женщин (20 человек), что статистически значимо ниже, чем у больных тиреотоксикозом (р<0,01). У больных тиреотоксикозом остеопороз с одинаковой частотой встречался в позвоночнике и в зоне Варда - по 15 (25%) человек. В контрольной ipynne остеопороз выявлен почти с одинаковой частотой во всех точках измерения, с преобладанием также в позвоночнике - 5% и в зоне Варда 3,3%, но частота его обнаружения была статистически значимо ниже, чем у женщин с тиреотоксикозом во всех областях измерения 0x0,05).

Таблица 1

Показатели МПКТ у больных тиреотоксикозом и лиц контрольной группы

(M±SD)

Область измерения Больные тиреотоксикозом, n=60 Контрольная группа, ir*60 Р

Позвоночник (12-1А), г/см2 1,039±0,133 1,148±0,155 <0,001

Шейка бедра, г/см2 0,887±0,117 0,978±0,128 < 0,001

Область Варда, г/см2 0,716±0,160 0,841±0,145 < 0,001

Большой вертел, г/см2 0,737±0,111 0,847±0,123 <0,001

Проксимальный отдел бедра, г/см2 0,915±0,143 1,036±0,135 < 0,001

SD- стандартное отклонение

МПКТ во всех областях измерения была также статистически значимо ниже у больных с тиреотоксикозом по сравнению с контрольной группой (табл. 1) со степенью снижения в позвоночнике - 9,5%, в бедре - 11,7%, в шейке бедра - 9,3%, в зоне Варда - 14,9%, в большом вертеле - 13,0%.

Проведенный корреляционный анализ показал статистически значимую умеренную отрицательную корреляционную связь между МПКТ в позвоночнике и в шейке бедра и возрастом пациенток (г = -0,49 в позвоночнике, г = -0,43 в шейке бедра, р<0,01), длительностью тиреотоксикоза, уровнем св. Т4 и св. ТЗ, статистически значимую только для шейки бедра (г = - 0,32, р<0,05; г = -0,34, р<0,05 и г = -0,47, р<0,01 соответственно), но не для позвоночника. Положительная корреляционная связь обнаружена между МПКТ в позвоночнике и в шейке бедра и ростом больных (г = 0,48, р<0,01 в позвоночнике, г = 0,31, р<0,05 в шейке бедра), весом (г =0,31, р<0,05 и г = 0,44, р<0,01 соответственно) и индексом массы тела, статистически значимой для шейки бедра (г = 0,39, р<0,01), но не для позвоночника.

Таким образом, выявлена взаимосвязь МПКТ женщин, страдающих тиреотоксикозом, с факторами риска как первичного остеопороза (антропометрические данные, возраст больных), так и с длительностью тиреотоксикоза и уровнем гормонов щитовидной железы. Причем, длительность тиреотоксикоза и повышенный уровень св. Т4 и св. ТЗ имели отрицательную корреляцию только с МПКТ шейки бедра, но не позвоночника. Наши результаты подтверждают гипотезу о преимущественном влиянии избытка тиреоидных гормонов на кости кортикального строения (Ross D. S., 1994, Рожинская J1. Я., 2001).

В связи с этим, представляло интерес сравнение МПКТ у больных тиреотоксикозом с сохраненной менструальной функцией и в постменопаузе с лицами контрольных групп.

У женщин с тиреотоксикозом с сохраненной менструальной функцией и у лиц контрольной группы остеопороз ни в одной из двух основных зон сканирования не выявлен. Остеопения обнаружена у 15 (50%) больных тиреотоксикозом против 5 (16,7%) женщин контрольной группы, разница статистически значима (р<0,01). Показатели МПКТ у женщин, страдающих тиреотоксикозом, с сохраненной менструальной функцией оказались статистически значимо ниже во всех областях измерения но сравнению с лицами контрольной группы (р<0,01-0,001) со степенью снижения показателей в позвоночнике на 8,2%, в проксимальном отделе бедра на 13,9%, в шейке бедра на 8,7%, в зоне Варда на 13,4% и в большом вертеле на 16,1%. Но средние значения Z-критерия (возрастная норма МПКТ) у женщин с тиреотоксикозом имели статистически значимые отличия с контрольной группой только в шейке бедра, но не в позвоночнике. И если Т-критерий показывает значение возраста на снижение МПКТ, то Z-критерий говорит о влиянии самого заболевания на состояние костной ткани. То есть, можно

говорить об отрицательном влиянии избытка тиреоидных гормонов на плотность компактной костной ткани у молодых женщин с тиреотоксикозом.

У постменопаузальных женщин, страдающих тиреотоксикозом, частота остеопороза в одной из двух основных областей измерения составила 50% (15 чел.), остеопении - 20% (6 чел.), всего остеопенический синдром выявлен у 70% (21 чел.). У женщин контрольной группы остеопороз обнаружен у 4 (13,4%), остеопения - у 11 (36,6%), всего остеопенический синдром выявлен у 15 (50%) женщин. Частота остеопороза была статистически значимо выше у женщин в постменопаузе, страдающих тиреотоксикозом по сравнению с лицами контрольной группы (р<0,01). Плотность костной ткани у постменопаузальных женщин, страдающих тиреотоксикозом, в позвоночнике и во всех отделах бедренной кости была статистически значимо ниже, чем у стратифицированных женщин контрольной группы (р<0,05-0,01). Процент снижения МПКТ у них составил в позвоночнике 10,8%, в проксимальном отделе бедра - 9,9%, в шейке бедра - 9,8%, в зоне Варда - 15,8% и в большом вертеле - 9,8%.

Средние показатели Т- и г-критерия во всех областях измерения также были статистически значимо ниже у больных тиреотоксикозом по сравнению с постменопаузальными женщинами контрольной группы (р<0,01).

Таким образом, МПКТ у женщин, страдающих тиреотоксикозом, была статистически значимо ниже, а частота остеопороза выше по сравнению с лицами контрольной группы соответствующего возраста. Снижение МПКТ имело место как у женщин в постменопаузальном периоде, так и у женщин с сохраненной менструальной функцией. Выявлено преимущественное влияние избытка тиреоидных гормонов на кости кортикального строения.

