Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочных желез в комплексной терапии сахарного диабета 1-го типа (СД 1) у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочных желез в комплексной терапии сахарного диабета 1-го типа (СД 1) у детей - диссертация, тема по медицине
Волков, Игорь Эдуардович Москва 2005 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Оглавление диссертации Волков, Игорь Эдуардович :: 2005 :: Москва

Введение.

Глава 1.

Обзор литературы.

Современные представления о сахарном диабете у детей.

Определение.

Критерии диагноза.

Эпидемиология сахарного диабета.

Классификация сахарного диабета.

Этиология и патогенез сахарного диабета.

Современные подходы к терапии сахарного диабета и его осложнений у детей.

Терапия сахарного диабета.

Инсулинотерапия.

Диетотерапия.

Физическая нагрузка.

Метаболический контроль.

Осложнения сахарного диабета и их терапия.

Эпидемиология диабетической нефропатии.

Классификация диабетической нефропатии.

Клинико-лабораторная характеристика.

Патогенез диабетической нефропатии.

Диагностика диабетической нефропатии.

Профилактика и лечение диабетической нефропатии.

Ингибиторы АПФ.

Низкомолекулярный гепарин (Сулодексид).

Антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Органная трансплантация.

Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных.

Ксенотрансплантация культур островковых клеток.

Синдром Мориака.

Трансплантационные методы лечения сахарного диабета.

Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы.

Трансплантация островков, выделенных из поджелудочной железы взрослых доноров.

Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных.

Клиническая аллотрансплантация культур островковых клеток плодной поджелудочной железы.

Клиническая ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов и новорожденных.

Глава 2.

Материалы, методы, протокол исследования.

Протокол ксенотрансплантации культуры островковых клеток поджелудочных желез.

Информация для пациента с формой информированного согласия на участие в эксперименте.

Обучение реципиентов и их родителей основам самоконтроля.

Обеспечение реципиентов средствами самоконтроля.

Предоперационная подготовка. Тактика ведения больных эндокринологом во время операции.

Методика получения культур островковых клеток и дозировка трансплантата.

Получение культур островковых клеток.

Дозировка трансплантата.

Методы трансплантации культур островковых клеток.

Методика внутримышечного введения культур.

Методика введения культур в пульпу селезенки.

Методика введения культур в паренхиму печени.

Методика введения культур в печеночную артерию.

Тактика послеоперационного ведения больных после ксенотрансплантации.

Катамнестическое наблюдение за реципиентами.

Этапы наблюдения.

Объем обследования реципиентов.

Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза.

Сбор, обработка и анализ информации.

Структура протокола наблюдения за больными из контрольной группы.

Стационарное обследование детей группы сравнения.

Отбор кандидатов в контрольную группу наблюдения.

Подготовка реципиентов к участию в исследовании.

Обучение пациентов и их родителей основам самоконтроля.

Обеспечение пациентов средствами самоконтроля.

Катамнестическое наблюдение за пациентами группы сравнения.

Этапы наблюдения.

Объем обследования реципиентов.

Тактика ведения на каждом из этапов катамнеза.

Сбор, обработка и анализ информации.

Материалы и методы исследования.

Жалобы.

Клиническое обследование.

Антропометрическое исследование.

Оценка полового развития.

Исследование состояния углеводного обмена.

Определение показателей обмена липидов.

Холестерин плазмы крови.

Триглицериды плазмы крови.

Кетоновые тела.

Биохимические показатели в плазме крови.

Экскреция альбуминов с мочой.

Офтальмологическое обследование.

Рентгенография кистей рук.

Иммунологический статус.

Титр ЮА.

С-пепдид.

Антитела к а-Глутаматдекарбоксилазе.

Методы.

Глава 3.

Результаты собственных исследований.

Зависимость уровня НвА1с от метода трансплантации.

Изменение потребности в инсулине.

Глава 4.

Отдаленные результаты ксенотрансплантаций.,.

Глава 5.

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Волков, Игорь Эдуардович, автореферат

Актуальность настоящего исследования определяется стремительным ростом частоты заболевания детей сахарным диабетом 1 типа, трудностью достижения стойкой компенсации в детском и подростковом периоде и широкой распространенностью сосудистых осложнений (Дедов И.И., 2002). Современные подходы к тактике терапии таких больных не способны в полной мере решить проблему компенсации сахарного диабета и успешно бороться с его осложнениями. Несмотря на совершенствование протоколов традиционной терапии у 2 из 3 пациентов не удается добиться стойкой компенсации углеводного обмена. Как следствие этого - раннее появление и быстрая прогрессия сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа, которые и определяют тяжесть течения заболевания (Болотниковская Л.Л., 2003). Разработанные к настоящему времени способы терапии поздних сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа не являются патогенетическими и носят симптоматический характер, устраняя проявления осложнений, но не влияют на течение патологических процессов в системах и органах. В связи с этим, представляет интерес разработка принципиально нового метода терапии сахарного диабета 1 типа и его сосудистых осложнений у детей - трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы.

Наиболее близким по своей сути к разрабатываемому нами методу является аллогенная трансплантация выделенных островков, получаемых из трупных поджелудочных желез человека (Ricordi С., 1988). Именно этот метод наиболее широко используется во всем мире. Для проведения 1 трансплантации требуется от 2 до 4 поджелудочных желез (Shapiro A.M.J., 2000). Ограниченность источников для выделения островков делает этот метод терапии малодоступным, несмотря на его несомненную эффективность для достижения компенсации углеводного обмена и терапии сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа. Так с 1990 по 2000 гг. в мире проведено только 267 трансплантаций (Shapiro A.M.J., 2000). Неограниченность ксено-генных источников для получения культур островковых клеток поджелудочной железы, открывают перспективы для более широкого применения трансплантационных технологий в терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений, что делает разрабатываемый нами метод чрезвычайно актуальным и уникальным по своей сути.

В ряде клинических исследований (ШумаковВ.И. и соавторы., 19811995; СловесноваТ.А., 1989; БойкоН.И., 1991) была показана способность трансплантированных культур островковых клеток поджелудочной железы благоприятно влиять на течение сахарного диабета 1 типа у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа и выраженность его вторичных осложнений, таких как дистальная полинейропатия, ретинопатия, нефропатия.

Успешные результаты применения трансплантации культур островковых клеток, полученных из поджелудочной железы новорожденных кроликов, в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа у взрослых, их безопасность при длительном катамнезе (более 10 лет) (Н.Н.Скалецкий и соавторы, 1994; В.И.Шумаков, Н.Н.Скалецкий, 1995), дали основание использовать этот метод в детской диабетологической практике.

Перед началом проведения данного исследования было получено разрешение комитета по этике. Работа проводилась совместно и при непосредственном руководстве НИИ Трансплантологии и искусственных органов РАМН (директор - академик РАМН Шумаков В.И.), НИИ Детской гематологии

МЗ РФ (директор - член корреспондент РАМН, профессор, Румянцев А.Г.) на базе отделения диабетологии и эндокринологии ГУ РДКБ РОСЗДРАВА.

