Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Коррекция вегетативных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях с применением озонотерапии

На правах рукописи

Кузьмина Валентина Юрьевна

Коррекция вегетативных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях с применением озонотерапии

14.01.11 — Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

31 ОКТ 2013

Москва-2013

005536783

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико - стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» Минздрава РФ)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Савин Алексей Алексеевич

Официальные оппоненты:

Кузнецов Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии с курсом нейрохирургии Федерального государственного учреждения «Национальный медико — хирургический Центр имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Камчатнов Павел Рудольфович - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно — исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского»

Защита состоится «20» ноября 2013 г. в 11:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.04 при ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» Минздрава РФ по адресу: 125006, г.Москва, ул. Долгоруковская, д.4, стр.7 (помещение кафедры истории медицины). Почтовый адрес: 127473, г.Москва, ул.Делегатская, д.20/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «МГМСУ имени А.И. Евдокимова» Минздрава РФ по адресу: 127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан 17 октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Т.Ю.Хохлова

Актуальность проблемы

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и, прежде всего, мозговой инсульт - наиболее частая причина потери трудоспособности, первичной инвалидизации и смертности (Murray С.J., Lopez A.D., 1997).

На сегодняшний день терапия таких пациентов становится наиболее актуальной проблемой в неврологической практике, в связи с увеличением заболеваемости, а также высокой медицинской и социальной значимостью (Яхно H.H., Парфенов В.А., 2006; Суслина З.И. и др., 2009).

Обследуя больных, необходимо делать акцент на исследование функциональных изменений организма, которые порой предшествуют гемодинамическим и метаболическим нарушениям.

Вегетативная нервная система (ВНС) выполняет основную интегративную роль по обеспечению процессов адаптации организма, поддержания церебрального гомеостаза. Она одна из первых реагирует на патологические процессы в нервной системе, определяя тем самым течение и прогноз различных неврологических заболеваний (Вейн A.M., 1997).

На ранних стадиях формирования цереброваскулярных заболеваний лечение наиболее эффективно (Виленский Б.С., 2002, 2008; Суслина З.И. и др., 2009). Идет поиск методов, направленных на восстановление функциональных резервов организма, включая в лечебный комплекс медикаментозные и немедикаментозные средства (Разумов А.Н. и др., 1996, 2007; Рябцева С.М. и др., 2007).

Озонотерапия, по данным литературы, является одним из методов с вегетомодулирующим действием (Пасюра И.М., 2005, Котов С.А., 2000). Выявлено сосудорасширяющее действие озонотерапии (Масленников О.В., 2000), улучшающее реологические свойства крови и гемодинамические показатели (Масленников О.В., Конторщикова К.Н., 2003; Goldemberg R.L.,1993).

Отмечено повышение эффективности реабилитационных мероприятий в восстановительном периоде лечения больных ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией на 18-22% (Густов A.B., 1999).

Однако, в литературе отсутствуют сравнительные данные о эффективности озонотерапии при различных типах вегетативной регуляции у пациентов с ишемическими ЦВЗ, что и объясняет актуальность данного исследования.

Цель исследования

Применение озонотерапии у больных цереброваскулярными заболеваниями и обоснование ее необходимости с учетом особенностей вегетативных нарушений.

Задачи исследования

1. Определить наличие синдрома вегетативной дистонии у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями.

2. Оценить эффективность озонотерапии у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями, учитывая клинико-неврологические особенности синдрома вегетативной дистонии и разные типы вегетативной регуляции.

3. Выявить особенности клинико-терапевтического воздействия озонотерапии на больных с различными типами вегетативных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях.

4. Определить особенности оказания вегетомодулирующего действия озонотерапии на биохимические показатели крови у пациентов с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями.

5. Разработать показания для применения озонотерапии при

выборе тактики лечения пациентов с различной цереброваскулярной патологией.

Научная новизна исследования Впервые проведен клинический сравнительный анализ воздействия озонотерапии на больных с цереброваскулярными заболеваниями в зависимости от типа вегетативных нарушений;

показана эффективность вегетомодулирующего действия озонотерапии;

выявлены клинико-неврологические особенности у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями в зависимости от типа вегетативной регуляции (симпатикотонический, эйтонический, парасимпатикотонический).

Практическая значимость работы Разработана методика применения озонотерапии у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями при разных типах вегетативной регуляции с целью воздействия на вегетативные нарушения.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями выявлен синдром вегетативной дистонии и определены клинико-неврологические особенности типов вегетативных нарушений.

2. Отмечен положительный, вегетомодулирующий эффект озонотерапии при лечении больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями за счет воздействия на тонус артериальной сосудистой стенки, улучшения гемостазиологических показателей крови, что повышает эффективность базовой терапии.

3. Применение озонотерапии позволяет уменьшить повышенную реактивность сосудистой стенки при симпатикотоническом типе

нарушений вегетативной регуляции у больных ишемическими цереброваскулярными заболеваниями. Протокол диссертационного исследования «Коррекция вегетативных нарушений при цереброваскулярных заболеваниях с применением озонотерапии» был одобрен Межвузовским комитетом по этике, протокол заседания №6 от «31» марта 2009г.

Личное участие автора Автором лично обследованы и пролечены все пациенты с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями. Принимала непосредственное участие в клиническом и инструментальном обследовании пациентов. Лично проводилась статистическая обработка и анализ медицинской информации.

