Автореферат и диссертация по медицине (14.01.24) на тему:КОРРЕКЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

На правах рукописи

Лазарева Ксения Евгеньевна

КОРРЕКЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ

14.01.24 - ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ 14.01.02 - ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 НОЯ 2010

Москва - 2010

004613256

Работа выполнена на кафедре трансплантологии и искусственных органов МГМСУ и в отделении пересадки почки и поджелудочной железы, ФГУ НИИТ и ИО Росмедтехнологий.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор:

Анзор Шалвович Хубутия

доктор медицинских наук:

Николай Николаевич Скалецкий

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Д.м.н., профессор, заведующий отделом пересадки органов ГУ Российского научного центра хирургии

им. акад. Б.В. Петровского РАМН

Каабак Михаил Михайлович

Д.м.н., Заведующий отделением

эндокринологии и диабетологии РДКБ Волков Игорь Эдуардович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «23» ноября 20 Юг в 15 часов на на заседании диссертационного совета Д 001.027.02 Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН по адресу: 119991 Москва, Абрикосовский переулок, дом 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского научного центра хирургии им академика Б.В.Петровского РАМН

Предполагаемый срок рассылки автореферата 23 октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Э.А. Годжелло

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сахарный диабет распространен во всех странах, и, по данным ВОЗ, в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом. Ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет - удваивается. В настоящий момент в России насчитывается около 2,5 млн. зарегистрированных больных сахарным диабетом. Однако реальная цифра, учитывая невыявленные случаи, достигает 8 млн. человек, и составляет, таким образом, около 5% населения страны.

Показателен рост больных сахарным диабетом в Москве: если в 1999г. количество больных составляло 340 тысяч человек, в 2005г. - 422 тысячи, то на январь 2008 года количество больных сахарным диабетом достигло 515 тысяч человек. При этом наличие такого серьезного осложнения, как диабетическая нефропатия, выявлено более чем у трех тысяч человек. Количество больных сахарным диабетом с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью (ХПН) также возросло: так, в 2005г. количество больных сахарным диабетом по Москве, получающих экстракорпоральные методы лечения, составили 260 человек, а в январе 2008г это число возросло до 320 человек. В листе ожидания на трансплантацию почки количество больных сахарным диабетом с каждым годом существенно увеличивается. Эта динамика хорошо видна по данным листа ожидания НИИ трансплантологии и искусственных органов. Так, если в 2003г из 363 больных, состоящих в листе ожидания, только 33 пациента (9 %) были с сахарным диабетом, то в 2006г их было уже 57 из 368 (16 %), а к началу 2008г доля больных с диабетической нефропатией в листе ожидания еще более увеличилась, составив 18% (68 из 370 пациентов).

Необходимо учитывать, что сахарный диабет 1 типа преимущественно развивается в детском и юношеском возрасте, таким образом, от почечной недостаточности погибают молодые и трудоспособные люди. Летальность у больных сахарным диабетом с ХПН значительно превышает аналогичный показатель у людей с ХПН, не страдающих сахарным диабетом.

Аллотрансплантация почки является перспективным методом лечения больных с терминальной стадией диабетической нефропатии, так как выживаемость реципиентов после трансплантации выше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе. Однако у реципиентов без сахарного диабета летальность гораздо меньше, чем у пациентов с сахарным диабетом. Это связано с тем, что у больных сахарным диабетом, которым выполняется пересадка почки, имеется ряд специфических особенностей, отрицательно влияющих на успешность трансплантации. Изначально отягощенное соматическое состояние больных, обусловленное метаболическими нарушениями и сопутствующими микро- и макрососудистыми осложнениями, высокий риск самого хирургического вмешательства, частое развитие инфекционных осложнений, декомпенсация углеводного обмена после трансплантации, скорректировать который в этот период довольно сложно в связи с многофакторностью неблагоприятных воздействий на него - все это усложняет проведение

-3-

трансплантации почки больным сахарным диабетом. Необходимость решения указанных проблем определило актуальность темы диссертационной работы, ее цель и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Разработка современных и эффективных схем коррекции дисбаланса углеводного обмена у больных диабетической нефропатией в раннем послеоперационном периоде после аллотрансплантации почки.

Для достижения поставленной цели нами сформулированы следующие задачи.

1. Выявить особенности течения раннего послеоперационного периода у больных с сахарным диабетом после аллотрансплантации почки.

2. Оценить влияние иммуносупрессивной терапии на углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом и больных без нарушения углеводного обмена.

3. Оценить использование аналога искусственной поджелудочной железы -«Кибернетического комплекса инсулинотерапии» (ККИТ) для коррекции углеводного обмена у больных с сахарным диабетом в раннем послеоперационном периоде после аллотрансплантации почки.

4. Оценить влияние ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы на углеводный обмен у больных с сахарным диабетом в послеоперационном периоде после пересадки почки.

5. Изучить изменения углеводного обмена у больных после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы.

6. Разработать оптимальные схемы коррекции углеводного обмена и гомеостаза в раннем посттрансплантационном периоде.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Применена новая схема медикаментозной коррекции углеводного обмена и электролитных нарушений после пересадки почки у больных сахарным диабетом.

Показано влияние современных иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен после одновременной аллотрансплантации почки и поджелудочной железы.

Показана эффективность ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы у больных с сахарным диабетом после трансплантации почки.

Для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом в раннем послеоперационном периоде после пересадки почки использован «Кибернетический комплекс инсулинотерапии».

Показана высокая эффективность коррекции углеводного обмена у больных диабетической нефропатией путем пересадки поджелудочной железы одновременно с пересадкой почки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Внедрены в клиническую практику новые схемы медикаментозной коррекции углеводного обмена и электролитных нарушений после пересадки почки у больных сахарным диабетом, позволяющие стабилизировать уровень гликемии в пределах нормы и сократить сроки пребывания в стационаре.

Применен метод лечения диабетической нефропатии в стадии ХПН путем пересадки почки и панкреатодуоденального комплекса.

Применена ксенотрансплантация островковых клеток поджелудочной железы для профилактики развития диабетической нефропатии трансплантата почки у больных сахарным диабетом.

Показана эффективность применения «Кибернетического комплекса инсулинотерапии» для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом в раннем послеоперационном периоде после пересадки почки.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные результаты диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий и рекомендованы для внедрения в других трансплантационных центрах России.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральной печати.

Апробация работы.

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на: научно-практической конференции РНЦХ РАМН «Клиническая трансплантация органов» (г. Москва, 17 сентября 2007г), на всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (г. Москва, 18 -20 мая 2009г) и на совместном заседании кафедры трансплантологии и искусственных органов ФПДО МГМСУ и сотрудников отделений Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (09 июня 2009г).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 8 таблиц, 35 рисунков. Указатель литературы содержит 261 работу, из которых 32 отечественных и 229 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Общая характеристика больных.

Проанализировано состояние углеводного обмена и течение

-5-

послеоперационного периода у 133 реципиентов, которым была выполнена аллотрансплантация трупной почки (АТТП) в НИИТ и ИО Росмедтехнологий за период с 1997 г. по 2008 г (табл. №1).

Таблица № 1 Характеристика больных

Группы наблюдений 1 группа 2 группа

Всего больных 70 63

Пол (М/Ж) 40/30 39/24

Средний возраст 39±10,1 35,8±10

Время прибывания на заместительной терапии 13.7±б,8 17,8±5,2

Причины развития ХПН

СД1т п=53

СД2т п=17

Пиелонефрит п=11

Гломерулонефрит п=49

Поликистоз почек п=3

Компенсаций углеводного обмена

Компенсация 16% п=11 100% п=63

Субкомпенсация 17% п=12 0% п=0

Декомпенсация 67% п=47 0% п=0

Подбор пары донор - реципиент осуществляли по группе крови, системе HLA. Все пары донор - реципиент совпадали по группе крови и имели отрицательный cross-match.

Характеристика трансплантационного материала и подбор пары донор-реципиент.

Почки для трансплантации были изъяты как от доноров с небьющимся сердцем (в 89% случаев), так и от доноров с бьющемся сердцем (11%). Мужчины составляли 72% от общего числа доноров, женщины - 28%. Возраст доноров колебался от 21 до 56 лет. Причиной смерти являлись необратимые изменения головного мозга вследствие черепно-мозговой травмы или нарушения мозгового кровообращения.