Настоящее исследование посвящено оценке эффективности ксе-нотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы как способа повышения степени компенсации сахарного диабета и метода патогенетической терапии сосудистых осложнений в сравнении с традиционными способами лечения, его безопасности, оптимизации способов и методов трансплантации.

Целью настоящего исследования является разработка и внедрение метода ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа, определение его эффективности и значимости в комплексном лечении основного заболевания и его осложнений, безопасности применения и внедрение в клиническую практику.

При проведении исследования мы поставили перед собой следующие задачи:

1. Разработать метод и подготовить протокол проведения ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа с целью улучшения качества компенсации основного заболевания, профилактики развития и патогенетической терапии поздних сосудистых осложнений.

2. Определить влияние ксеногенной трансплантации культур островковых клеток на степень компенсации основного заболевания по динамике клинических проявлений, среднесуточной гликемии, гликированного гемоглобина у детей с сахарным диабетом 1 типа.

3. Оценить влияние ксенотрансплантации на потребность в инсулине в сравнении с группой сравнения, получавшей традиционную терапию.

4. Оценить эффективность профилактики и лечения осложнений сахарного диабета 1 типа у детей методом ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы по изменению степени выраженности осложнений (нефропатия, ретинопатия, задержка роста при синдроме Мориака).

5. Оценить динамику иммунологических показателей, характеризующих аутоиммунный процесс у детей с сахарным диабетом, 1 типа после проведения ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов.

6. Оценить отдаленные результаты применения ксенотрансплантации культур островковых клеток в клинической практике у детей с сахарным диабетом 1 типа.

7. Оценить безопасность применения ксеногенной трансплантации культур островковых клеток детям с сахарным диабетом 1 типа.

8. Определить на основании полученных данных показания и противопоказания к ксеногенной трансплантации культур островковых клеток, наиболее приемлемый способ их введения детям с сахарным диабетом 1 типа.

9. Наметить пути дальнейшего совершенствования метода ксенотрансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез детям с сахарным диабетом 1 типа с целью повышения его эффективности.

Доказанная эффективность трансплантационных методов терапии сахарного диабета вызывает огромный интерес к данному методу лечения. Ограниченность источников для выделения островков для трансплантации делает этот метод редким. Спрос явно превышает предложения. Поиски альтернативных источников для получения трансплантатов чрезвычайно актуальны. Неограниченность ксеногенных источников для получения культур островковых клеток поджелудочной железы открывают перспективы для более широкого применения трансплантационных технологий в терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений, что делает разрабатываемый нами метод чрезвычайно актуальным и уникальным по своей сути.

В 1979 году в НИИ ТиИН МЗ РФ успешно завершены клинические испытания культуры островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов, получено официальное разрешение министерства здравоохранения на клиническое применение данного вида терапии. В период с 1979 по 1993гг. в НИИ ТиИО МЗ РФ проведено более 1000 успешных трансплантаций пациентам с сахарным диабетом 1 типа во взрослой практике. Накоплен опыт, доказывающий высокую эффективность и безопасность данного метода терапии (Скалецкий H.H., 1979-93гг.), что позволило начать использование его нами в детской практике. Сообщений о проведении успешных клинических ксеногенных трансплантаций у детей с сахарным диабетом 1 типа нами не найдено.

Впервые в мировой практике нами разработан и внедрен метод терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений у детей с помощью ксено-генной трансплантацией культур островковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов. К настоящему времени получен более чем 10летний опыт использования данного метода терапии. Нами проведено более 150 ксенотрансплантаций детям с сахарным диабетом 1 типа. На основании этого опыта мы получили возможность оценить его эффективность в отношении компенсации сахарного диабета 1 типа, изменения потребности в инсулине, влиянии трансплантаций на появление и прогрессию сосудистых осложнений, изучены отдаленные результаты ксенотрансплантаций (5-летний катамнез).

Нами впервые разработан протокол ксенотрансплантаций адаптированный к детской практике и имеющий существенные отличия от такового, применяемого у взрослых (Скалецкий H.H., НИИ ТиИО). Кроме того, в период с 2000 по 2005гг в первоначальный протокол внесены существенные изменения, направленные на качественно новое улучшение эффективности ксенотрансплантаций.

Нами впервые доказано, что проведение ксенотрансплантаций детям с сахарным диабетом 1 типа в 50% случаев снижает потребность в инсулине в первый год после операции. Исследование динамики среднесуточной гликемии и гликированного гемоглобина доказывают, что качество компенсации углеводного обмена выше у пациентов после ксенотрансплантаций в сравнении с контрольной группой. Так уже через 3 мес. после проведения ксенотрансплантаций уровень среднесуточной гликемии снижается с 10,78±0,55 ммоль\л до 8,6±0,4 ммоль/л против 9,15+0,72 ммоль\л в группе сравнения (изначально 10,65±0,79 ммоль\л). Через год после трансплантации эти различия стали более значимыми: в основной группе наблюдения среднесуточная гликемия 8,5+0,39 ммоль\л против 10,14±0,6 ммоль\п в контрольной. Различия статистически значимы (р<0,001). Через 3, 6, 12 мес. после проведения ксенотрансплантации хорошее качество компенсации (НвА1с<8%) достигнуто соответственно 10, 12 и 13% детей из основной группы наблюдения, удовлетворительное (7,1<НвА1с<9%)) - 20, 7 и 10% соответственно. В группе сравнения исходно ни один пациент не имел гликированный гемоглобин менее 9%, через 3 и 6 мес. после первичного обследования улучшений данного показателя компенсации углеводного обмена не зафиксировано. Через год - гликированный гемоглобин ниже 9% имел лишь 1 ребенок. Достоверность различий подтверждена статистически (р-0.0001). При 5-летнем ка-тамнезе эти различия теряются. Однако, потребность в инсулине не отличается от таковой у пациентов группы сравнения.

Нами впервые доказано, что ксеногенная трансплантация значительно снижает выраженность проявлений таких сосудистых осложнений как диабетическая ретинопатия, нефропатия в первый год после проведения ксено-генной трансплантации и при 5-летнем катамнезе. После проведения ксенотрансплантации у пациентов зафиксировано снижение частоты диабетической ретинопатии с 25% до 11% к 1 г. наблюдения (в группе сравнения увеличение данного показателя с 23 до 25%). Различия между группами статистически значимы (р<0,001). После проведения ксенотрансплантации значительно снижается потеря альбуминов с мочой в среднем с 207,4 до 78,7 мг/сутки к 1 г. после операции, тогда, как в группе сравнения этот показатель нарастаете 120,67 до173,1 мг/сутки. Различия между группами статистически значимы (р=0,04). Как следствие этого прослеживается снижение частоты диабетической ретинопатии в группе после ксеногенной трансплантации с 43% до 22% к 1 г. после операции. К группе сравнения - нарастание с 47 до

50% в эти же сроки. Различия между группами статистически значимы (Р<0,001).