Внедрение в практику

Основные положения и результаты диссертационного исследования внедрены в практику неврологического отделения для лечения больных с нарушением мозгового кровообращения и амбулаторно-поликлинического подразделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ ФНКЦ ФМБА России), а также внедрены в учебный процесс кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Апробация диссертации Результаты работы доложены на четырех Всероссийских конференциях г. Москвы и конференции Общества молодых ученых МГМСУ. Диссертация апробирована на заседании сотрудников кафедры нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова России и врачей-неврологов ГКБ №6 7 июня 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них в печатных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ 2 работы.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 179 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов в пяти главах, клинические примеры, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложение. Библиография включает 165 источника (134 отечественных и 31 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 27 рисунками и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Обследовано 365 больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями (ИЦВЗ) в возрасте от 36 до 86 лет, которые были разделены на основную группу из 220 пациентов (получали курс озонотерапии с необходимой стандартной медикаментозной терапией) и контрольную из 145 пациентов (получали только стандартную медикаментозную терапию).

В соответствии с диагнозом все пациенты распределялись следующим образом: 115 больных с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения (НПНКМ) (средний возраст 48,1±0,9), 132 пациента с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии (ДЭ) (средний возраст 61,2±0,9) и 118 пациентов в позднем восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ) (средний возраст 62,0±9,9). В соответствии с особенностями вегетативной регуляции выделены следующие типы: симпатикотонический (С), эйтонический (Э) и парасимпатикотонический (П). Проанализированы данные исследований и проведено сравнение между основной группой

лечения — 9 подгрупп озонотерапией и контрольной группой лечения — 9 подгрупп медикаментозной терапией. Больные обеих групп сопоставимы по полу, возрасту, степени выраженности неврологического дефицита, а также по вегетативному типу реагирования и видам лечения.

Все больные находились на амбулаторно-поликлиническом лечении в ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, г. Москва.

Исследование больных включало неврологический осмотр, изучение анамнестических, нейровизуализационных данных, запротоколированных в амбулаторной карте. Проводилось исследование биохимических показателей крови (липидограмма и коагулограмма).

Для учета выявленных вегетативных расстройств применялась специализированная анкета Отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ и кафедры нервных болезней ФППОВ «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова», согласно рекомендациям A.M. Вейна.

Для оценки состояния вегетативной нервной системы применялся компьютерный прибор «ВНС-Микро» - программно-аппаратного кардиоинтервалографа, фирмы "Нейрософт», г. Иваново. При определении типа вегетативной регуляции включены современные методы анализа вариабельности ритма сердца:

-статистический метод временного анализа; -метод вариационной пульсометрии по P.M. Баевскому; -анализ волновой структуры сердечного ритма (спектральный анализ с оценкой структуры спектральной мощности волн —HF%,LF%,VLF%).

Регистрация информации (ЭКГ 5-минутная запись вариабельности ритма сердца в покое) проводилась с помощью наложения кожно-гальванических электродов на конечности пациента, находящегося в горизонтальном положении, в фоновом состоянии пациента (ФОН) и нагрузочной пробе: а) в вертикальном положении в течение б минут -активная ортостатическая проба (АОП) для пациентов подгруппы НПНКМ и ДЭ и б) на фоне учащенного дыхания в течение 6 минут - дыхательная

проба (ДП) для пациентов подгруппы ИИ, после 5-минутной записи ВРС в покое. Запись кардиоинтервалографии происходила до начала и после окончания курса лечения. Оценка показателей, отвечающих за симпатическую и парасимпатическую активность проводилась по дельта клиноортостатической пробе. Для анализа ВРС использовались основные методики, предложенные в 1996 году группой экспертов Североамериканского общества электростимуляции и электрофизиологии и Европейским обществом кардиологов (Heart Rate Variability. Standards of measurements, physiological interpretation and clinical use, 1996).

В основной группе лечения озонотерапия проводилась на фоне стандартной медикаментозной терапии. Для озонотерапии использовался отечественный аппарат — УОТА-60-01 «Медозон», г. Москва. Регистрационное удостоверение № 292/0699/96-5-27. Стерильный физиологический раствор в количестве 200,0 мл. предварительно озонированный озонокислородной смесью до достижения концентрации озона в жидкости — 2-4 мг/л вводился внутривенно пациентам со скоростью 3-7 мл в минуту. Озонирование производилось непосредственно перед применением. Внутривенное введение проводилось ежедневно. Всего по 5 процедур в неделю с перерывом на 2 дня или 10 процедур с чередованием через день. Стандартная медикаментозная терапия в подгруппе НПНКМ включала вазоактивные препараты, а в подгруппе ДЭ и ИИ - антиагрегантные, ноотропные и вазоактивные средства.

Статистическая обработка проводилась параметрическими и непараметрическими методами с помощью программы Statistica 8,0 (StatSoft).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика больных

Клинико-неврологическое обследование было проведено 351 пациенту с ИЦВЗ из 365 наблюдавшихся. Из них у 89,6% были выявлены клинические признаки вегетативных нарушений. У всех наблюдались

перманентные, а в 25,5% случаев — пароксизмальные вегетативные расстройства. Как видно из таблицы №1, среди больных преобладали женщины: 275 женщин (75,3%) и 90 мужчин (24,7%).

Таблица №1

Распределение больных с ишемическими цереброваскулярными

заболеваниями по возрасту и полу

Группы ишемических НПНКМ, ДЭ, ИИ, Р

цереброваскулярных 11=115 п=132 п=118

заболеваний

Мужчины(%) 22(19%) 20 (15%) 48 (41%) 0,000001*

Женщины(%) 93 (81%) 112 (85%) 70 (59%)

Возраст, годы 48Д±0,9 61,2±0,9 62,9±1,0 0,000001**

Примечание: * - критерий хи - квадрат (х2) Пирсона, ** - ANO VA.

Выявлено, что пациенты в подгруппе НПНКМ были моложе, чем пациенты в подгруппах ДЭ и ИИ; женщин было достоверно больше, чем мужчин. При ИИ пациентов мужского пола оказалось больше, чем при ДЭ и НПНКМ. При ДЭ пациентов женского пола оказалось больше, чем при НПНКМ и ИИ.

Таким образом, различия между группами были незначительными.