Сроки консервации и холодовой ишемии почечного аллотрансплантата находились в пределах 6-26 часов - в среднем 18,8±4,8 часов. Время вторичной тепловой ишемии трансплантата не превышало 40 минут.

Поджелудочная железа для трансплантации была изъята у 7 доноров с бьющемся сердцем. В этих случаях изъятие составляло часть мультиорганного забора. Сроки консервации и холодовой ишемии трансплантата поджелудочной железы находились в пределах 6-10 часов, в среднем 9 часов.

Метод получения культур островковых клеток поджелудочной железы и техника их трансплантации.

Для ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы использовали культуры островковых клеток, полученных в лаборатории клеточной трансплантации НИИТ и ИО (зав. лабораторией - д.м.н. H.H. Скалецкий) из поджелудочной железы новорожденных кроликов. Метод получения культур островковых клеток основан на учете изменений в структуре и функции микрофрагментов поджелудочной железы новорожденных кроликов под влиянием различных режимов инкубации. Трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы осуществляли в комбинации с аллотрансплантацией почки: интраоперационно (суспензию прекультивированных островковых клеток вводили в ткань большого сальника) у 8 реципиентов или через несколько недель после трансплантации почки (от 14 до 34 суток после операции) - в прямую мышцу живота под местной анестезией у 21 реципиента.

Кибернетический комплекс инсулинотерапии.

В исследовании для коррекции углеводного обмена, был использован прибор, разработанный д.м.н. Новиковым В.К. - кибернетический комплекс терапии сахарного диабета, работающий по принципу искусственной поджелудочной железы типа "Биостатор". Кибернетический комплекс инсулинотерапии (ККИТ) сахарного диабета состоит из следующих функциональных блоков: блок для измерения температуры, представляющий собой электронный термометр с точностью измерения ±0.005 градуса Цельсия, блок обработки информации и блок дозирования инсулина

Работа прибора заключается в следующем: данные термометра в цифровом формате передаются на компьютер, где обрабатываются специальной программой, которая вычисляет последующую дозу инсулина на основе оценки действия предыдущих, уже введенных, доз инсулина. Таким образом, ежеминутно подбирается очередная доза инсулина, которая дает наиболее благоприятный лечебный эффект.

2.5 Клинико-лабораторный мониторинг.

Клинико-лабораторный мониторинг состояния пациента и функции рансплантата в послеоперационном периоде осуществлялся в стационаре - в зчение 4-8 недель после операции. Длительность послеоперационного аблюдения в стационаре определялась характером течения послеоперационного ериода.

Систематическое обследование проводилось на основе клинического аблюдения, анализа лабораторных данных, оценки проводимой

-7-

иммуносупрессивной терапии. Состояние аллотрансплантата оценивали, постоянно контролируя его азотовыделитедьную и водовыделительную функции. Клинический мониторинг почечного трансплантата производили ежедневно с целью определения его размеров, плотности, болезненности окружающих тканей. Состояние трансплантата оценивали по данным ультразвукового (аппарат SONODIAGNOST - 360 фирмы Philips, Япония) и радиоизотопного исследования на сцинтиляционной гамма- камере BASI-CAM (Siemens, Германия). Содержание циклоспорина (Су А) и прографа в цельной крови определяли радиоиммунным методом.

Лекарственные препараты, использованные в исследовании.

Иммуносупрессивные препараты

Интраоперационно внутривенно болюсно вводилось 500-1000 мг метилпреднизолона и проводилось внутривенное введение путем постоянной инфузии циклоспорина А (СуА) в дозе 2-3 мг/кг/сутки. В послеоперационном периоде все пациенты получали трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию (СуА или програф, селл-септ, майфортик или азатиоприн, преднизолон).

При развитии острой реакции отторжения дополнительно проводили терапию моно- и поликлональными антителами (ОКТ-3 в дозе 5 мг/сут в течение 7-14 дней, АТГ в дозе 3-5 мг/кг/сутки или ATGAM в дозе 15-25 мг/кг/сут продолжительностью от 10 до 16 суток), а также осуществляли пульс-терапию метилпреднизолоном в суммарной дозе 2,75 - 4 г в течение 4-6 суток. Инсулинотерапия

Использовали препараты инсулины трех групп:

а) инсулины ультракороткого действия (Хумалог, Ново-рапид).

б) инсулины короткого действия (Актрапид, Хумулин Р, Инсуман Рапид).

в) инсулины средней длительности действия (Протафан, Хумулин НПХ, Инсуман Базал).

г) инсулины длительного действия. Типичный представитель этой группы инсулин гларгин (Лантус).

В раннем послеоперационном периоде вводили инсулин короткого действия внутривенно. При этом применяли различные варианты инсулинотерапии.

1. Постоянная инфузия ГИК-раствора (20%-ный раствор глюкозы 40мл + 50 ед инсулина + 3% КС1 10мл) со скоростью 1-2 ед/час через отдельную линию. При уровне глюкозы > 15 ммоль/л увеличивают дозу инсулина, при уровне глюкозы < 4 ммоль/л увеличивают скорость введения глюкозы.

2. Дробное введение инсулина короткого действия каждые три часа под контролем уровня гликемии.

На обычную схему инсулинотерапии переходили после достижения стабилизации жизненных функций и с началом самостоятельного питания. Доза подбиралась соответственно уровню гликемии. При благоприятном течении послеоперационного периода, хорошем заживлении раны с 5-7-х суток начинали

-8-

использовать пролонгированный инсулин.

Антикоагулянтная терапия

С целью улучшения микроциркуляции и уменьшения сроков восстановления почечного трансплантата использовали комплексную антикоагулянтную (гепарин, фраксипарин, варфарин) и дезагрегантную (аспирин, трентал, курантил, тиклид, плавике) терапию, которая назначалась с 3 - 4 суток после АТТП.

Статистическая обработка данных.

Статистическую обработку данных, полученных при исследовании, проводили с использованием пакета программ STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., USA).

При обработке данных переменные, имеющие нормальное распределение, рассчитывались путем определения средних значений (М), среднеквадратичных отклонения (SD) и средней ошибки (SE) и коэффициента линейной корреляции (г). Для переменных с распределением, отличным от нормального, вычислялась медиана и верхние и нижние квартили (ME [25% - 75%]).

Во всех видах статистического анализа различия считались достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Изменения показателей углеводного обмена у реципиентов с сахарным диабетом после аллотрансплантации почки.

Нарушение углеводного обмена после трансплантации, является серьезной проблемой у реципиентов с сахарным диабетом. Оперативное вмешательство, назначение иммуносупрессивной терапии, развитие криза отторжения и другие факторы вызывют декомпенсацию углеводного обмена, тем самым, оказывая влияние на сроки восстановления функции трансплантата, реабилитацию реципиента и длительность госпитализации. Ситуация усугубляется еще тем фактом, что и до трансплантации большинство пациентов, находившихся в яжелых условиях диализной терапии, имели неудовлетворительную компенсацию нарушенного углеводного обмена.

Так, при обследовании реципиентов до трансплантации только 16% (п=10) было с компенсированным углеводным обменом, у 15% (п=9) углеводный обмен был субкомпенсирован, и у 69% (п=45) отмечалась декомпенсация сахарного диабета.

Рис. 1. Уровень компенсации углеводного обмена до и после АТТП.

После трансплантации почки количество декомпенсированных больных увеличилось до 81% (п=53), у 11% (п=7) отмечалась субкомпенсация сахарного диабета и только у 8% (п=5) углеводный обмен был компенсирован (рис. 1).

При сравнении уровня гликемии до пересадки и в первые сутки после АТТП отмечено повышение уровня среднесуточной гликемии с 10,99±3,1 ммоль/л до 11,95±3,3 ммоль/л, и увеличение размаха колебаний между максимальной и минимальной гликемии за сутки с 6,35±4,49 ммоль/л до 9,14±4,96 ммоль/л.

До АТТП средняя доза вводимого инсулина составила 0,54±0,24 ед/кг. Увеличение потребности в экзогенном инсулине до 0,8±0,28 ед/кг после аллотрансплантации почки можно объяснить как восстановлением почечной функции, так и послеоперационным стрессом и началом приема иммуносупрессивных препаратов.