Особенностью диабетологии детского возраста является наличие таких осложнений как синдром Мориака, в структуру которого входит отставание в физическом развитии (низкорослость). Нами впервые изучены изменения темпов роста у детей после ксеногенной трансплантации в сравнении с контрольной группой наблюдения. Доказано, что после ксенотрансплантации темпы роста ускоряются, отставание в росте нивелируется уже в первый год наблюдения. При 5-летнем катамнезе данные тенденции сохраняются, и различия между основной и контрольной группой по данному признаку возрастают. Так после применения донного вида терапии доля пациентов, имеющих рост ниже 5 процентири (истинный нанизм) снизилась с 18 до 14% в течение года наблюдения. При 5-летнем катамнезе - пациентов ниже 5 процентили среди детей основной группы наблюдения выявлено не было. В группе сравнения доля низкорослых возросла с 20 до 22% за первый год наблюдения. При пятилетнем наблюдении доля пациентов ниже 5 процентили сократилась до 10%. Различия между группами статистически значимы (р=0,004).

Нами впервые изучено влияние ксенотрансплантаций на течение аутоиммунного инсулита. Доказано, что увеличение продукции аутоантител носит кратковременный (не более 3 недель после ксенотрансплантации) характер.

Нами впервые доказана безопасность данного вида терапии применительно к детской практике. Частота аллергических реакций не превышает 2%, умеренный субфебрилитет в первые сутки после операции не может быть отнесен к тяжелым осложнениям. При 5-летнем катамнезе заражения пациентами зоонозоми не зафиксировано.

На основании приобретенного опыта нами впервые разработаны показания, противопоказания к проведению ксенотрансплантаций детям с сахарным диабетом 1 типа, даны практические рекомендации по их проведению.

Накопленный нами опыт и анализ работ других трансплантологов (Shapiro A.M.J., 2000-2005гг) позволили наметить пути дальнейшего совершенствования протокола ксенотрансплантации, что отражено в «протоколе №2». Акцент ставится на увеличении дозировки трансплантата до 5 - 10 млн. инсулинпродуцирующих клеток, модернизации путей введения. Целью модернизации является создание максимальной концентрации продуцируемого трансплантатом инсулина в области печени реципиента.

Разработанный метод терапии сахарного диабета 1 типа и его осложнений с использованием ксенотрансплантации у детей имеет существенные преимущества перед традиционными методами лечения. Он позволяет значительно улучшить качество компенсации основного заболевания, повысить качество жизни пациентов, снизить потребность в инсулине, уменьшить выраженность и замедлить прогрессирование специфических осложнений, позволяет выйти на качественно новый уровень терапии таких осложнений, как диабетические ретинопатия, нефропатия, нарушения роста при синдроме Мориака. Принципиальным отличием предлагаемого способа терапии является восстановление естественного механизма продукции инсулина и других полипептидов, в частности С-пептида, островковыми клетками трансплантата, что делает данный способ уникальным. Это уже не заместительная терапия, исповедуемая классической диабетологией, а патогенетическая терапия, как основного заболевания, так и его осложнений. Данное исследование определило место этого метода в комплексной терапии сахарного диабета 1 типа осложнений, были разработаны показания, противопоказания, методика применения, изучены отдаленные результаты, доказана его безопасность.

Ксенотрансплантация является альтернативой методу аллогенной трансплантации выделенных островков, получившим широкое распространение за рубежом. Ограниченность источников для получения островков существенно ограничивает его применение. Поиски альтернативных источников для получения материала для трансплантаций чрезвычайно актуальны. Разработанный нами метод практически решает данную проблему.

Результаты исследования внедрены в практику работы диабетологи-ческих отделений (центров) в ГУ Российской детской клинической больнице РОСЗДРАВА, Центральной бассейновой больницы г. Нижнего Новгорода, Оренбургской областной детской клинической больницы, Городской больницы № 3 г. Астрахани, Медико-санитарной части работников рыбного хозяйства г. Владивостока, Областной детской клинической больницы г. Курска.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на «Первом симпозиуме по трансплантации фетальных тканей человека» (декабрь 1995), «Обществе педиатров-эндокринологов города Москвы» (декабре 1997), «Втором национальном симпозиуме по трансплантации фетальных тканей и клеток человека» (апрель 1998), «Первом Всероссийском съезде трансплантологов» (октябрь 1998), «Всероссийском совещании главных врачей республиканских, краевых и областных больниц Российской Федерации» (май

1999), Международном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2004-05), «Научно-практической конференции врачей РДКБ» ( июнь 2005).

По материалам диссертации опубликовано 44 научных работы в отечественной печати и за рубежом; 3 главы в руководствах по педиатрии.

Работа апробирована на совместной научно-практической конференции отдела управления НИР, отдела трансплантации гемапоэтических стволовых клеток, отдела педиатрии и реабилитации детей и подростков ФГУ НИИ ДГ РОСЗДРАВА и отделения диабетологии и эндокринологии, рентгено - хирургических методов терапии и консультативно-диагностической поликлиники ГУ РДКБ РОСЗДРАВА 29 июня 2005 г.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочных желез в комплексной терапии сахарного диабета 1-го типа (СД 1) у детей"

Выводы

1. Разработанный метод ксенотрансплантации культур островковых клеток детям с тяжелым течением сахарного диабета 1 типа является важным компонентом комплексной терапии основного заболевания и его осложнений.

2. Ксеногенная трансплантация культур островковых клеток детям с сахарным диабетом 1 типа способствует лучшей компенсации основного заболевания, чем традиционные способы, о чем свидетельствует динамика среднесуточной гликемии, гликированного гемоглобина в послеоперационном периоде. Так уже через 3 мес. после проведения ксенотрансплантации уровень среднесуточной гликемии снижается с 10,78±0,55 ммоль/л до 8,6±0,4 ммоль/л против 9,15±0,72 ммоль/л в группе сравнения (изначально 10,65±0,79 ммоль/л). Через 1 год после ксенотрансплантации эти различия стали более значимыми: в группе наблюдения среднесуточная гликемия 8,5±0,39 ммоль/л против 10,14±0,6 ммоль/л - в контрольной. Различия статистически значимы (р<0,001). Через 3, 6, 12 мес. после проведения ксенотрансплантации хорошее качество компенсации (НвА1с<8%) достигнуто соответственно 10, 12 и 13% детей из группы наблюдения, удовлетворительное (7,1<НвА1с<9%)) - 20% и 10% соответственно. В группе сравнения исходно ни один пациент не имел гликирован-ный гемоглобин менее 9%, через 3 и 6 мес. после первичного обследования улучшений данного показателя компенсации углеводного обмена не зафиксировано. Через 1 год - гликированный гемоглобин ниже 9% имел лишь 1 ребенок. Достоверность различий статистически значима (р=0.0001).

3. Ксенотрансплантация культур островковых клеток положительным образом влияет на потребность в инсулине. Так у реципиентов потребность в инсулине сократилась по сравнению с исходной уже к 3 мес. после проведения трансплантации. К 1 г. - 43% имели меньшую потребность в инсулине. В группе сравнения данные тенденции не прослеживаются. Различия между группами статистически значимы (р=0,04).