Оценка синдрома вегетативной дистонии

Анализ данных по типам вегетативной регуляции показал, что (см. таб. №2)

Таблица №2

Распределение больных с разными типами вегетативной

регуляции по возрасту и полу

Пол/тип Группы Возраст

вегетативной НПНКМ ДЭ ИИ

регуляции (п=115) (п= 132) (п=118) (М±ш)

абс. % абс. % абс. %

Симпатикотонический тип

мужчины 16 42 7 18,5 15 39,5 п=38, 51,5±2,1*

женщины 34 35 40 42 22 23 п=96, 55,8±1,2*

Эйтонический тип

мужчины з П 8 30 16 59 п=27, 57,9±1,8

женщины 34 34 39 39 28 28 п=101, 57,7±1,1

Парасимпатикотонический тип

мужчины 3 12 5 20 17 68 п=25, 61,7±2,2

женщины 25 32 33 42 20 26 п=78, 61,3±1,5

ВСЕГО 115 100,0 132 100,0 118 100,0 365

Примечание: га-ошибка относительной величины, *- различия относительных величин достоверны с вероятностью р<0,05.

больные с симпатикотоническим типом вегетативной регуляции (С) оказались моложе, чем с парасимпатикотоническим (П) типом (р<0,05).

При нейровегетативном тестировании, проведенном у 351 больного (см. таб. №3),

Таблица№3

Количество баллов по данным нейровегетативного тестирования при

разных типах вегетативной регуляции

Типы вегетативной регуляции/клинические группы НПНКМ дэ ИИ ВСЕГО

Абс % Абс % Абс % Абс %

Симпатикотонический 39 100 32 94 37 86 108 94

0 0 2 6 5 14 7 6

39 100 34 100 42 100 115 100

Эйтонический 38 89 37 86 33 85 108 87

4 11 5 14 5 15 14 13

77 100 42 100 38 100 212 100

Парасимпатикотонический 28 86 37 89 37 89 102 88

4 14 4 И 4 11 12 12

32 100 41 100 41 100 114 100

Всего 105 92 106 90 107 87 318 89,6

8 8 11 10 14 13 33 10,4

113 100 117 100 121 100 351 100

Примечание: n, М±т, 95 % ДИ для среднего, кол-во и доля человек с суммой баллов>15-верхняя ячейка, с суммой баллов <15-нижняя ячейка.*ANOVА, р=0,05, критерий Тьюки.

оказалось, что у большинства пациентов: 318 человек (89,6%) общая сумма баллов составила больше «15», что позволило диагностировать у них синдром вегетативной дистонии (СВД) и у 33 (10,3%) пациентов - отсутствие СВД.

У пациентов с имеющейся вегетативной дистонией по клиническим признакам были выявлены следующие вегетативные нарушения: сенсорные и вазомоторные реакции лица и конечностей, гипергидроз, кардиоваскулярные отклонения, гипервентиляционные расстройства, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, цереброваскулярные явления, диссомнии, астенические проявления и синкопальные состояния.

Самый высокий балл при анкетировании выявлен у пациентов с (С) типом регуляции (34,9±1,3 балла) по сравнению с (П) типом (30±1.4 балла), р=0,05. У пациентов с ДЭ с (С) типом регуляции балл оказался выше, чем у пациентов с НПНКМ и ИИ, что подтверждает необходимость деления пациентов на вегетативные типы перед проведением анкетирования. Наиболее часто у пациентов во всех подгруппах ИЦВЗ встречались астенические проявления при (С) типе вегетативной регуляции (87,9%). У пациентов с НПНКМ и ДЭ выявлены кардиоваскулярные нарушения (76,9%), которые достоверно отличались от пациентов с (П) типом регуляции (р<0,01). При этом, достоверной разницы в наличии данного синдрома между (Э) и (С) типами, как и между (Э) и (П) типами не отмечалось.

Всем пациентам проводилась кардиоинтервалометрия (КИМ). Метод временного анализа позволил оценить общую вариабельность ритма сердца -стандартное отклонение (БОМ^); парасимпатическую активность вегетативной нервной системы - показатель ЯМЗБО и вегетативную реактивность парасимпатического отдела ВНС переходного периода клиноортопробы - показатель К30:15.

Метод вариационной пульсометрии по Р.М.Баевскому позволил оценить симпатическую (|АМо,%; ТИН, у.е.) и парасимпатическую (|ВР,с; |ИВР,у.е; |ВПР,у.е.) активность вегетативной нервной системы.

Метод спектрального анализа позволил оценить симпато-парасимпатический баланс между показателями, отвечающими за симпатическую активность (ЬБ), церебральное эрготропное влияние

(УЬР;УЬР>ЬР>НР), парасимпатическую активность (НР), а также симпатическое обеспечение деятельности переходного процесса клиноортопробы (ЬР/НР).

Комплексная оценка вариабельности ритма серлца

Пациентам с И1ДВЗ комплексна» оценка ВРС оценивалась по показателям текущего функционального состояния (ТФС). адаптационным резервам организма (АР), уровню функционирования физиологической системы (УФФС) (см. рисунок 1).

Показатели комплексной оценки вариабельности рнтма сердца при рагных типах вегетативной регуляцви у больных с ишемическими переброваскулярными мболеванинмн

нпнкм

■ текущее функциональное состоиние

■ алаптационмыс резервы ергашпма

о уровень функционирования физиологической системы

Рисунок I. Показатели комплексной оценки вариабельности ритма ссрлиа при шиемичгских церсброваск-улярнмх 1аболеваннях при равных типах ве1Г>атмвиой регуляции.

Как вилно из Рисунка 1, у пациентов с (С) типом по показателям ТФС и УФФС уровень баллов оказался статистически значимо ниже, чем у пациентов с (Э) и (П) типами во всех подгруппах ИЦВЗ (р=0.00001). У пациентов с (С) типом также показатель АР в подгруппе пациентов с ИИ

достоверно был ниже, чем у пациентов с (Э) и (П) типами вегетативной регуляции (р=0,00001).

