Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Течение менопаузы и особенности проведениязаместительной гормональной терапии у женщинс гипотиреозом, тиреотоксикозом игиперпролактинемическим гипогонадизмом

на правах рукописи

Беркетова Татьяна Юрьевна ' ^ ^

- 1 КЗ

Течение менопаузы и особенности проведения заместительной гормональной терапии у женщин с гипотиреозом, тиреотоксикозом и гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

(14.00.03- эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999 г.

Сабо га выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии Медицинских Паук и кафедре эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Мельниченко Г.А.

Научный консультант:

Кандидат медицинских наук Пищулин А.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Марова Е.И. Доктор медицинских наук, профессор Сметник В.П.

Ведущее учреждение - Российская Медицинская Академия постдипломного образования.

Защита диссертации состоится "24" сентября 1999 года в 14,00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.13.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН по адресу: г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН. Автореферат разослан 1999 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук В.Я. Игнатков

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Начало нашего столетия ознаменовалось увеличением средней продолжительности жизни людей,-особенно женщин. Если в начале века в среднем она составляла 49 лег, а на долю лиц старше 65 лет приходилось 4% всей численности населения, то в 90-х годах средняя продолжительность жизни женщин в развитых странах составила 78,9 лет [Burnett RG., 1987 г.]. Эта тенденция привела к изменению демографической структуры общества: увеличению в общей популяции доли женщин старшей возрастной группы. В целом в мире количество женщин старше 45 лет за период с 1960 года удвоилось [Wren BG., 1996 г.] и по некоторым прогнозам, к 2015 году доля женщин этой возрастной группы будет составлять около 46% [Lowenstein S.R., 1982 г.]. Увеличивается и социальная роль женщин среднего старшего возраста. Возникло поколение женщин, перед которыми встала необходимость заботиться о своих престарелых родителях, детях, внуках и, возможно, о супруге. Перед лицом такой увеличивающейся ответственности женщины, особенно разведенные и вдовы, скорее всего, будут вынуждены работать и после 55 лет. Однако именно в пери - и постменопаузалыюм периоде отмечается появление целого ряда соматических и психических заболеваний, которые существенно сказываются на качестве жизни и ее общей продолжительности. Наличие у пациентки заболеваний эндокринной системы, таких как ДТЗ, ПГ, ГГ, отягощает течение климактерического периода, т. к. именно эта категория пациенток подходит к менопаузе с уже имеющимся "багажом" отягощающих факторов: хроническая ановуляция, нарушения липидного обмена, артериальная гипертензия, остеопороз.

Заболевания щитовидной железы относятся к числу наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы, особенно у женщин после 45 лет, при этом часто их манифестация приходиться на перименопаузальный период [Mokshagundam S., 1993 г.; Sawin С.Т., 1985 г.]. Существующее определенное сходство между проявлениями КС и симптомами нарушения функции щитовидной железы создает условия для маскировки клинических проявлений заболеваний. С другой стороны, клиническая картина заболеваний щитовидной железы у пожилых женщин может значительно отличаться от таковой у молодых: выше вероятность атипичности клинических проявлений, более вероятны субклинические варианты течения. Реальные трудности в постановке правильного диагноза у женщин этой возрастной группы откладывают назначение адекватной патогенетической терапии.

Большинство работ, посвященных изучению взаимосвязи состояния щитовидной железы и здоровья женщин, касается репродуктивного возраста. В исследованиях же людей старше 50 лет, как правило, не делается акцент на то, в каком состоянии по отношению к менопаузе, находиться женщина. Деление пациентов на группы происходит либо но определенным декадам хапни, либо в одну группу объединяют пациентов разного пола [Pinchera Л. 1998 г.|

*

• I

ГГ не относится к распространенным Заболеваниям, но, тем не менее, результаты изуче ния когорты \Vhickham свидетельствуют о том, что у 1,2% женщин планеты уровень ПРЛ сывс ротки превышает 20 нг/мл. Начиная с середины 70-х годов, во всем мире активно изучаются клк нические проявления нарушенной секреции пролактина, но все же все эти работы в основном пс священы молодым женщинам. Тактика ведений женщин с ГГ в климактерическом периоде не от ределена, прежде всего, потому, что в литературе существуют лишь несколько работ на эту тем; где описано единичное число пациентов.

Исследование особенностей клинических проявлений климактерического синдрома женщин, имеющих в анамнезе ДТЗ, ПГ и ГГ, позволило бы разработать адекватный алгоритм о! следования этих женщин в посгменопаузе и определить показания и тактику их лечения.

Широко изучаются проблемы диагностики и лечения осложнений климактерическо! периода и постменопаузальных метаболических нарушений. В настоящее время несмотря на XI рошо доказанную пользу ЗГТ, сужение круга противопоказаний, создание современных лекаре венных препаратов и различных форм их введения, чрезвычайно невелико число женщин в пери и постменопаузе, получающих эстрогены. Абсолютно уеобходимое для многих женщин использ вание ЗГТ, может натолкнуться на боязнь использования препарата в связи с наличием друп заболеваний. Одним из факторов, заставляющих сомневаться врачей общей практики, гинекол гов, эндокринологов в необходимости назначения ЗГТ в постменопаузе, является именно распр страненность эндокринных заболеваний у женщин этой возрастной группы.

Начиная ЗГТ, большинство женщин отказываются от терапии в течение первого года, лишь 5% продолжают прием ЗГТ около 5 лет. Это существенно снижает эффективность про<| лактической работы [БрегоРГТ., 1991 г.]. Большим препятствием является страх самих пациент перед этим видом лечения. Несомненную роль в этом играет степень информированности и об] зованности женщин, что было ярко показано в исследовании [МаиББоп Ь.А., 1998 г.] на популяц шведских женщин. Так 35 % шведок в возрасте старше 55 лет принимают ЗГТ, но интересно оти тить то, что ее используют 88% женщин гинекологов, 86% жен мужчин гинекологов, 72% женш врачей общей практики, 68% жен мужчин врачей общей практики.

Прогрессивным подходом к решению такого рода проблем, является организация сист обучения больных. Распространенные обучающие программы рассчитаны, главным образом, пациентов, страдающих конкретным расстройством отдельных систем или органов, тогда как шествуют состояния, которые формально можно назвать естественными, однако фактически т бующис не менее пристального врачебного внимания. Именно к таким состояниям, несомнен должна быть отнесена менопауза. Комплекс возникающих психологических проблем, к которы том числе можно отнести взаимоотношения врача и пациента, на этом жизненном этапе та» требует своего адекватного разрешения.

Целыо настоящего исследования явилась: катампестическая оценка течения менопаузы у женщин с заболеваниями щитовидной железы и гинерпролактинемическнм гипого-надизмом. а так же изучение возможности п особенностей проведения заместительной гормональной терапии половыми сгсроидами.

В тгой связи обозначены следующие задачи исследования:

• Оценить встречаемость и структуру эндокринологических заболеваний у женщин в период пери - и постменопаузы;

• Изучить возможность взаимомаскировки клинико-лабораторных проявлений климактерического синдрома, заболеваний щитовидной железы и гиперпролактииемического гипогонадиз-ма;

• Изучить распространенность снижения минеральной плотности костной ткани у женщин пери - и постменопаузального возраста с гиперпролактинемическим гипогонадизмом и диффузным токсическим зобом в анамнезе;

• Оценить возможность повышения качества жизни и профилактики осложнений у женщин, находящихся в пери - и постменопаузалыгом периоде, посредством разработки и внедрения структурированной программы обучения женщин в период пери - и постменопаузы.

Научная новизна. В работе оценена распространенность заболеваний эндокринной системы, среди женщин, жительниц Москвы, предъявляющих классические для климактерического синдрома жалобы. Показана взаимомаскировка климактерического синдрома и заболеваний щитовидной железы и гиперпролактииемического гипогонадизма. Впервые исследована минеральная плотность костной ткани позвоночника при помощи количественной компьютерной томографии у женщин пери - постменопаузального возраста, имеющих в анамнезе диффузный токсический зоб и гипепролактинемический гипогонадизм. Проведена корреляционная оценка результатов исследования минеральной плотности костей, полученных при помощи двуэнергетической рентгеновской денситометрии недоминантного предплечья и компьютерной количественной томографии поясничного отдела позвоночника. В целях повышения комплаентности с заместительной гормональной терапией в постменопаузе, разработана и внедрена программа обучения женщин в пери - и постменопаузе, с учетом полученных данных о возможном влиянии заболеваний эндокринной системы на развитие осложнений в постменопаузе.

Практическая ценность. Полученные в работе данные расширяют представления об особенностях клинической картины климактерического периода у женщин с ДТЗ, ПГ и ГГ. Разработан алгоритм обследования женщин в периоде пери - и постменопаузы, имеющих в анамнезе заболевания щитовидной железы и ГГ. Показана необходимость контроля уровня ТТГ

i! мерные 3 месяца начала лечения заместительной гормональной черапией половыми стероидами носj'менопаузе у женщин имеющих ПГ для оценки сю компенсации и коррекции дозы принимае mux тиреоидных гормонов. Разработана и внедрена и практику программа обучения женщин nepi - и постмепопаузального возраста. Показана ее необходимость в комплексном подходе к лечении менопаузальных расстройств с целью повышения комплаентпости с заместитслыюй гормонально] терапией половыми стероидами.