4. Ксеногенная трансплантация культур островковых клеток улучшает течение диабетической ретинопатии, нефропатии, способствует ускорению темпов роста при его задержке у реципиентов в большей степени, чем традиционные способы терапии данных осложнений. После проведения ксенотрансплантации у пациентов зафиксировано снижение частоты диабетической ретинопатии с 25% до 11% к 1 г. наблюдения (в группе сравнения увеличение данного показателя с 23 до 25%). Различия между группами статистически значимы (р<0,001). После проведения ксенотрансплантации значительно снижается потеря альбуминов с мочой в среднем с 207,4 до 78,7 мг/сутки к 1 г. после операции, тогда, как в группе сравнения этот показатель нарастает с 120,67 до173,1 мг/сутки. Различия между группами статистически значимы (р=0,04). Как следствие этого прослеживается снижение частоты диабетической ретинопатии в группе после ксеногенной трансплантации с 43% до 22% к 1 г. после операции. В группе сравнения - нарастание с 47 до 50% в эти же сроки. Различия между группами статистически значимы (р<0,001). После применения данного вида терапии доля пациентов, имеющих рост ниже 5 процентили (истинный нанизм) снизилась с 18 до 14% в течение года наблюдения. При 5-летнем катамнезе - пациентов ниже 5 процентили среди детей основной группы наблюдения выявлено не было. В группе сравнения доля низкорослых детей возросла с 20 до 22% за первый год наблюдения. При пятилетнем наблюдении доля пациентов ниже 5 процентили сократилась до 10%. Различия между группами статистически значимы (р=0,004).

5. После ксеногенной трансплантации культур островковых клеток происходит кратковременное увеличения уровня аутоантител к поверхностным антигенам островковых клеток поджелудочной железы (через 3 нед. после операции) с последующим спонтанным снижением титра антител ниже исходного уровня.

6. Отдаленные результаты (5-летний катамнез) ксенотрансплантаций показывают их эффективность для замедления прогрессии диабетической нефропатии, ретинопатии, синдрома Мориака, не влияют на качество компенсации углеводного обмена, потребность в инсулине, прогрессию диабетической ретинопатии. Доля детей с диабетической ретинопатией в группе пациентов после проведения ксенотрансплантации составила 10% против 25% - в контрольной (р=0,009), нефропатией - 15 против 35% (р=0,002), низкорослостью 0 против 10% (р=0,004).

7. Незначительная частота (2%) аллергических реакций по типу крапивницы и отсутствие отдаленных побочных эффектов ксенотрансплантации в виде зоонозов подтверждает безопасность данного метода терапии.

8. Проведение ксенотрансплантаций показано для улучшения качества компенсации сахарного диабета 1 типа, профилактики и лечения сосудистых осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия, отставания в росте у больных с синдромом Мориака. Наиболее простым и эффективным в достаточной мере следует признать внутримышечную трансплантацию для лечения осложнений сахарного диабета 1 типа. Для снижения потребности в инсулине и значимого улучшения качества компенсации углеводного обмена следует использовать трансплантацию ксеногенного материала в пульпу селезенки или паренхиму печени; дозы трансплантата требуют увеличения минимум до 5 млн. р-клеток.

Практические рекомендации

1. Требования, предъявляемые к диабетологическим центрам для проведения ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов:

• Диабетологический центр должен обладать необходимым оборудованием определения качества компенсации углеводного обмена и скрининга осложнений (анализатор для определения уровня глики-рованного гемоглобина фракция «С», иммуноферментный анализатор концентрации микроальбуминов в моче, электромиограф, фун-дус-камера, гормональная лаборатория с возможностью исследования уровней С-пептида, антител к а-глютаматдекарбоксилазе, антиостровковых антител).

• Стационар, при котором базируется данный диабетологический центр, должен располагать реанимационным отделением, специализированным для работы с детьми с сахарным диабетом, отделением антгено-хирургических методов диагностики и терапии, эндоскопической хирургии.

• Режим работы диабетологического центра должен позволять оказывать неотложную помощь больным после ксенотрансплантации круглосуточно.

• Стационар диабетологического цента должен иметь возможность для стационарного катамнеза после проведения ксеногенной трансплантации в сроки, указанные в протоколе, не менее года после проведения операции.

• Диабетологический центр должен исповедовать принцип «1 врач -1 больной».

• Педиатр-диабетолог несет персональную ответственность за состояние пациента после проведения ксеногенной трансплантации.

• Заведующий диабетологическим центром несет ответственность за обеспечение и соблюдение протокола ксеногенной трансплантации и катамнеза после нее.

2. Требования к транспортировке культур островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов

• Культуры островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов транспортируются непосредственно после завершения процесса культивирования в специальной герметичной, стерильной таре в термостате при комнатной температуре.

• Продолжительность периода транспортирования не должна превышать 10 часов с момента завершения процесса культивирования.

• Трансплантация должна производиться немедленно после доставки культур в диабетологический центр.

3. Условия, соблюдение которых необходимо для проведения ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа

• Для снижения риска аллергических реакций перед проведением ксеногенной трансплантации за 30 минут проводится пермеди-кация антигистаминовыми препаратами в возрастных дозировках.

• Операция ксеногенной трансплантации проводится в стерильных условиях с соблюдением принципов асептики и антисептики для исключения риска послеоперационных гнойных осложнений.

• Для снижения риска гибели всего объема трансплантируемой культуры при выполнении процедуры весь объем равными частями вводится в 4 - 6 точек строго внутримышечно.

• Забор клеточной массы перед ксенотрансплантацией производится со дна транспортной пробирки толстым стерильным катетером.

• При использовании других способов трансплантации используются протоколы конкретных операций (смотри протокол)

4. Показаниями к проведению ксеногенной трансплантации культур ост-ровковых клеток поджелудочной железы новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа являются:

• Высокая лабильность показателей углеводного обмена у детей с сахарным диабетом 1 типа, неудовлетворительная степень компенсации (гликированный гемоглобин выше 9%, либо стойкая отрицательная динамика данного показателя) и невозможность стабилизировать их другими методами.

• Наклонность к кетозу при отсутствии возможности компенсации традиционными методами (интенсивная инсулинотерапия, рациональная диетотерапия, обучение и адекватный самоконтроль).

• Частые гипогликемические состояния без предвестников.

• Неудовлетворительная компенсация показателей углеводного обмена (среднесуточная гликемия выше 10 ммоль/л, НвА1с > 9%) при низких значениях фактора защиты от сосудистых осложнений (С-пептид ниже 0,2Пмоль/мл), как высокий риск развития осложнений сахарного диабета 1 типа у детей.

• Наличие осложнений сахарного диабета в виде непролифератив-ной ретинопатии, нефропатии на стадии микроальбуминурии (3 стадия по МадепБеп), отставании в росте, обусловленном сахарным диабетом (синдром Мориака).

• Низкая потребность в инсулине при давности заболевания сахарным диабетом менее 1 года при желании добиться снижения потребности в инсулине или при попытке индукции управляемой ремиссии.

• Снижение эффективности предыдущей операции в случае повторных трансплантаций в виде: ухудшения качества компенсации углеводного обмена, нарастания потребности в инсулине, ухудшения качества жизни пациента, отрицательной динамики проявлений осложнений сахарного диабета 1 типа в виде ухудшения картины глазного дна при диабетической ретинопатии, нарастания экскреции альбуминов с мочой при нефропатии, замедления темпов роста при синдроме Мориака.