При сопоставлении результатов вегетативного анкетирования и кардиоинтервалометрии (см. таб. №4) отмечена различная частота вегетативных расстройств.

Таблица№4

Частота вегетативных расстройств у пациентов с разнымн типами вегетативной регуляции (сопоставление вегетативного анкетирования н

карлноннтервалометрии)

ПоКЯМТС.ТЬ Группы пациентов

НПИКМ | ДЭ 1111 | ВСЕГО

Вегетативное анкетирование (вегетативная дисф> нкиия (>15 - есть/< 15 баллов -нет»

Больше «15» 97(92,4%) 95(89.6%) 93(86.9%) 285 (89.6%)

.Меньше «15» 8(7,6)4) 11(10.4%) 14(13.1%) 33(10.3%)

ВСЕГО.»(«. (%) 105 (100%) 106(100%) 107(100%) 318(100%)

Кардноннкрваломмрии ! тин вегети! <вной регуляции

Симнати ко тонически! 50 (43%) 47 (35,5%) 37(31,5%) 134(37%)

ЗЙШННЧГСКНЙ 38 (33%) 47 (35.5%) 44 (37%) 129 (35%)*

Иаряснмпатнкотоннчгскнй 28 (24%) 38 (29%) 37 (31.5%) 103 (28%)

ВСЕГО, абе. (%) 116(100%) 132(100%) 118(100%) 366(100%)

Примечание: * - критерий ти-квадрат (£) Пирсона. р<0.001

При проведении нейровегетагивного тестирования у пациентов с ИЦВЗ в 33 случаях (10,3%) не было зыявлено вегетативных нарушений. При кардиоинтервалометрии у 129 пациентов (35%) не отмечено вегетативных нарушений. Таким образом, согоставленис двух методов исследования позволило установить, что пациенты ИЦВЗ с вегетативными нарушениями склонны больше предъявлять жалоб, имеющих яркую вегетативную окраску, чем это выявляется при объективном исследовании (р<0,001).

Оценка эффективности озонотераннн при разных типах вегетативной регуляции

Сравнивалось состояние симпато-парасимпатического баланса при разных типах вегетативной регуляции в разных подгруппах ншемических цереброваскулярных заболеваний. В основной группе лечения - до и после озонотераннн (курс парентеральных влнваннй №10) н в контрольной группе - до и после применения стандартной медикаментозной терапии за этот же период наблюдения. Оценивался стационарный процесс после нагрузки (ортостатической, дыхательной) по медиане и квартилям изменений (в %) с помощью непарамстричсских критериев.

Результаты данных неНровегетативното тестирования на фоне озонотераннн

При проведении нейровегстативного анкетирования у пациентов наблюдалось как уменьшение, так и увеличение общего количества жалоб после лечения в основной и контрольной группах. Жалобы пациентов с ИЦВЗ с вегетативными нарушениями оценивались по баллам. Из этих баллов у пациентов вычислялось среднее изменение % балла и результаты сравнивались между группами лечения и типами вегетативной регуляции (см. рис.2).

основная группа лечения контрильная группа лечения

1 1 >

с Э II С 3 ТТ С-« э.7 /П

ми / J

, -19 /

-25 -21 ■ы ИИ /—

■ * Д^п Х-2Я

•'-34 ШШШ' \ ^-32

пнптл \ /

-45

* -46

Рисунок 2. Пока iair.ni нейровегетапшното анкетировании (среднее ишеисиие % балла) при раших типах вегетативной регуляции в группах ишгмичгских цереброваскулярных заболевания» на фоне отонотерапни.

По рисунку 2 видно, что после озонотерапии общее количество жалоб достоверно снижалось во всех подгруппах и при всех типах вегетативной регуляции, кроме подгруппы пациентов ИИ с (П) типом регуляции (р=0,98).

При сравнительной оценке подгрупп ИЦВЗ и типов вегетативной регуляции (критерий Мак-Нимара, р=0,025) у пациентов, получавших озонотерапию, было выявлено, что во всех группах ИЦВЗ при (С) типе регуляции достоверно уменьшались вазомоторные и сенсорные реакции лица и конечностей, уменьшались астенические проявления и улучшался сон; во всех группах ИЦВЗ при (Э) типе регуляции - улучшался сон. У пациентов с НПНКМ и ДЭ при (П) типе регуляции и у пациентов с ДЭ при (С) типе регуляции достоверно уменьшались гипервентиляционные расстройства; у пациентов с ДЭ и ИИ при (П) и (Э) типах регуляции уменьшался гипергидроз; у пациентов с НПНКМ при (Э) типе регуляции уменьшались кардиоваскулярные проявления и синкопальные пароксизмы.

Однако, при сравнительной оценке эффективности двух методов лечения (основной и контрольной групп) в указанных подгруппах ИЦВЗ и типов вегетативной регуляции (критерий Краскалла — Уоллиса, р=0,01) было выявлено, что только у пациентов с ИИ при (С) типе регуляции достоверно уменьшались вазомоторные и сенсорные реакции лица и конечностей, уменьшались астенические проявления и улучшался сон; у пациентов с ИИ при (Э) типе регуляции достоверно уменьшался гипергидроз и улучшался сон. При сравнительной оценке эффективности двух методов лечения в остальных подгруппах степени достоверности выявлено не было.

Проведен анализ вегетативной регуляции методом кардиоинтервалометрии. Выявлено, что на фоне озонотерапии у всех пациентов с ИЦВЗ уменьшилась симпатическая активность вегетативной

регуляции, в результате чего пациенты перешли в группу с эйтоническим типом регуляции (р<0,001).