Проведен анализ значений маркеров костного метаболизма как наиболее раннего признака нарушения метаболизма костной ткани. У всех обследованных больных (30 женщин с сохраненной менструальной функцией и 24 женщины в постменопаузе) показатели кальция и фосфора крови соответствовали референтным значениям, но у 6 (25%) постменопаузальных женщин уровень кальция крови находился на верхней границе нормы. Уровень щелочной фосфатазы (маркера костеобразования) превышал верхнюю границу нормы у 6 (20%) женщин с сохраненной менструальной функцией и у 15 (62,5%) постменопаузальных женщин. Показатели остео-кальцина превышали верхний предел референтных значений с учетом пола и состояния менструальной функции у 12 (40%) женщин репродуктивного возраста и у 12 (50%) женщин в постменопаузе. Наибольшие отклонения выявлены при определениии уровня Р-СгозБЬарв: у всех обследованных женщин репродуктивного и постменопаузального возраста этот показатель

превышал верхнюю границу нормы. Таким образом, у обследованных женщин с тиреотоксикозом обнаружено ускорение процессов костного обмена, особенно усилена костная резорбция. Проведенный корреляционный анализ показал статистически значимую умеренную корреляционную связь между МПКТ и уровнем остеокальцина (г = - 0,73 в позвоночнике, г = - 0,59 в шейке бедра) и уровнем P-CrossLaps, значимую только для шейки бедра (г= - 0,41), но не для позвопочника. Кроме того, выявлена умеренная положительная корреляционная связь между уровнем св. Т4 и маркерами костного метаболизма (г = 0,59 для остеокальцина и г = 0,51 для p-CrossLaps) и уровнем св. ТЗ и маркерами костного метаболизма (г = 0,38 для остеокальцина и г = 0,34 для p-CrossLaps). Таким образом, повышенный уровень гормонов щитовидной железы, ускоряя костный обмен, особенно костную резорбцию, отрицательно влияет на минеральную плотность костной ткани, преимущественно кортикального строения.

2. Минеральная плотность костной ткани у женщин с первичным гипотиреозом

Среди 122 больных гипотиреозом остеопороз в одной из двух основных локализаций выявлен у 8 (6,6%), остеопения - у 23 (18,9%), то есть снижение МПКТ имело место у 31 (25,5%) пациентки. В контрольной группе частота остеопороза в одной из двух основных зон сканирования составила 9,8% (у 12 из 122 женщин), остеопении - 27,1% (33 женщины), снижение МПКТ обнаружено у 36,9% (45 женщин), статистически значимых различий между группами не выявлено (р>0,05). У больных гипотиреозом наиболее часто остеопороз встречался в зоне Вар да - у 11 (9,3%) и в позвоночнике - у 7 (5,7%) человек. Наибольшая частота остеопении также была в этих зонах сканирования (в зоне Варда 21,2% и в позвоночнике 19,7%). То есть, чаще остеопенический синдром отмечался в областях, представленных трабекулярной костной тканью. В контрольной группе остеопороз выявлен с наибольшей частотой в позвоночнике — 9,8% (12 чел.) и в зоне Варда - 6,6% (8 чел). Остеопенический синдром с одинаковой частотой обнаружен в позвоночнике и в зоне Варда - по 36,9%, частота его обнаружения не имела статистически значимых отличий во всех областях измерения по сравнению с больными гипотиреозом (р>0,05).

Количественные показатели МПКТ, выраженные в г/см2, во всех областях измерения, за исключением проксимального отдела бедра, были статистически значимо выше у больных гипотиреозом по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Показатели Т-критерия во всех областях измерения, за исключением проксимального отдела бедра, были статистически значимо выше у больных гипотиреозом по сравнению с лицами контрольной группы (р>0,05).

Таблица 2

Показатели МПКТ у больных первичным гипотиреозом и лиц контрольной

группы (М±8Э)

Область измерения Больные гипотиреозом, п=122 Контрольная группа, п=122 Р

Позвоночник (Ь2-Ь4), г/см2 1,175±0,173 1,119±0,167 <0,05

Шейка бедра, г/см2 0,999±0,151 0,958±0,129 <0,05

Обласгь Варда, г/см2 0,874±0,184 0,818±0,156 <0,05

Большой вертел, г/см2 0,895±0,145 0,843±0,123 <0,01

Проксимальный отдел бедра, г/см2 1,058±0Д53 1,022±0,136 >0,05

Проведенный корреляционный анализ показал умеренную статистически значимую отрицательную корреляционную связь между МПКТ во всех областях измерения и возрастом пациенток (г = - 0,30 в позвоночнике, г = - 0,40 в шейке бедра), возрастом наступления менопаузы (г = - 0,31 и г = - 0,48 соответственно), продолжительностью постменопаузы (г = - 0,34 в шейке бедра), а также уровнем св. Т4, статистически значимую только для шейки бедра (г = - 0,33), но не для позвоночника. Положительная статистически значимая корреляционная связь обнаружена между МПКТ и весом больных (г = 0,23 в позвоночнике, г = 0,39 в шейке бедра), ростом (г = 0,26 и г = 0,18), индексом массы тела (г = 0,25 и г = 0,31), а также уровнем ТТГ (г = 0,20 и г = 0,35 соответственно). Таким образом, выявлена взаимосвязь МПКТ женщин с первичным гипотиреозом как с факторами риска развития первичного остеопороза (возраст, антропометрические данные, показатели менопаузы), так и с уровнем ТТГ и св. Т4. В нашем исследовании получена отрицательная корреляция уровня св. Т4 с МПКТ шейки бедра, но не позвоночника.

Представляет интерес определение МПКТ у женщин с гипотиреозом в зависимости от степени компенсации гипотиреоза и состояния менструальной функции в сравнении с лицами контрольных групп.

У больных с сохраненной менструальной функцией остеопороз ни в одной из двух основных зон сканирования не выявлен, остеопения обнаружена у 12 (19,4%) женщин. В контрольной группе остеопороз обнаружен у 1 (1,7%), остеопения - у 11(17,7%) женщин. Таким образом, остеопени-ческий синдром выявлялся с одинаковой частотой у женщин с гипотиреозом и у лиц контрольной группы (по 19,4%).

Показатели МПКТ, а также средние значения Т-критерия у женщин с гипотиреозом оказались статистически значимо выше в шейке бедра, зоне Варда и большом вертеле (р<0,05). При сравнении средних показателей Ъ-критерия статистически значимых различий между сравниваемыми группами не выявлено (р>0,05).