Спустя 1 неделю после трансплантации при гладком течении послеоперационного периода отмечалось снижение среднего уровня гликемии до 10,7±2,8 ммоль/л и соответственно, дозы инсулина до 0,78±0,3 ед/кг. При выписке среднесуточный уровень гликемии составил 8,98±2,8 ммоль/л, а суточный размах гликемии - 4,8±3 ммоль/л. Средняя доза инсулина при этом составила 0,73±0,28 ед/кг.

В послеоперационном периоде в 24% случаев (п= 16) было отмечено развитие острого криза отторжения, в 40% случаев (п=26) появились признаки острого канальцевого некроза 2-3 ст. У 63% реципиентов (п=41) развились инфекционные осложнения, что также повлекло за собой изменения углеводного обмена в сторону декомпенсации и потребовало увеличения дозы вводимого инсулина. При выписке реципиентов без острого криза отторжения и реципиентов, перенесших это осложнение, достоверной разницы в изменениях гликемии выявлено не было, однако длительность пребывания в стационаре (соответственно 37±13сут. и 55,8±30сут.) достоверно отличалась.

В 63% случаев (п=41) послеоперационный период у пациентов с сахарным диабетом осложнился развитием инфекционных процессов, в то время как в контрольной группе реципиентов без сахарного диабета инфекции проявлялись почти в два раза реже - у 37% реципиентов (п=23). Развитие инфекционных осложнений приводило к изменениям углеводного обмена и требовало увеличения дозы вводимого инсулина и удлинения сроков госпитализации.

Нарушение процессов заживления послеоперационной раны в первой группе отмечалось у 11% реципиентов (п=7), тогда как в контрольной группе лишь у 1% (п=1) отметим, что пациент страдал избыточной массой тела. В таблице №2 представлены соотношение инфекционных осложнений после трансплантации почки у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Таблица № 2

Частота встречаемости инфекционных осложнений в раннем

Инфекционные осложнения Пациенты с СД 100% (п=65) Пациенты без СД 100% (п=63)

Вирусная инфекция

ЦМВ пневмония 5% (п=3) 5% (п=3)

ЦМВ виремия 29% (п=19) 22% (п=14)

Эпштейн - Бара 26% (п=17) 21% (п=13)

Герпес инфекция 12% (п=8) 5% (п=3)

Аденовирусная инфекция 5%(п=3) 3% (п=2)

Бактериальная инфекция

Бактериурия 26%(п=17) 16% (п=10)

Пиелонефрит 40% (п=26) 19% (п=12)

Пневмония 5% (п=3) 5%(п=3)

Нарушение заживления операционной раны 11%(п=7) 1%(п=1)

Гнойные осложнения (абсцессы, флегмона стопы и др.) 9% (п=6) 0%

Грибковая инфекция

Кандидоз 9% (п=6) 8% (п=5)

Грибковая пневмония 1% (п=1) 0

Все вышеописанное показывает, что реципиенты с сахарным диабетом представляют собой особую группу пациентов, течение послеоперационного периода у которых значительно тяжелее, чем у реципиентов без сахарного диабета. Частая декомпенсация углеводного обмена до АТТП, само оперативное вмешательство, развитие острого канальцевого некроза или криза отторжения приводит к усугублению декомпенсации углеводного обмена и значительным трудностям его контроля и коррекции. Декомпенсация сахарного диабета и метаболические изменения после АТТП способствуют усугублению ишемического повреждения трансплантата, что также отрицательно влияет на восстановление функции пересаженной почки и приводит к удлинению сроков госпитализации. Более высокий риск развития инфекционных осложнений у этой группы пациентов, чем у реципиентов без сахарного диабета, также требует особого внимания. Назначение противовирусной и антибактериальной терапии широкого спектра действия может снизить риск развития инфекционных осложнений.

Влияние иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен.

Применение современных иммуносупрессивных препаратов оказывает существенное влияние на состояние углеводного обмена и может приводить к его нарушениям не только у реципиентов с сахарным диабетом, но и явиться причиной развития посттрансплантационного сахарного диабета у реципиентов, у которых до трансплантации углеводный обмен не был нарушен.

После начала терапии преднизолоном у реципиентов с сахарным диабетом развивалась инсулинорезистентность, поэтому приходилось наращивать количество вводимого инсулина. Была выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость дозы инсулина от количества принимаемого преднизолона: после уменьшения дозы препарата снижалась потребность во вводимом инсулине (г=0,46, р<0.05). Такая коррекция инсулинотерапии осуществлялась на фоне улучшения показателей углеводного обмена. При этом была отмечена зависимость уровня гликемии от дозы преднизолона (г=0,45, р<0.05).

Отмечена умеренная статистически значимая прямая корреляционная зависимость уровня гликемии (г=0.28, р<0.05) и дозы инсулина (г=0.23, р<0.05) от приема неорала (аналог Су А) и прографа, однако влияние этих препаратов на углеводный обмен оказалась значительно ниже, чем у преднизолона.

У реципиентов без сахарного диабета прием иммуносупрессивных препаратов также оказывал определенное влияние на углеводный обмен. Была выявлена умеренная статистически значимая прямая корреляционная зависимость уровня гликемии от количества введенного преднизолона. (г=0,41, р<0.05). Также была отмечена умеренная статистически значимая прямая корреляционная зависимость дозы уровня гликемии от приема неорала и прографа (г=0,35, р<0.01).

Преднизолон оказывал и во второй группе пациентов большее влияние на углеводный обмен, чем СуА и програф. В то же время влияние на уровень гликемии СуА и прографа более выражено у реципиентов без сахарного диабета или у реципиентов с сахарным диабетом второго типа, чем у реципиентов с первым типом сахарного диабета. Это связано с тем, что эти препараты оказывают влияние на секрецию инсулина, чаще всего при высокой его концентрации в крови.

При приеме неорала у 26% реципиентов (п=11) были отмечены изменения углеводного обмена, проявлявшиеся нарушением толерантности к глюкозе в 19% случаев (п=8) и развитием посттрансплантационного сахарного диабета легкого течения в раннем послеоперационном периоде у 7% реципиентов (п=3). При уменьшении доз неорала и преднизолона, при строгом соблюдении низкоуглеводной диеты глюкозный метаболизм в последующем восстанавливался. При приеме прографа развитие нарушений углеводного обмена встречалось в 36% случаев (п=8), нарушение толерантности к глюкозе отмечено в 26% (п=6), развитие посттрансплантационного сахарного диабета

-12-

легкого течения в 9% и развитие сахарного диабета потребовавшего не только коррекции диетой, но и проведения инсулинотерапии - в 8% случаев (п=2). Однако следует указать, что при этом концентрация прографа составляла 30 нг/мл, и после снижения дозы прографа до 15 нг/мл углеводный обмен нормализовался и введение инсулина было отменено; в последующем уровень гликемии регулировался только диетой.

Также при высокой концентрации прографа отмечена транзиторная ■декомпенсация углеводного обмена у реципиентов после АТТП и ПЖ. Так, у одного реципиента была выявлена дисфункция трансплантата поджелудочной железы и возникла временная потребность в инсулинотерапии в течение двадцати дней, однако после уменьшения дозы препарата функция трансплантата восстановилась.

Существенного влияния азатиоприна, селл-септа, майфортика и моно- и поликлональных антител (ОКТ-3, АТГ, ATGAM) на углеводный обмен нами отмечено не было.

Влияние иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен играет большую роль в послеоперационном периоде. Наши исследования показывают, что при назначении иммуносупрессии необходимо уделять большое внимание состоянию углеводного обмена не только у реципиентов с сахарным диабетом, но и у реципиентов, у которых до трансплантации метаболизм глюкозы не был нарушен. Риск развития посттрансплантационного сахарного диабета в раннем послеоперационном периоде достаточно высок, а наличие диабетического синдрома сокращает срок функционирования нефротрансплантата, увеличивая частоту развития нефропатии почечного аллотрансплантата, а также снижает качество жизни пациента, так как требует частого контроля гликемии и постоянной коррекции доз вводимого инсулина.