В основной группе лечения количество пациентов с (С) типом регуляции уменьшилось во всех 3-х группах ИЦВЗ. Так, при НПНКМ с 44% до 33%, при ДЭ с 38% до 21% и при ИИ с 35% до 22%. Количество пациентов с (П) типом регуляции уменьшилось в 2-х группах: НПНКМ (с 22% до 19%) и ДЭ (с 25% до 21%). А количество пациентов с (П) типом регуляции в группе ИИ увеличилось (с 35% до 38%). Количество пациентов с (Э) типом регуляции увеличилось в группе НПНКМ (с 34% до 48%), в группе ДЭ (с 38% до 58%), в группе ИИ (с 30% до 40%).

Количество пациентов с (П) типом регуляции увеличивались, однако статистической достоверности между (Э) и (П) типами выявлено не было.

Таким образом, изменение в соотношении пациентов с (Э), (С) и (П) типами вегетативной регуляции в результате лечения имели позитивную направленность: в основной группе лечения при НПНКМ и ДЭ уменьшилось количество пациентов с (С) и (П) типами вегетативной регуляции, а с (Э) типом - возросло. В группе ИИ количество пациентов с (С) типом вегетативной регуляции уменьшилось, а с (П) и (Э) типом -возросло. Можно предположить, что у пациентов с вегетативными нарушениями при ИЦВЗ озонотерапия оказывает влияние не только на снижение симпатической, но и на повышение парасимпатической активности в отдельных подгруппах.

Характеристика показателей параметров метода временного анализа кардиоинтервалометрии

Проводилась сравнительная оценка эффективности двух методов лечения (основной и контрольной групп) в указанных подгруппах ИЦВЗ и типах вегетативной регуляции (критерий Краскалла — Уоллиса, р=0,01) по параметрам 3-х методов кардиоинтервалометрии (см. таб. №5, №6, №7).

Таблица№5

Результаты показателей вегетативной регуляции по параметрам метода

временного анализа (статистический метод) кардиоинтервалометрии на

фоне озонотерапии

Показа тель НПНКМ ДЭ ИИ

С тип, п=33/ 17 Э тип , п=24/ 14 П тип, п=16/ 12 С тип, п=32/ 9 Э тип, п=32/ 10 П тип, п=21/ 14 С тип, п=22/ 15 Э тип, п=19/ 15 П тип, п=22/ 15

мс 33,3* [12,9; 84,61 4,5 [-37,0; 22,21 13,0 [-48,2; 46,91 77,5 [19,8; 163,81 9,9* [-18,0; 9931 -15,9 [-51,8; 81,01 32,0 [-5,7; 106,31 -7,6 [-50,0; 26,31 9,0 [-35,0; 68,21

-10,5 [-3,6; 35,11 -36,4 [-3,5; 11,91 -11,3 [-64,4; 62,01 6,5 [-21,1; 85,71 -52,2 [-60,7; -21,11 11,5 [-37,6; 36,01 17,9 [-20,9; 153,31 0,0 [-40,5; 23,81 0,0 [-23,0; 7,71

КМввБ, мс 84,4* [8,7; 208,31 13,7 [-0,0; 62,71 10,6 [-61,0; 67,21 231,8* [Ш,4; 471,41 26,9* [-25,4; 144,41 -28,0 [-70,3; 61,81 76,8 [6,7; 175,01 4,8 [-60,7; 35,21 4,8 [-43,4; 53,81

6,3 [-57, 1;96,61 -55,5 [-1,8; 16,91 -33,0 [-74,5; 43,31 25,0 [-16,7; 128,61 -67,6 [-82,0; -32,61 28,2 [-49,8; 95,71 6,3 [-20,0; 480,0] 19,4 [-55,6; 46,61 -7,2 [-29,5; 9,11

К30:15 1,1 [1,0; 1,11 1,1 [1,0; 1,31 1,1 [1,1; 1,11 1,0 [1,0;1,1] 1,1 [1,0;1,3] 1,0 [1,0;1,2] 1,1 [1,0;1,2] 1,1 [1,0;1,5] 1,1 [1,0; 2,31

1,1 [1,0; 1.31 1,1 [1,0;1,3] 1,1 [1,0;1,2] 1,0 [1,0;1,1] 1,1 [1,0;1,3] 1,1 [1,0;1,2] 1,1 [1,0.1,1] 1,1 [1,0;1,2] 1,7 [1,6;2,2]

Примечание: п-количество пациентов в основной группе лечения (верхняя ячейка) / количество пациентов в контрольной группе лечения (нижняя ячейка).* -р - сравнение относительного изменения показателей в основной и контрольной группах лечения (сравнение эффективности лечения по медиане и квартилям).

Из таблицы №5 видно, что у пациентов в подгруппе НПНКМ при (С) и (Э) типах вегетативной регуляции (р=0,021 и р=0,05) и ДЭ при (С) типе регуляции (р=0,031) статистически значимо отмечалось повышение показателя активности парасимпатического звена вегетативной регуляции по данным ЯМБЗВ;

в подгруппе НПНКМ при (С) типе регуляции показатель ЗБМ^ (р=0,011) достиг интервала референтных величин только при (П) типе регуляции, в подгруппе ДЭ при (С) типе регуляции восстановился до

интервала референтных величин и при (Э) типе регуляции увеличился (р=0,05).

Оценка реактивности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (показатель К30:15) при проведении ортостатической пробы у пациентов в подгруппе НПНКМ и ДЭ оставалась сниженной (р=0,0009), при проведении дыхательной пробы у пациентов ИИ также оставалась сниженной в двух группах сравнения.

Характеристика показателей параметров метода вариационной пульсометрии по Р.М.Баевскому

Результаты показателей вегетативной регуляции по параметрам вариационной пульсометрии по методу P.M. Баевского — видны из таблицы №6.