Апробация II публикации. Работа обсуждена и рекомендована к защите на совме стпом заседании кафедры и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова 04.06.1999. Мате риалы диссертации были представлены на научно-практической конференции молодых ученых i врачей (Москва, 1996 г.), съезде Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов (Москва, 199' г.), Московской городской конференции эндокринологов (Москва, 1998 г.), Европейском симпо зиуме по заболеваниям щитовидной железы (Италия, 1998 г), 1-м Амстердамском симпозиуме п< менопаузе (Нидерланды, 1998 г.).

Полученные в исследовании данные нашли отражение в научных и практических науч ных изданиях (в 9 опубликованных научных работах, 1 находится в печати).

Внедрение. Результаты исследования используются в повседневной работе клиним эндокринологии и учебном процессе на кафедре эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. Hi базе той же клиники и в ЭНЦ РАМН организованы и работают и школы по образовательной программе "Здоровье женщины старше 45".

Объем И структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 16 работ отечественных авторов и 264 зарубежных авторов. Работа изложена на 121 странице текста, иллюстрирована 43 таблицы и 1 рисунок.

Характеристика больных и методы исследования Клиническая характеристика больных

После одобрения протокола этическим комитетом кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (председатель этического комитета - главный врач клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова Пронин B.C.) было начато исследование. В соответствии с поставленными задачами, в структуре исследования можно выделить 5 основных частей, согласно которым в него

были включены следующие г руппы пациенток (см. таблицу № 1).

Критериями отнесения женщин к периоду перименопаузы явились нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, отсутствие менструаций < 12 месяцев, наличие клинических проявлений климактерического синдрома, высокий уровень ФСГ плазмы и возраст старше 45 лет. Пациентки постменопаузального периода характеризовались отсутствием менструаций более чем 12 месяцев, присутствием климактерических жалоб; высоким уровнем ФСГ плазмы, для женщин с оперативной менопаузой. В исследование включались (критерии включения):

• женщины, находящиеся в периоде пери - и постменопаузы;

• женщины, давшие информированное согласие на участие в исследовании до прохождения процедур протокола.

Таблица №1. Общий объем и структура проведенных исследований

Исследование Группы пациенток

Оценка встречаемости и структуры эндокринологических заболеваний у женщин в период перименопаузы. 116 женщин

Оценка особенностей течения менопаузы при ДТЗ. • 58 женщин

Оценка особенностей течения менопаузы при ПГ. 35 женщин

Оценка особенностей течения менопаузы при ГГ. 28 женщин

Оценка возможности повышения комплаентности при проведении ЗГТ половыми стероидами в пери- и постменопаузе посредством разработки, внедрения программы обучения "Здоровье женщины старше 45 лет". Разработка и внедрение программы обучения, подготовка учебных пособий.

Апробация программы обучения 106 женщин 48 женщин контрольная группа

В исследование не включались (критерии не включения) женщины с резким снижением слуха, зрения, плохо понимающие русский язык, и имеющие тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, системы кроветворения. Ни одна из женщин до включения в исследования не получала ЗГТ эстрогенами.

Методы исследования

Обследование пациенток проводилось по основным направлениям: Клинический статус: Клиническая характеристика женщин осуществлялась на основании оценки, как климактерических симптомов, так и симптомов основного эндокринологического заболевания. Степень тяжести некоторых климактерических расстройств оценивалась по ИК (приливы, ({очная потливость, нарушение сна, нервозность, нарушение концентрации внимания, депрессия, головные боли, артралгии, сердцебиения, формикации). Тщательно оценивались и другие жалобы пациенток (см. таблицу № 2), времени их появления, данных истории основного заболевания, истории жизни. Проводились общий осмотр, пальпация молочных желез, щитовидной железы, исследование антропометрических параметров.

Оценивали характер телосложения, наличие избыточной массы тела, состояния кожных покровов п слизистых оболочек, а также органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракга. мочевыделительной, нервной системы, эмоционально-психическое состояние.

Таблица Л; 2. Симшомы, оиснниасммс и нашем исслсдоиашш.

Жалобы

Вазомоторные и психоэмоциональные Связанные с местными расстройствами

Слабость Зуд кожи Зуд, жжение во влагалище

Сонливость "Мурашки" Боли при мочеиспускании

Раздражительность Сухость кожи Цисталгии

Беспокойство Ломкость ногтей Полиурия

Забывчивость Выпадение волос Недержание мочи при физической нагрузке

Невнимательность Боль в спине Недержание мочи при эмоциональной нагрузке

Кардиалгии Сухость во влагалище Спонтанное недержание мочи

Одышка Диспареуния Неудержание мочи

Лабораторные методы включали:

•Общеклиническое обследование проводилось в клинической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова - общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови натощак (глюкоза, общий белок, альбумин, креатинин, калий, натрий, трансаминазы, общий холестерин, триглицериды, порфирины).

•Гормональное обследование: исследовались уровни ТТГ, св.Т4, св.Т3, ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Е2, в плазме крови хемолюминесцентным методом на автоматизированной системе ACS: 180 PLUS Chixon Diagnostics ltd. Bayer Company Group (США), АтПО - Immulite, DPC (США), АтТГ - радиоиммунологическим методом на тест системах РИО-Анти-ТГ-М, ИБОХ АН РБ (Беларусь) в гормональной лаборатории клиники Акушерства и Гинекологии ММА им. И.М. Сеченова (руководитель, к.м.н. Гитель Е.П.). Гинекологическое обследование:

•Гинекологический осмотр

•Эхография органов малого таза осуществлялась с помощью серии продольных и поперечных сечений аппаратами сложного сканирования на аппаратах ALOKA CCD-280 и TOSHIBA SAL-77A с использованием трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков с частой 3,5 и 5 МГц (кафедра и клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, руководитель профессор Побединский Н.М., врач Табагуа Н.Т.)

•Расширенная кольпоскопия по общепринятой методике проводилась обследованным пациенткам при помощи кольпоскопа "Leisegang" (Германия), модель ID с трехступенчатым увеличением (7,5*, 15*, 30*) на рабочей дистанции 30 см. Кольпоскопия и гинекологический осмотр проводились совместно с в.н.с. научно-поликлинического отделения НЦ АГ и П РАМН к.м.н. Ме-жевитиновой Е.А. (руководитель отделения д.м.н., профессор Прилепская В.П.).

•Мазки по Паппаниколау брали с верхней трети влагалищной стенки (pap-test). Pap test проводился в лаборатории патоморфологии НЦ АГ и П РАМН (руководитель профессор Кондри-ков Н.И.). Денситометрия

•Изучение МПК дист-алыюго отдела недоминантного предплечья при помощи дву-энергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на аппарате DTX - 200 («Osteometer», Дания) на базе кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (денситометр был предоставлен компанией JIEM ltd.). С помощью программного обеспечения результаты исследования сравнивались с референтной группой, представленной фирмой производителем [http: //www. osteometer. com.]. Полученные результаты МПК выражались в г/см2, и минеральной массы кости (ВМС) в г. В работе рассматривались показатели МПК ультрадистального отдела, который на 65% состоит из губчатой кости и дистального отдела, состоящего более чем на 77% из кортикальной кости.

•Изучение объемной МПК позвоночника; 68 пациенткам была выполнена количественная компьютерная томография (Quantitative Computed Tomography) (ККТ) позвоночника на аппарате Xvision (Toshiba, Япония). Измерение МПК проводилось в губчатом веществе 2, 3 и 4 поясничных позвонков (L2, L3, L4), значения выражались в мг/см3. Для статистической обработки использовались средние арифметические значения МПК для трех позвонков. Результаты исследования сопоставлялись с нормативной базой данных, разработанной для жителей Центральных регионов России [Власова И.С. 1998 г.] (1061 пациент, не имеющий заболеваний костей, и не принимающих лекарственных препаратов, влияющих на метаболизм костной ткани, составили референтную группу). ККТ проводилась в отделении компьютерной томографии Медицинского центра федеральной контрактной корпорации "Росконтракт" (заведующая отделением к.м.н. Власова И.С., руководитель отдела д.м.н., профессор Терновой С.К.).

Изменения МПК по данным проведенной денситометрии оценивали по Z-критерию и Т-критерию. Z-критерий - это отклонение МПК данного пациента от средних значений МПК здоровых лиц соответствующего возраста и пола; выражается в стандартных отклонениях (о); позволяет прогнозировать динамику изменения МПК (риск развития переломов в будущем. Т-критерий - это отклонение МПК от средних значений пиковой массы кости здоровых молодых людей; выражается в стандартных отклонениях (а), показатель степени риска переломов [Consensus Development Conference: Prophylaxis and Treatment of Osteoporosis 1993 г; и WHO, Tech. Rep. Ser., 1994 г.].

•Маммография производилась в лаборатории маммографии поликлинического отделения Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова на аппарате Mammodiagnost US, Philips, пленка 24 х 30 Kodak (врачи Леонова Н.Ю. и Довбня М.Б.).