У женщин репродуктивного возраста ни в одной из двух основных зон сканирования остеопороз не выявлен, остеопения обнаружена у 10 (33,3%) женщин с компенсированным и у 2 (6,25%) с декомпенсированным гипотиреозом. Остеопенический синдром статистически значимо чаще выявлялся у женщин репродуктивного возраста с компенсированным гипотиреозом в сравнении с больными гипотиреозом, находящимися в стадии декомпенсации заболевания (33,3% против 6,25%, р<0,01). Средняя доза левотироксина и длительность приема тиреоидных гормонов у женщин с декомпенсированным гипотиреозом была достоверно меньше, чем у пациенток с компенсированным гипотиреозом (37,5+22,9 мкг против 90,0±37,5 мкг и 1,3±0,9 года против 4,6±3,6 года соответственно, р<0,001). Уровень I'll был статистически значимо выше, а уровень св.Т4 достоверно ниже у женщин с декомпенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися & стадии компенсации (37,8+34,6 мМЕ/л против 2,0±1,9 мМЕ/л и 10,4±5,2 нмоль/л против 18,3±2,9 нмоль/л соответственно, р<0,001).

Пациентки с компенсированным гипотиреозом имели статистически значимое снижение МПКТ в зоне Варда и большом вертеле по сравнению с больными с декомпенсированным гипотиреозом (р<0,05,' 0,001). У женщин репродуктивного возраста с компенсированным гипотиреозом средние показатели Т- и Z-критерия были статистически значимо ниже в зоне Варда и в большом вертеле по сравнению с пациентками с сохраненной менструальной функцией, находящимися в стадии декомпенсации заболевания (р<0,01).

Среди больных гипотиреозом в постменопаузе остеопороз в одной из двух основных локализаций выявлен у 8 (13,3%), остеопения - у 16 (26,7%), то есть снижение МПКТ имело место у 24 (40%) пациенток. В контрольной группе частота остеопороза составила 21,7% (у 13 из 60 человек), остеопении - 38,3% (23 человека), снижение МПКТ обнаружено у 60,0% (36 человек), что статистически значимо больше, чем у женщин с гипотиреозом (р<0,05),

МПКТ больных гипотиреозом в постменопаузе била статистически значимо выше в позвоночнике (1,128 г/см2 у женщин с гипотиреозом против 1,048 г/см2 у лиц контрольной группы, р<0,05) и в большом вертеле (0,901 г/см2 против 0,826 г/см2 соответственно, р<0,01). Показатели Т- и Z-критерия были также выше в позвоночнике (р<0,05) и в большом вертеле (р<0,01) по сравнению с лицами контрольной группы.

У женщин в постменопаузе с декомпенсированным гипотиреозом остеопороз не выявлен, остеопения обнаружена у 3 (10%) пациенток. У женщин с компенсированным гипотиреозом остеопороз обнаружен у 8 (26,7%), остеопения - у 13 (43,3%), то есть снижение МПКТ имело место у 21 (70%) пациентки. Таким образом, остеопороз и остеопенический син-

дром статистически значимо чаще обнаруживался у постменопаузальных женщин с компенсированным гипотиреозом (р<0,0001).

Средняя доза левотироксина у женщин с компенсированным гипотиреозом была выше, как и длительность приема тиреоидных гормонов (36,5 ± 23,3 мкг против 92,5 ± 50,5 мкг; р<0,001 и 3,3 ± 2,2 года против 6,6 ± 5,6 года; р<0,01). Уровень ТТГ был выше, а уровень св.Т4 достоверно ниже у женщин с декомпенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися в стадии компенсации заболевания (31,0 + 31,8 мМЕ/л против 1,4 ± 1,3 мМЕ/л и 9,2 ± 5,1 нмоль/л против 16,8 ± 4,3 нмоль/л соответственно, р<0,001).

МПКТ во всех зонах сканирования у женщин с компенсированным гипотиреозом была статистически значимо ниже, чем у женщин с декомпенсированным гипотиреозом (р<0,001). Процент убыли костной ткани составил в позвоночнике 18,7%; в проксимальном отделе бедра - 16,6%; в шейке бедра - 15,0%; в зоне Варда- 23,7%; в большом вертеле - 18,8%.

Показатели Т- и г-критерия во всех областях измерения были статистически значимо ниже у постменопаузальных женщин с компенсированным гипотиреозом (р<0,001). Таким образом, у постменопаузальных женщин с гипотиреозом по мере достижения компенсации заболевания отмечается значительное снижение МПКТ и увеличение частоты остеопениче-ского синдрома, что необходимо учитывать при проведении лечебных и профилактических мероприятий.

При анализе фосфорно-кальциевого обмена у женщин с первичным гипотиреозом не обнаружено отклонений показателей уровня кальция и фосфора крови от референтных значений. При проведении корреляционного анализа выявлена статистически значимая умеренная отрицательная корреляционная связь между уровнем ТТГ и маркером костной резорбции (З-СговзЬарБ (г=-0,33; р<0,05). Кроме того, положительная корреляционная связь обнаружена между МПКТ и уровнем ТТГ (г = 0,20; р<0,05 в позвоночнике, г = 0,35; р<0,01 в шейке бедра). Эти данные позволяют предположить, что при первичном гипотиреозе с повышением уровня ТТГ замедляется костная резорбция, что положительно влияет на минеральную плотность костной ткани в позвоночнике и шейке бедра.

Выявлено с'1атистически значимое увеличение уровня маркеров ко-стно! о обмена и костной резорбции у женщин в постменопаузальном периоде по сравнению с женщинами репродуктивного возраста (29,6 ±13,8 против 23,5 ± 12,9; р<0,05 для остеокальцина; 0,52 ± 0,23 против 0,39 ± 0,19; р<0,001 для р-СговзЬарз; 202,0 + 47,9 против 156,9 ± 59,0; р<0,001 для щелочной фосфатазы).

У женщин с гипотиреозом, имеющих сохраненный менструальный цикл, маркеры костного метаболизма не различались в зависимости от

стадии компенсации заболевания. У женщин постменопаузального периода с компенсированным гипотиреозом при сравнении с больными с декомпенсацией заболевания выявлено увеличение показателей маркеров костеобразования (35,4 ± 16,2 против 27,0 ± 12,2; р<0,05 для остеокальци-на; 220,4 + 44,5 против 181,9 ± 45,2; р<0,01 для щелочной фосфатазы), и, особенно, показателей маркера костной резорбции р-СгоэБЬарз (0,62 ± 0,21 против 0,41 ± 0,20; р<0,001). Эти данные говорят о том, что тиреоидные гормоны у женщин в постменопазе ускоряют костный обмен, особенно костную резорбцию, что может неблагоприятно влиять на минеральную плотность костной ткани.