Таблица№6

Результаты показателей вегетативной регуляции по параметрам

вариационной пульсометрии по P.M. Баевскому на фоне озонотерапии

Показа тель НПНКМ ДЭ ИИ

С тип, п=33/17 Э тип , п=24/14 П тип, п=16/12 С тип, п=32/9 Э тип, 11=32/10 П тип, п=21/14 С тип, п=22/15 Э тип, п=19/15 Птип, 11=22/15

BP, с 76,1 [13,1J74.71 -0,3 [-3,1:51,71 15,5 [-69,6:69,71 144 [51,9:452,01 8,8* (-6,4:184,51 -7,9 [-32,4:45,31 49,2 [5,5;233,31 -2,4 1-5Г,б;30,31 7,0 [-32,8:24,81

11,2 [-9,2:165,41 -34,7 [-70,7:17,31 10,8 [-50,3:249,11 75,7 [8,8:98,31 -55,3 f-76,5;-I2,21 0,5 [-64,8:62,91 27,7 [-9,4:413,61 3,6 [-17,9:46,01 -3,2 1-21,0;2,01

ИВР, у.е. -44,2 Г-71.4;-4,01 4,5 [-47.0:144,11 -11,1 [-53,3:242,71 -62 [-84,1;-28,01 -19,6* [-1,4:68,3] 20,4 [-23,7:188,51 -42 [-67,6;-14,21 -8,3 £-34,0; 129,81 -4,5 [-50,3;42.41

-19,3 [-69,8:305,31 83,4 [-12.0:228,71 14,0 [-66,5:279.61 -1,1 [-57.0:23,21 152,9 [50,7:395.81 12,5 [-44.9:109,11 3,4 [-84,9:100.01 -24,0 [-41,3:18,31 13,0 1-4,9:29,91

ВПР, у.е. -39,6 1-68,7:-14,81 3,4 [-37,0:115,31 -15,3 [-50,1:208,51 -59 [-82,3;^t3,41 -20,4* [-93:13,91 5,7 [-45.5:60,21 -37,9 Г-70,3;-2,71 4,0 [-34,4:95,71 -11,9 [-24,4:35.91

-3,3 [-63,1:125.51 87,9 [-23.4:250,81 -41,6 1-66,9:196.11 -49,2 [-0.8:24.51 171,6 [5,0:315,11 2,8 [-41.6:128,01 -24,1 [-6,0:17,51 -8,3 1-36,3:10,71 3,2 [-12,7:23.71

АМо, % 2,5 Г-21,6;14,51 0,1 [-16,7:12,21 -5,7 [-27,1:28,01 -3,9 [-28,2:9,41 4,2 [-21,0:21,81 9,9* 1-17,3:41,01 -7,6 [-19,8:12,31 -6,2 [-14,7:22,71 -9,8 1-19,6:21,31

6,3 1-14,1:44,81 -4,0 [-14,1:11,31 22,5 [-20,6:44,11 7,1 [-13,7:38,21 6,9 [2,8;28,41 -24,7 [-33,9,-10,71 -3,3 [-10,5,7,11 -4,7 1-20,7:22,61 6,5 [-3,1,21,81

ин, у.е. -47,5 Г-72,1;-4,11 2,1 [-46,4:123,71 -24,1 [-59,4:230,21 .66 Г-84,9;-28,01 -27,6 [-7,3:58,91* [-41,0:167,81 -49 1-69,5;-12,21 -5,1 [-37,7:164,11 -13,6 1-55,6;40,01

-9,0 [-64,8:267.81 122,5 [-8,6:238.71 -3,0 [-65,6:225,41 -9,5 [-58,3:30,11 238,7 [99,0:386.71 7,8 [-43.5:82,21 -6,5 Г-84,9;23,01 12,2 [-39,7;51,71 4,7 [-18,5;31.81

Примечание: п-количество пациентов в основной группе лечения (верхняя ячейка) / количество пациентов в контрольной группе лечения (нижняя ячейка).* -р - сравнение относительного изменения показателей в основной и контрольной группах лечения (сравнение эффективности лечения).

В основной группе исследования, в отличие от контрольной были выявлены следующие особенности в виде: повышения парасимпатической активности вегетативной регуляции по показателю |ВР,с в подгруппе ДЭ при (Э) типе регуляции (р=0,012) (8,8[-6,4;184,5]); снижения симпатической активности вегетативной регуляции по показателю |ИВР,у.е, !ВПР,у.е в подгруппе ДЭ при (Э) типе регуляции (-19,6[-1,4;68,3] и -20,4[-9,3;13,9]) (р=0,05 и р=0,0008); повышения симпатической активности вегетативной регуляции по показателю |АМо,% в подгруппе ДЭ при (П) типе регуляции (9,9[-17,3;41,0]) (р<0,05).

У пациентов в подгруппе ИИ по показателям, отвечающим за парасимпатическую активность (ВР) статистически достоверной разницы между основной и контрольной группами не отмечено. А по показателям, отвечающим за симпатическую активность (АМо, ИН, ИВР, ВПР), на фоне озонотерапии отмечено снижение активности симпатического звена вегетативной регуляции более выраженное, чем в контрольной группе.

Таким образом, озонотерапия обладает положительным влиянием на вегетативную регуляцию, достоверно восстанавливая симпато-парасимпатический баланс регуляции в подгруппе ДЭ при (Э) и (П) типах вегетативной регуляции.

Характеристика показателей параметров метода спектрального анализа Результаты исследования показателей вегетативной регуляции по анализу волновой структуры сердечного ритма видны из таблицы № 7.