Психологическое обследование:

•В ходе 5-ой части исследования использовались клинико-психопатологические и психометрические методы. Было обследовано 24 пациентки, прошедшие в последующем обучение пс программе "Здоровье женщины старше 45" в полном объеме и 23 женщины, прошедшие обученш без психотерапии. На этом этапе использовала«^ Методика Многостороннего Исследования Лич ности (ММИЛ), которая является модифицированной (377 пунктов), стандартизированной и руси фицированной версией широко используемого психометрического теста MMPI (Березин Ф.Б. Мирошников М.П., 1969 г.), позволяет по соответствующим шкалам количественно описыват! выраженность ряда характерологических особенностей испытуемой. С целью оценки влияню образовательной программы на отдаленные (через 12-24 месяца) результаты ЗГТ проводило« изучение психического состояния с помощью клинических критериев МКБ-10 для диагностик психических и поведенческих расстройств. Психологическое обследование проводилось совместно с научной группой в составе: психолог к.м.н. Кулыгина М.А., психолог Самсонова Л.С. (руководитель д.м.н. Бобров А.Е.). Статистическая обработка

Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики на ПК с использованием стандартных статистических программ "Statgraphics for Windows 95", "Microsoft Excel, Professional Office 97" (пакет статистического ана лиза данных).Результаты представлены в виде М ± m или М ± а. Оценка достоверности различи] величин для независимых переменных и долей, связанных между собой парных рядов осуществ лялась по t критерию Стьюдента и на основе критерия %2< рассчитанного с поправкой Йейтса npi v=l. При незначительном количестве наблюдений в сравниваемых группах (ожидаемые значени) в одной из клеток < 5) использовался односторонний критерий Фишера. При оценке взаимосвязи признаков использовался корреляционный анализ, ANOVA тест. Различия и корреляционньк взаимосвязи считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

Оценка встречаемости и структуры эндокринологических заболеваний у женщин в период перименопаузы.

Было обследовано 116 женщин в возрасте от 48 до 59 лет (52,0 ± 1,8, М ± а) при первои обращении в клинику с жалобами, обратились в менопаузальную клинику с жалобами, появленш которых они связывали с наступлением или приближением естественной менопаузы, без указанш в анамнезе на заболевания эндокринной системы. Результаты исследования представлены в таб лице № 2:

Полученные в работе результаты о встречаемости и структуре эндокринологических заболеваний у женщин перименопаузального возраста в основном соответствуют многим эпидемиологическим исследованиям [Wang С., 1997 г., Metka M., 1994 г. Герасимов Г.А., 1997 г., Сунцов Ю.И., 1997 г.].

Таблица №3. Структура заболеваний эндокринной системы, выявленных во время скрининга

Заболевания Количество (%)

Узел щитовидной железы, эутиреоз 19 16,38 ±3,44%

Первичный гипотиреоз 11 9,48 + 2,72%

Тиреотоксикоз 6 5,17 ±2,06%

Диффузное эутиреоидное увеличение щитовидной железы 7 6,03 ±2,21%

Гиперпролактинемический гипогонадизм 1 0,86 ± 0,86%

Нарушение углеводного обмена 6 5,17 ±2,06%

Среди выявленных заболеваний превалировали поражения щитовидной железы различного характера [у 43 (37,07% ± 4,48) из всех обследованных женщин]. Это, по-видимому, обусловлено тем, что Москва и Московская область относятся к регионам со слабой йодной недостаточностью. Определенное значение может иметь и рост аутоиммунных заболеваний в целом, и особенно у женщин с возрастом [63]. Так еще в 1960 г. Hackertt Е. И соавт. описали феномен нарастания титра АтТг и АтПО с возрастом у женщин [107].

Важно отметить, что у 6 женщин были впервые выявлены различные виды нарушения углеводного обмена (у 4 высокий уровень гликемии натощак, у 2 сахарный диабет 2 типа [Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of DM. ADA: Clinical Practice Recommendations 1999].

В 1994 г. были опубликованы результаты большого эпидемиологического исследования [Mekka М., 1994 г.] о распространенности гиперпролактинемии в популяции австрийских женщин, впервые обратившихся к врачу с климактерическими расстройствами (п=2322), в период периме-нопаузы. У 23 пациенток, был выявлен повышенный уровень ПРЛ плазмы. В нашем исследовании, из 116 женщин у одной была выявлена гиперпролактинемия и в последствие микропролакти-нома.

Маскировка клинических проявлений эндокринологических заболеваний симптомами менопаузы снижает вероятность своевременной установки правильного диагноза и назначения адекватного лечения или принятия мер профилактики. Это позволяет сделать заключение об обязательном включении в программу рутинного обследования "здоровых" женщин.перименопаузального возраста пальпации щитовидной железы, определения уровня ТТГ, св.Т4, АтПО, АтТГ, гликемии натощак в плазме крови и консультации эндокринолога. Подобные рекомендации по скринингу были предложены Stricker R.C., 1990 г.; Speroff L., 1994 г.; Callahan E.H., 1997 г.

Особенность течения климактерического синдрома у женщин с заболеваниями щитовидной железы.

Клинические проявления:

Таблица № 4. Клиническая характеристика обследованных женщин с ДТЗ.

Данные (М ± ш) Р х2

Параметры Ремиссия (п=32) Декомпенсация (п=26)

Возраст (гг) 52,3±1,06 54,2±1,1 0,07

В настоящее время эутиреоз 30 (96,9±3,1%) 0(0,0%)

"—" компенсированный гипотиреоз 6 (18,8±6,9%) 0 (0,0%)

"—" некомпенсированный гипотиреоз 1 (4,2±4,1%) 1 (3,9±3,8%) 0,33

"—"тиреотоксикоз 0 (0,0%) 26 (100±0,0%)

Впервые выявленный ДТЗ 0 (0,0%) 10 (38,5±9,5%)

Рецидив ДТЗ 0 (0,0%) 15 (57,7±9,7%)

Перименопауза (%) 8 (25,0±7,7%) 6 (23,1± 8,3%) 0,02

Постменопауза (%) 24 (75,0±7,7%) 20 (76,9± 8,3%) 0,02

Возраст наступления естественной менопаузы 48,1±0,6 49,8±0,7 0,04

Длительность менопаузы 6,1±1,0 6,4± 0,8 1,68

Вес (кг.) 70,9±2,6 65,8±2,0 0,06

Рост (м) 1,6±0,04„ 1,6±0,01 0,06

ИМТ (кг/м2) 35,9±6,3 24,8±0,7 0,04

Систолическое АД (мм^) 141,0±4,8 151,5± 4,6 0,06

Диасголическое АД (ммHg) 86,9±3,1 87,0±2,7 0,49

Среднединамическое АД (ммЬ^) Ю5,0±3,5 108,5±3,1 0,22

ТТГ (мкМЕ/мл) 2,9±0,3 0,03±0,01 4.6Е-11

Св.Тз (пмоль/л) 4,4±0,1 7,99± 0,2 1.2Е-17

Св.Т4 (пмоль/л) 15,4±0,4 23,3± 0,7 1.9Е-12

Дебют ДТЗ (гг.) 33,9±1,7 46,6±1,9 3.5Е-06

Длительность ДТЗ (гг.) 18,2±2,0 7,7±1,5 5.5Е-05

Разница между возрастом в дебюте ДТЗ и возрастом наступления менопаузы (гг.) -10,2±3,б 1,5±2,9 0,01

Возраст в дебюте ДТЗ (%):

•До 30 лет 17 (53,1±8,8%) 2 (7,7±5,2%) 11,49

•От 30 до 45 лет 12 (37,5±8,6%) 9 (34,6±9,3%) 0,002

•Старше 45 лет 3 (9,4±5,2%) 15 (57,7± 9,7%) 13,47

Дебют ДТЗ (%):

•До наступления менопаузы 21 (87,5± 6,8%) 9(45,0±11,1%) 4,35

•С наступлением менопаузы 1 (4,2±4,1%) 2 (10,0± 6,7%) 2.4Е-07

•После наступления менопаузы 2 (8,3±5,6%) 9 (45,0±11,1%) 5,79

Течение без рецидивов (%) 21 (65,6±8,4%) 10 (38,5±9,5%) 3,23

Течение с рецидивами (%) 11 (34,4±8,4%) 16(61,5±9,5%) 3,23

Степень тяжести перенесенного тиреотоксикоза (%):

•Легкая 0 (0,0%) 1 (3,9±3,8%) 4.4Е-07

•Средняя 26 (81,3±6,9%) 24 (92,3±5,2%) 0,69

•Тяжелая 6 (18,8±6,9%) 1 (3,9±3,8%) 1,76

Терапия глюкокортикоидами (%) 14 (43,8±8,8%) 9 (34,6±9,3%) 0,19

Консервативное лечение (%) 16 (50,0±8,8%) 21 (80,8±7,7%) 4,62

Радикальное лечение (%) 16 (50,0±8,8%) 5 (19,2±7,7%) 4,62

В -мои связи мы обследовали 58 больных ДП и 35 женщин с III' парше 45 лет. Женщины были разделены на группы к ¡авнсимосш от степени компенсации основного заболевания. Клиническая харакд ерист ика нацией I ок представлена в таблицах № 4 и 5.