3. Факторы риска и прогнозирование развития остеопороза у больных тиреотоксикозом

С помощью логистического регрессионного анализа определены факторы, способствующие развитию остеопороза у больных тиреотоксикозом (табл. 3). На развитие остеопороза у женщин, больных тиреотоксикозом, оказывали влияние как факторы, вызывающие первичный остеопороз (длительность постменопаузы, антропометрические данные, курение, гиподинамия), так и факторы, связанные с заболеванием (длительность тиреотоксикоза более 3 лет).

Таблица 3

Значимые факторы риска развития остеопороза у больных тиреотоксикозом

Фактор С остеопо-розом, п=15 Без остеопороза, п=45 С®, (доверительный интервал) Р

Абс. число (%> Абс. число (%)

Вес менее 58 кг 6 (40%) 7(15,6%) 3,62 (0,82-16,40) 0,04

Рост менее 160 см 12 (80%) 23 (51%) 3,83 0,83-19,92) 0,04

ИМТ менее 28 кг/м" 12 (80%) 22 (49%) 4,18(0,91-21,78) 0,03

Постменопауза более 5 лет 9 (60%) 9 (20%) 6,00 (1,45-26,14) 0,003

Гиподинамия 9 (60%) 14(31%) 3,32(0,86-13,31) 0,04

Курение 6 (40%) 6(13,3%) 4,33 (0,94-20,57) 0,02

Тиреотоксикоз более 3 лет 13 (87%) 24 (53%) 5,69 (1,02-41,36) 0,02

Для разработки модели индивидуального прогноза развития остеопороза у женщин с тиреотоксикозом проведен многофакторный дискри-минантный анализ (табл. 4).

На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений (Р1 и Р2) для двух групп: Р1 - для группы больных с остеопоро-зом, ¥2 - для группы больных без остеопороза. Б1=Ко1 +£К1ДхХ1;1=7, Р2=Ко2 + ЕК2ДхХи=7

где Ко1 - свободный член (константа) для Б1 = -1,88, Ко2 - свободный член (константа) для 72 = -2,00, К1,1 - значения коэффициентов дискриминантной функции для Р1, К2Д - значения коэффициентов дискриминантной функции для ¥2, XI - количественные показатели анализируемых признаков.

Таблица 4

Факторы риска развития остеопороза и коэффициенты дискриминантной функции у больных тиреотоксикозом

Факторы риска Градации (А) КН К21

1. Рост менее 160 см 0-нет, 1-есть -0,99 1,07

2. Вес менее 58 кг 0-нет, 1-есть -0,38 0,30

3. ИМТ менее 28 кг/м2 0-нет, 1-есть -0,7 0,76

4. Постменопауза более 5 лет 0-нет,1-есть 0,33 -0,37

5. Гиподинамия 0-нет, 1-есть 0,39 -0,31

6. Курение 0-нет, 1-есть 0,43 -0,38

7. Тиреотоксикоз более 3 лет 0-нет, 1-есть 1,24 -1,20

Для расчета уравнений (Р1 и Б2) после определения величины градаций каждого фактора риска суммировались константы и произведения величин градаций факторов риска на их дискриминантные коэффициенты: Р,= - 1,88-0,99*Х1-0,38*Х2-0,7*Хз + 0,33*Х4+0,39*Х5+0,43*Х6+ 1,24*Х7 Р2= - 2,00 + 1,07*Х, +0,30*Х2 + 0,76*Х3 -0,37*Х4 -0,31*Х5 -0,38*Х6 -1,20*Х7,

где Х[_7 - значения градаций каждого признака.

В результате расчетов определялись две оценочные функции: Р1 - для лиц с остеопорозом, ¥2 — для больных с нормальной МПКТ. Прогностическое заключение принималось по функции с большим значением показателя. Если Р1>Р2, то женщине угрожает развитие остеопороза, при значении Р1<Р2 риск возникновения остеопороза низкий. В выборке женщин, имеющих остеопороз, чувствительность метода составила 89,2%.

4. Факторы риска и прогнозирование развития остеопороза у больных первичным гипотиреозом

Влияние факторов риска развития остеопороза оценивалось у 122 женщин, страдающих первичным гипотиреозом, с помощью логистического регрессионного анализа (табл. 5).

В развитии остеопороза у женщин с первичным гипотиреозом значимыми оказались как факторы первичного остеопороза, так и факторы, связанные с самим заболеванием (компенсация гипотиреоза, доза и длительность приема тиреоидных гормонов).

Таблица 5

Значимые факторы риска развития остеопороза у больных первичным гипотиреозом

Фактор С остеопо-розом или остеопени-ей, п=31 Без нарушений МПКТ, п=44 (Ж (доверительный интервал) Р

Абс. число, % Абс. число, %

Вес менее 62 кг 8 (25,8%) 10(10,9%) 2,82 (0,89-8,93) 0,04

ИМТ менее 25 кг/м2 11(35,5%) 12(13,2%) 3,62 (1,26-10,45) 0,006

Переломы в анамнезе 13(41,9%) 21 (23,1%) 2,41 (0,93-6,23) 0,04

Постменопауза 26 (83,9%) 34 (37,4%) 8,72 (2,82-28,77) <0,0001

Ранняя менопауза до 45 лет 8 (25,8%) 10(10,9%) 2,82 (0,89-8,93) 0,04

Длительность репродуктивного периода до 30 лет 7 (22,6%) 8 (8,8%) 3,03 (0,87-10,46) 0,04

Компенсация гипотиреоза 23 (74,2%) 37 (40,7%) 4,20(1,57-11,53) 0,001

Суточная доза леночирок-сина более 100 мкг 15 (48,4%) 21 (23,1%) 3,13 (1,22-8,05) 0,007

Длительность приема тиреоидных гормонов более 5 лет 18 (58,1%) 24 (26,4%) 3,87 (2,0-9,26) 0,001

Для разработки модели индивидуального прогноза развития остеопороза у женщин, больных первичным гипотиреозом, проведен многофакторный дискриминантный анализ (табл.6).