Нарушения гемокоагуляции у пациентов с сахарным диабетом после аллотрансплантации почки.

У реципиентов с сахарным диабетом отмечается тенденция к гиперкоагуляции, что связано с особенностями самого заболевания, а также с приемом стероидной иммуносупрессивной терапии, которая способствует гиперкоагулемической декомпенсации гомеостаза. С целью снижения развития гиперкоагуляции и профилактики тромбозов, а также для улучшения реологических свойств крови и кровоснабжения пересаженной почки мы использовали комплексную антикоагулянтную (гепарин, фраксипарин, варфарин) и дезагрегантную (аспирин, трентал, курантил, тиклид, плавике) терапию, которая назначалась с 3 - 4 суток после АТТП. Мы сравнивали две группы пациентов с сахарным диабетом 1) получающие стандартную поеттранплантационную терапию и 2) пациенты, которым дополнительно проводилась усиленная гипокоагулянтная терапия. Контрольную группу составили реципиенты без сахарного диабета терапии на стандартной

-13-

посттранплантационнои терапии.

В первой группе показатели время свертывания крови (ВСК) были значительно ниже 3'45"±40" - 6.55±1'00", чем во второй 4'30"±45" - 6.8+1'00". У реципиентов без сахарного диабета на стандартной терапии показатели, по сравнению со второй группой, практически не различались 4'55"±55" - 7"±1'05". С назначением антикоагулянтной терапии, к шестым суткам, показатели коагуляции улучшались во второй группе по сравнению с первой группой. Показатели АЧТВ во второй (38.5±11.3) и контрольной группе (36.1±11) соответствовали нормальным показателям, тогда как в первой группе отмечалась склонность к коагуляции (31.9±9). Протромбиновый индекс у пациентов первой группы (75,8±8.3) оказался значительно выше, чем во второй и контрольной соответственно (70±7.9 и 70±8.2).

Показатели кровотока при доплеровском исследовании оказались значительно лучше во второй группе и практически не отличались от контрольной группы (Р1 -1.65±0.45 и 1.55±0.35; И - 0.63±0.25 и 0.64±0.24)

Скорость восстановления функции трансплантата также отличалась в двух группах пациентов

35 .....

30 : 25 f 20 ! 15 \ 10 1 5 I 0 -5

•"

... - . -

. 'i 1

X

Median

25%-75%

Min-Max

1гр

2гр

Згр

Рис. 2 Сроки восстановления водовыделительной функции.

Так, восстановление водовыделительной функции в первой группе составило ][1%-3%], во второй 1[1%-1%] и в контрольной группе 1[1%-1%] (рис.2). Сроки восстановления азотовыделительной функции также различались в трех группах первой 9[3%-26%], во второй 5[3%-11%] и в контрольной группе 2[1%-11%] (рис. 3).

120 100 | 80 : 60 | 40 !

20 !

!

о! .20

■ ■■■Л 'п ... SSSSt—

'г- Г- v.- П ; -- - , - \ .• • , •: . < ....: .....:•.'■<•' : ' . ...... -: - ■ ■ г" - .j ■ J . .. ■■ -

Ä. ; ■

-fwiy vi: <".' : ■

BP« 5 т^- U________ - - ...... мыв Я

X

| Median

1 25%-75% Min-Max

1гр

2гр

Згр

Рис. 3 Сроки восстановления азотовыделительной функции

-14-

Также сократился срок пребывания больных в стационаре: в первой группе он составил 43±14,4 дня, во второй группе - 36,8±12,2 дня, в контрольной группе -35,2±8,6 дня.

Хотя при выписке реципиентов из клиники показатели свертывающей системы крови, функция почечного трансплантата и показатели кровотока почечного трансплантата по Допплеру не отличались ни в одной из групп, сроки прибывания в стационаре и восстановление функции ПАТ значительно различались в двух группах. Следует отметить, что при использовании антикоагулянтов и дезагрегантов показатели коагуляции находятся на уровне склонности к кровотечению, однако ни в одном из анализируемых случаев таких осложнений как кровотечения отмечено не было. Сосудистые осложнения в послеоперационном периоде составили в первой группе 36% (п=10), во второй группе - 5% (п=2), в контрольной группе - 1% (п=1). Из них острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) произошло в первой группе у 11% (п=3), во второй и контрольной группе нарушений небыло. Ревизия по поводу некроза лоханки и мочеточника в первой группе произведена у 7% (п=2) реципиентов, во второй и третьей группе соответствующих повреждений не было, заживление раны вторичным натяжением в первой группе отмечено у 18% (п=5), во второй группе - у 5% (п=2), в контрольной группе - у 1%(п=1) реципиентов.

Таким образом, применение усиленной гипокоагуляционной терапии улучшает показатели коагуляции, приближая их к показателям, отмеченным у реципиентов без сахарного диабета.

Коррекция углеводного обмена с использованием кибернетического комплекса инсулинотерапии.

Для коррекции углеводного обмена у реципиентов после трансплантации мы использовали кибернетический комплекс инсулинотерапии (ККИТ). Пациенты были разделены на две группы: первая (п=36), которым сразу после операции был подключен ККИТ на срок 8-12 часов с последующим переводом на введение глюкозо-инсулиново-калиевой смеси в течение 3-5 дней, после чего применяли фоново-болюсный режим инсулинотерапии. Этим больным проводились также сеансы ККИТ при развитии криза отторжения. Контрольной группе больных (п=29), применялась стандартная схема инсулинотерапии в виде дробного режима инсулинотерапии сразу после операции с последующим переводом на фоново-болюсный режим на 3-5-е сутки.

У всех пациентов после АТТП отмечался подъем уровня гликемии, однако в первой группе пациентов подъем уровня гликемии быстро нормализовался, размах уровня глюкозы в крови в течение суток и среднесуточный уровень гликемии были меньше, чем в контрольной группе. Потребность в экзогенном инсулине также была меньше, чем в контрольной группе; наличие инсулинорезистентности составляло 19% (п=7), в то время как в контрольной группе - 31% (п=9). Метаболический ацидоз (соответствующие показатели рН,

-15-

ВЕ и НСОЗ-/РСо2) встречался в обеих группах, однако в контрольной группе процент развития метаболического ацидоза был выше в 2 раза.

У реципиентов с сахарным диабетом после трансплантации почки из группы больных, у которых применяли ККИТ, декомпенсация углеводного обмена встречалась значительно реже, и стабилизация гликемии происходила уже к 9 суткам, в отличие от соответствующих показателей у больных контрольной группы, находившихся на стандартной инсулинотерапии. Гипогликемических состояния во второй группе встречались на 20% чаще.

Уровень среднесуточной гликемии в первые две посттрансплантационные недели у реципиентов первой группе был значительно ниже, чем во второй, но через пятнадцать суток после АТТП уровень гликемии стабилизировался, и в дальнейшем в обеих группах практически не различался (рис. 4).

1 сутки (1гр> 6 сутки (1гр) при выписке (1гр)1 сутки (2гр) 6 сутки (2гр) при выписке (2гр)

Рис. 4 Изменения среднесуточной гликемии после АТТП.

При выписке достоверной разницы гликемии в обеих группах отмечено не было. Изменения гликемии при выписке в первой группе составило 8,9±2 ммоль/л, во второй группе - 8,95±2,1 ммоль/л.

Достоверной разницы между дозами вводимого инсулина до и в первые сутки после АТТП в обеих группах отмечено не было, они составляли 0,7±0,3 ед/кг в первой группе и 0,75±0,2 ед/кг во второй. При выписке доза инсулина составляла 0,8±0,3 ед/кг и 0,9±0,3 ед/кг соответственно.

Частота развития метаболических изменений в первой группе была значительно ниже, чем во второй. Время восстановления диуреза не отличалось в двух группах, однако нормализация уровня азотистых шлаков в первой группе произошла на 6[3%-17%] сутки, тогда как во второй группе на 9[3%-24%] сутки. Количество проведенных дней в стационаре в первой группе составило 36,9±11,6 сут., тогда как во второй группе - 44,5±13,1 сут.