ТаО.иша Л» К.ишическан хмрак-юрнешка, обследованных женщин с III

Параметры Данные (М ± ш) Р х2

Компенсация ПГ (п=18) Декомпенсация ПГ (п=17)

Возраст (гг) 51,3 ± 1,1 52,1 ± 1,2 0,33

Вес (кг.) 71,6 ±3,6 74,8 ± 3,5 0,12

Рост(м) 1,60 ±0,01 1,63 ±0,01 0,26

ИМТ (кг/м2) 27,8 ± 1,3 28,5 ± 1,6 0,37

Систолическое АД (мм. Н«) 143,3 ±6,0 140,3 ±6,1 0,36

Диастолическое АД (мм. Нй) 86,7 ± 3,5 87,1 ±2,7 0,09

Среднединамическое АД (мм. Щ) 105,6 ±3,8 104,8 ±3,8 0,44

Артериальная гипертензия (САД > 100 мм.Не) 10 (55,6 ± 11,4%) 8(47,1 ± 12,1%) 0,03

Перименопауза (%) 2(11,1 ±7,4%) 5 (29,4 ± 11,1%) 0,1

Постменопауза (%) 16 (88,8 ± 7,4%) 12 (70,6 ±11,1%) 0,87

Возраст наступления менопаузы (гг) 47,6 ± 1,2 48,8 ± 1,3 0,24

Естественная менопауза (%) 11 (61,1 ±11,5%) 9 (75,0 ± 12,5%) 0,00 4

Возраст наступления естественной менопаузы (гг) 47,6 ±1,54 ' 51,1 ±0,51 0,03

Длительность менопаузы 4,1 ±0,7 4,92 ± 1,1 0,28

Дебют ПГ (гг.) 44,6 ± 1,3 47,7 ± 1,6 0,07

Разница между возрастом в дебюте ПГ и возрастом наступления менопаузы (гг.) -3,1 ± 1,3 1,5 ± 1,53 0,02

Дебют ПГ до менопаузы 13 (72,2 ± 10,6%) 7 (41,2 ± 11,9%) 2,29

Дебют ПГ в постменопаузе 4 (22,2 ± 9,8%) 9 (52,9 ± 12,1%) 2,34

Дебют ПГ в год наступления менопаузы 1 (5,6 ± 5,4%) 1 (5,9 ± 5,7%) 2,12

Длительность ПГ (гг.) 6,7 ± 0,8 4,2 ± 1,6 0,04

Возраст в дебюте ПГ (%):

•До 30 лет 0 (0%) 0 (0%)

•От 30 до 45 лет 11 (61,1 ±11,5%) 4 (23,5 ± 10,3%) 3,62

•Старше 45 лет 7 (38,9 ± 11,1%) 13 (76,5 ± 10,3%) 3,62

Причины ПГ

•Хронический аутоиммунный тиреоидит 10 (55,6 ± 11,7%) 12 (70,6 ±11,1%) 0,33

•Постоперационный гипотиреоз 7 (38,9 ± 11,5%) 3(17,7 ±9,2%) 1,03

•Эндемический зоб 1 (5,6 ± 5,4%) 2 (11,8 ±7,8%) 2,14

Впервые выявленный гипотиреоз 0 (0%) 6(35,3 ± 11,6%)

В нашем исследовании мы обнаружили, что у больных, заболевших либо ДТЗ, либо ПГ в репродуктивном периоде естественная менопауза наступала гораздо раньше. А именно, ее возраст составил в среднем 48,09 ± 0,64 лет у пациенток с ДТЗ и 47,6 ± 1,54 лет у женщин с ПГ в анамнезе. При этом была выявлена прямая зависимость между возрастом дебюта ПГ и возрастом наступления менопаузы (г=0,62 р=0,003). Это, на наш взгляд, может быть обусловлено непосредственным влиянием дисфункции щитовидной железы на функционирование фолликулярного аппарата яичников. Не исключен и вариант аутоиммунного поражения яичников у этой категории женщин [ЬиЬогеку I., 1999 г.].

При оценке bci|1ечаемос1 и основных вазомоторных и психо-эмоциональных жалоб, предъявляемых больными с ДТЗ и ИГ. мы ис установили значимой раннщы. Даже, нссмофя на состояние iирсоилного статуса па момеш обследования (компенсация / декомпенсация основной) ¡аболеваппя) практически с одинаковой частотой встречались приливы, ночная поминосм.. нарушения сна. кардиалгии, сердцебиения.

12 пациенток, перенесших Д'ГЗ в анамнезе, появление лих симптомов связывали не с наступлением менопаузы, а с рецидивом основного заболевания, который реально в последствие не был подтвержден. А 4 женщины с впервые выявленным Д'ГЗ наоборот причиной горячих приливов считали проявления климактерического синдрома. Интенсивность ночной потливости, горячих приливов, и тяжесть модифицированного индекса Куппермана была гораздо серьезней у пациенток с декомпенсированным тиреотоксикозом (р<0,05).

Депрессия чаще всего встречалась у больных с декомпенсацией функции щитовидной железы, вне зависимости был ли это ДТЗ (у 77,5 ± 7,5%) или ПГ (у 66,7 ± 11,1%) [253]. Такая высокая распространенность депрессии у женщин пери - и постменопаузального возраста с дисфункцией щитовидной железы приводит к возникновению множества психологических проблем в личной жизни, при попытках оказания соответствующей медицинской помощи и назначения ЗГТ этой группе пациенток. В курации подобных больных необходима совместная работа эндокринолога, психиатра и психолога.

Артралгии также несколько чаще беспокоили женщин с декомпенсированным ДТЗ (в 93,6 ± 4,4% случаев), что могло быть последствием сочетанного влияния менопаузы и тиреотокси-ческой артропатии.

Хорошо демонстрируют трудность диагностики и необходимость скрининга заболеваний щитовидной железы у женщин в перименопаузе два клинических наблюдения, когда на прием в поликлинику клиники эндокринологии в один день обратились пациентки с одинаковыми жалобами, которые различались лишь сухостью кожных покровов и эмоциональной лабильность. У одной в последствии был выявлен ДТЗ, а у другой первичный гипотиреоз (см. рисунок).

У большинства больных с ДТЗ (60,71 ± 6,53%) и у 48,57 ± 8,45% женщин с ПГ классические симптомы климактерического синдрома появились с наступлением менопаузы. 42,86 ± 8,36% пациенток с ПГ стали предъявлять эти жалобы еще до наступления менопаузы вне зависимости от степени компенсации основного заболевания.

Дерм;п onai ия. проявляющаяся н пиле сухости кожных покровов. ломкости попей и выпадения полос, являлась основным mcciiimm chmiiiomom у жешнин с III (практически у 100%) вис зависимое! и m сюисии сю компсисшши Чю подтверждает паше предположение о >иаимоо|яю-щенмн мсиоиаучы п III

Часто встречающаяся сухость во влагалище (у 60% пациенток), являлась основной причиной дис-пареунии у больных с Д'ГЗ. Что в свою очередь на фоне эмоциональной лабильности приводило к тяжелым, часто необратимым нарушениям в сексуальной сфере у наблюдаемых нами женщин. Так же отличительной чертой больных Д'ГЗ были нередко беспокоящие их недержание мочи при физической нагрузке (более чем у половины пациенток) и неудержание мочи (у 44,0 ± 9,9% пациенток, находящихся в стадии декомпенсации, в сравнении с 16,1 ± 6,6% в стадии ремиссии). Уже через 1,5 месяца терапии тиреостатиками на фоне клинической компенсации тиреотоксикоза 4 пациентки отметили снижение частоты эпизодов неудержания мочи. Такое усугубление расстройств мочеиспускания у женщин с ДТЗ в период пери - и постменопаузы возможно обусловлено поражением мышц тазового дна и мочевого пузыря, как проявление персистирующей тирео-токсической миопатии. Однако в литературе мы не встретили данных об заинтересованности этой группы мышц при ДТЗ.

Схожесть клинических проявлений ПГ и ДТЗ у женщин перименопаузалыюго возраста.

О о Гипотиреоз ^ ^ Тиреотоксикоз

ИК-33 ТТГ 111,4 мк МЕ/мл • Приливы каждые 30' • Ночная потливость • Прибавка в весе • Транзиторное повышение АД • Кардиалгии • Сердцебиения • Артралгии • Боль в спине ИК-35 ТТГ 0,01 мк МЕ/мл

• Сухость кожи • Эмоциональная пабипьнпетт,

Сухость, зуд, жжение во влагалище, полиурия, недержание мочи при физической нагрузке являлись основными проявлениями атрофических изменений урогениталыюго тракта у трети женщин с ПГ. Пациентки с ПГ практически не предъявляли жалобы на диспареунию.

Местные симптомы,, возникали в основном с наступлением менопа>л,1. но уже практиче-

\

¡.и > каждой 5 женщины с Д'П они присутствовали еще до прекращения менструаций.

Реального объяснения такой распространенности атрофических процессов у женщин с дисфункцией щитовидной железы в период нерименопаузы нам наши не удалось.

Исследование минеральной плотности костной ткани у пациенток с диффузным токсическим зобом.

Состояние костной ткани у пациентов с тиреотоксикозом изучалось многими исследователями в разное время. Более ранние работы на эту тему были посвящены оценке степени потери костной ткани при тиреотоксикозе в зависимости от тяжести и длительности заболевания. В настоящее время широко обсуждается вопрос, является ли тиреотоксикоз дополнительным фактором риска остеопороза у женщин в пери - и постменопаузе. Актуальность этой темы связана с данными последних лет, свидетельствующих об увеличении частоты тиреотоксикоза в климактерическом периоде.

