Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Коррекция нарушений маточно-плацентарной геомдинамики при угрожающем прерывании в ранние сроки беременности

На правах рукописи

ВИШИНА АННА ВИКТОРОВНА

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ МАТОЧНО - ПЛАЦЕНТАРНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ПРИ УГРОЖАЮЩЕМ ПРЕРЫВАНИИ В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003472160

Работа выполнена в ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук ОРЛОВ Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор МИХЕЛЬСОН Александр Феликсович

Кандидат медицинских наук БОГДАНОВА Татьяна Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится < 2009г. в « // » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахиче-ванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан « 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Оценивая показатели материнской смертности на современном этапе развития медицинской науки, мы сталкиваемся с глобальной человеческой трагедией - десять миллионов новорожденных и детей, 500 тыс. женщин умирают ежегодно, преимущественно, от предотвратимых причин, 20 миллионов новорожденных рождаются с низкой массой тела, являющейся одной из причин, влекущих за собой смерть (Г.М. Савельева, 2005).

Одной из актуальных проблем в современном акушерстве, ведущей не только к снижению рождаемости, но и оказывающей отрицательное воздействие на репродуктивное здоровье женщины, является угрожающее прерывание беременности (НБ) (C.B. Апресян, 2003; Е.В. Несяева, 2005).

По данным многих авторов, частота угрожающего прерывания беременности, не имеющая тенденции к снижению на протяжении последних 2030 лет, составляет 10-25% от всех беременностей (В.М. Сидельникова и со-авт., 2001; A.R. Genazzani, 2003).

Полиэтиологический симптомокомплекс угрожающего прерывания беременности можно расценивать как, проявление дисбаланса в сосуществовании репродуктивной системы и других, в первую очередь жизненно важных систем организма.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что в развитии плода главная роль принадлежит нормальной функции фето-плацентарного комплекса, основным морфологическим субстратом которого является плацента. Синтезируя и выделяя огромное количество биологически активных веществ белковой и стероидной структуры в том числе и факторов роста, плацента способствует „выживанию" чужеродного плода в организме матери (Л.И. Пенков и соавт., 2003).

Угрожающее прерывание беременности до настоящего времени остается одной из актуальных проблем современного акушерства. На протяжении последних лег не снижается частота преждевременных родов, составляя, приблизительно, 7-10% от общего числа беременностей. Около 30% из них связаны с инфекционными процессами (J.R. Challis, 2002).

По мнению автора, отсутствие эффекта в лечении вышеупомянутой акушерской патологии связано с тем, что еще на доклинической стадии патологического процесса были использованы все компенсаторно-адаптационные механизмы и неэффективность проводимого лечения лишь дополнительно указывает на отсутствие достаточных резервов для поддержания необходимого гомеостаза.

Такой подход в понимании механизмов .формирования акушерской патологии, дает право на поиск новых маркеров угрожающего прерывания на ранних этапах развития беременности.

Поиск скрининговых маркеров, в рамках стремительно формирующейся и одновременно развивающейся системы, возможен только в процессе динамического наблюдения за течением беременности (A.B. Орлов, 2006).

Исходя из сказанного, ответ можно получить в ходе изучения тех физиологических процессов, которые являются основополагающими в первой половине беременности. Такими процессами являются формирование гемо-динамической подсистемы, перестройка маточной гемодинамики, уникальные процессы ангио- и васкулогенеза, морфофункциональная перестройка спиральных артерий с образованием маточно-плацентарных сосудов (Д.И. Соколов, 2007).

Вышеуказанные процессы закладывают фундамент будущей беременности, и его прочность зависит от множества факторов. Анализ данных литературы позволяет сделать вывод о том что, основные виды акушерской патологии «свои корни» имеют уже в I триместре и лишь огромные резервы функциональной системы «мать-плацента-плод» позволяют отсрочить их клиническую манифестацию. Врач практически лишен, возможности контролировать, эти важнейшие процессы, прогностическую роль которых трудно переоценить. Вместе с тем, имеется достаточное количество подходов, позволяющих отслеживать эти события с учетом позиции доминантного построения репродуктивной системы (К.Ю. Сагамонова, 2001; В.Е. Радзин-ский и соавт., 2004; N.M. Page et al., 2002).

Острота такой постановки вопроса связана с необходимостью развития единых подходов в ведении беременных, позволяющих выявить доклинические формы будущей акушерской патологии (Г.М. Савельева, 2004).

По данным В.Е. Радзинского и соавт. (2005), поиск и внедрение скри-нинговых маркеров физиологического и осложненного течения беременности является тем шагом, без которого нельзя надеяться на существенный прогресс в решении современных акушерских проблем.

Скрининговые маркеры, предупреждающие в последующем о развитии тех или иных осложнений, будут способствовать выявлению женщин, требующих более внимательного клинического наблюдения за течением беременности и проведения превентивной терапии до начала клинической манифестации (М. Moretti et al., 2004).

Несмотря на огромные усилия клиницистов, частота прерывания беременности в разные сроки, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной и не зависит от успехов фармакотерапии (Э.К. Айламазян и соавт., 2004). Исследования последних лет показали, что формирование внутриутробного неблагополучия начинается на ранних сроках развития фето-плацентаной системы, состояние эндо- и миометрия обусловливают неполноценное формирование эмбриона, плода, плаценты, плацентарного ложа (В.Н. Серов, 2003; В.Е. Радзинский, A.A. Оразмурадова, 2005). Исходя из сказанного наиболее перспективно использование препаратов активно влияющих на кровоснабжение матки.