Таблица 6

Факторы риска развития остеопороза и коэффициенты дискриминантной функции у больных первичным гипотиреозом

Факторы риска

Градации

КП

1. Вес менее 62 кг

2 ИМТ менее 25 кг/м2

3. Переломы в анамнезе

4. Постменопауза

5. Ранняя менопауза до 45 лет

6. Длительность репродуктивного периода до 30 лет

7 Компенсация гипотиреоза

8. Суточная доза левотироксина более 100 мкг

9. Длительность приема тиреоидных гормонов более 5 лет

0-нет, 1-есть 0-нет, 1-есть 0-нет, 1-есть 0-нет,1-есть 0-нет, 1-есть 0-нет,1-есть

0-нет, 1-есть 0-нет, 1-есть

0-иет, 1-есть

4,89 0,89

3.18 3,27 -1,11 2,37

2,98

5.19

1,18

На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений и Р2), характеризующая дискриминантные функции для двух групп: Р1 - для группы больных с остеопорозом, VI - для группы больных без остсонороза. Константа для Р1 = -5,51; для Р2 = -0,92

Р,= - 5,51 +4,98*Х| + 0,89*Х2 + 3,18*Х3 + -1,11*Х, + 2,37*Х6 +

2,98*Х7+5,19*Х8+1,18*Х9 Р2= - 0,92 + 0,62*Х1 -0,24*Х2 + 1,27*Х3 -0,94*Х4 + 0,74*Х; + 2,54*Х6 +

0,14*Х7+ 1,04*Х8+0,31*Х9, где Х1.9 - значения градаций каждого признака.

Если Р1>Р2, то женщине угрожало развитие остеопороза, при значении Р1<Р2 риск развития остеопороза низкий. В выборке женщин, имеющих остеопороз, чувствительность метода составила 87,4%.

ВЫВОДЫ

1. У женщин, страдающих тиреотоксикозом, минеральная плотность костной ткани статистически значимо ниже, а частота остеопороза и ос-теопении выше по сравнению с популяционными показателями лиц соответствующего возраста. Так, частота остеопороза в одной из основных локализаций (позвоночник и/или шейка бедра) составила 25% (в контроле 6,7%, р<0,001), остеопенического синдрома - 60% (в контроле 33,3%, р<0,05).

2. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных тиреотоксикозом, в отличие от контрольной группы, выявлено как у постмено-паузальных (70%), так и у женщин с сохраненной менструальной функцией (50%). Эти данные указывают на выраженное неблагоприятное влияние избытка эндогенных тиреоидных гормонов на МГЖТ женщин репродуктивного возраста.

3. У женщин с первичным гипотиреозом плотность костной ткани и частота остеопороза не имели статистически значимых отличий от популя-ционных показателей лиц соответствующего возраста. Частота остеопороза в одной из двух основных локализаций (позвоночник и /или шейка бедра) составила 6,6% ( в контроле 9,8%, р>0,05), остеопении - у 18,9% (в контроле 27,1%, р>0,05). Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоидными гормонами. Причем наибольшее снижение МПКТ выявлено у женщин постменопаузалыюго возраста с компенсированным гипотиреозом. Так, частота остеопенического синдрома в одной из основных локализаций (позвоночник и/или шейка бедра) у пациенток с компенсированным гипотиреозом составила 70% (у больных с декомпенсированным гипотиреозом 10%, р<0,001).

4. При анализе маркеров костного метаболизма у женщин с тиреотоксикозом обнаружено ускорение костного обмена, особенно костной резорбции. Установлена корреляционная связь повышенного уровня гормонов щитовидной железы с маркерами костного обмена и минеральной плотностью костной ткани. Длительность тиреотоксикоза и повышенный уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина имели отрицательную корреляцию только с МПКТ шейки бедра, но не позвоночника, что указывает на преимущественное влияние тиреоидных гормонов на кости кортикального строения. Костный обмен ускоряется на фоне активного тиреотоксикоза, это подтверждается положительной корреляцией между уровнями свободного трийодтиронина, свободного тироксина и уровнем остеокальцина и р- СгоязЬарз.

5. У женщин с компенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися в стадии декомпенсации заболевания, имелось ускорение костного обмена, а также была статистически значимо больше доза и длительность приема тиреоидных гормонов. Это ускорение костного метаболизма при достижении компенсации гипотиреоза установлено как у постменопаузальных женщин, так и у женщин с сохраненным менструальным циклом.

6. Прогностически значимыми факторами риска развития остеопороза у женщин с тиреотоксикозом являются длительность тиреотоксикоза более 3 лет, продолжительность постменопаузы более 5 лет, курение, ИМТ менее 28 кг/м2, рост менее 160 см, вес менее 58 кг, гиподинамия.

7. К прогностически значимым факторам риска развития остеопеническо-го синдрома у женщин с первичным гипотиреозом относятся как факторы риска развития первичного остеопороза (вес менее 62 кг, ИМТ менее 25 кг/м2, переломы в анамнезе, постменопауза, ранняя менопауза до 45 лет, длительность репродуктивного периода менее 30 лет), так и факторы, связанные с самим заболеванием (компенсация гипотиреоза, суточная доза левотироксина более 100 мкг, длительность приема тиреоидных гомонов более 5 лет).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные объективные данные о состоянии минеральной плотности костной ткани и частоте остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы необходимо использовать в работе учреждений практического здравоохранения для своевременного оказания диагностической, профилактической и лечебной помощи больным с нарушениями функции щитовидной железы.

2. Женщинам с нарушениями функции щитовидной железы необходимо проводить денситометрическое обследование не только в поясничном отделе позвоночника, но и в шейке бедра.

3. Женщины с тиреотоксикозом, имеющие прогностически значимые факторы риска развития остеопороза (длительность тиреотоксикоза более 3 лет, продолжительность постменопаузы более 5 лет, курение, ИМТ менее 28 кг/м2, рост менее 160 см, вес менее 58 кг, гиподинамия), должны быть выделены в группу повышенного риска для проведения денситометрического исследования и назначения профилактических или лечебных мероприятий, направленных на нормализацию МПКТ и профилактику переломов.