В нашем исследовании мы оценивали МПК у 40 женщин пери - и постменопаузального возраста с явным ДТЗ в анамнезе при помощи ДРА недоминатного предплечья и ККТ поясничного отдела позвоночника. Результаты исследования позвонков представляют особую ценность, поскольку, в отличие от других методов остеденситометрии, показывают не интегральные значения МПК, а характеризуют состояние трабекулярной кости отдельно от кортикального слоя. Кроме этого в виде референтной группы были использованы жительницы Москвы и Московской области (см. методы исследования), что еще больше подчеркивает степень достоверности оценки результатов.

Таблица № 6. Данные, полученные при проведении ККТ позвоночника у больных с ДТЗ

Отклонение отданных в референтной группе Данные (%)

Т Z

Норма (±1сг) 15 (37,5 ±7,7%) 36 (90,0 ± 4,7%)

Остеопения (-1 -2,5а) 16 (40,0 ±7,7%) 4 (10,0 ±4,7%)

Остеопороз (> 2,5а) 9 (22,5 ±6,6%) 0 (0,0%)

По нашим данным снижение объемной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (см. таблицу № 6) выявляется в 62,5% в сравнении с молодыми женщинами (Т-критерий), и у 4 женщин в сравнении с возрастной нормой (/-критерий). При исследовании недоминантного предплечья снижение плотности костной ткани преобладало в дистальном отделе в сравнении с ультрадистальным (45% и 37,5% по Т-критерию, 37,5% и 27,5% по г-критерию), что говорит о поражении не только костей трабекулярного строения, но и кортикальной костной ткани (см. таблицу № 7).

Женщины с выявленной остеопенией имели ряд особенностей: дебют ДТЗ в более старшем возрасте (р=0,04), неадекватная куррация (пациентки длительное время находились в

состоянии декомпенсации шреотокеикоза) Многие из них па момент обследования были ¡. стоянии декомпенсации. Подобно данным Arala N.. и соавтор 1997 i. н нашем иееледоиапии у женщин, перенесших обинальную роекнпю щитовидной железы по поводу ДТЗ, MIIK была достоверно нише.

Таблица .V» 7. Данные, полученные при проведении ДРА педоминаигншо предплечья у больных с ДТЗ

Отклонение отданных в референтной группе Данные(%)

Ультрадистальный отдел Дистальный отдел

т Z т Z

Норма (+1а) 25 (62,5+7,7%) 29 (72.5±7,1%) 22 (55,0±7,9%) 25 (62,5±7,7%)

Остеопення (-1 -2,5а) 10 (25,0±6,8%) 10 (25,0±6,8%) 12 (30,0±7,2%) 15 (37,5±7,7%)

Остеопороз (> 2,5а) 5 (12,5±5.2%) 1 (2,5±2,5%) 6 (15,0±5,6%) 0 (0,0%)

Это подтверждает данные, полученные Rosen С.J., и Adler R.A. (1992 г.) о несомненной роли именно декомпенсации тиреотоксикоза и ее длительности в развитии остеопении, особенно при дебюте ДТЗ в период физиологической потери костной ткани (после достижения пиковой массы кости), а так же в постменопаузе.

Достоверных различий в продолжительности менопаузы между группами больных с нормальными и сниженными показателями МПК не было, что еще раз доказывает непосредственное влиянии самого заболевания на развитие остеопении.

Таким образом, на основании данных полученных в нашем исследовании можно сделать следующее заключение: снижение МПК ткани в пери- и постменопаузе у женщин, болеющих ДТЗ, и находящие в декомпенсации выявляется гораздо чаще, чем в популяции "здоровых" лиц. У пациенток с ДТЗ пери - и постменопаузального возраста снижение МПК чаще встречается в костях как с кортикальным, так и трабекулярным типом строения. Тиреотоксикоз ускоряет скорость потери костной ткани в постменопаузе. Мы поддерживаем мнение Franklyn J.А., и соавтор. [92] (1995 г.), что адекватное и своевременное лечение ДТЗ совместно с назначением ЗГТ в постменопаузе нивелируют отрицательное влияние тиреотоксикоза на МПК.

Влияние заместительной гормональной терапии эстрогенами на ти-реондный статус больных первичным гипотиреозом.

Известно, что на фоне приема оральных контрацептивов или увеличения эндогенного синтеза эстрогенов, например, во время беременности, в печени увеличивается продукция ТСГ с высоким содержанием сиаловых кислот, что приводи к снижению его клиренса, и повышению концентрации общих фракций тиреоидных гормонов [Ain К.В., 1987 - 88 г.г.]. Уровни же св.Т3 и св.Т4 поддерживаются на постоянном уровне, при исходно нормально функционирующей щитовидной железе, отсутствии аутоиммунного тиреоидита и при адекватной йодной профилактике [Larsen P.R. The Thyroid Gland: In: Williams Textbook of Endocrinology, 8lh ed.]

И чти снят мм оцепили лжшмику изменения уровня ТТГ у женщин с изначально меди-камепнпно компенсированным 111 на фоне приема 31 Г четрогенами н пери - и иоа менопаузе. У 4 нацисток мм выявили клинически значимое увеличение, выше нор.машвныч показателей, \ рония 1' 11

в плазме. Но мы не исследовали уровни тироксинсвязмваюшсго глобулина, общих фракций ш-реоидных гормонов и динамику титра АтТГ и АтПО.

До настоящего времени не получено достаточное количество данных о возможном влиянии ЗГГ половыми стероидами на тиреоидный статус женщин в пери - и постменопаузе.

Так МашЬу С.С., и соавтор, в 1995 г. опубликовали данные длительного двойного-слепого рандомизированного плацебо - контролируемого токсикологического исследования по использованию тамоксифена для лечения женщин с раком молочной железы. Известно, что тамок-сифен относится к группе селективных модуляторов рецепторов к эстрогенам (БЕЯМ), использование которых как ЗГТ в постменопаузе активно исследуется в настоящее время. В дополнение к протоколу исследователи оценили изменение тиреоидного статуса у включенных в исследование пациенток. Было отмечено достоверное увеличение уровня ТСГ, общих фракций тиреоидных гормонов в плазме в группе женщин, получавших тамоксифен, через 3 месяца после начала лечения. Значимых изменений уровней ТТГ, свТ4 и свТ3, обнаружено не было. В другом исследовании, Коз^Ьи-А^апазэюи I., и соавтор. 1998 г. отметили на фоне терапии тамоксифеном достоверное увеличение уровня и ТСГ и ТТГ. Вепепаа Н., и соавтор. 1998 г. оценивали динамику уровней ТТГ, ТГ\ общих и свободных фракций тиреоидных гормонов через 3, 6 и 12 месяцев после начала ЗГТ эстрадиолом валератом 2 мг в сочетании с норэтистероном или промсгсстроном. Авторы отметили лишь достоверное увеличение уровня ТСГ и общих фракций Т4 и Т3. Однако во всех этих исследованиях обследовались женщины постменопаузального возраста не имеющие указания в анамнезе на заболевания щитовидной железы.

Проведение в будущем длительных плацебо-контролируемых исследований позволит достоверно установить возможность влияния ЗГТ в постменопаузе на тиреоидный статус, как здоровых женщин, так и больных ПГ.

Особенность течения климактерического синдрома у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

Клинические проявления:

Влиянию гиперпролактинемии на течение климактерического периода посвящено лишь 4 публикации, и единичные исследования - динамике уровня ПРЛ с наступлением менопаузы и о влиянии ЗГТ эстрогенами на уровень пролактина в постменопаузе.

lio всех вышеу ка lanin.ix исследованиях приведены единичные клинические случаи. 1ак Scoccia П.. и соавтор (1988 i.) описали ;шу\ больных. VcrlicKl J. п соавтор. (1995 г.) - лишь одну папистку. и Маог Y.. Неге/iii М (1997 I ) обследовали 6 женщин с ГГ пери - и пост мснопау заль-пою шнрасга. Общим для »сеч наблюдений янляс!ся огсугстие горячих приливов и низкий уровень ФСГ п ЛГ у женщин с ГГ. 11а фойе адеквашой терапии агонистамп дофамина и подавлении уровня Ш'Л появлялись приливы, и отмечался подъем уровня ФСГ и ЛГ в плазме.