5. Противопоказаниями к проведению ксеногенной трансплантации культур островковых клеток детям с сахарным диабетом 1 типа являются:

• Наличие выраженного аллергического статуса изначально.

• Выраженные аллергические реакции при проведении предшествующих ксенотрансплантаций.

• Наличие интеркуррентных заболеваний: туберкулез, гнойная инфекция.

• Диабетическая нефропатия в стадии хронической почечной недостаточности и плохо купируемой артериальной гипертензией.

6. Относительными противопоказаниями к проведению ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа является:

• Тяжелая декомпенсация сахарного диабета с кетоацидозом

• Высокие показатели гликированного гемоглобина (НвА1с >15%) при наличии диабетической ретинопатии в пролиферативной стадии из за опасности кровоизлияний

• Невозможность обеспечения пациента средствами самоконтроля в достаточной мере (глюкометр, тест-полоски к нему)

• Недостаточное обучение родителей методам самоконтроля и коррекции показателей углеводного обмена

• Невозможность доставки пациентов в отделение диабетологии в сроки, определенные протоколом для осуществления катамнестического наблюдения

• Отдаленный регион проживания при условии отсутствия регионального диабетологического центра и возможности экстренной госпитализации в отделение диабетологии РДКБ

• Негативная реакция реципиента или одного из его родителей к предполагаемой ксенотрансплантации

7. Критерии успеха ксенотрансплантации культур островковых клеток поджелудочных желез новорожденных кроликов детям с сахарным диабетом 1 типа

• Улучшение качества компенсации углеводного обмена по уровню гли-кированного гемоглобина.

• Улучшение качества компенсации углеводного обмена при прежней потребности в инсулине.

• Снижение потребности в инсулине, вводимом извне.

• Положительная динамика со стороны сосудистых осложнение сахарного диабета 1 типа (улучшение картины глазного дна, снижение экскреции альбуминов с мочой).

• Ускорение темпов роста при синдроме Мориака.

• Улучшение качества жизни пациента.

8. Практические замечания:

• Перед проведением ксеногенной трансплантации ребенок должен пройти полное стационарное обследование в отделении диабетоло-гии, родители - пройти курс обучения в школе самоконтроля по стандартной программе, приобрести средства самоконтроля. В ходе госпитализации определяются целесообразность проведения ксеногенной трансплантации, возможные риски, определяется количество трансплантата и наиболее рациональный способ его введения, проводится коррекция имеющихся метаболических нарушений. В случае наличия относительных противопоказаний целесообразно проведение отсроченной трансплантации после нивелирования имеющихся дефектов в амбулаторных условиях.

• При наличии пролиферативной ретинопатии в сочетании с высокими показателями гликированного гемоглобина (более 15%) целесообразно постепенное улучшение показателей углеводного обмена до трансплантации (скорость снижения гликированного гемоглобина не должна превышать 3 - 5 % в год). Проведение ксеногенной трансплантации возможно при снижении данного показателя до 12%.

• Для профилактики и лечения сосудистых осложнений сахарного диабета 1 типа следует избрать наиболее безопасный способ трансплантации - внутримышечно. В данной ситуации достаточно использовать 1 млн. островковых клеток.

• Для проведения ксенотрансплантации с целью снижения потребности инсулине следует использовать не менее 5 млн. островковых клеток. Метод трансплантации следует избрать тот, который обеспечит максимальную концентрацию инсулина в области портальной вены печени (в паренхиму печени, в пульпу селезенки, в портальную вену печени).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Волков, Игорь Эдуардович

1. Абдылдаев Б.И. Отдаленный прогноз и медико-социальная адаптация больных при инсулинзависимом сахарном диабете, возникшем в детском возрасте.//Автореферат диссертации . доктора медицинских наук. М. - 1998. - стр. 37.

2. Александровский Я. А.: "Роль иммунной системы в патогенезе и терапии инсулинзависимого сахарного диабета"// Москва. 1988. - с 1 -4.

3. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Яздовский В.В.: "Генетические маркеры инсулин зависимого сахарного диабета" // "Клиническая медицина". - 1992. - № 9-10. - с 5 - 10.

4. Арзамасцева Л.В.: "Медико социальные аспекты сахарного диабета у детей"// Диссертация кандидата медицинских наук. - Москва. -1991 год.

5. Балаболкин М.И. Диабетология.- Москва.- 2000.- С. 485-488.

6. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетичекой нейропатии и возможность его коррекции препаратами альфа-липоевой кислоты.- Проблемы эндокринологии.- 2005.- №3.- С. 22-23.

7. Балаболкин М.И.:" Новое в патогенезе и лечении сахарного диабета // Сахарный диабет (Новое в патогенезе, диагностике, лечении). -Горький. -1987. с 9-10.

8. Балаболкин М.И.: «Диабетология»\\ «Медицина». Москва. - 2000г. -стр.160

9. Басмаджян М.Е., Геворкян В.И., Танаян O.A. и др.^Трансплантация b-клеток поджелудочной железы эмбриона человека больным сахарным диабетом" // Врачебное дело, 1987, №8, с 61-63.

10. Беникова Е. А., Турчин И. С.: "Трансплантация культур бета-клеток в лечении инсулинозависимого сахарного диабета у детей". // Пробл. эндокринол.- 1991.- № 4 С 17-19.

11. Бергер М., Старостина Е.Г., Йоргенс В., Дедов И.: "Практика инсу-линотерапии'7/ Springer. 1993. - с 63 - 65.

12. Берман P.E. Воган В.К.:" Педиатрия 7/ Москва. 1989. - т.6. - с. 281 -283.

13. Блюмкин В. Н., Бабикова Р. А., Кауричева Н. Н. и др.: "Методы получения культур островковых клеток из поджелудочной железы плодов человека и некоторых млекопитающих животных" // Метод, рекоменд.- М., 1985.- С. 19.

14. Блюмкин В. Н., Скалецкий Н. Н., Кауричева Н. Н.: "Флотирующие культуры клеток поджелудочной железы плода" // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 1984.- № б С 764 - 766.

15. Бойко Н. И., Павловский М. П.: "Результаты интрапортальной ал-лотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной желез больным сахарным диабетом" // Пробл. эндокринол,- 1990.- № 1.-С. 11-13.

16. Бойко Н. И., Павловский М. П.: "Результаты интрапортальной ал-лотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной желез больным сахарным диабетом"// Пробл. эндокринол.- 1990,- № 1.-С. 11-13.

17. Бойко Н. И.: "Аллотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы хирургическим больным сахарным диабетом: Дис. д-ра мед. наук.- М., 1991.

18. Бомберг Е.Д., Ещенко В.А., Бовт В.Д.: "Сахарный диабет"// Томск. -1993. с 8-46.

19. Бондаренко В.И.:" Роль энтеровирусов в этиологии заболеваний поджелудочной железы, почек, печени"// "Врачебное дело". 1992. -№ 3. - с 58 - 62.

20. Бюллетень иностранной научно технической информации " 1985. -№41. - с 55.

21. Васюкова Е. А., Гуляева Е. С., Кацнельсон и др. : "Н-антигены, гормональный профиль, антитела к инсулину у больных инсулинозави-симым сахарным диабетом с ретинопатией" // Клин, мед.-1981.- № 11.-С. 42-46.