4. Женщины с первичным гипотиреозом, имеющие прогностически значимые факторы риска развития остеопороза (компенсация гипотиреоза, суточная доза левотироксина более 100 мкг, длительность приема ти-реоидных гомонов более 5 лет, вес менее 62 кг, ИМТ менее 25 кг/м2, переломы в анамнезе, постменопауза, ранняя менопауза до 45 лет, продолжительность репродуктивного периода менее 30 лет) входят в группу повышенного риска.

5. В рамках первичной профилактики остеопороза всем женщинам с нарушениями функции щитовидной железы, входящим в группы повышенного риска развития остеопороза, необходимо назначение препаратов кальция и витамина Б и продуктов питания с достаточным содержанием указанных веществ.

6. Созданный на основе прогностически значимых факторов риска способ прогнозирования остеопороза у женщин с первичным гипотиреозом (заявка № 2004119998/14, приоритет от 30.06.2004), необходимо широко внедрять в работу лечебных учреждений.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Щеголева О. А. Системный остеопороз при гипотиреозе / О. А. Щеголева, Л.В. Меньшикова // Третий Рос. симп. по остеопорозу. - С-Пб, 2000. - С. 118.

2. Щеголева О. А. Минеральная плотность костной ткани у больных с первичным гипотиреозом / О. А. Щеголева, Л. В. Меньшикова, М. В. Бахишева // Материалы 3 региональной науч.-практ. конф. молодых ученых «Актуальные проблемы клинической медицины». - Иркутск, 2000,- С.58-59.

3. Щеголева О. А. Влияние первичного гипотиреоза на минеральную плотность костной ткани / О. А. Щеголева, Л. В. Меньшикова // Актуальные проблемы деятельности диагностических центров в современных условиях. - М, 2001 -С. 85.

4. Щеголева О. А. Частота переломов у больных гипотиреозом /О. А. Щеголева, Л.В. Меньшикова // П конф. с международным участием «Проблема остеопороза и переломов в травматологии и ортопедии». - М., 2003.-С.23-24.

5. Щеголева О. А. Частота переломов у больных гипотиреозом / О. А. Щеголева,

Л.В. Меньшикова //Научно-практическая ревматология. - Саратов, 2003. -С.15.

6. Щеголева О. А. Частота остеопороза и минеральная плотность костной ткани у больных с нарушениями функции щитовидной железы / О.А.Щеголева, JI.B. Меньшикова // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины». - Иркутск, 2003. - С.29-31.

7. Щеголева О. А. Анализ факторов риска остеопороза у больных первичным гипотиреозом / О. А. Щеголева, Л.В. Меньшикова // Тез. Рос. конгресса по остеопорозу. - М., 2003. - С.67.

8. Щеголева О. А. Частота остеопороза и переломов конечностей среди лиц старше 50 лет в популяции Иркутской области / O.A. Щеголева, JI.B. Меньшикова, О.В. Грудинина // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири. - Красноярск, 2003.- С.273-275.

9. Щеголева О. А. Эпидемиология остеопороза и остеопоротических переломов в Иркутской области / OA. Щеголева, JI.B. Меньшикова, A.A. Дзизинский // Бюл. ВСЩ СО РАМН. - 2003. - №3. - С.61-65.

10. Shegoleva О. The analysis of risk factors of osteoporosis development in patients with primary hypothyroidism / O.A. Shegoleva, L.V. Menshikova // Fourth European Symposium on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. -Nice, 2003.-P. 126.

11. Щеголева О. А. Распространенность, факторы риска остеопороза и переломов конечностей / O.A. Щеголева, Л.В. Меньшикова, О.В. Грудинина // Современные управленческие и диагностические технологии в практическом здравоохранении. - Иркутск, 2004. -С.31-35.

12. Щеголева О. А. Опенка минеральной плотности костной ткани и факторов риска осгеопороза у женщин с первичным гипотиреозом / O.A. Щеголева, Л.В. Меньшикова // Современные управленческие и диагностические технологии в практическом здравоохранении. -Иркутск, 2004. -С.50-52.

13. Щеголева О. А. Частота остеопеничсского синдрома у женщин с первичным гипотиреозом / O.A. Щеголева, Л.В. Меньшикова // Материалы Всерос. конгресса «Человек и здоровье». - Иркутск, 2004. - С.56-58.

14. Щеголева О. А. Минеральная плотность костной ткани у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом / O.A. Щеголева, Л.В. Меньшикова // Материалы Третьего Всероссийского Тиреидологического конгресса «Диагностика и лечение узлового зоба». - М., 2004. - С. 319.

15. Щеголева О. А. Факторы риска и прогнозирование остеопороза у женщин с тиреотоксикозом: Методические рекомендации / O.A. Щеголева - Иркутск, 2005. -16 с.

16. Щеголева О. А. Ранняя диагностика и прогнозирование остеопороза у женщин с первичным гипотиреозом: Методические рекомендации/ OA. Щеголева - Иркутск, 2005. - 16 с.

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Усл.п.л. 1Д.Уч.-изд.л. 1,0. Тираж юО. Заказ 1Д1.

Отпечагано в РИО ГИУВа. Иркутск, м-н Юбилейный, 100, Тел. 39-10-24.

РНБ Русский фонд

2005-4 47137

Актуальность темы. Остеопороз - самое частое метаболическое заболевание скелета. Он характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего возраста и пола, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы или даже без таковой (Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis, 1993).

В настоящее время Всемирная организация здравоохранения ставит проблему остеопороза по его социально-экономической и медицинской значимости на 4-е место вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и сахарным диабетом. По данным Института ревматологии РАМН, остеопорозом в России страдают 28% мужчин и женщин старше 50 лет; кроме того, у половины обследованных выявляется остеопения - снижение минеральной плотности костной ткани (Беневоленская JI. И., 2003). Многоцентровое исследование, впервые проведенное в России с участием Иркутского центра диагностики и профилактики остеопороза, показало преобладание переломов дистального отдела предплечья и тенденцию к повышению частоты переломов бедра среди городского населения России (Михайлов Е. Е., 1999). Увеличение частоты остеопороза и связанных с ним переломов обусловлено не только постарением населения и изменением образа жизни, но и наличием ряда сопутствующих заболеваний, применяемыми в связи с ними лекарственными препаратами.