Депонит - 10 - вазодилатирующее средство из группы нитратов, трансдермальная система в виде пластыря, для наружного применения разработанная в лаборатории SCHWARZ PHARMA AG, Germany. Он является источником оксида азота, мощного вазодилятятора, не оказывающего побочного действия на обменные процессы, и систему гемостаза. Депонит-10 назна-

чают беременным так же с поздним гестозом, для профилактики осложнений беременности у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломе-рулонефритом, протекавшим с гипертнезией (О.В. Зозуля и соавт., 1997г).

Возможность использования донора оксида азота-Депонита-10, с целью предупреждения неблагополучных исходов беременности, побудило нас к проведению настоящего исследования, определило его цель и основные задачи.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Разработать схему коррекции нарушений маточно-плацентарной гемодинамики при угрожающем прерывании в ранние сроки беременности с использованием донора оксида азота.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

I Установить динамику роста уровней СЭФР, ФРП, эндотелина-1, N0, N05, соотношение КО/эндотелин-1, при физиологическом течении беременности и при нарушении маточно-плацентарной гемодинамики в 1-П триместрах у беременных с угрожающим прерыванием.

2. Изучить эти же показатели до- и после лечения «Депонтом-10» беременных с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики в 1-П триместрах беременности при угрожающем прерывании.

3. Ретроспективно, после окончания беременности, оценить эффективность использования доноров оксида азота. В качестве контрольной группы исследовать беременных, получавших традиционную терапию.

4. В результате комплексной оценки разработать схемы лечения нарушений маточно-плацентарной гемодинамики у беременных в I и во II триместрах с угрожающим прерыванием.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в динамике гестационного процесса, на современном методологическом уровне изучена последовательность изменений содержания сосу-дисто-эндотелиального фактора (СЭФР), фактора роста плаценты (ФРП), эндотелина-1, оксида азота (N0) и N0- синтазы (N05) при физиологическом течении и при угрожающем прерывании в ранние сроки беременности.

Впервые разработан прогностический коэффициент угрожающего прерывания беременности в ранние сроки, заключающийся в определении соотношения содержащихся в сыворотке крови ФРП и СЭФР.

Впервые доказано, что доклиническим маркером угрожающего прерывания беременности в I и II триместрах, является патологическая экспрессия СЭФР, эндотелина-1 при одновременном снижении продукции ФРП, N0 и КОв.

Впервые изучены патогенетические аспекты монотерапии донором оксида азота (Депонитом-10) в сравнении с группой беременных получавших стандартную терапию, по изучению роли СЭФР, ФРП эндотелина-1, N0 и К'Оз, ДПМ до- и после лечения.

Впервые разработана схема терапии донором оксида азота (Депонит-10) нарушений маточно-плацентарной гемодинамики, при угрожающем прерывании беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложен «Способ прогнозирования угрожающего прерывания беременности в I и II триместрах» и разработаны прогностические критерии угрожающего прерывания беременности на основе определения в крови концентрации СЭФР и ФРП и расчете их соотношения.

На основании полученных результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования, разработана схема «скоропомощной монотерапии» донором оксида азота - Депонитом -10 для коррекции нарушений ма-точно-плацентарной гемодинамики, в ранние сроки беременности, при угрожающем прерывании.

Для практического здравоохранения обоснована важность биохимического и допплерометричесого исследования в первом триместре беременности для выявления пациенток группы риска по развитию угрожающего прерывания, что позволит назначить своевременную, этиопатогенетическую терапию и снизить перинатальные потери.

Назначение монотерапии донором оксида азота Депонитом-10 способствует снижению медикаментозной нагрузки на плод в ранние сроки беременности.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Полученные данные внедрены в работу консультативной поликлиники и отделения патологии беременных ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий»; отделения патологии беременных, ОПБ в ЦРБ г. Шахты.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Материалы диссертационной работы представлены на 9-м Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», Москва, 2007, на 1У-съезда акушеров-гинекологов России, Москва, 2008, семинарах для врачей акушеров-гинекологов Южного Федерального Округа в 2007, 2008г.г. Результаты работы доложены на заседаниях проблемной комиссии ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» (2006,2007,2008г.г.).

Автор принимал личное участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов. Автор участвовал в клиническом обследовании и лечении пациенток в условиях стационара.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, из них в изданиях рекомендованных перечнем ВАК МО и науки РФ-2, поданы 2 заявки на патент.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 120 отечественных и 86 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 20 рисунками.

НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В I триместре беременности скринннговыми маркерами осложненного течения является патологическая повышенная экспрессия (по сравнению с физиологическим течением) сосудисто-эндотелиального фактора роста, эндотелина-1, при сниженной продукции фактора роста плаценты, N0 и Т\Об на фоне нарушений маточно-плацентарной гемодинамики.

2. При проведении монотерапии донором оксида азота (Депонитом-10) при нарушении маточно-плацентарной гемодинамики в ранние сроки беременности, отмечается стабилизация экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста, эндотелина-1 и повышение уровня фактора роста плаценты, 1\0 и Т^Оэ.