22. Вельбри С.К.: "Иммунологическая диагностика заболеваний поджелудочной железы"// Москва. "Медицина". - 1985. - с 134.

23. Воробьева Е. А. : "Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом при трансплантации бета-клеток поджелудочной железы; Дис. канд. мед. наук.- М., 1992.

24. Воробьева Е. А. : "Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом при трансплантации бета-кпеток поджелудочной железы; Дис. канд. мед. наук М., 1992.

25. Гаврилова Н. А. Влияние гравитационного плазмафереза и ретро-бульбарной трансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы на течение диабетической ретинопатии: Дис. канд. мед, наук, М.,1993.

26. Данилова А. И. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы в коррекции микроциркуляторных нарушений глаза // Трансплантация органов.-Львов, 1990.- С. 50 52.

27. Дедов И.И., Анцифеов М.Б., Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Суркова Е.В. Обучение больных сахарным диабетом. М.: 1999. Ое1ата*егАМ, ВиЬЬ.

28. Дедов И.И., Кураева Т.П., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков.// М. Универсум Паблишинг. -2002г, - стр. 243

29. Дедов И.И., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. и др. "Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков" // Москва. 1997. - с. 3 - 22.

30. Жуковский М.А." Сахарный диабет у детей "// Куйбышев. 1989г. - с 6-7.

31. Жуковский М.А. "Детская эндокринология" // Москва. 1982. - с 427 -432.

32. Жуковский М.А. и др. "Нарушения полового развития" // Москва. -1989. с 254- 267.

33. Зефирова Г.С.: "Современные представления об этиологии и патогенезе сахарного диабета" // Москва. 1989. - с 5 -17.

34. Игнатенко С. Н. Трансплантологические методы лечения сахарного диабета: Дис. д-ра мед. наук.- М., 1989.

35. Касаткина Э.П.:" Сахарный диабет у детей " // Москва. "Медицина". - 1990г. -с8-39.

36. Комиссаренко В. П., Турчин И. С., Комиссаренко И. В. и др. Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной желез плодов человека и животных как метод лечения сахарного диабета // Врач. дело.-1983.- № 4,- С. 52 57.

37. Комиссаренко В. П., Турчин И. С., Комиссаренко И. В. и др. Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной желез плодов человека и животных как метод лечения сахарного диабета // Врач. дело.-1983.- № 4,- С. 52 57.

38. Кон P.M., Рот К.С.: "Ранняя диагностика болезней обмена веществ" // Москва. 1986. - с 235 - 244.

39. Консенсус по основным принципам лечения больных с инсулинза-висимым (1 типа) сахарным диабетом" // ISPAD, IDF. 2000. - с 4 -23.

40. Левитская Е.И., Романенко A.M.: "Остаточная секреция С-пептида у больных с сахарным диабетом" // сборник" Сахарный диабет (вопросы патогенеза, диагностики, лечения )". Горький. - 1987. - с 98 -101.

41. Лейниекс А. А. Оценка эффективности трансплантации культуры островковых клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом: Дис. канд, мед. наук.- М., 1989.

42. Марри Р., Греннеч Д., Мейес П., Родуэлл В.: "Биохимия человека" // Москва. 1993. - т. 1. - с 192 - 194, т.2. - с 264 - 265.

43. Меньшиков В.В. "Лабораторные методы исследования в клинике" // Москва. 1987. - с 242-243.

44. Меньшиков B.B. "Лабораторные методы исследования в клинике" // Москва, 1987г, с 246-247.

45. Петеркова В.А., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л. с соавторами: "Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков"// Москва. 1997. - с 5-10.

46. Полторак В.В., Брендак О.И., Ледогубец Е.В. Некоторые вопросу этиологии инсулинзависимого сахарного диабета// "Проблемы эндокринологии". 1986. - № 3. - с 81 - 87.

47. Потемкин В.В.:" Эндокринология " // Москва. 1986г. - с 217 -223.

48. Ремизов O.B.II Клиническая эндокринология,- 2000, №3, с. 1-20.

49. Розенталь Р. Л., Штифт А. К., Ильинский И. М. и др. Лечение лабильных форм сахарного диабета трансплантацией культур островковых клеток поджелудочной железы // Пробл, эндокринол,- 1968.-№ 1.-С. 10-12.

50. Румянцев А.Г., Панков Д.Д «Актуальные проблемы подростковой медицины»под редакцией.\\ «Столичный бизнес». Москва. - 2002. -стр. 219-240.

51. Сарвилина И.В., Макляков Ю.С., Каркищенко H.H. Диабетическая нефропатия: новые возможности фармакологической коррекции.-Проблемы эндокринологии,- 2003.- №4,- С.8.

52. Скалецкий Н. Н, Кирсанова Л. А., Блюмкин В. Н. Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы и их трансплантация // Проблемы трансплантологии и искусственных органов.- М., 1994.-С. 73-80.

53. Скалецкий Н. Н, Кирсанова Л. А., Блюмкин В. Н. Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы и их трансплантация // Проблемы трансплантологии и искусственных органов.- М., 1994.-С. 73-80.

54. Скалецкий Н. Н. Влияние культивирования островковых клеток поджелудочной железы на их выживание в организме ксеногенного реципиента //Трансплантация органов,- Киев, 1985.- С. 219 220.

55. Скалецкий Н. Н. Внутримышечная ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы // Проблемы трансплантологии и искусственных органов.- М., 1983.- С.79 81. '

56. Скалецкий Н. Н. Ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека крысам с экспериментальным сахарным диабетом: Дис. канд. мед, наук,- М., 1987.

57. Скалецкий Н. Н., Кирсанова Л. А., Зарсбина О. В. и др Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы кролика для трансплантации//Трансплантация органов.-Львов, 1990,- С. 124125.

58. Скалецкий Н. Н., Кирсанова Л. А., Зарсбина О. В. и др Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы кролика для трансплантации //Трансплантация органов,- Львов, 1990,- С. 124 -125.

59. Скалецкий Н. Н., Фатеева Н. Л., Сухих Г. Т., Молнар Е. М. Трансплантация культур островковых клеток фетальной поджелудочной железы в лечении инсулинозависимого сахарного диабета // Бюл. эксперим. биол 1994 № 4 с 355- 363

60. Скалецкий H.H., Шальнев Б. И. Ксенотрансплантация культур ос-гровковых клеток поджелудочной железы в эксперименте // Транс-плантологические методы лечения сахарного диабета.- Рига, 1988.-С 39-40.

61. Скалецкий H.H., Шальнев Б. И. Ксенотрансплантация культур ос-гровковых клеток поджелудочной железы в эксперименте // Транс-плантологические методы лечения сахарного диабета.- Рига, 1988.-С 39-40.

62. Словеснова Т. А. Роль аллотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека в комплексной терапии больных сахарным диабетом: Дис. канд. мед. наук.-- М., 1989.

63. Словеснова Т. А. Роль аллотрансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека в комплексной терапии больных сахарным диабетом: Дис. канд. мед. наук.-- М., 1989.