Сложнее добиться компенсации углеводного обмена при развитии криза отторжения в связи с реактивацией организма, а так же из-за применения пульс-терапии метипредом. При этом в обеих группах отмечался резкий подъем уровня гликемии до 32±10,2 ммоль/л, отмечался рост среднесуточных колебаний гликемий за сутки до 11,2±4,1 ммоль/л в первой группе и до 12,5±4,8 ммоль/л во второй. Доза инсулина также возрастала до 1,1±0,3 ед/кг в первой группе и до 1,3±0,3 ед/кг во второй. Благодаря использованию ККИТ при развитии острого

криза отторжения удавалось добиться стабилизации уровня гликемии и удерживать уровень среднесуточной гликемии на уровне 9,2±0,31 ммоль/л в течение 5-7 суток применения пульс-терапии и стабилизировать углеводный обмен, тогда как во второй группе добиться компенсации углеводного обмена составляла значительные трудности и требовало увеличение дозы инсулина в три раза. Но даже с увеличением дозы инсулина у реципиентов второй группы сохранялся метаболический ацидоз, и отмечалось частое развитие гипогликемии до 1,2±0,7 ммоль/л с последующим развитием рикошетной гипергликемией до 25±5,2 ммоль/л.

Таким образом, применение ККИТ в первые часы после АТТП у реципиентов с сахарным диабетом обеспечивает стабилизацию углеводного обмена, препятствует усугублению декомпенсации сахарного диабета, развивающейся, как правило, в раннем посттрансплантационном периоде, особенно при наступлении острого криза отторжения. В результате удается избежать тяжелых метаболических нарушений, снизить риск развития гипогликемических состояний, ускорить восстановительные процессы в организме реципиента после трансплантации.

Коррекция углеводного обмена после аллотрансплантации почки с использованием ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы.

При оценке влияния ксенотрансплантации островковых клеток (ОК) поджелудочной железы на углеводный обмен мы анализировали клинические данные, полученные у двух групп больных. В первую группу вошли 29 реципиентов, которым после АТТП проводилась ксенотрансплантация культур островковых клеток (ОК) интраоперационно в сальник (п=8) или внутримышечно на 14-41-е сутки после пересадки почки (п=21). При этом в первую группу вошли 13 реципиентов, которым проводилась только пересадка культур ОК (подгруппа 1-а), и 16 реципиентов, которым, помимо ксенотрансплантации культур островковых клеток, проводились сеансы ККИТ (подгруппа 1-6). Контрольную группу составили 36 реципиентов, которым ксенотрансплантация культур ОК не проводилась.

У пациентов из подгруппы 1-а, получивших только ксенотрансплантацию культур ОК, средний уровень гликемии в первую неделю после пересадки составил 9,6±0,9 ммоль/л, у пациентов из подгруппы 1-6, получивших ксенотрансплантация культур ОК и сеансы ККИТ, - 9,1±2,1 ммоль/л. При этом в контрольной группе средний уровень гликемии составил 9,6±2,6 ммоль/л. Более низкий уровень гликемии в подгруппе 1-6, чем в подгруппе 1 -а, можно объяснить тем, что влияние ККИТ на состояние углеводного обмена может проявиться уже в первые дни его применения. В то же время эффект пересадки культур ОК, как показал многолетний опыт клинических наблюдений, существенно проявляется лишь спустя 2 и более недели.

Потребность в экзогенном инсулине в первую неделю после ксенотрансплантации культур ОК достоверно не изменялась. В дальнейшем было отмечено снижение гликемии, и к третьей неделе ее уровень составил в подгруппе 1-а 8,6±0,9 ммоль/л и в подгруппе 1-6 - 8,9±1,3 ммоль/л. В то же время среднесуточный уровень гликемии в контрольной группе практически не изменился, составив 9,6±2,2 ммоль/л. При амбулаторном наблюдении, спустя два месяца после пересадки, средний уровень гликемии еще более приблизился к нормальным величинам, составив 8,1±0,95 ммоль/л в подгруппе 1-а и 7,7±0,7 ммоль/л в подгруппе 1-6, что оказалась ниже в 1,2 раза, чем в контрольной группе (9,0±2,0 ммоль/л).

Колебания гликемии в течение суток также отличались в группах наблюдения. Так, после ксенотрансплантации культур ОК в течение первой недели размах гликемии за сутки составил в подгруппах 1-а и 1-6 соответственно 5,5±2,3 ммоль/л и 4,6±0,9 ммоль/л, а в контрольной группе - 8,7±4,2 ммоль/л. Через две недели среднесуточные колебания гликемии в подгруппе 1-а составили 5,5±2,3 ммоль/л, в подгруппе 16 - 4,6±0,9 ммоль/л и во второй (контрольной) группе - 8,7±4,2 ммоль/л; через три недели - соответственно 5,7±2 ммоль/л, 5,3±1,1 ммоль/л и 7,8±3,9 ммоль/л.

При амбулаторном наблюдении спустя два месяца . после ксенотрансплантации культур ОК в первой группе пациентов течение сахарного диабета оставалось стабильным, перепады гликемии в течение суток составляли в подгруппе 1-а 4,6±1,3 ммоль/л, в подгруппе 1-6 - 3,5±0,8 ммоль/л, и во второй группе - 5,9±3,2 ммоль/л.

До трансплантации почки потребность в инсулине была невысокой и составила в подгруппе 1-а - 0,56±0,18 ед/кг, в подгруппе 1-6 - 0,65±0,2 ед/кг и в контрольной группе - 0,48±0,25ед/кг. Однако уже через 1 неделю .после пересадки почки дозы инсулина, вводимого реципиентам указанных групп, пришлось значительно увеличить - соответственно до 0,83±0,12ед/кг, 0,96±0,3ед/кг и 0,85±0,3ед/кг, что было обусловлено скорее всего применением иммуносупрессивной терапии, обладающей продиабетическим побочным действием. При этом степень увеличения потребности в экзогенном инсулине оказалась близкой во всех группах наблюдения. Однако уже через 3 недели после ксенотрансплантации культур ОК, прослеживалось на фоне улучшения углеводного обмена, средняя доза инсулина, вводившегося реципиентам 1-й группы, стала заметно ниже, чем во 2-й (контрольной) группе. Еще большая разница в потребности в экзогенном инсулине была отмечена спустя 2 мес. после пересадки островковых клеток: в подгруппе 1а - 0,64±1,3 ед/кг, в подгруппе 16 -0,63±0,1 ед/кг и в группе 2 - 0,84±0,29 ед/кг.

Также отметим, что у реципиентов в 1-й группе - в обеих подгруппах - не отмечалось эпизодов гипогликемических состояний, тогда как во 2-й группе развитие гипогликемий было отмечено в 18% случаев (п=7). По срокам госпитализации больных в стационаре также была отмечена разница: количество дней госпитализации составило в 1-а группе 39,8±13,4 дня в 1-6 группе 38,4±6,7

-18-

дня и во второй группе - 43,2±19,7 дня соответственно.

Таким образом, ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы способна обеспечить более стабильное течение сахарного диабета у больных диабетической нефропатией, подвергшихся аллотрансплантации почки. При этом происходит как снижение среднесуточной гликемии, так и уменьшение колебаний глюкозы в крови, что обеспечивает более эффективную терапию меньшими (по сравнению с контрольной группой) дозами вводимого инсулина. Сочетание пересадки культур островковых клеток с применением ККИТ позволяет усилить антидиабетический эффект проводимого лечения и, в конце концов снизить сроки пребывания пациентов в стационаре.

Особенности течения сахарного диабета у больных с ХПН после сочетанной трансплантации почки и панкреатодуоденального комплекса.

Мы оценивали изменения углеводного обмена у семи реципиентов (п=7) которым была выполнялнена сочетанная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса с кишечным вариантом дренирования секрета поджелудочной железы.

Эндокринная функция оценивалась по уровню гликемии и имунореактивного инсулина крови (ИРИ), содержанию С-пептида и гликозилированного гемоглобина.

У 5 реципиентов сразу после включения трансплантата в кровоток достигалось состояние эугликемии, и инсулинотерапию отменили. У 2 реципиентов трансплантаты поджелудочной железы оказались первично-нефункционирующими и были удалены интраоперационно. После этого больные продолжали получать инсулинотерапию в послеоперационном периоде и для дальнейшей оценки были отнесены к группе больных после АТТП. Следует указать, что возраст доноров этих трансплантатов был старше 40 лет.