3. Наряду с нормализацией экспрессии факторов роста, отмечается нормализация показателей и восстановление асимметрии в показателях маточно-плацентарной гемодинамики.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Материалом для решения задач, поставленных в рамках проводимой научно-исследовательской работы, послужили результаты проведенного на базе ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» комплексного обследования 145 беременных женщин в сроке гестацни 11-22 недели. 75 беременных основной группы, находились на стационарной лечении в отделении патологии беременных с признаками угрожающего прерывания беременности и нарушением маточно-плацентарной гемодинамики и получавшие терапию Депонитом-10. 50 беременных с угрожающим прерыванием беременности, в те же гестаци-онные сроки, получавшие стандартную схему терапии и наблюдавшиеся в рамках программы «Акушерский мониторинг». Контрольную группу составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности по данным ретроспективного анализа, со сроком беременности 11-22 недели, наблюдавшиеся в программе «Акушерский мониторинг». У всех пациенток получено информированное согласие на проведение исследования, а также проведение исследований одобрено на заседании локального этического комитета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий». Данные контрольной группы использовались для сравнения с результатами, в группах с осложненным течением беременности, в динамике физиологически протекающей беременности.

Все обследованные пациентки были разделены на три клинические группы:

Группа 1 (основная) - пациентки с беременностью осложненной угрожающим прерыванием, получавшие терапию депонитом-10 (п=75);

Группа И - пациентки с беременностью осложненной угрожающим прерыванием, получавшие стандартную схему терапии, с применением спазмолитиков, ангиопротекторов, р-миметиков (п=50);

Группа III (контрольная) - пациентки с физиологическим течением беременности (п=20).

Диагностика угрожающего прерывания беременности основывалась с учетом субъективных данных (болевой синдром) и объективных симптомов, а также данных акушерского обследования, ультразвуковой диагностики, допплерометрии и биохимического обследования.

При клиническом обследовании пациенток всех групп, были использованы общепринятые методы: сбор анамнеза, жалоб, клинико-лабораторные исследования. При сборе анамнеза внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез. Особое внимание уделялось сопутствующим соматическим заболеваниям и стадиям процессов в настоящее время.

У пациенток подробно изучалась менструальная функция (возраст наступления менархе, период становления менструации, регулярность менструации, их длительность).

Репродуктивная и менструальная функции обследуемых беременных изучались на основании данных о количестве и исходах предыдущих беременностей, наличии и характере осложнений при беременности, длительности бесплодия. При указании на роды уточнялся паритет и их характер (срочные, преждевременные).

Срок беременности устанавливали на основании совокупности данных: дата последней менструации, первой явки в женскую консультацию, данных ультразвукового исследования.

По показаниям всем пациенткам проводились консультации смежных специалистов с целью выявления сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Всем беременным определяли уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в периферической крови, взятой из периферической вены, методом иммуноферментного анализа. Изучение сосудисто-эндотелиального фактора роста, фактора роста плаценты, эндотелина-I, оксида азота и N0-синтазы в крови беременных осуществляли с помощью наборов ВЮ-SOURSE, R&S-chctcm и Biomedica Group (Бельгия, Америка, Германия), на фотометре MultiLabel (Финляндия) по стандартным протоколам. Исследование проводилось двукратно.

Допплерометрическое исследование проводилось с помощью ультразвуковой диагностической системы «Aloka SSP-1400», путем активирования функции цветного сканирования, что позволило проводить визуализацию сосудов. В ходе исследования анализировали систоло-диастолическое отношение, определяемые по общепринятой методике в обеих маточных артериях. Расчет проводился автоматически.

Всем беременным женщинам с угрожающим прерыванием беременности, в сроке гестации 11-22 недели беременности в качестве монотерапии назначался препарат Депонит- 10 (DEPONIT 10). Препарат утвержден Руководителем Департамента государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники МЗРФ 17.09.2003г. Одобрен фармакологическим комитетом МЗРФ 10 июля 2003г., протокол №5 б, регистрационный номер: №

П-8-242 N008886. Депонит-10, венодилятирующее средство из группы нитратов. Нитраты высвобождают из своей молекулы оксид азота, являющийся естественным эндотелиальным релаксирующим фактором. Он оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, способствует перераспределению кровотока. Трансдермальная терапевтическая система, после прикрепления пластыря на кожу обеспечивает непрерывное высвобождение нитроглицерина из резервуара с лекарственным средством, его циркуляцию в системе кровообращения в относительно постоянных концентрациях, в течение рекомендуемого для репликации времени.

Депоннт-10 прикреплялся в зоне биологически активной точки акупунктуры ВМ-147, после предварительной обработки кожи. Целесообразность выбора точки акупунктуры ВМ-147 для воздействия определяется выраженным улучшением маточно-плацентарной гемодинамики, подтвержденная экспериментальными и клиническими данными (В.И. Орлов, 1985).

Ультразвуковое определение локализации плаценты, позволяет безошибочно определять сторону воздействия. Препарат крепится к точке ипси-латеральной по отношению к расположению плаценты. Этот признак используется, как один из основополагающих при выборе стороны воздействия особенно при угрожающем прерывании беременности.

На момент исследования у всех беременных наблюдались нарушения маточно-плацентарного кровотока I А - II Б степени. Исследование кровотока в маточно-плацентарной системе проводилось через 4-6, 12 и 24 часа, и через 3-5 дней после окончания лечения. Лечебный пластырь накладывался накожпо, на область голени в зависимости от латерализации хориона (плаценты). При амбилатеральном расположении хориона, препарат прикреплялся справа. Пластырь наклеивался на 12-24 часа. Кратность применения определялась показателями допплерометрии и составляла 1-2 сеанса.

Необходимо отметить, что применение депонта-10 в качестве спазмолитического препарата, у ряда больных сопровождалось мигренеподобными головными болями, которые купировались приемом ваготоников или препаратов с высоким содержанием кофеина. Вместе с тем, на показатели центральной гемодинамики у беременных прием депонита-10, какого-либо воздействия не оказывал.