Таблица .V» 8. Клнннчсскан характеристика обследованных женщин с ГГ

Параметры Данные (М+ст)/(%)

Возраст (гг) 50,2 ± 5,0

Дебют ГГ (гг.) 28,26 ± 6,95

Микропролактинома (%) 14(50,00 + 9,62%)

Макропролактинома (%) 9 (32,14 ± 8,99%)

Идеопатичсский ГТ (%) 5 (17,8617,37%)

Длительность ГГ (гг.) 22,22 ±6,14

Вес (кг.) 76,13 ± 11,79

Рост (м) 1,61 ±0,07

ИМТ (кг/м2) 29,39 ± 5,06

Оперативное лечение (%) ' 1 (3,57 ±3,57%)

Протонотерапия (%) 2 (7,14 ±4,96%)

Не лечились в течение жизни (%) 3 (10,71 ±5,96%)

Терапия агонистамп ДОФА-ренепторов на момент обследования (%) 11 (39,29 ±9,40%)

Клиннко-лабораторная ремиссия (%) 8 (28,57 ± 8,69%)

Уровень пролактина на момент обследования (мкЕд/мл) 2494,42 ± 3222,87

Максимальный уровень пролактина в течение жизни (мкЕд/мл) 10984,74 ±18391,60

Вариация максимального уровня пролактина (мкЕд/мл) от 1539 до 83000

Систолическое АД ммОД 132,37 ±24,63

Диастолическое АД ммОД 81,05 ± 12,43

Среднединамическое АД мм^ 98,16 ± 16,15

Гапакторея на момент обследования (%) 20 (71,43 ±8,69%)

Вторичная аменорея на момент обследования (%) 9 (32,14 ± 8,99%)

Средний возраст пациенток с аменореей (г г.) 53,0 ±6,5 (от 45 до 63)

Длительность аменореи (г.г.) 20,8 ±11,9 (от 1 до 36 лет)

Возраст наступления аменореи (г.г.) 32,3 ±7,6 (от 21 до 44 лет)

Перименопауза (%) 10(35,71 ±9,22%)

Оперативная менопауза (%) 2 (7,14 ± 4,96%)

Естественная менопауза на фоне компенсации ГГ (%) 5 (17,86 ±7,37%)

Возраст наступления естественной менопаузы (г.г.) 48,00 ± 1,87 (от 45 до 50 лег)

Пациентки с артериальной гнпертензией (%) 13 (46,43 ± 9,6%)

Еще одной особенностью больных с ГГ является наличие в анамнезе длительной амено-

реи, что затрудняет установление возраста наступления менопаузы. В проводимых исследованиях авторы ориентировались на возраст пациенток. Мы использовали эти же критерии у женщин с клинико-лабораторной декомпенсацией ГГ. Возраст наступления естественной менопаузы удалось оценить лишь у 5 женщин с полной клинико-лабораторной ремиссией основного заболевания. Он составил в среднем 48,00 ± 1,87 лет (от45 до 50). Клиническая характеристика обследованных больных с ГГ представлена н таблице № 8.

У обследованных нами 28 женщин с I Г гипсрпролактинсмия сопровождалась угнетением ф|пноло1 нчсского менопаузальпого подъема гонадофопных гормонов ишофша (см. таблицу -М' 9) Нацистки н стадии клинико-лабораторной ремиссии ГГ имели достоверно больший уровень гон;1Д01ронипои в плазме кропи (р<0,0()1).

Таблица У.

Уровень гормонов в плазме кропи у обследованных женщин с ГГ и ^аииснмосш ог содержании ШМ

Параметры Данные (М±т) Р

ПРЛ < 670 мкЕд/мл ПРЛ > 670 мкЕд/мл

ФСГ МЕ/мл 35,26 ±9,15 9,07 ± 1,87 0,00019

ЛГ МЕ/л 19,14 ±4,18 6,71 ±2,08 0,0036

Е2 (пг/мл) 36,50 ±15,35 42,50 ±9,05 0,384

Возникновение приливов жара беспокоило лишь 16 (57,14 ± 9,52%) больных, причем из 9 пациенток с вторичной аменореей только у трех были единичные в течение дня горячие приливы легкой степени, и у одной - они появились на 3-м месяце лечения агонистами дофамина. Чаще встречалась ночная потливость (в 67,86 ± 8,99% случаев), причем даже при отсутствии горячих приливов днем.

Отсутствие приливов жара у пациенток с гиперпролактинемией в период пери-менопаузы объясняют транзиторным избытком дофамина за счет срабатывания кратковременной положительной обратной связи [В1апкз1ет .1., 1986].Однако, этот повышенный уровень дофамина в гипоталамусе не может подавить гиперпродукцию ПРЛ в гипофизе. Это приводит к снижению соотношение норэпинефрин / дофамин в гипоталамусе и уменьшению стимулирующего влияния норэпинефрина на центр терморегуляции. Лечение таких пациенток бромокриптином - агонистом дофаминовых рецепторов - приводило к повышению в плазме концентраций ЛГ и ФСГ и появлению приливов жара [БсосЫа В., 1987 г.].

Пациентки были эмоционально нестабильны, нервозность, расстройства сна, депрессия, головные боли были частыми жалобами (92,86 ± 4,96%; 82,14 ± 7,37%; 89,29 ± 5,95%; 85,71 ± 8,96%). У большинства женщин вазомоторные и психоэмоциональные симптомы появились с наступлением менопаузы (п=15), у 3-х - в пременопаузе, и у одной через 1-1,5 после наступления менопаузы. У пациенток с вторичной аменореей вазомоторные и психо-эмоциональные симптомы возникали в среднем в возрасте 49,25 ± 1,44 лет.

Недержание мочи при физической нагрузке, сухость во влагалище беспокоили 42,86 ± 9,52% и,46,43 ± 9,60% обследуемых женщин. Местные симптомы, обусловленные атрофическими процессами, связанными с эстрогендефицитом, и возникающие у здоровых=женщин в постменопаузе, уже до наступления менопаузы беспокоили 7 пациенток. У двух из них длительное время была аменорея на фоне гиперпролактинемии.

Исследование минеральной плотности костной ткани у пациенток с гиперпролактинемическим гипогонадизмом.

При проведении ККТ поясничного отдела позвоночника и ДРА недоминатного предплечья мы выявили следующие закономерности (см. таблицы № 10 и 11):

• женщины, заболевшие ГГ в репродуктивном возрасте, подходят к периоду менопаузы, имея снижение МПК;

• снижение МПК чаще встречается в поясничном отделе позвоночника;

• наряду со снижением МПК в зонах трабекулярного строения, выявлены подобные нарушения и в дистальном отделе предплечья (кортикальный тип строения).

Таблица № 10. Данные, полученные при проведении ККТ позвоночника пациенткам с ГГ

Данные

Т критерий Z критерий

Норма (±1ст) 6 (21,43 ±7,8%) 20 (71,43 ±8,5%)

Остеопения (-1 - 2,5а) 15 (53,57 ±9,4%) 8 (28,57 ±8,5%)

Остеопороз (> 2,5а) 7 (25,00 ± 8,2%) 0 (0,00%)

Средняя объемная МГПС bLi-Lj (мг/см3) 125,54 ±6,73

Полученные нами результаты о высокой встречаемости остеопении у женщин с ГГ согласуются с данными многих исследований. Однако все эти работы были посвящены распространенности остеопении, оценке скорости потери МПК и влиянию эффективности лечения гиперпролактинемии на МПК у больных ГГ репродуктивного возраста. Кроме этого все они были проведены до определения последних критериев диагностики остеопороза. В этих исследованиях обсуждались и механизмы влияния гиперпролактинемии на метаболизм костной ткани. Среди них и гипоэстрогения, и секреция пролактиномами ПТГпБ, и повышение кальциурии, и, наконец, непосредственное влияние ПРЛ на костную ткань. Так в последнем исследовании Clement-Lacroix Р., 1999 г. было доказано присутствие рецепторов ПРЛ именно на остебластах, что подтверждает предположение Adler R.A., 1998 г., Fujimaki Т., 1994 г., Рожинской Л.Я., 1992 г. о том, что в генезе остеопении при гиперпролактинемии ведущая роль принадлежит снижению активности процессов костеообразования. А адекватная терапия гиперпролактинемии уже в течение 6-12 месяцев приводи к увеличению МПК у женщин репродуктивного возраста [Caraceni М.Р., 1985 г.; Klibanski А., 1986.; Caraceni М.Р., 1993 r.l.

В нашем исследовании мы выявили снижение МПК в позвоночнике при ККТ у 100% женщин ГГ перименопаузального возраста с вторичной аменореей, т.е. у больных не получавших адекватного лечения гиперпролактинемии в репродуктивном периоде. При проведении корреляционного анализа была обнаружена зависимость МПК от длительности гиперпролактинемии и максимального уровня ПРЛ в течение жизни (сметаблицу № 12).

Таблица № 11.

Данные, полученные при проведении ДРА недоминантного предплечья пациенткам с ГГ

Данные

Дистальный отдел Ультрадистальный отдел

Т Z Т Z

Норма (±1а) 15 (53,6 ±9,4%) 18 (64,3 ±9,1%) 18 (64,3 ±9,1%) 20 (71,4 ±8,5%)

Остеопения (-1-2,5а) 10 (35,7 ±9,1%) 9 (32,1 ± 8,8%) 9 (32,1 ± 8,8%) 8 (28,6 ±8,5%)

Остеопороз (> 2,5 а) 3 (10,7 ± 5,8%) 1 (3,6 ±3,5%) 1 (3,6 ± 3,5%) 0 (0,00%)

МПК (г/см2) 0,455 ±0,016 0,353 ±0,013

Это позволяет сделать заключение о необходимости проведения терапии агонистами дофамина ГГ не только с целью восстановления фертильности и менструальной функции, уменьшения размеров аденомы, но и для профилактики развития^остеопороза и переломов в последствии. Что становится особенно актуальным в постменопаузе, так как снижается синтез и эстрогенов, и андрогенов. А Klibanski А., 1994 г. выявили положительную корреляцию между уровнем тестостерона, ДГЭА и МПК у женщин с ГГ. Schlechte J., 1992 г. связали с этим отсутствие физиологической потери костной ткани в пременопаузе после достижения пиковой массы кости у пациенток с гиперпролактиемией.