Еще одна панкреатотрансплантатэктомия была выполнена на пятые сутки из-за того, что послеоперационный период осложнился развитием острого венозного тромбоза поджелудочной железы, клинически проявившегося выраженным болевым синдромом, нарушением углеводного обмена с повышением гликемии до 23 ммоль/л. Первые трое суток больная получала инсулин в составе глюкозо-инсулино-калиевой смеси, а после стабилизации состояния была переведена на фоново-болюсное введение с обеспечением гликемии в пределах 6-9 ммоль/л.

Во всех случаях при подготовке больных к трансплантации для обеспечения компенсации углеводного обмена применялся ККИТ, так как колебания гликемии у будущих реципиентов были значительными и составляли 2,7 - 18 ммоль. Во время проведения сеанса ККИТ внутривенно вводился 20%-ный раствор глюкозы и инсулин короткого действия (25±10 ед). После трансплантации ПЖ у реципиентов, которым вводился только 20%-ный раствор глюкозы, без инсулинотерапии, уровень гликемии колебался в пределах 3,7 - 6,7

-19-

ммоль/л. У трех реципиентов в первые часы после трансплантации отмечалась тенденция к гипогликемии со снижением уровня глюкозы до 2,8±0,8 ммоль/л, что потребовало дополнительного введения глюкозы, однако через 24 часа поле трансплантации гипогликемических эпизодов отмечено уже не было. В дальнейшем уровень гликемии оставался в пределах нормы (табл. № 3).

Таблица № 3

Динамика изменения гликемии (ммоль/л) до и после АТТП и ПЖ.

Пациент №1 №2 №3 №4 №5

ДоАТПЖ 7± 3.43 11± 5.87 14.5± 5.63 9± 7.09 11± 4.8

1-е сутки 6.1± 1.2 6.14± 1.01 6.4 5±0.9 5.86±1.5 6.5±1.03

3-й сутки 5.75±0.97 6.92± 1.57 5.5б± 1.05 9.8±1.97 6.28± 1.47

6-е сутки 5.42±0.79 5.36±0.97 14.27±4.82 15± 7.03 6.82± 2.03

9-е сутки 5.78± 0.97 5.8± 1.01 8.7± 1.08 5.9± 0.95

12-е сутки 5.58± 0.87 6.07± 1.21 7.09± 1.73 8.33± 1.24

15-е сутки 5.9± 0.95 5.45± 1.09 8.6± 1.99 7.55± 1.87

18-е сутки 5.5± 0.89 6.08± 1.26 7.33± 1.96 6.08± 1.08

21-е сутки 5.25± 0.8 6.44± 1.02 6.74± 1.58 5.78± 0.75

24-е сутки 5.65± 0.79 5.98± 1.95 7.86± 1.93 6.62± 1.55

28-е сутки 5.3± 0.88 6.2± 1.02 6.96± 1.96 6.57± 1.74

Выписка 5.1± 0.59 5.98± 1.49 6.73± 1.74 8.7±3.68 6.94± 1.99

У одного реципиента на четвертые сутки уровень гликемии поднялся до 29 ммоль/л без каких-либо клинических проявлений, свидетельствующих о развитии тромбоза или криза отторжения, Это потребовало возврата к инсулинотерапии, но на 19-е сутки стала отмечаться тенденция к развитию гипогликемии, что потребовало снижения дозы инсулина, и на 34-е сутки инсулинотерапия была отменена, так как нормогликемия сохранялась без введения экзогенного инсулина.

Суточные колебания глюкозы крови у четырех реципиентов колебались в пределах: 5,0 - 9,4 ммоль/л., уровень С-пептида составлял 2,3 - 3,3 нг/мл., содержание гликозилированного гемоглобина - 6 - 7%. Уровень ИРИ после отмены инсулина составил 13 - 81 ед. У двух реципиентов, которые получали програф в течение первого месяца после трансплантации, отмечалось нарушение толерантности к глюкозе, выявленного при проведении глюкозотолерантного теста (ГТТ), однако после снижения доз прографа и преднизолона до терапевтических произошла нормализация ГТТ.

ГТТ, проведенный на 18-е сутки, с определением С-пептида и гликозилированного гемоглобина, выявил признаки нарушения толерантности к глюкозе. При проведении повторного ГТТ через два месяца признаков нарушения углеводного обмена выявлено не было (табл. № 4).

Таблица № 4

Глюкозотолерантный тест у реципиентов после АТТП и ПЖ.

18 сутки после АТТП и ПЖ Время

9.00 10.00 11.00

Гликемия 5.0±0.9 8.7±1.7 Ю.4±3.4

С-пептид 2.3±0.6 5.1±0.8 6.7±1.0

ИРИ 17.0±2.6 46.5±7.2 79.8±6.4

50 сутки после АТТП и ПЖ время

9.00 10.00 11.00

Гликемия 5.1±1.0 8.6±1.2 7.7±0.8

С-пептид 1.8±0.3 4.5±0.8 3.4±0.7

ИРИ 15.7±2.1 З1.б±7.7 28.1±3.1

Функция почечных трансплантатов у всех реципиентов восстановилась в течение первой недели и в дальнейшем оставалась удовлетворительной. Больные после панкреатотрансплантатэктомии были выписаны с уровнем креатинина 138 - 124 ммоль/л и мочевины 11,0 - 11,4 ммоль/л, суточная потребность в инсулине составила 54 - 58 ед./сутки. Пациенты с ТПЖ выписаны со стойкой нормогликемией без введения экзогенного инсулина,, с нормальным уровнем азотистых шлаков крови (мочевина 6,6 - 10 ммоль,л, креатинин 74 - 109 ммоль/л).

При оценке отделенных результатов АТТП и ПЖ был зарегистрирован летальный исход у одного пациента через 7 месяцев после трансплантации от острого нарушения мозгового кровобращения. Остальные реципиенты вернулись к обычному образу жизни, у 2 реципиентов была частично восстановлена трудоспособность, возврат еще одного реципиента к работе был затруднен из-за тяжелого осложнения - ретинопатии III ст. (слепота).

Трансплантация поджелудочной железы, выполняемая одновременно с пересадкой почки больному с терминальной стадией диабетической нефропатии, является самым эффективным способом коррекции углеводного обмена в посттрансплантационном периоде. Такая комбинированная пересадка способна избавить реципиента от ежедневных инъекций инсулина и контроля уровня гликемии, снижает риск развития диабетической нефропатии трансплантата, а также препятствует возникновению острых и хронических осложнений сахарного диабета, позволяя улучшить качество жизни пациентов.

ВЫВОДЫ.

1. Особенностью течения послеоперационного периода у больных сахарным диабетом после АТТП является усугубление декомпенсации углеводного обмена, увеличение потребности в инсулине в 1,5 раза, более чем в два раза

увеличивается опасность возникновения инфекционных осложнений, увеличивается риск развития коагулопатий и ишемического повреждения трансплантата.

2. Использование современных иммуносупрессивных препаратов оказывает дестабилизирующее влияние на углеводный обмен не только пациентов, страдающих сахарным диабетом, но и реципиентов без сахарного диабета. Строгий контроль показателей углеводного обмена и своевременная коррекция его изменений позволяет снизить риск декомпенсации сахарного диабета и развития посттрансплантационного сахарного диабета.

3. Стабилизация углеводного обмена на фоне операционного стресса и применения иммуносупрессантов (прежде всего стероидов) после трансплантации почки у реципиентов с сахарным диабетом может быть достигнута с помощью кибернетического комплекса инсулинотерапии. Его применение перед трансплантацией и в раннем послеоперационном периоде позволяет не только оценить уровень декомпенсации углеводного обмена, но и скорректировать его, снижая опасность развития кетоацидоза.

4. Применение ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, подвергшихся пересадке почки, приводит к стабилизации уровня гликемии ( 7.7 ± 0.7 ммоль/л,) уменьшению дозы инсулина в 1,2 раза, снижению риска развитию диабетической нефропатии трансплантата.

5. Комбинированная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса наилучшим образом позволяет нормализовать углеводный обмен и другие метаболические изменения без введения экзогенного инсулина и постоянного контроля углеводного обмена, избежать развития нефропатии трансплантата и других осложнений сахарного диабета, повышая возможность социальной реабилитации.