При назначении альтернативной схемы лечения проводилась комплексная терапия. Она включала в себя спазмолитические (преимущественно но-шпа - по 2,0 внутримышечно или внутрь, свечи с папаверином - в прямую кишку), метаболические (актовегин - внутривенно капельно, фолиевая кислота - по 1тхЗ раза в день), антибактериальные препараты назначались строго по показаниям, с учетом выявленной флоры и чувствительности к препарату. Пациенткам назначались препараты прогестерона, хорионический гонадотропин под контролем гормонов фето-плацентарного комплекса по получении результатов.

Длительность и интенсивность стандартной терапии, также проводилась под ДПМ контролем и определялась индивидуально в зависимости от клинической ситуации и составляла в среднем 7-10 дней.

С целью формирования базы данных и при проведении статистического исследования использовали возможности табличного процессора Exell 2003 и пакет прикладных программ («Мегастат» и Statistica 6.0). При анализе исходных данных проводилась проверка на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро - Уилка, предназначенного для выборок численностью от 3 до 50. В результате получили, что распределение трупп является не нормальным, поэтому использовали непараметрические методы анализа. В качестве показателей описательной статистики использовали медиана и интерквартильный размах. Для оценки степени корреляции использовали метод Спирмена. Определение статистической обоснованности различия исследуемых групп проводили с использованием парного критерия Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р<0,05. Для получения диагностической формулы, позволяющей отличить норму от патологии, использовали пакет прикладных программ Poli Analist 3.5 Pro.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Современные представления о сущности основных патогенетических звеньев акушерской патологии, так или иначе, связаны с изменением функционального состояния эндотелия (Е.А. Малаховская, М.С. Зайнулина, 2004). Комплекс изменений состояния эндотелия клеток при акушерской патологии определен, как дисфункция эндотелия и представляет собой неадекватное, т.е. сниженное или избыточное образование в эндотелии различных биологически активных веществ (H.H. Петрищева, 2003). Учитывая основные функции эндотелия, эти изменения представляют собой дисбаланс между продукцией вазодилатирующих и ангиопротективных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных и протромботических факторов, с другой.

Нарушение биосинтеза в эндотелии факторов, обеспечивающих регуляцию тонуса сосудов и тромборезистентность сосудистой стенки, приводит к развитию типичных клинических проявлений акушерской патологии, таких как угрожающее прерывание беременности, плацентарная недостаточность, гестоз (Martinez-Abundis, 2000).

Существующие сведения о снижении экспрессии eNOS в фетоплацен-тарном комплексе, при осложненном течении беременности и диктуют необходимость изучения эффективности нитровазодилататоров, как экзогенных доноров оксида азота в акушерстве. Эти препараты относятся к труппе периферических нитровазодилататоров и имитируют по своему действию эндо-телиальный фактор релаксации,- который идентифицирован как N0, фактически являясь заместительной NO-терапией.

В связи с этим, изучение роли основных факторов роста и вазоактив-ных пептидов в генезе угрожающего прерывания беременности и определение эффективности монотерапии донором оксида азота - Депонитом - 10, обладающего выраженным спазмолитическим эффектом при угрожающем прерывании беременности и нарушении маточно-плацентарной гемодинамики, имеет научно-практическое значение.

Целыо данного фрагмента исследования явилось определение уровня СЭФР, ФРП, эндотелина-1, N0 и N08 до и после лечения в ранние сроки беременности с угрожающим прерыванием и в группе контроля, в динамике физиологически протекающей беременности.

При изучении факторов роста до лечения, обращает на себя внимание значительное изменение уровня СЭФР у беременных в исследуемых клинических группах. Так в основной группе (I), уровень СЭФР составил 58,10 пг/мл (34,62-99,15). В группе II, с альтернативной схемой терапии, с верифицированным диагнозом угрожающего прерывания беременности, нами выявлено достоверно низкое содержание этого показателя до 13,0 пг/мл (8,218,4), т.е. в 4,5 раз по отношению к I группе (р<0,05). Концентрация СЭФР в группе контроля составила 4,8 пг/мл, что в 12,1 раз было достоверно ниже уровня 1 группы и 2,7 раз содержания во II группе (р<0,05).

Уровень ФРП в группе контроля достоверно превышал содержание в I группе в 2,5 раза и в 2,8 раза уровень во II группе с угрожающим прерыванием беременности и составил 156 пг/мл (102,0-209,0) (р<0,05). Достоверно более низкий уровень содержания ФРП отмечался во II группе - 56,0 пг/мл (45,7-75,6), что 1,1 раза было ниже данных I группы- 61,92 (32,18-165,60, р<0,05).

Анализируя полученные результаты, необходимо отметить, что высокий уровень СЭФР в сочетании с низким содержанием ФРП отмечался в I и II группах с осложненным течением беременности, что свидетельствует о главенствующей роли факторов роста в процессах неоваскулогенеза.

Уровень СЭФР и ФРП у женщин с угрожающим прерыванием и с физиологическим течением беременности представлен в таблице 1.