64. Словеснова Т. А., Глуходед С. В., Скалецкий Н. Н и др. Влияние аллотрансплантации культур островкоыых клеток поджелудочной железы на клиническое течение пролиферативной диабетической ретинопатии // Пробл. эндокринол,- 1989.- № 1.- С. 25 28.

65. Снопкова Л. В., Волкова Н. А., Сандомирский Б. П. Влияние ксе-нотрансплантации культур ткани поджелудочной железы на течение беременности с сопутствующим сахарным диабетом // Влияние охлаждения на биологические объекты.- Харьков, 1990.- С. 137-140.

66. Справочник лекарственных препаратов «Видаль» // 2003г. М. - Астра Фарм Сервис. - стр.Б-486

67. Старкова Н.Т.: "Фармакотерапия в эндокринологии" // Москва. -1989г. с 167-177.

68. Сускова В. С., Мацуленко Е. Н., Словеснова Т. А.и др. Изменения концентрации С-пептида в крови больных сахарным диабетом после трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы // Пробл. эндокринол.- 1988.- № 4.- С. 16 20.

69. Федоров В.П., Садовникова Н.В.: "Механизмы гормональной регуляции секреции инсулина" II Сборник "Сахарный диабет". Саратов. - 1990. - с 46-52.

70. Феленг Ф. "Эндокринология и метаболизм" // Москва. "Медицина". - 1985.-Т.2.-С7-217.

71. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н. и др. Трансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом //Клин, мед.- 1983.- № 2,- С. 46-51.

72. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н. и др. Трансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом //Клин, мед.- 1983.- № 2,- С. 46 51.

73. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н.и др. Клиническая аллотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека II Пробл. эндокринол.- 1985.- №1.- С. 18 -22.

74. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н.и др. Клиническая аллотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы плодов человека // Пробл. эндокринол.- 1985.- №1.- С. 18 -22.

75. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н.и др. Результаты трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом // Пробл. эндокринол,- 1985.- №5.-С. 67- 70.

76. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Игнатенко С. Н.и др. Результаты трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом // Пробл. эндокринол,- 1985,- №5.-С. 67- 70.

77. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Шальнев Б. И.и др. Культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека и трансплантация их больным сахарыым диабетом // Пробл. эндокринол.-1981,-№ 1.-С. 25-30.

78. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Шальнев Б. И.и др. Культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека и трансплантация их больным сахарным диабетом // Пробл. эндокринол.-1981.-№ 1.-С. 25-30.

79. Шумаков В. И., Блюмкин В. Н., Шальнев Б. И.и др. Культуры островковых клеток поджелудочной железы плодов человека и трансплантация их больным сахарыым диабетом // Пробл. эндокринол.-1981.-№ 1.-С. 25 -30.

80. Шумаков В. И., Игнатенко С. Н., Блюмкин В. Н.и др. Клинические результаты аллогенной и ксеногенной трансплантации культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом //Трансплантация и искусственные органы.- М., 1984.- С. 19 -21.

81. Шумаков В. И., Игнатенко С. Н., Блюмкин В. Н.и др. Клинические результаты аллогенной и ксеногенной трансплантации культур ост-ровковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом //Трансплантация и искусственные органы.- М., 1984,- С. 19 -21.

82. Шумаков В. И., Скалецкий H. Н., Евсеев Ю. Н. и др. Интрапорталь-ная ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом // Биосовместимость.-1993.- № 4.-С. 187- 195.

83. Шумаков В. И., Скалецкий H. Н., Евсеев Ю. Н. и др. Интрапорталь-ная ксенотрансплантация культур островковых клеток поджелудочной железы больным сахарным диабетом // Биосовместимость.-1993,- № 4.-С. 187- 195.

84. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий H.H. и др. :"Трансплартация островковых клеток поджелудочной железы" // Москва, 1995.

85. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий H.H. и др. :"Трансплартация островковых клеток поджелудочной железы" // Москва, 1995.

86. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий H.H.: "Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной железы" // Москва. -1995. -с185- 190.

87. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий H.H.: "Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной железы" // Москва. -1995. с 178- 188.

88. Шумаков В.И.: "Руководство по трансплантологии"// Москва. 1995. -с 317-331.

89. Юданова Jl.С., Альтшулер М.Д.: "Особенности инсулинемии у больных с сахарным диабетом" // Сборник "Сахарный диабет". Саратов. - 1990. - с 57-60.

90. Яновская Э.Ю., Одуд Е.А., Попенко В.И., Жулева Л.Ю., Тимофеев А.В. Оценка риска сахарного диабета типа 1 у детей с пограничной гипергликемией натощак путем определения аутоантител к остров-ковым клеткам,- Проблемы эндокринологии,- 2005.- №1.- С.25-27.

91. Akerblom H.К. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diadetes in children an update on early and late complications. // Pediatric and adolescent endocrinology. 1989. - Vol. -P.-1-7.

92. Betts P., Logatchev M.F., Volkov I.E., et al. "An Audit of pediatric diabetes care in Russia and England; an experience in international collaboration"// Hotm. res. 1998. - 50. P. 107-140.

93. Buschard K., Ropke C„ Medsbad S. // Diabetologia. 1983. - Vol. 25 - p 247-251.

94. Castro D. Psychological aspects of treatment compliance in the insulin-dependent diabetic child. Ann Pediatr (Paris) 1991 Sep: 38 (7); 455-8.

95. Consensus guidelines for the management of insulin-dependent (type I) diabetes mellitus (IDDM) in childhood and adolescence// Consensus guidelines. 1995.

96. Craigheud J.E,:" A viral etiology for type I diabetes melitus ?" // Behring Inst. Mett. 1984. - № 75. - p.6 - 8.

97. Djordjevic P., Brkic S., Micic D. et al. Human fetal cell implantation in patients with IDDM comparison with other types of transplantation of endocrine pancreas. Transplantation of endocrine pancreas // Intern. Symp. Vrnjacka Banja.- 1987,- P. 31.

98. Dunhlquist G., Rudberg S. The prevalence of microalbuminuria in diaij.: iiii.i u.i—x:--j.— ,.ii. // л n—betic children and adolescents and its relation to puberty.//Acta Pediatric Scand. 1987. -Vol.76. - P. 795-800.

99. Edelman S. Importance of blood glucose control. Med. Clin. North Am. 1998; 82; 665-87.

100. Eisenbarth G.S. // N. Engl.J.Med. 1986. - Vol. 314. - № 21. - p. 1360 -1368.

101. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease//N. Engl. Y. Med.-1986.-314.-p.1360-1368.

102. Federlin K., Bretzel R. G., Hering B. Pancreatic transplantation in diabetes // Intern. J. Art. Organs.-1991.~ 14, N 2,- P. 74 77.

103. Ferner H. Anatomische Seziehungen zwischen exokrinen und endokrinen Pankreas. Disseminationsprobleme // Gastroenterol, und Stoffwechsel Aktionen und Interaktionen.- Baden-Baden Brüssel, 1974.- P. 75-79.

104. Ferner H. Anatomische Seziehungen zwischen exokrinen und endokrinen Pankreas. Disseminationsprobleme // Gastroenterol, und Stoffwechsel Aktionen und Interaktionen.- Baden-Baden Brüssel, 1974,-P. 75-79.