6. Разработана оптимальная схема коррекции метаболических нарушений и гомеостаза. Комбинированное использование кибернетического комплекса инсулинотерапии и ксенотрансплантации культур островковых клеток после трансплантации почки позволяет стабилизировать углеводный обмен в раннем послеоперационном периоде, снизить в два раза риск развития послеоперационных осложнений и способствует длительному сохранению функции пересаженной почки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для улучшения микроциркуляции трансплантата и снижения его ишемического повреждения, а также с целью профилактики сосудистых осложнений необходимо применения комплексной антикоагулянтной терапии.

2. Для профилактики развития инфекционных осложнений целесообразно назначать препараты широкого спектра действия на грамположительные и грамотрицательные бактерии.

3. Для снижения риска развития посттрансплантационного сахарного диабета и

-22-

нарушений углеводного обмена при назначении иммуносупрессивных препаратов необходим тщательный контроль концентрации

иммуносупрессивных препаратов в крови, минимизация приема стероидов (от 0.4 - 0.6 мг/кг/сут) и строгое соблюдение соответствующей диеты.

4. С целью профилактики декомпенсации сахарного диабета и стабилизации углеводного обмена в раннем послеоперационном периоде и при развитии криза отторжения у реципиентов с сахарным диабетом рекомендовано применения кибернетического комплекса инсулинотерапии до и после трансплантации (на 1,

5, 10 сутки), а также при пульс-терапии метипредом (на 1, 3,6, 9, 12 сутки).

5. Для стабилизации течения сахарного диабета и профилактики развития нефропатии почечного аллотрансплантата рекомендовано интра- или послеоперационное (на 14 сутки) проведение ксенотрансплантации культур островковых клеток.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Епифанов С.Ю., Тарабарко Н.В., Сторожев Р.В. Лазарева К.Е., Плешкова Е.В. Антикоагулянтная и дезагрегантная терапии после трансплантации почки в раннем послеоперационнном периоде. // Материалы конференции по клинической трансплантации органов: 2007. - С. 135 - 136.

2. Тарабарко Н.В., Новиков В.К., Ржевская О.Н., Пинчук A.B., Сторожев Р.В., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е.. Сочетанная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса в лечении сахарного диабета. // Материалы конференции по клинической трансплантации органов: 2007. - С. 108 - 109.

3. Сторожев Р.В., Тарабарко Н.В., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е., A.B.Пинчук. Эффективность комплексной противоишемической защиты почечных трансплантатов на этапе кондиционирования доноров с небьющимся сердцем. // Материалы конференции по клинической трансплантации органов: 2007. - С. 29 - 30.

4. Лазарева К.Е., Епифанов С.Ю., Плешкова Е.В., Лурье Ю.Э.. Тарабарко H.H., Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Новиков В.К.. Нарушение функции трансплантата поджелудочной железы в раннем послеоперационом периоде после трансплантации почки и панкреатодуоденального комплекса. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2007, №6(38) С. - 3 -10.

5. Тарабарко Н.В., Новиков В.К., Ржевская О.Н., Пинчук A.B., Сторожев Р.В., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е.. Хирургическое лечение сахарного диабета. И Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2006, №4 С. - 23 - 30.

6. Тарабарко Н.В., Новиков В.К., Ржевская О.Н., Пинчук A.B., Сторожев Р.В., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е.. Сочетанная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса в лечении сахарного диабета. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2007, №2(34) С. - 8 - 14.

-23-

7. Хубутия М.Ш., Ржевская О.Н., Лазарева К.Е.. Нарушение метаболизма глюкозы после трансплантации органов. //Трансплантология. 2009 №2 - С. 9 -14.

8. Епифанов С.Ю., Ржевская О.Н., Тарабарко Н.В., Лазарева К.Е.. Варианты реконструкции и наложения сосудистых анастомозов при родственной трансплантации почки от доноров с множественным кровоснабжением. //Трансплантология. 2009 №2-0.18-21.

9. Лазарева К.Е., Епифанов С.Ю., Тарабарко Н.В., Загородникова Н.В. Влияние иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен. // Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов: 2008. - С. 135 - 136.

10. Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е., Исаев А.Р. Осложнения после сочетанной трансплантации почки и панкреатодуоденального комплекса./'/' Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов: 2008. - С. 159 -160.

11.Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Епифанов С.Ю., Лазарева К.Е. Отдаленные результаты Сочетанной трансплантации почки и панкреатодуоденального комплекса. // Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов: 2008. -С. 160-161.

12.Скалецкий H.H., Тарабарко Н.В., Лазарева К.Е., Епифанов С.Ю., Скалецкая Г.Н. Применение ксенотрансплантации культур островковых клеток у больных с диабетической нефропатией. // Материалы IV всероссийского съезда трансплантологов: 2008. - С. 270 - 271.

13.Епифанов С.Ю., Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Новиков В.К., Пинчук A.B., Лазарева К.Е.. Влияние на углеводный обмен венозного оттока от поджелудочной железы в системный кровоток при трансплантации панкреодуоденального комплекса. // Материалы I конференции межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» 2009.-С. 33-34.

Н.Лазарева К.Е., Ржевская О.Н., Епифанов С.Ю.. Влияние иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен. // Материалы I конференции межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» 2009. - С. 35 - 36.

15. Лазарева К.Е., Ржевская О.Н., Новиков В.К., Епифанов С.Ю.. Использование кибернетического комплекса инсулинотерапии в коррекции углеводного обмена у реципиентов с сахарным диабетом после трансплантации почки. // Материалы I конференции межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» 2009. - С. 24 - 25.

16.Лазарева К.Е., Скалецкий H.H., Ржевская О.Н., Епифанов С.Ю.. Ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы в коррекции углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом после аллотрансплантации почки. // Материалы I конференции межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов» 2009. - С. 25 - 26.

17.Лазарева К.Е., Епифанов С.Ю., Ржевская О.Н., Тарабарко Н.В.. Влияние

- 24 -

иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен после трансплантации почки. // Материалы всероссийского конгресса «Диабет и почки» 2009. - С. 117.

18.Лазарева К.Е., Епифанов С.Ю., Тарабарко Н.В., Ржевская О.Н., Новиков В.К.. Сочетанная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса в лечении сахарного диабета. // Материалы всероссийского конгресса «Диабет и почки» 2009. - С. 118.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТТП - аллотрансплантация трупной почки

АТТП и ПЖ - аллотрансплантация трупной почки и поджелудочной железы

ГТТ - глюкозотоллерантный тест

ИРИ - иммунореактивный инсулин

ККИТ - кибернетический комплекс инсулинотерапии

ОК - островковые клетки поджелудочной железы

СуА - циклоспорин А

ХПН - хроническая почечная недостаточность

Тип. РНЦХим. акад. Б.В. Петровского РАМН Зак. №399 тир -100 экз.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и другими патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Сахарный диабет распространен во всех странах, и, по данным ВОЗ, в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом. Ежегодно число больных увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет - удваивается. По данным U.S. Bureau of the Census (2002), заболеваемость больных сахарным диабетом постоянно растет и количество больных к 2010 году может увеличиться на 14.5 миллиона, а в 2020году - на 17.4миллиона. [242]

В настоящий момент в России насчитывается около 2,5 млн. зарегистрированных больных сахарным диабетом. Однако реальная цифра, учитывая невыявленные случаи, достигает 8 млн. человек, и составляет, таким образом, около 5% населения страны.