Таблица 1

Содержание СЭФР и ФРП у женщин с угрожающим прерыванием и с физиологическим течением беременности в ранние сроки до лечения

Депонитом-10 (пг/мл)

Факторы роста Клинические группы

I (п=75) II (п=50) III (п=20)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0. 05

СЭФР 58,10* 13,О** 4,8

(34,62-99,15) (8,2-18,4) (4,0-9,0)

ФРП 61,92* 56,0* ♦ 156,0

(32,18-165,60) (45,7-75,6) (102,0-209,0)

♦-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы;

♦ -достоверность различий р<0,05 между данными I и II группой с угрозой прерывания беременности,

Исследование СЭФР в сыворотке крови беременных после лечения донором оксида азота (Депонит-10), в I и II группах (угрожающее прерывание беременности) и в группе контроля, на фоне физиологически протекающей беременности выявило, что в I группе (основной) он имел тенденцию к росту по отношению к первичному исследованию и был в 4,2 раза, выше, чем в контрольной группе и составил 64,50 пг/мл (31,90- 102,90) и 15,5 пг/мл (7,1-

24,6) соответственно (р<0,05). После курса сохраняющей терапии, отмечалась его тенденция к росту и во II группе, относительно первоначального результата до 18,5 пг/мл (9,1-36,0), что было в 3,5 раза достоверно ниже данных первой группы и в 1,2 раза результата контрольной группы (р<0,05). Достоверно значимо - в 3,3 раза увеличилось содержание СЭФР в контрольной группе, по сравнению с исходными данными. При изучении содержания ФРП после терапии Депонитом-10, было отмечено достоверное увеличение (р<0,05), в 1,2 раза его содержание в I группе и составил 74,70 пг/мл (33,86170,86) в сравнении с исходными показателями. Статистически значимо изменялось содержание ФРП в 1,8 раз и составив 101,4 пг/мл (89,0-121,0) (р<0,05, относительно обследования до лечения). В контрольной группе, нами достоверно зарегистрирован прирост концентрации этого фактора до 233,6 пг/мл (115,0-290,0), по отношению к первоначальным данным (р<0,05). В тоже время, уровень ФРП в I группе в 3,1 раз, а во И группе в 2,3 раза был ниже концентрации этого фактора, чем в группе с физиологическим течением беременности (р<0,05).

Таблица 2

Содержание СЭФР и ФРП у женщин с угрожающим прерыванием н

с физиологическим течением беременности в ранние сроки после __лечения Депонитом-10 (пг/мл)___

Факторы роста Клинические группы

I (п=75) | II (п=50) III (п=20)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

СЭФР 64,50*. (31,90-102,90) 18,5*4« (9,1-36,0) 15,5. (7,1-24,6)

ФРП 74,70*« (33,86-170,68) 101,4*»« (89,0-121,0) 233,6. (115,0-290,0)

«-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной группы; ♦ -достоверность различий р<0,05 между данными I и II группой с угрозой прерывания беременности;

•-достоверность различий р<0,05 относительно первичного обследования в группах;

Таким образом, наше исследование полностью подтвердило литературные данные, свидетельствующие о том, что взаимодействия ФРП, СЭФР и их рецепторов находятся под регулирующим влиянием кислорода (Н. Sasaki et al., 2000; T.R. Regnault et al., 2003; N. Mauiik 2004). Авторы, изучая в разные годы влияние факторов роста, их взаимосвязь, отметили, что стимуляция экспрессии ФРП происходит в условиях повышенного содержания кислорода, а снижение экспрессии - в условиях гипоксии. Противоположный эффект был отмечен в отношении СЭФР. Его экспрессия возрастает в условиях гипоксии и снижается при гипероксии.

Полученные данные в ходе собственного исследования и анализ данных литературы, позволяют заключить, что патологическая экспрессия СЭФР, при снижении концентрации ФРП отмечается в ранние сроки беременности при угрожающем прерывании. Вместе с тем, необходимо продол-

жение дальнейшего изучения роли этих факторов роста при других видах акушерских осложнений. Сопоставив результаты изучения уровня СЭФР и ФРП до и после лечения в I, II и III группах, до и после лечения в ранние сроки беременности, нами разработан «Способ прогнозирования угрожающего прерывания беременности», заключающееся в определении в сыворотке крови методом ИФА уровней СЭФР И ФРП, значения которых подставляют в формулу и рассчитывают прогностический коэффициент: 1/(ФРП-93,7334)<-0,1152/СЭФР+1,2391 (приоритетная спарвка № 2009113675 от 10.04.2009г) где ФРП - уровень фактора роста плаценты в абсолютных величинах, СЭФР - уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в абсолютных величинах.

Подставляем значения ФРП и СЭФР в формулу. Если неравенство выполняется, то данную пациентку можно отнести в группу с физиологическим течением беременности. Если условие неравенства не выполняется, то у беременной диагностируется угроза прерывания беременности (до лечения).

Предложенный метод исследования позволяет с чувствительностью 97%, специфичностью - 86% и с достоверностью - р<0,001 - прогнозировать течение беременности в I и II триместрах.

Таким образом, еще на доклинической стадии, имеются подходы для своевременного выделения группы беременных, угрожаемых по развитию угрожающего прерывания беременности, требующих профилактического лечения, которое существенно снизит частоту перинатальных потерь.

В настоящее время, внимание исследователей все чаще привлекают изменения в функциональном состоянии эндотелия, являющиеся одним из основных звеньев патогенеза осложнений беременности (Т.А. Патсаев и со-авт., 2006). Однако нет единого подхода среди исследователей в трактовке прогностической значимости эндогелина-1 при развитии акушерских осложнений, что и послужило еще одним посылом для изучения его роли в рамках проводимого исследования.Так, в I группе с угрожающим течением беременности, при первичном обследовании уровень эндотелина-1 был равен 0,64 пг/мл (0,43-2,68) и иослс курса терапии статистически значимо не изменялся, составив 0,60 пг/мл (0,38-0,17). В группе II, установлен самый высокий уровень эндотелина-1 до лечения, равный 3,0 пг/мл (1,5-6,8), что достоверно превышал в 4,7 раз результат в основной группе с угрожающим течением беременности (р<0,001). Повторное обследование пациенток группы с альтернативной схемой терапии, выявило достоверное увеличение его концентрации в 2,2 раза (р<0,001) и достигал 6,6 пг/мл (3,3-9,8). Вероятно, такое высокое содержание его в этой группе беременных связано с тем, что у данной группы пациенток более выражены клинические признаки угрожающего самоаборта. До лечения, в группе контроля, уровень эндотелина-1 был равен 0,8 пг/мл (0,4-1,1). Полученный результат превышал концентрацию его в 1,3 раза уровень в I группе и в 3,8 раз был ниже концентрации во II группе (р<0,0()1). Повторное изучение содержания эндотелина-1 при физиологическом течении беременности, выявило достоверно более высокие концентра-