Таблица № 12. Корреляционный анализ исследуемых показателей

Параметр Коэффициент корреляции (г)

ДРА недоминаитиого предплечья ККТ позвоночника

Дистальный Ультрадистальный Cp.L

возраст -0,23 (р=0,26) -0,21 (р=0,30) -0,36 (р=0,06)

Длительность менопаузы -0,42 (р=0,20) -0,36 (р=0,31) -0,29 (р=0,07)

ИМТ 0,47 (р=0,03) 0,51 (р=0,02) 0,37 (р=0,07)

Макс, уровень ПРЛ в течение жизни -0,39 (р=0,06) -0,29 (р=0,17) -0,44 (р=0,03)

Длительность ГГ -0,47 (р=0,02) -0,37 (р=0,07) 0,11 (р=0,58)

Возраст в дебкле ГТ 0,23 (р=0,27) 0,15 (р=0,48) -0,189р=0,36)

МПКИ 1,00 0,91 (р<0,00001) 0,32 (р=0,10)

мпкиь 0,91 (р<0,00001) 1,00 0,42 (р=0,03)

СрЬ 0,32 (р=0,10) 0,42 (р=0,03) 1,00

Достоверные результаты выделены жирным шрифтом.

■\Уагс11о\¥ Ь.Э., 1992 г. так же рассматривают гиперпролактинемию у женщин репродуктивного возраста как показание к обязательному лечению с целью профилактики остеопороза.

Повышение комплаентности с заместительной гормональной терапией в пери - и постменопаузе посредством внедрения программы обучения "Здоровье женщины старше 45 лет!'.

В этой части исследования мы впервые проанализировали возможности, разработанной нами структурированной программы обучения "Здоровье женщины старше 45 лет".

Программа была специально адаптирована для работы не только со здоровыми женщинами, но и больными различными эндокринными заболеваниями. Кроме этого для пациенток пери - и постменопаузального возраста было издано методическое пособие.

Предложенная программа состоит из двух последовательных этапов: клинико-информационного и психокоррекционного. На первом этапе основное внимание уделяется предоставлению пациентам медицинских знаний, необходимых для ознакомления с особенностями физиологических изменений, происходящих в пери- и постменопаузалыюм периоде и с возможностями их купирования. Второй этап посвящен обсуждению возникающих в данном периоде психологических проблем и способов их преодоления.

Таблица № 13. Клиническая характеристика обследованных женщин. 5 часть исследования.

Параметр Женщины, прошедшие обучение(п=106) Женщины, не прошедшие обучение(п=48)

Возраст (М^т) 51,8 ±0,1 51,8 ±0,9

Пременопауза 0 3 (6,3 ± 3,5%)

Перименопауза 24 (22,6 ± 4,Г/о) 14 (29,2 ± 6,6%)

Постменопауза 82 (77,4 ± 4,1%) 31 (64,5 ±6,9%)

Естественная менопауза 77 (72,6 ± 4,3%) 32 (66,7 ± 6,8%)

Оперативная менопауза 29 (27,4 ± 4,3%) 13 (27,1 ± 6,4%)

Возраст наступления менопаузы 46,4 ± 1.5 47,9 ± 0,9

Длительность менопаузы 7,4 ± 1,95 4,6 ± 0,8

ДТЗ 8 (7,55 ±2,57) -

ПГ 12 (2,83 ±1,61) -

ГГ 4 (3,77 ± 1,85) -

Узловой эутиреоидный зоб 9 (8,49 ± 2,71) -

СД 2 типа 12 (2,83 ± 1,61) -

СД 1 типа 3 (2,83 ± 1,61) -

Хроническая первичная надпочечникова недостаточность 2 (2,83 ±1,61) -

Постоперационный пангипопитуитаризм 2 (2,83 ±1,61) -

Индекс Куппермана: 24,2 ± 2,5 24,3 ± 3,0

• легкие расстройства (<20) 24 (22,6 ± 4,1%) 11 (22,9 ±6,1%)

• — средней тяжести (20-35) 72 (68,0 ± 4,2%) 29 (60,4 ±7,1%)

• —-тяжелые (>35) 10 (9,4 ± 2,8%) 8 (16,7 ± 5,4%)

Для создания мотивации на прием ЗГТ у пациентов, информационная часть программы

обучения была составлена с четко разработанной структурой (структурированная), т.е. имеющая разделение на учебные "единицы" (темы), а внутри них на учебные "шаги" (этапы) со строгой регламентацией объема и последовательности изложения.

Программа обучения была апробирована на 106 женщинах пери- и постменопаузального ¡..траста, 24 из них прошли еще дополнительный курс групповой психотерапии. В качестве наиболее подходящего формата был выбран метод экспресс - групповой психотерапии. Мини-марафоны включали 5 ежедневных сессий по 3 часа каждая. Психотерапия осуществлялась в рус* ле когнитивно-аналитического подхода с использованием соответствующих психотерапевтических приемов и средств. 48 женщин сравнимых по социальному статусу, образованию, возрасту и уровню информированности по общим знаниям о менопаузе (р=0,32) составили контрольную группу (см. таблицу № 13).

Информированность женщин до и через 1-2 года после начала исследования оценивалась по специально разработанной анкете (иногда посредством телефонных контактов) по 4 бальной шкале: 1 балл - < 25%, 2 балла - 25-49%, 3 балла - 50-74%, 4 балла - > 75% правильных ответов. Анкета включала в себя вопросы об общих знаниях по менопаузе, симптомах, осложнениях, правилах самоконтроля за состоянием своего здоровья.

Школа работает в условиях семидневного дневного стационара. Занятия проводятся ежедневно на протяжении 6 дней, в группах из 5-6 человек в условиях дневного семидневного ста-

Г

ционара. Информационная часть - 2 часа, психотерапия - 3 часа (у части пациентов).

Каждое занятие включало теоретические и практические аспекты, а так же элементы тренировки. Контроль усвоения материала проводился при помощи тестирования входного и выходного уровня знаний при помощи специально разработанных анкет и дискуссий (см. расписание занятий).

1 день - пятница •Поступление больных, оформление истории болезни, тестирование и беседа с психологом. •Знакомство пациенток с лечебной группой. •Анкетирование •Вводное занятие. 4 день - среда •Гинекологическое обследование •4-е занятие "Атеросклероз" •Маммография •Психотерапия

2 день - понедельник •Скрининговое обследование •2-е занятие "Симгггомы менопаузы" •Психотерапия 5 день - четверг •5-е занятие "Заместительная гормональная терапия" •Психотерапия

3 день-вторник •3-е занятие "Осгеопороз" •Денситометр ия •Обсуждение результатов денситометрии •Психотерапия 6 день-пятница •6-е занятие "Контроль за состоянием своего здоровья" •Обсуждение результатов проведенного обследования •Подбор режима ЗГТ •Анкетирование

В конце цикла обучения пациенткам, не имевшим абсолютных противопоказаний, планировалось назначение ЗГТ. Пациентки, у кочорых после обследования были выявлены абсолютные или относительные прочивонокачапия к приему ЗГТ. отказавшиеся принимать 31Т, или прервавшие ее в период наблюдения по чем или иным причинам продолжали участие в исследовании.

За некомплаентпость с ЗГТ было принято считать отказ от лечения при отсутствии противопоказаний, или прерывание ЗГТ на период, составляющий > 30% от общей продолжительность наблюдения при отсутствии серьезных нежелательных явлений.

Центральным аспектом образовательной программы являлось создание мотивации на проведение ЗГТ или альтернативной терапии при наличии противопоказаний.

ЗГТ решили принимать 93 (87,7%) женщины после обучения и 31 (64,6%) пациенток, не прошедших обучения. 4 женщинам была назначена альтернативная терапия, в связи с абсолютными противопоказаниями к ЗГТ.

В исследовании Кагакос В., и Егепив М. (1998 г.) [129] так же было показано, что от информированности о менопаузе зависит количество женщин, решивших использовать ЗГТ. Однако авторы не выявили зависимости между уровнем образованности женщин и длительностью приема ЗГТ. В нашем исследовании некомплаентпость в группе не обученных женщин составила более 50% и лишь около 17% в группе пациенток, прошедших обучение, что, несомненно, показывает положительное влияние структурированной программы на длительность приема ЗГТ.

Пациентки, прошедшие обучение по образовательной программе сохраняли больший уровень знаний через 1 - 2 года после начала исследования [3,64±0,02 балла (р<0,00001 по отношению к исходному уровню)] в сравнении с контрольной группой [2,68±0,03 (р<0,000001)] (см. таблицу № 14).

Таблица № 14.

Процент правильных ответов на вопросы обследуемыми женщинами до и в копне исследования

Правильные ответы Женщины, прошедшие обучение (п=106) Женщины, не прошедшие обучение (п=48)

До В конце До В конце

100 % (4 балла) 0 19 (17,9±3,7%) 0 0

75-99% (4 балла) 0 63 (59,4±4,8%) 0 0

50-74% (3 балла) 17 (16,0±3,6%) 18 (17,0±3,6%) 5 (10,4±4,4%) 27 (56,3±7,2%)

25-49% (2 балла) 66 (62,3±4,7%) 6 (5,7±2,2%) 33 (68,8±6,7%) 15 (31,3±6,7%)

0-24% (1 балл) 23 (21,7±4,0%) 0 10 (20,8±5,9%) 6(12,414,8%)

средний балл 1,94±0,06 3,64±0,14 (р<0,00001) 1,89±0,08 2,68±0,21 (р<0,000001)

Одной из основных причин отмены препаратов в обеих группах были финансовые проблемы этих женщин, и связанные с этим трудности в приобретении лекарственных препаратов ЗГТ (см. таблицу № 15). Серьезных нежелательных явлений в нашем исследовании не наблюдалось. Поводом к незапланированным визитам к врачу послужили в основном нежелательные

явления, связанные с приемом ЗГТ или прогрессирование, либо возобновление симптоматики,

\

связанной с менопаузой при отсутствии ЗГТ. Более чем один раз в течение года к врачам^ обращалось практически 90% пациенток контрольной группы в сравнение с 14% женщин, прошедших обучение. Значительно изменилось качество жалоб при повторном обращении в группе обученных женщин. В большинстве ситуаций, связанных с нежелательными явлениями (нагрубание молочных желез, периодические головные боли, прибавка в весе) эти пациентки могли справиться самостоятельно, зная, что эти явления временные.