Территория Иркутской области традиционно относится к эндемичной по дефициту йода в окружающей среде. Благодаря работам иркутских ученых (Селиверстова Т. Г., 1999; Савченков М. Ф., 2002), накоплен значительный материал по изучению йоддефицитных заболеваний в нашем регионе, которые могут приводить к нарушениям функции щитовидной железы. Общая распространенность тиреотоксикоза у женщин составляет 2,7% (Лавин Н. с соавт., 1999), но с возрастом этот показатель увеличивается. Распространенность манифестного гипотиреоза составляет 0,2-2 %, субклинического - 7-10% среди женщин и 2-3 % среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12 % и более (Фадеев В. В., Мельниченко Г. А., 2002). Эти данные позволяют считать гипотиреоз одним из самых распространенных эндокринных заболеваний.

Накопленные экспериментальные и клинические данные позволяют считать, что к факторам, оказывающим значительное влияние на состояние метаболизма костной ткани, относятся тиреоидные гормоны. Гормоны щитовидной железы участвуют в физиологической регуляции костного обмена, включая рост костей в пубертатном периоде и процесс костного ремоделирования в последующей жизни (Рожинская JI. Я., 2000; Марова Е. И., 2003). Результаты многих исследований свидетельствуют, что наиболее подвержены остеопорозу женщины, страдающие тиреотоксикозом, а также получающие левотироксин в супрессивных дозах, которые составляют более 150 мкг (Gharib H. et al., 1998). Нерешенным вопросом являются выраженность и характер изменений костной ткани у женщин как с нелеченным гипотиреозом, так и на фоне длительной заместительной терапии тиреоидными гормонами по поводу первичного гипотиреоза (Марова Е. И., Ахкубекова Н. К., Рожинская J1. Я., 1999). Изменения МГЖТ у лиц, получающих заместительную терапию тиреоидными гормонами, варьируют по данным разных авторов от отсутствия изменений (Melton L. с соавт., 2000) до развития остеопенического синдрома (Ахкубекова Н. К., 1997) и остеопороза (Lan Е. с соавт., 2001). Столь противоречивые данные о частоте остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы обусловлены тем, что не всегда учитываются возрастные особенности пациентов, состояние менструальной функции, применяются разные методы определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Кроме того, в развитии остеопороза при нарушениях функции щитовидной железы могут принимать участие и другие факторы риска, которые недостаточно изучены и могут иметь региональный характер, обусловленный этническим составом населения, образом жизни и климато-географическими особенностями. Все это определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: оценить минеральную плотность костной ткани, определить частоту остеопороза и остеопении и выявить основные факторы риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние минеральной плотности костной ткани, частоту остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом.

2. Определить влияние заместительной терапии тиреоидными гормонами на минеральную плотность костной ткани у женщин с первичным гипотиреозом.

3. Изучить состояние костного метаболизма у женщин с нарушениями функции щитовидной железы, используя маркеры костного обмена.

4. Выявить значимые факторы риска остеопороза и остеопенического синдрома у женщин с нарушениями функции щитовидной железы.

5. Разработать прогностическую модель развития остеопороза и остеопенического синдрома у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом на основании выделенных факторов риска.

Научная новизна. Впервые в Восточной Сибири проведено изучение распространенности остеопороза и факторов риска его развития у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. В результате проведенного исследования с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) определена частота остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом в соответствии с критериями ВОЗ.

Выявлено выраженное неблагоприятное влияние избытка эндогенных тиреоидных гормонов на МПКТ не только постменопаузальных женщин, но и на плотность костной ткани женщин с сохраненным менструальным циклом.

Минеральная плотность костной ткани у женщин с первичным гипотиреозом не отличается от популяционных показателей лиц соответствующего возраста. Установлено снижение плотности костной ткани при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоидными гормонами. Причем наибольшее снижение МПКТ выявлено у женщин постменопаузального возраста с компенсированным гипотиреозом.

При анализе маркеров костного метаболизма у женщин с тиреотоксикозом обнаружено ускорение костного обмена, особенно костной резорбции. Установлена корреляционная связь повышенного уровня гормонов щитовидной железы с маркерами костного обмена и минеральной плотностью костной ткани.

Выявлено ускорение костного обмена у женщин с компенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися в стадии декомпенсации заболевания. Это ускорение костного метаболизма при достижении компенсации гипотиреоза установлено как у постменопаузальных женщин, так и у женщин с сохраненным менструальным циклом.

Практическая значимость работы

Получены объективные количественные данные о состоянии МПКТ, частоте остеопороза и остеопении у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом.

Установлено состояние костного метаболизма у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. Выявлена взаимосвязь костного обмена с уровнем тиреоидных гормонов.

Выделены основные факторы риска развития остеопороза и остеопенического синдрома у женщин с нарушениями функции щитовидной железы. На основании значимых факторов риска разработаны прогностические модели выделения групп повышенного риска развития остеопороза и остеопенического синдрома у женщин с тиреотоксикозом и первичным гипотиреозом, что необходимо для назначения денситометрии и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий, направленных на предотвращение развития остеопороза.

Разработан способ прогнозирования остеопенического синдрома у женщин, страдающих первичным гипотиреозом (заявка № 2004119998/14 , приоритет от 30.06.04).

Внедрение результатов работы

Изданы методические рекомендации «Факторы риска и прогнозирование остеопороза у женщин с тиреотоксикозом», «Ранняя диагностика и прогнозирование остеопенического синдрома у женщин с первичным гипотиреозом» (Иркутск, 2005).

Основные положения диссертации используются в педагогической, научной и практической деятельности на кафедрах терапии, семейной медицины, эндокринологии, гериатрии Иркутского ГИУВа, госпитальной терапии с курсом эндокринологии Иркутского ГМУ. Результаты исследования внедрены в работу областного центра диагностики и профилактики остеопороза на базе Областного клинического консультативно-диагностического центра, дорожной клинической больницы, городских клинических больниц № 1, 8, областной клинической больницы, республиканской клинической больницы Республики Бурятия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота остеопороза у женщин с тиреотоксикозом выше, чем в популяции.

2. Частота остеопороза у больных с первичным гипотиреозом не отличается от популяционной нормы.

3. Тиреоидные гормоны способствуют ускорению костного обмена, особенно костной резорбции, что приводит к снижению плотности костной ткани при тиреотоксикозе и при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоидными гормонами.

4. Значимыми факторами риска развития остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы являются как факторы первичного остеопороза (возраст, антропометрические данные, показатели менопаузы), так и факторы, связанные непосредственно с самим заболеванием щитовидной железы (длительность тиреотоксикоза, доза и длительность приема тиреоидных гормонов при первичном гипотиреозе).