ции относительно первоначального обследования в 8,5 раза составив 6,8 пг/мл (3,0-10,7) (р<0,001). Содержание эндотелина-1 с достоверностью (р<0,001), превышал в И раз концентрацию в I группе. Статистически значимых различий содержания эндотелина-1 после лечения у пациенток II и III групп не было выявлено. Возникает вопрос, несмотря на более высокий уровень эндотелина-1 в контрольной группе, признаки угрожающего прерывания беременности отсутствуют. Вероятно, мощному вазоконстрикторному потенциалу эндотелина-1, хорион (плацента) реагирует адекватной продукцией оксида азота-вазодилататора.

Полученные нами результаты согласуются с работами отечественных и зарубежных исследователей N.M Page (2002), A.B. Орловым (2006), показавшими повышенную выработку эндотелина-1 при осложненном течении беременности, оказывающего, мощное, вазоконстрикторное действие на маточные сосуды (таблица №3).

Таблица 3

Результаты содержания эндотелина-1 у женщин с угрожающим прерыванием и с физиологическим течением беременности в

Эндотелип-1 Клинические группы

I (п=75) II (п=50) |Ш (п=20)

Медиана (I и 3 квартиль), р<0,001

До лечения 0,64* (0,43-2,68) 3,0* ♦ (1,5-6,8) 0,8 (0,4-1,1)

После лечения 0,60* (0,38-0,17) 6,6*» (3,3-9,8) 6,8* (3,0-10,7)

♦-достоверность различий р<0,001 относительно данных контрольной ♦ -достоверность различий р<0,001 между данными I и II группой с угрозой прерывания беременности;

•-достоверность различий р<0,001 относительно первичного обследования в группах;

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием сосудов, важнейшим является оксид азота, который продуцируясь непрерывно эндотелием с помощью эндотелиальной еЫОэ из Ь-аргинина, поддерживает нормальный базальный тонус сосудов (В.И. Бувальцев, 2001). С учетом важности изучения вопроса о роли N0 и ЖЗб при беременности, в работе, поставлена цель, изучить, содержание указанных вазоактивных веществ в сыворотке крови беременных, при физиологическом течении и при угрожающем прерывании беременности.

При изучении нами результатов исследования N0 до лечения, результаты в I группе и контрольной группе достоверно не отличались, составив 24,9 пг/мл (22,05-29,02) и 24,3 пг/мл (19,4-27,4) соответственно. Содержание N0 у женщин II группы было в 1,1 раз выше уровня данных в основной и контрольной группах, и был равен 26,1 пг/мл (18,6-28,6), с достоверностью р<0,001. Более высокий уровень N0 во II группе пациенток с верифицированным диагнозом угрожающего прерывания беременности обусловлен тем,

что в этой группе женщин отмечалось более высокое содержание уровня эн-дотелина-1. Выработка в большом количестве N0 в этой группе пациенток стимулируется необходимостью противостояния вазоконтсрикторному потенциалу эндотелина-1. Эти результаты еще раз доказывают исключительную роль N0 и эндотелина-1 в развитии акушерской патологии и полностью вписываются в рамки теоретической платформы.

Определение уровня NOs, до лечения показало, что достоверно значимых отличий в содержании его в обеих группах с осложненным течением беременности (I и II группа) нет, и составила в I группе пациенток- 28,30 пг/мл (19,48-39,87), а во II группе женщин -28,2 пг/мл (24,1-31,9). Результат уровня NOs до лечения в контрольной группе в 1,1 раз был ниже уровня данных в обеих группах беременных с осложненным течением беременности и вероятно это связано с тем, что при физиологически протекающей беременности выработка N0 и NOs регулируется выработкой вазоконстрикторов. Наше предположение согласуется с представлением С. Temper и соавт. (2001), о том, что N0 и NOs в эндотелии плацентарных сосудов вырабатываются вследствие спазма сосудов с последующей ишемией плаценты.

Таблица 4

Результаты содержания N0 и N05 у женщин с угрожающим прерыванием и с физиологическим течением беременности в ранние _сроки до лечения Депонитом-10 (пг/мл)._

Вазоактивные вещества Клинические группы

I (п=75) | II (п=50) | III (п=20)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,05

N0 24,90 (22,05-29,02) 26,I** (18,6-28,6) 24,3 (19,4-27,4)

NOs 28,30* (19,48-39,87) 28,2* (24,1-31,9) 27,4 (24,4-33,8)

♦-достоверность различий р<0,05 относительно данных контрольной

♦ -достоверность различий р<0,05 между данными I и II группой с угрозой прерывания беременности;

Повторное изучение уровня N0 выявило достоверное увеличение его содержания во всех исследуемых группах (р<0,001). Так в основной группе уровень N0 выросла в 1,2 раза, составив 28,50 пг/мл (23,95-42,45), что достоверно отличалась от результата во второй группе, где этот показатель был равен 31,1 пг/мл (27,0-42,5), что в 1,2 раза выше концентрации относительно первоначального обследования (р<0,001). Относительно результатов обследования до лечения, уровень содержания N0 группе контроля увеличился до 27,4 пг/мл (27,4-33,8), что в 1,1 раз превышал исходный уровень. Необходимо также отметить в группе с физиологическим течением с достоверностью р<0,001, уровень N0 был ниже уровня в обеих группах с осложненным течением беременности.