Показателен рост больных сахарным диабетом в Москве: если в 1999 г. количество больных составляло 340 тысяч человек, в 2005 г. - 422 тысячи, то на январь 2008 года количество больных сахарным диабетом достигло 515 тысяч человек. При этом наличие такого серьезного осложнения, как диабетическая нефропатия, выявлено более чем у трех тысяч человек. Количество больных сахарным диабетом с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью (ХПН) также возросло: так, в 2005 г. количество больных сахарным диабетом по Москве, получающих экстракорпоральные методы лечения, составили 260 человек, из них 200 человек находились на гемодиализе и 60 человек получали лечение перитонеальным диализом. На январь 2008 г. это число возросло до 320 человек, из которых 263 находились на гемодиализе и 57 - на перитониальном диализе. В листе ожидания на трансплантацию почки только в нашем институте (НИИ ь трансплантологии и искусственных органов) количество больных сахарным диабетом s увеличивается с каждым годом. Так, если в 2003 г. из 363 больных, состоящих в листе » ожидания, только 33 пациента (9 %) были с сахарным диабетом, в 2006 г. из 368 - 57 таких пациентов (16 %), то на январь 2008 г. доля больных с диабетической нефропатией листе ожидания еще более увеличилась, составив 18% (68 из 370 пациентов)

Сахарный диабет, являясь по своему распространению и прогрессированию осложнений одной из важнейших проблем современной медицины, требует огромных материальных затрат. По данным Американской Ассоциации Диабета (ADA), в США общие медицинские расходы на лечение больных с сахарным диабетом в 2002 году составили 132 млрд. долларов, из которых 24,6 млрд. относились к расходам на лечение хронических осложнений сахарного диабета. [43]

По данным специальной национальной комиссии США, пациенты с сахарным диабетом в 25 раз чаще слепнут, в 17 раз чаще страдают болезнями почек, в 5 раз чаще поражаются гангреной и вдвое чаще - болезнями сердца, а ожидаемая продолжительность жизни у них на треть короче, чем у пациентов без сахарного диабета. Среди заболеваний, приводящих к терминальной стадии хронической почечной недостаточности, сахарный диабет занимает второе место в мире, а в странах северной Европы - первое. [61]

Необходимо учитывать, что сахарный диабет 1 типа преимущественно развивается в детском и юношеском возрасте - таким образом, от почечной недостаточности погибают молодые и трудоспособные люди. В связи с этим сахарный диабет давно перестал быть исключительно медицинской проблемой, но приобрел и острую социально-экономическую значимость. Летальность у больных сахарным диабетом с ХПН обусловлена недостаточностью кровообращения, развитием инсульта, сепсиса, легочных заболеваний и значительно превышает аналогичный показатель у людей с ХПН, не страдающих сахарным диабетом.[182]

Аллотрансплантация почки является перспективным методом лечения больных с терминальной стадией диабетической нефропатии, так как выживаемость реципиентов почки выше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе. Однако у реципиентов почки без сахарного диабета летальность гораздо меньше, чем у пациентов с сахарным диабетом. [182, 245] Это связано с тем, что у больных сахарным диабетом, которым выполняется пересадка почки, имеется ряд специфических особенностей, отрицательно влияющих на успешность трансплантации. Изначально отягощенное соматическое состояние больных, обусловленное метаболическими нарушениями и сопутствующими микро- и макрососудистыми осложнениями, высокий риск самого хирургического вмешательства, частое развитие инфекционных осложнений, декомпенсация углеводного обмена после трансплантации, скорректировать который в этот период достаточно сложно в связи с многофакторностью неблагоприятных воздействий на него — все это усложняет проведение трансплантации почки больным сахарным диабетом. [19, 24] Вышеизложенное определило актуальность темы диссертационной работы, ее цели и задачи.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Разработка современных и эффективных схем коррекции дисбаланса углеводного обмена и других метаболических нарушений у больных диабетической нефропатией в раннем послеоперационном периоде после аллотрансплантации почки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Выявить особенности течения раннего послеоперационного периода у больных с сахарным диабетом после аллотрансплантации почки.

2. Оценить влияние иммуносупрессивной терапии на углеводный обмен у пациентов с сахарным диабетом и без нарушения углеводного обмена.

3. Оценить использование аналога искусственной поджелудочной железы -«Кибернетического комплекса инсулинотерапии» (ККИТ) для коррекции углеводного обмена у больных с сахарным диабетом в раннем послеоперационном периоде после аллотрансплантации почки.

4. Оценить влияние ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы на углеводный обмен у больных с сахарным диабетом в послеоперационном периоде после пересадки почки.

5. Изучить изменения углеводного обмена у больных после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы.

Разработать оптимальные схемы коррекции углеводного обмена и гомеостаза в раннем посттрансплантационном периоде. НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Применена новая схема медикаментозной коррекции углеводного обмена и электролитных нарушений, после пересадки почки у больных сахарным диабетом.

Показано влияние современных иммуносупрессивных препаратов на углеводный обмен после одновременной аллотрансплантации почки и поджелудочной железы.

Показана эффективность ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы у больных с сахарным диабетом после трансплантации почки.

Для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом в раннем послеоперационном перйоде после пересадки почки использован кибернетический комплекс инсулинотерапии.

Показана высокая эффективность коррекции углеводного обмена у больных диабетической нефропатией путем пересадки поджелудочной железы одновременно с пересадкой почки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Внедрен в клиническую практику новый метод медикаментозной коррекции углеводного обмена и электролитных нарушений, после пересадки почки у больных сахарным диабетом позволяющий стабилизировать уровень гликемии в пределах нормы и сократить сроки прибывания в стационаре.

Применен метод лечение сахарного диабета и диабетической нефропатии в стадии ХПН путем пересадки почки и панкреатодуоденального комплекса.

Применена ксенотрансплантация островковых клеток поджелудочной железы для профилактики развития диабетической нефропатии трансплантата почки у больных с сахарным диабетом.

Показана эффективность применения кибернетического комплекса инсулинотерапии для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом в раннем послеоперационном периоде после пересадки почки.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику отделения пересадки почки и поджелудочной железы, ФГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий, и рекомендованы для внедрения в других трансплантационных центрах России.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Фрагменты материалов и основных положений работы доложены и обсуждены на: Научно-практической конференции РНЦХ РАМН «Клиническая трансплантация органов» (г. Москва, 17 сентября 2007г), на всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (г. Москва, 18 -20 мая 2009г) и на совместном заседании кафедры трансплантологии и искусственных органов ФПДО МГМСУ и сотрудников отделений Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (09 июня 2009г).

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На тему диссертации опубликовано 18 печатных работ, 3 статьи в центральной печати

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 8 таблиц, 35 рисунка. Указатель литературы содержит 261 авторов, из которых 32 отечественных и 229 иностранных.

ВЫВОДЫ.

1. Особенностью течения послеоперационного периода у больных сахарным диабетом после АТТП является усугубление декомпенсации углеводного обмена, увеличение потребности в инсулине в 1,5 раза, более чем в два раза увеличивается опасность возникновения инфекционных осложнений, увеличивается риск развития коагулопатий и ишемического повреждения трансплантата.

2. Использование современных иммуносупрессивных препаратов оказывает дестабилизирующее влияние на углеводный обмен не только пациентов, страдающих сахарным диабетом, но и реципиентов без сахарного диабета. Строгий контроль показателей углеводного обмена и своевременная коррекция его изменений позволяет снизить риск декомпенсации сахарного диабета и развития посттрансплантационного сахарного диабета.

3. Стабилизация углеводного обмена на фоне операционного стресса и применения иммуносупрессантов (прежде всего стероидов) после трансплантации почки у реципиентов с сахарным диабетом может быть достигнута с помощью кибернетического комплекса инсулинотерапии. Его применение перед трансплантацией и в раннем послеоперационном периоде позволяет не только оценить уровень декомпенсации углеводного обмена, но и скорректировать его, снижая опасность развития кетоацидоза.

4. После ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы, отмечается тенденция к стабилизации уровня гликемии ( 7.7 ± 0.7 ммоль/л,) и уменьшению дозы инсулина в 1,2 раза, что снижает риск развития диабетической нефропатии трансплантата.

5. Комбинированная трансплантация почки и панкреатодуоденального комплекса наилучшим образом позволяет нормализовать углеводный обмен и другие метаболические изменения без введения экзогенного инсулина и постоянного контроля углеводного обмена, избежать развития нефропатии трансплантата и других осложнений сахарного диабета, повышая возможность социальной реабилитации.

6. Разработана оптимальная схема коррекции метаболических нарушений и гомеостаза. Комбинированное использование кибернетического комплекса инсулинотерапии и ксенотрансплантации культур островковых клеток после трансплантации почки позволяет стабилизировать углеводный обмен в раннем послеоперационном периоде, снизить в два раза риск развития послеоперационных осложнений и способствует длительному сохранению функции пересаженной почки.