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседаниях Иркутского филиала Российской Ассоциации по остеопорозу (2000, 2002), Республиканской конференции по остеопорозу

Иркутск, 2001), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 2003), научно-практической конференции «Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения» (Иркутск, 2003), конференциях Иркутского ГИУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (2002, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ.

Объем и структура. Диссертация изложена на 172 страницах и состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 23 рисунками. Указатель литературы включает с себя 185 источников, в том числе 23 работы отечественных и 162 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. У женщин, страдающих тиреотоксикозом, минеральная плотность костной ткани статистически значимо ниже, а частота остеопороза и остеопении выше по сравнению с популяционными показателями лиц соответствующего возраста. Так, частота остеопороза в одной из основных локализаций (позвоночник и/или шейка бедра) составила 25% (в контроле 6,7%, р<0,001), остеопенического синдрома - 60% (в контроле 33,3%, р<0,05).

2. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных тиреотоксикозом, в отличие от контрольной группы, выявлено как у постменопаузальных (70%), так и у женщин с сохраненной менструальной функцией (50%). Эти данные указывают на выраженное неблагоприятное влияние избытка эндогенных тиреоидных гормонов на МПКТ женщин репродуктивного возраста.

3. У женщин с первичным гипотиреозом плотность костной ткани и частота остеопороза не имели статистически значимых отличий от популяционных показателей лиц соответствующего возраста. Так, частота остеопороза в одной из двух основных локализаций (позвоночник и /или шейка бедра) составила 6,6% ( в контроле 9,8%, р>0,05), остеопении - у 18,9% (в контроле 27,1%, р>0,05). Установлено снижение минеральной плотности костной ткани при достижении компенсации гипотиреоза заместительной терапией тиреоидными гормонами. Причем наибольшее снижение МПКТ выявлено у женщин постменопаузального возраста с компенсированным гипотиреозом. Так, частота остеопенического синдрома в одной из основных локализаций (позвоночник и/или шейка бедра) у пациенток с компенсированным гипотиреозом составила 70% (у больных с декомпенсированным гипотиреозом 10%, р<0,001).

4. При анализе маркеров костного метаболизма у женщин с тиреотоксикозом обнаружено ускорение костного обмена, особенно костной резорбции.

Установлена корреляционная связь повышенного уровня гормонов щитовидной железы с маркерами костного обмена и минеральной плотностью костной ткани. Длительность тиреотоксикоза и повышенный уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина имели отрицательную корреляцию только с МПКТ шейки бедра, но не позвоночника, что указывает на преимущественное влияние тиреоидных гормонов на кости кортикального строения. Костный обмен ускоряется на фоне активного тиреотоксикоза, это подтверждается положительной корреляцией между уровнями свободного тироксина, свободного трийодтиронина и уровнем остеокальцина и р- СгоззЬарБ.

5. Выявлено ускорение костного обмена у женщин с компенсированным гипотиреозом по сравнению с пациентками, находящимися в стадии декомпенсации заболевания. У женщин с компенсированным гипотиреозом была статистически значимо больше доза и длительность приема тиреоидных гормонов. Это ускорение костного метаболизма при достижении компенсации гипотиреоза установлено как у постменопаузальных женщин, так и у женщин с сохраненным менструальным циклом.

6. Установлены прогностически значимые факторы риска развития остеопороза у женщин с тиреотоксикозом: длительность тиреотоксикоза более 3 лет, длительность постменопаузы более 5 лет, курение, ИМТ менее 28 кг/м , рост менее 160 см, вес менее 58 кг, гиподинамия.

7. К прогностически значимым факторам риска развития остеопенического синдрома у женщин с первичным гипотиреозом относятся как факторы риска развития первичного остеопороза (вес менее 62 кг, ИМТ менее 25 кг/м", переломы в анамнезе, постменопауза, ранняя менопауза до 45 лет, длительность репродуктивного периода менее 30 лет), так и факторы, связанные с самим заболеванием (компенсация гипотиреоза, суточная доза левотироксина более 100 мкг, длительность приема тиреоидных гормонов более 5 лет).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Полученные объективные данные о состоянии минеральной плотности костной ткани и частоте остеопороза у женщин с нарушениями функции щитовидной железы необходимо использовать в работе учреждений практического здравоохранения для своевременного оказания диагностической, профилактической и лечебной помощи больным с нарушениями функции щитовидной железы.

2. Женщинам с нарушениями функции щитовидной железы необходимо проводить денситометрическое обследование не только в поясничном отделе позвоночника, но и в шейке бедра.

3. Женщины с тиреотоксикозом, имеющие прогностически значимые факторы риска развития остеопороза (длительность тиреотоксикоза более 3 лет, продолжительность постменопаузы более 5 лет, курение, ИМТ менее 28 кг/м , рост менее 160 см, вес менее 58 кг, гиподинамия), должны быть выделены в группу повышенного риска для проведения денситометрического исследования и назначения профилактических или лечебных мероприятий, направленных на нормализацию МПКТ и профилактику переломов.

4. Женщины с первичным гипотиреозом, имеющие прогностически значимые факторы риска развития остеопенического синдрома (компенсация гипотиреоза, суточная доза левотироксина более 100 мкг, длительность приема тиреоидных гомонов более 5 лет, вес менее 62 кг, ИМТ менее 25 л кг/м , переломы в анамнезе, постменопауза, ранняя менопауза до 45 лет, продолжительность репродуктивного периода менее 30 лет), входят в группу повышенного риска.

5. В рамках первичной профилактики остеопороза всем женщинам с нарушениями функции щитовидной железы, входящим в группы повышенного риска развития остеопороза, необходимо назначение препаратов кальция и витамина Б и продуктов питания с достаточным содержанием указанных веществ.

6. Созданный на основе прогностически значимых факторов риска способ прогнозирования остеопенического синдрома у женщин с первичным гипотиреозом (заявка № 2004119998/14, приоритет от 30.06.04), необходимо широко внедрять в работу лечебных учреждений.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

ИМТ - индекс массы тела

ТТГ - тиреотропный гормон

Св. ТЗ - свободный трийодтиронин

Св. Т4 - свободный тироксин

ОДМ — остеоденситометрия

DEXA - двухэнергетическая абсорбциометрия