Собственные результаты исследования уровня концентрации N0$ в исследуемых группах после лечения выявило следующие особенности. Так в группе контроля его уровень возрос достоверно в 1,5 раза (р<0,001) и был ра-

вен 40,84 пг/мл (33,0-44,5). В основной группе уровень содержания ЖЬ составила 38,32 пг/мл (30,54-47,03), что достоверно превышал уровень концентрации до лечения в 1,4 раза (р<0,001). Наибольший рост концентрации N0$ отмечался во II группе и был равен 46,8 пг/мл (37,6-55,9). Если вернуться к исследованиям уровня факторов роста, ранее нами отмечалась, что у данной группы пациенток определялось более высокое содержание в сыворотке крови эндотелина-1, что по видимому и обуславливает повышенную выработку ЫОя, необходимого для образования N0. Также из данных в таблице 5, видно, что в группе контроля уровень ИОб превышал концентрацию его в крови беременных I группы в 1,1 раз и был ниже его уровня во II группе 1,2 раза.

Таблица 5

Результаты содержания N0 и N05 у женщин с угрожающим прерыванием и с физиологическим течением беременности в ранние

Вазоактивные вещества Клинические группы

I (п=75) | II (n=50) III (п=20)

Медиана (1 и 3 квартиль), р<0,001

N0 28,50** (23,95-42,45) 31, I**» (27,0-42,5) 27,4 (27,4-33,8)

NOs 38,32*» (30,55-47,03) 46,8* (37,6-55,9) 40,8,4. (33,0-44,5)

♦-достоверность различий р<0,001 относительно данных кошрольной ♦ -достоверность различий р<0,001 между данными I и 11 группой с угрозой прерывания беремешюсти;

•-достоверность различий р<0,001 относительно первичного обследования в группах;

Подводя итог данному фрагменту собственных исследований, необходимо подчеркнуть, что угрожающее прерывание беременности может развиваться при повышении экспрессии СЭФР, эндотелина-1 при одновременном снижении продукции ФРП, NO, NOs.

В современном акушерстве наряду с ультразвуковой диагностикой, допплерометрическое исследование играет ведущую роль в комплексном обследовании беременных. Поэтому следующий фрагмент нашей работы посвящен изучению маточно-плацентарной гемодинамики.

При оценке допплерометрии осуществляли анализ параметров кровотока - систоло-диастолическое отношение (S/D) правой и левой маточной артериях с учетом абсолютных значений.

Анализ полученных результатов в таблице 6 показал следующее: в I группе систоло-диастолическое соотношение в ПМА составило 2,7 Vs/Vd (2,2-3,0, p<Q,01), в ЛМА-2,86 Vs/Vd (2,03-4,20, р<0,05). В группе альтернативной терапии систоло-диастолическое соотношение было равно в ПМА-2,23 Vs./Vd (1,83-2,86, р<0,01), в ЛМА-2,13 VsA'd (1,73-2,68, р<0,05). В группе контроля показатели систоло-диастолического соотношения в ПМА - 1,72 Vs/Vd (1,67-2,38, р<0,01), а в ЛМА-2,08 Vs/Vd (1,55-3,10, р<0,05).

Как видно из данных, полученных в таблице №6, показатели УвЛМ в обеих маточных артериях в основной группе значительно выражены, тогда как в группе с альтернативным лечением и пациенток контрольной группы показатели кривых скоростей кровотока без нарушений. Надо отметить, что в 1 группе и группе с физиологическим течением беременности, достоверно более интенсивный кровоток отмечался в правой маточной артерии. Эти данные вписываются в рамки доминантного принципа построения женского организма (К.Ю. Сагамонова, 2001).

Таблица № 6

Показатели кровотока маточных артерий при физиологическом течении и при угрожающем прерывании беременности в ранние сроки (до тера-

пии депонитом-10)

Клинические группы Допплерометрия

ПМА Vs/Vd (р<0,01) ! ЛМА Vs /Vd (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

1 группа (n=75) j 2,7(2,2-3,0) 2,86 (2,03-4,20)

11 группа (п=50) | 2,23 (1,83-2,86) 2,13 (1,73-2,86)

III группа(п=20) | 1,72 (1,67-2,38) 2,08(1,55-3,10)

При анализе данных литературы (A.B. Орлов, 1999; 2006) нами отмечалось, что для физиологического течения беременности характерно сохранение асимметрии в показателях кровотока в маточных артериях. Более низкое периферическое сосудистое сопротивление, по мнению автора, всегда имеет место в доминантной артерии. Обращает на себя внимание, что полученные результаты нашего исследования еще раз убедительно доказали, что при физиологическом течении асимметрия кровотока выражена. В обеих группах с осложненным течением беременности асимметрия выражена незначительно. Это обстоятельство может служить клиническим признаком неполноценной перестройки маточно-плацентарных сосудов, что влечет за собой развитие акушерских осложнений.

На фоне проведения терапии донорами оксида азота трансдермально (депонит-10) 1-2 сеанса проседей повторный анализ данных допплерометри-ческого исследования. Допплерометрическое исследование проводилась на фоне терапии, через 12 и 48 часов после терапии (таблица 7).