При оценке динамики психического состояния обследованных женщин в зависимости от проведения подготовительных медико-психологических мероприятий было показано, что образовательная программа инициирует ряд психологически позитивных процессов, способствующих повышению самоуважения, и опосредуемых механизмами полоролевой и возрастной идентификации.

Таблица 15.

Основные проблемы, волнующие пациенток до н в конце исследования в обследуемых группах:

Проблемы Жешцииы, прошедшие обучение (п=106) Женщины, не прошедшие обучение(п=48)

До В конце До В конце

финансовые 58 (54,7 ± 4,8%) 68 (64,2 ± 4,7%) 21 (43,8 ± 7,2%) 30 (62,5 ± 7,0%)

бытовые 10 (9,4 ± 2,8%) 12 (11,3 ±3,1%) 21 (43,8 ± 7,2%) 32 (66,7 ±6,8%)

с работой 10 (9,4 ± 2,8%) 20 (18,9 ± 3,8%) 16 (33,3 ± 6,8%) 20 (41,7 ±7,1%)

со здоровьем 86 (81,1 ±3,8%) 34 (32,1 ± 4,5%) 42 (87,5 ± 4,8%) 34 (70,8 ± 6,6%)

во взаимоотношениях с людьми 53 (50,0 ±4,9%) 41 (38,7 ±4,7%) 21 (43,6 ± 7,2%) 22 (45,8 ± 7,2%)

Использование структурированной программы обучения женщин пери - и постменопау-зального возраста способствовало снятию напряженности в связи с остротой переживания стресса "перехода в критический возраст", осознанию роли собственных усилий для изменения качества жизни, и позволяет повысить комплаентность с заместительной гормональной терапией. Увеличение уровня знаний у пациенток по данной проблеме, изменение качества жалоб, уменьшение депрессивных проявлений, снижение склонности к соматизации и фиксированности на собственном здоровье снижает количество и повышает эффективность повторных визитов к врачу. Пациентки стали более социально включенными и эмоционально доступными. Внедрения структурированной программы обучения в практическое здравоохранение позволит значительно улучшить качество лечебно-профилактической помощи женщинам пери - и постменопаузального возраста.

Выводы.

1. При обследовании женщин пери - и постменонаузального нозраета, жительниц Москвы и Московской области, обратившихся с жалобами, характерными для климактерического синдрома, без предшествующего эндокринологического анамнеза, выявлена высокая распространенность поражения щитовидной железы.

2. Встречаемость классических проявлений климактерического синдрома (вазомоторные и пси-хо-эмоциональные расстройства) у женщин с диффузным токсическим зобом сравнима с таковой при первичном гипотиреозе, и не зависит от степени компенсации основного заболевания. Более тяжелые расстройства были характерны для больных с диффузным токсическим зобом в стадии декомпенсации. Клинической особенностью климактерического синдрома при декомпенсированном гиперпролактинемическом гипогонадизме является редкая встречаемость и слабая интенсивность горячих приливов.

3. У женщин с дисфункцией щитовидной железы в постменопаузе наблюдается типичный для этого возрастного периода подъем уровня гонадотропинов. У больных с гиперпролактинеми-ческим гипогонадизмом отмечается подавление менопаузалыюго пика гонадотропинов при гиперпролактинемии и его восстановление на фоне адекватной терапии агонистами дофамина.

4. Длительная декомпенсация диффузного токсического зоба и гиперпролактинемического ги-погонадизма в течение репродуктивного возраста и возникновении их в пери- и постменопаузе ускоряет снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (трабекулярный тип строения) и дистальном отделе недоминантного предплечья с большими изменениями в участках с кортикальным типом строения.

5. Положительные результаты использования структурированной программы "Здоровье женщины старше 45" свидетельствуют о возможности с ее помощью повысить мотивацию на выполнение врачебных рекомендаций и комплаентность с заместительной гормональной терапией в пери - и постменопаузе.

Практические рекомендации.

• В премрамму скрииииговое обследования женщин старше 45 лот должны быть дополнительно включены пальпация щитовидной железы, исследование венозной крови иагошак на уровень ТТГ, св.Т4, АтПО, гликемии.

• После назначения ЗГГ эстрогенами женщинам с Г1Г, или с исходно высоким титром АтПО. необходим контроль уровня ТТГ через 1 и 3 месяца с возможной коррекцией дозы или назначением Л-Тироксина.

• Патогенетическое лечение женщин с ГГ репродуктивного возраста должно проводиться, не только с целью восстановления менструальной функции, фертильности и уменьшения размеров аденомы, но и для профилактики развития остеопороза и переломов в последствии.

• Для скрининга снижения МПК у женщин в постменоаузе может использоваться сравнительно не дорогой метод ДРА дистального и ультрадистального отделов недоминантного предплечья.

• В комплексном подходе к оказанию медицинской помощи женщинам пери - и постменопау-зального возраста следует предусматривать применение программы обучения "Здоровье женщины старше 45 лет"

• Программу обучения можно применять в условиях работы дневного стационара, в том числе на базе районной поликлиники, либо женской консультации. Обучение должно проводиться медицинским персоналом, прошедшим специальное обучение.

Список сокращений

АГ •Артериальная гипертензия

ГГ •Гиперпролактинемический гипогонадизм

ДТЗ •Диффузный токсический зоб

е2 •Эстрадиол

ЗГТ •Заместительная гормональная терапия

ик •Индекс Куппермана

ККТ •Количественная компьютерная томография

КС •Климактерический синдром

ЛГ •Лютеинизирующий гормон

ЛПНП •Липопротеины низкой плотности

МПК •Минеральная плотность костной ткани

ОХС •Общий холестерин

ПГ •Первичный гипотиреоз

ПРЛ •Пролактин

Св.Тз •Свободный трийодгиронин

Св.Т4 •Свободный тироксин

ТГ •Триглицериды

ТТГ •Тиреотропный гормон

ФСГ •Фолликулостимулирующий гормон

ДРА •Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

Список опубликованных работ.

, 1. Менопауза и постменопауза 1997. -Материалы 1-го московского съезда эндокринологов.- М. -С 233 / Соэвт. Мельниченко Г. А., Рагозин А.К.

2. Скрининг заболеваний щитовидной железы у женщин в пери- и постменопаузалыюм периоде 1996^ — Тезисы научно-практической.конференции молодых ученых и врачей. М,- С 20/ Со-авт. Мельниченко Г. А.

3. Программа медицинской и психологической поддержки женщин в климактерическом периоде в условиях эндокринологического стационара 1997. Тезисы съезда Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов,- М. - С 19/ Соавт. Мельниченко Г.А., Бобров А.Е., Кулыгина М.А., Рагозин А.К. Серебрянский О.С., Моргунова Т.Б.

4. Программа медицинской и психологической поддержки женщин в климактерическом периоде в условиях эндокринологического стационара 1998. - Развитие системы обучения больных в эндокринологии: Школы для больных СД, ожирением, остеопорозом, менопаузой. Материалы Московской городской конференции эндокринологов. -М - С 6/ Соавт. Мельниченко Г.А., Рагозин А.К.

5. Первый опыт внедрения программы обучения женщин пери- и постменопаузального возраста 1998. - Развитие системы обучения больных в эндокринологии: Школы для больных СД, ожирением, остеопорозом, менопаузой. Материалы Московской городской конференции эндокринологов. -М - С 67/ Соавт. Мельниченко Г.А., Рагозин А.К., Бобров А.Е., Кулыгипа М.А.

6. .The advisability of screening for thyroid disease in peri- and postmenopausal women prior to HRT. 1998. - The Thyroid and Age. European Thyroid Symposium. - Italy.- P 369/ Co Melnitchenko.

7. Program of patient education - a new approach in prophylactic of menopausal complaints and quality of life improvement. - The First Amsterdam menopause symposium (abstracts) - Amsterdam, 1998. - P. 100/ Co Melnitchenko G.A., Ragozin A.K., Bobrov A.E., Kulugina M.A., Samsonova L.A.

8. The first experience of women's education in peri- and postmenopausal period. 1998,- 3rd international Symposium Women's Health And Menopause.- Florence, 1998/ Co Melnitchenko G.A., Ragozin A.K., Dedov I.I.

9. Методическое пособие для пациентов "Здоровье женщины старше 45 лет".- М, 1999.- Соавт. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Рагозин А.К.

10. Возможность повышения комплаентности при поведении заместительной гормональной терапией в пери- и постменопаузе. Опыт работы образовательной программы "здоровье женщины старше 45 лет". - 2000. - 1. - (в печати). - Соавт. - Мельниченко Г.А., Бобров А.Е., Кулыгина М. А., Самсонова JI.C., Рагозин А.К., Черноголов В.А., Моргунова Т.Б.