Таблица№7

Результаты показателей вегетативной регуляции по анализу волновой структуры сердечного ритма (спектральный анализ) на фоне

озонотерапии

Показа тель НПНКМ ДЭ ИИ

С тип, п=33/17 Э тип , 11=24/14 П тип, п=16/12 С тип, п=32/9 Э тип, п=32/10 П тип, п=21/14 С тип, п=22/15 Э тип, п=19/15 П тип, п=22/15

ТР, 72,9 116.2:187,71 -2,2 [-52,5:59.71 54,0 (-63,0:94.01 1764* [24,0;588] 13,3- [-33.1:3101 -4,8 [-59,4:238,21 71,8 [-2,1:244,71 -6,7 [-77,4:84.91 0,0 [-42,5:39,01

мсл2 до 7.0 [-71,7;84.9] -50,4 1-74,7:15.31 -27,6 [-87,9:229,8] -5.3 1-34,5:61,8] -56,5 [-79,7;-6,3] 13,2 [-70,1:203,8] 19,9 [-35,0:65,8] 15,3 [-78,7:47,2] -0,2 [-24.6:7,7]

ЬК/НР -51.6 |-71,0:-14,71 6,3 1-28.2:73,31 131.1 117,4:241,21 -75,7 Г-81;-40,91 -5,9 [-39,1:28,41 121,0 [-29.8:198.01 -66.4 [-78,б;-34,0] -30,7 [-53,5:29,11 -11,5 [-25.8:9,31

-21.3 [-51.1,12.51 77,9 1-3,1,128,21 69,9 158,8,166,71 -44.9 1-74.7:58,21 5.4 1-26,0:241,11 50,0 [0,0:70,21 -27,0 [-1,7:10,51 -9,3 [-28,4:23,01 -2.4 [-16.9.4,31

%УЬК -9.1 [-35,3:8.1] ■4,2 [-27,4:43,0] 3,9 [-30.0:76,5] -32* Н4,9;-0,2] -8,4 [-52,1:68,7] 29,1 [-48,0:60,5] -14,1 [-3,6:11,5] 5,6 [-47,3:92,4] 52,4 [-25.8:117.3]

11,4 [-17,5:76.71 24,7 1-22,1:102.01 25,4 [-4.6:333,71 5,3 1-23,9:54,21 36,6 [-9.7:140,71 26,5 [-11.1:106,21 10,2 [-56,2:28,5] -3,7 [-18,4:37.81 12,4 [-32.7:93.61

-16,1 1-33,9:15,8] 10,7 1-9,7;29,81 43,1 [-9,5:76,31 1.3 1-24,8:57,81 -2,0 [-17.8:28,71 25,7 [-25,4:60,01 -25,4 [-2,2:66,41 -16,8* [-50,0;-1,7] 39,2 [-37,9:147,61

-18.9 Г-30,4;13,2] 8,6 1-16,7:16,31 21,1 Г-7.0;51.81 -1.5 [-14,5:20,7] 7,8 [-41,4:54,91 13.2 [-28.5:43,41 -25,6 [-5,0:41,41 8,2 [-11,0:22,11 39,2 [-19.8:84,3]

%нк 56,1 112.8:148.61 7,2 1-33,0.46,91 -11.1 [-53,3:-0.11 221,1* 150,4:6031 1,8 [-14,8:69,01 -25,6 [-42.5:8.61 97,8 [12,1:352,6] 9,4 [-14,5:36.21 31,6 [-15.7:100,51

-1,4 Г-38,2;88,31 -39,2 1-55,1:4,21 -23,3 [-36,4:1,01 15.8 [-45,5,116,11 -7,9 [-80,7,30,9] -8,0 [-26,1:3,51 32,1 1-4,9:541,61 -2,8 1-25,6:62,71 11,5 [-24,5:45,01

Примечание: п-количество пациентов в основной группе лечения (верхняя ячейка) / количество пациентов в контрольной группе лечения (нижняя ячейка).* -р - сравнение относительного изменения показателей в основной и контрольной группах лечения (сравнение эффективности лечения).

Как следует из таблицы - на фоне озонотерапии баланс симпато-парасимпатических соотношений был достигнут в следующих подгруппах: в подгруппе ДЭ с (С) типом регуляции за счет снижения активации эрготропного влияния симпатической активности и повышения парасимпатической активности: |%УЬР (-32[-64,9;-0,2])(р=0,004), Т%НР (221,1[50,4;603])(р=0,011) и |ТР (176,2[24,0;588])(р=0,041);

в подгруппе ИИ при (Э) типе регуляции за счет снижения симпатической активности: 1%Ь¥ (-16,8[-50,0;-1,7])(р=0,02), что также статистически достоверно отличалось от контрольной группы лечения.

Таким образом, достоверно подтверждается симпатолитический эффект озонотерапии в данных подгруппах.

Результаты комплексной оценки показателей вегетативной регуляции

При оценке эффективности озонотерапии по статистической значимости различий до и после лечения в основной и контрольной группах по критерию Вилкоксона и критерию Стьюдента (р=0,05) отмечено, что наиболее показательным по степени коррекции

вегетативных нарушений озонотерапией у пациентов во всех группах ИЦВЗ оказался (С) тип вегетативной регуляции в виде достоверного улучшения текущего функционального состояния ВНС (р<0,05).

Оценка биохимических показателей крови

С целью оценки влияния на биохимию крови проводилось исследование липидограммы и ряда параметров системы гемостаза.

В группу исследования вошли больные ДЭ с дислипидемией и гиперфибриногенемией. Не включены пациенты подгруппы НПНКМ с нормолипидемией, а также подгруппы ИИ в связи с проведением у них антиагрегантной терапии. Исследование проведено в 2-х группах. Первая -из 60 человек с дислипидемией, из которых 9 мужчин и 51 женщина, средний возраст 59±7,9 лет. Вторая - из 30 человек с гиперфибриногенемией, из которых 3 мужчин и 27 женщина, средний возраст составил 62,7±10,5 лет.

Результаты показателей липидограммы у больных ишемическими

цереброваскулярными заболеваниями на фоне озонотерапии

После курса озонотерапии положительная динамика в липидограмме отмечена в 93% случаев, общий холестерин крови (ОХС) у пациентов нормализовался и отмечались статистически достоверные значения уменьшения ОХС (р=0,001). В контрольной группе имело место тенденция к увеличению среднего значения ОХС (6.3-6,4 при норме 3,0-6,2 ммоль/л). Уровень ОХС в контрольной группе не дошел до нормальных значений и статистически значимых различий не было выявлено (р=0,1).