105. Fine A, Human fetal tissue research: practice, prospects and poicy // Cell Transplant 3, N 2,- P. 113 -145.

106. Fine A, Human fetal tissue research: practice, prospects and poicy // Cell Transplant 3, N 2,- P. 113 -145.

107. Graham C. The Diabetes sports and exercises book. Los Angeles: RGA Publishing group.- 1995,- p. 220.

108. Haak T., Tiengo A., Draeger et al. Diabetes Obes Metab 2005; 7 (1): 5664.

109. Hanas R. Insulin-dependent diabetes in children, adolescents and1. .11- U I IJ JII- — -7C C>r\adults// Uddevalla. p. 75-89.

110. Hartig P.S., Madge G.E., Weib S.R.: "Diversity within ahuman isolated of Coxachie B-4 relationsship to viral indued diabets" // Med. Viral. - 1983. -Vol. 11. -№ 1. - p. 23-30.

111. Hater H.,EI.-Sayed L., Zeiton M.: "Genetic environ - mental interaction and Coxachie B-4 virus infections in juvenile diabetes mellitus" // J.Egypt Med. - Assoe. - 1983. - vol. 66. - № 7 - 9. - p. 359 - 367.

112. Heise T., Nosek L., Ronn B.B. et al. Diabetes 2004; 53(6): 1614-1620.

113. Hermansen K., Fontaine P., Kukolja K.K. et al. Diabetologia 2004; 47(4): 622-629.

114. Home P., Bartley P., Russel-Jones D. et al. Diabetes Care 2004:27 (5): 1081-1087.

115. International Islet Trasplant Registry // Newsletter.-1994.- 4, N 5.

116. Jaffe B., Behrman H.R. at ell. Method of Hormones Radioimmunoassay. // New York. Academic Press. - 1979. - p. 45-60.

117. Kanatauna T., Freedman Z.R., Rubenstein A. // Clin.Exp.Immunol. -1982 Vol. 47 - № 1 - p 85 - 92.

118. Kelnar C. Chaldhood and adolescent diabetes// London. 1995. - p. 271-283.

119. Kelnar C. Childhood and adolescent diabetes// London. 1995. - p. 271283.

120. Kukreja A., Maclaren N. Autoimmunity and diabetes.- J.Clinic. Endocrin. a Metabolism.- 1999,- 84№12.- P. 4371-4378.

121. Lacy P. E., Davie J, M., Finke E. H. The use of in vitro culture for pre-ventioa of immuae rejection of the islets // Horm, and Metabol. Res.

122. Suppl. Ser.- 1982,- N 12,- P. 27 33.

123. Lacy P. E., Kostianovsky M. Method for the isolation of intact islets of Lancferhans from rat pancreas// Diabetes.- 1967,- 16, N 21.- P. 35 39.

124. Management of Diabetes at Diabetes Camps. // Diabetes Care.- 1999,-Vol. 22 (Suppl. 1).-P. 56-59.

125. Mathieu C., Waer M., Laureys J., Rutgeerts O., Bouillon R. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 Dihydroxyvitamin D3.- Dia-betologia.-1994.- Vol. 37(6).- P. 552-559.

126. Mirkovic R., Varma S., Inoidence of Coxackivirus B type 4 infections comiomitant with onset of insulin depended diabetes melitus " // J. Vo-rol.- 1984.-Vol. 14. - № 1. - p 9 - 16.

127. Morel Ph., Buhler !., Marini M. et al. Transpiantatioa d'ilots de Langerhans chez l'humain // Schweiz. Med.Wschr. 1993. - 123, N 13.- P. 603 -608.

128. Morel Ph., Buhler L., Marini M. et al. Transpiantatioa d'ilots de Langerhans chez l'humain // Schweiz. Med.Wschr. 1993. - 123, N 13,- P. 603 -608.

129. Mustonen A., Knip M., Huttunen N. et al. // Diabetologia. 1984. - Vol. 27-p 421 -426.

130. Naji A.,Selvers W.K., Barker C.F.//Transplantation 1983-Vol. 36-p 355-361.

131. Niklosson B.S., Dobersen M.I., Peters C.J. et al.: " An outbeak of Coxa-chivirus B infections of llowed by one case of diabetes mellitas " //

132. Scand. J. Infect. Diseases. 1985. - Vol. 17. - № 1. - p. 15 -18.

133. Nishino H., Ohkita H., Fukamizu A. et al. Prolongation of survival time of rat pancreatic islet allografts by tissue culture // Transplant. Proc.- 1984.16, N 6.- P. 1687- 1693.

134. Ohgawara H., Takei I., Maruyama T. et al. // Tohoku. J. Exp. Med. -1984. Vol. 144. - № 4. - p. 369 - 375.

135. Papadopoulos G.,Lenmark A. // Bekring Inst. Mett. 1984. - № 36. - p. 50. - 57.

136. Physician's Guide to insulin dependent (type I) diabetes//American diabetes association. Alexandria. - Verginia. - 1988. - p109 -114,

137. Pieber T., Grill V., Kristensen A. et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): A 130.

138. Probhaker B.S., Notkins A.L.: " Antigenic variants of viruses and thair relevance to clinical disiases " // Cone. Viral. Pathog. New-York. -1984. - p. 158- 162.

139. Pyke D. A. A critique of pancreas transplantation // Clin. Transplant-1990.-4, N4,-P. 235-237.

140. Ricordi C., Lacy P., Finke E. H. et al. An automated method for the isolation of human pancreatic islets //Diabetes.- 1988.- N 37.- P. 413.

141. Robertson R. P., Sutherland D. E. R. Pancreas transplantation as therapy for diabetes mellitus // Annu. Rev. Med.- 1992.- 43.- P. 395- 415.

142. Robertson R. P., Sutherland D. E. R. Pancreas transplantation as therapy for diabetes mellitus // Annu. Rev. Med.- 1992,- 43.- P. 395 415.

143. Rudberg S., Osterby R. Diabetic glomerulopethy in young IDDM patients. // Horm. Res. 1998. - 50 (suppl 1). - 17-22.148149150151152153154155

144. The DCCT Research Group. (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Eng. J. Med. 329. - p. 977-989.

145. The DCCT Research Group. (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Eng. J. Med. 329. - p. 977-989.

146. Vague P., Selam J.L., Skeie S. et al. Diabetes Care 2003; 26(3): 560596.

147. Vague P., Selam J.L., Skeie S. et al. Diabetes Care 2003; 26(3): 560596.

148. Wahren J, at al. C-peptide revisited new phisiological effects and therapeutic implications // Intern Med. - 1996. - Sep. 240 (3). - p. 115124.

149. Wahren J. at al. C-peptide have a physiological role?// Diabetologia. -1994. Sep. - 37 Suppl 2. - p. 99-107

150. Wahren J. at al. New aspects of Cpeptide phisiology // Hormon and me-tabol. res. 1998. - Jan. 30 (1). - p. 2- 4

151. Winkel M.V., Smets G., Gepts W. //J.Clin. Invest. 1982. - Vol. 70. - № 1 . p 44 - 49.