Результаты показателей изменений ряда параметров гемокоагуляции

После курса озонотерапии содержание фибриногена у пациентов достоверно уменьшилось, хотя и не достигло единиц нормы (с 5,0±0,8 г/л

до 4,3±0,6 г/л, р=0,04). Также отмечалось достоверное удлинение тромбинового времени (с 14,1±0,9 сек. до 14,9±1,0 сек., р=0,03.

В контрольной группе отмечалось достоверное повышение фибриногена после курса лечения (с 2,9±0,8 г/л до 3,6±0,7 г/л, р=0,04).

Полученные результаты позволили сделать заключение о влиянии озонотерапии на конечную стадию коагуляционного каскада.

Эти данные показывают особенности вегетомодулирующего воздействия озонотерапии на биохимические показатели крови у пациентов с ИЦВЗ.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями в 89,6% случаев выявлен синдром вегетативной дистонии.

2. Сопоставление двух методов исследования состояния вегетативной нервной системы у данной группы больных (метод нейровегетативного анкетирования и кардиоинтервалометрии) показало, что данные пациенты склонны предъявлять больше жалоб, имеющих яркую вегетативную окраску, чем это выявляется объективно (р<0,001).

3. При сравнительной оценке эффективности двух методов лечения выявлено, что на фоне озонотерапии у пациентов с ишемическим инсультом:

а) при симпатикотоническом типе регуляции достоверно уменьшались вазомоторные, сенсорные, астенические проявления и улучшался сон (р=0,01);

б) при эйтоническом типе регуляции достоверно уменьшался гипергидроз и улучшался сон (р=0,01).

4. Озонотерапия оказывает вегетомодулирующее действие, проявляющееся в виде:

а) достижения баланса симпато-парасимпатических соотношений (за счёт увеличения парасимпатической активности у пациентов с симпатикотоническим типом в подгруппах начальных проявлений недостаточности мозгового кровообращения и дисциркуляторной энцефалопатии);

б) увеличения симпатической активности у пациентов с парасимпатикотоническим и эйтоническим типом регуляции в подгруппе дисциркуляторной энцефалопатии;

в) снижения эрготропного влияния симпатической активности у пациентов с симпатикотоническим типом в группе дисциркуляторной энцефалопатии и с эйтоническим типом в группе ишемического инсульта.

5. По степени восстановления вегетативных нарушений методом озонотерапии наибольший эффект был отмечен у пациентов с симпатикотоническим типом вегетативной регуляции.

6. Озонотерапия при ее применении в виде курсовых капельных инфузий у больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями нормализует активность симпатического звена вегетативной регуляции, переводя её в эйтонический тип регуляции (р<0,001).

7. При анализе эффективности озонотерапии в группе дисциркуляторной энцефалопатии отмечен гиполипидемический и мягкий гипокоагуляционный эффект.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кузьмина В.Ю., Шварков С.Б., Бобровская А.Н., Григорьев А.Ю. Изучение влияния озонотерапии на вегетативные показатели сердечного ритма с помощью спектрального анализа у неврологических больных // Материалы второй научно-практической конференции «Организация, методология и клиническая практика восстановительной медицины и медицинской реабилитации». М., 2005. С.63-65.

2. Кузьмина В.Ю., Шварков С.Б. Значение озонотерапии при лечении дисциркуляторной энцефалопатии, сочетающейся с артериальной гипертензией. Медицинская реабилитация пациентов с патологией опорно-двигательной и нервной системы // Материалы докладов седьмой городской научно-практической конференции, посвященной 40-летию Городской больницы №10. М. 2006. С.267.

3. Шварков С.Б., Кузьмина В.Ю. Озонотерапия в профилактике атеросклероза в старших возрастных группах // XI Международная научно-практическая конференция. Клиническая геронтология. Изд. «Ньюдиамед». М., 2007. том 13. 9. С. 75.

4. Кузьмина В.Ю., Шварков С.Б. Влияние парентеральной инфузии озонированными растворами на состояние вегетативного гомеостаза у пациентов с сосудистой патологией мозга. «Высокие технологии в терапии и реабилитации заболеваний нервной системы» // Сборник материалов научно-практической конференции. М., 2008. С.110.

5. Кузьмина В.Ю. Озонотерапия в комплексном лечении вегетативных нарушений у неврологических больных в амбулаторной практике // Труды конференции, XXXII Итоговая конференция молодых ученых ГБУ ВПО МГМСУ. М„ 2010. С.212.

6. Кузьмина В.Ю., Хохлов Ю.К., Савин A.A. Влияние озонотерапии на уровень холестерина в крови при цереброваскулярной патологии II Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. N 7(1).С.58-61.

7. Кузьмина В.Ю., Хохлов Ю.К., Савин A.A. Влияние озонотерапии на деятельность вегетативной нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. N10. С.18-23.

8. Кузьмина В.Ю., Хохлов Ю.К., Савин А.А. Влияние озонотерапии на систему гемостаза у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Сборник XVIII Всероссийской конференции с международным участием: Тромбозы, кровоточивость. ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению, г. Москва. 2012. N 10. С.47-48.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ АОП - активная ортостатическая проба АР - адаптационные резервы организма ВСД — вегето-сосудистая дистония ВНС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ДП — дыхательная проба ДЭ — дисциркуляторная энцефалопатия ИИ - ишемический инсульт КРГ - кардиоритмограмма ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности НПНКМ — начальные проявления недостаточности мозгового кровообращения

ОФР - озонированный физиологический раствор

ОХС - общий холестерин

П — парасимпатикотонический

С — симпатикотонический

ТФС — текущее функциональное состояние

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

ОФС — общее функциональное состояние

УФФС - уровень функционирования физиологической системы Э — эйтонический

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 316. Тираж 100 экз.