Представленные данные носят собой, с нашей точки зрения, убедительный характер. На фоне терапии меняется интенсивность кровотока то в бассейне левой маточной артерии, то в бассейне правой маточной артерии. Однако при исследовании через 48 часов принцип асимметрии полностью восстановлен, а показатели в правой маточной артерии интенсивность кровотока увеличилась в 1,2 раза и составила 2,18 Vs/Vd (1,95-2,65, р<0,01), левой маточной артерии- 1,3 раза - 2,20 Vs/Vd (1,73-2,86, р<0,05). Полученные результаты, еще раз убедительно доказали общность характера нарушений процессов экспрессии факторов роста, и перестройки сосудов при угрожающем прерывании беременности. Имеет значение еще один факт, увеличение интенсивности кровотока в маточных артериях способствует снижению ги-

поксемии и ишемии трофобласта, снижая тем самым патологическую экспрессию вазоактивных факторов роста и тем самым, повышая перфузию плаценты.

Таблица № 7

Показатели кровотока маточных артерий при угрожающем прерывании

беременности в I и И триместрах (на фоне терапии депоиитом-10)

Время исследования Допплерометрия

ПМА Уз/У(I (р<0,01) | ЛМА Уя /Уй (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

Через 4-6 часов 2,43 (2,12-3,0) 2,20 (1,72-2,95)

Через 12 часов 2,25 (2,0-2,95) 2,08 (1,75-2,79)

Через 48 часов 2,18 (1,95-2,65) 2,20(1,73-2,86)

Анализ полученных данных был бы не полным, если бы не проводился сравнительный анализ между показателями кровотока в маточных артериях в группе беременных с альтернативной схемой терапии и с группой пациенток с физиологическим течением беременности.

Таблица № 8

Показатели кровотока маточных артерий при физиологическом течении и при угрожающем прерывания беременности в I и II триместрах (после

терапии депонитом-10)

Клинические группы Доппле] [юметрия

ПМА Vs/Vd (р<0,01) ЛМА Ys /Vd (р<0,05)

Медиана (1 и 3 квартиль)

I группа (п=75) 2,18 (1,95-2,65) 2,20 (1,73-2,86)

II группа(п=50) 1,80(1,61-2,10) 1,81 (1,68-2,77)

III группа (п=20) 1,82(1,61-2,07) 1,73 (1,57-1,85)

Как видно из данных приведенных в таблице 8 показатели маточно-плацентарной гемодинамики имели следующие особенности. Тенденция к увеличению интенсивности кровотока отмечается в обеих группах с осложненным течением беременности. В обеих группах асимметрия в показателях кровотока между правой и левой маточной артериями идентичен. В то же время надо отметить, что имеется тенденция к восстановлению кровотока в доминантной артерии в основной группе. В группе с физиологическим течением беременности этот признак сохранен.

Возвращаясь вновь к основополагающим физиологическим процессам, были выделены васкуло- и ангиогенез, а также морфофункциональная перестройка маточных артерий. Как показали, проведенные исследования, при угрожающем прерывании беременности имеет место патологическая экспрессия факторов роста и вазоактивных веществ. Показатели допплеромет-рического контроля полностью отражают динамики роста биологических регуляторов сосудистого тонуса. В I и II группах на фоне терапии была снижена экспрессия факторов роста, отмечалось увеличение концентрации вазоди-лататоров, что привело к снижению периферического сопротивления в ма-

точных артериях. Хотелось бы отметить, что интенсивность кровотока значительно выросла в основной группе пациенток.

Поскольку изменения происходят не только в маточных артериях, но и в пуповинной и мозговой артериях, в рамках нашего исследования мы изучили влияние донора оксида азота (Депонита-10) на интенсивность кровотока в этих артериях.

Таблица № 9

Показатели фсто-плацентарного и феталыюго кровотока в основной

группе с угрожающим течением беременности

Клинические группы Допплсрометрии

АП Vs/Vd j СМА Vs /Vd (р<0,05) (n=36) 1 (р<0,05) (п=14)

Медиана (1 и 3 квартиль)

i группа до лечения 3,36 (2,94-3,78) 4,02 (3,45-4,72)

I группа после лечения 3,28 (2,78-3,80) 4,0 (3,43-4,55)

Как видно из данных приведенных в таблице показатели кровотока в артерии пуповины и средней мозговой артерии до и после лечения донорами оксида азота не претерпевали значительных изменений. В то же время надо отметить что, интенсивность кровотока в артерии пуповины имела тенденцию к незначительному увеличению. Мы вправе предположить, что эти изменения обусловлены перераспределением кровотока в фетальной системе плода. В то же время надо сказать, что доноры оксида азота не оказывают отрицательного влияния на показатели фето-плацентарной и фетальной гемодинамики. Это является еще одним убедительным фактом в пользу обоснованности и безопасности монотерапии донорами оксида азота в транедер-мальноп форме.

Подводя итог этого фрагмента исследований необходимо отметить, что для реальной оценки состояния плода в первой половине беременности наибольшую информативность представляют сведения о кровотоке в маточных артериях, поскольку изменения в других носят вторичный характер (Е.В. Юдина, 2002). С практической точки зрения, критерием нзлеченности, после терапии нужно считать полное восстановление показателей маточно-плацентарной гемодинамики.

И наконец, хотелось бы отметить, что мировой, клинический опыт и многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день не имеется никакого идеального теста для всех плодов с высоким риском, потому что очень много различных патофизиологических процессов, которые могут приводить к осложнениям (A.M. Vintzileos et al., 2000). Поэтому достаточно обоснованным выглядит мнение о том, что доп-плерометрия позволяет достоверно прогнозировать акушерские осложнения (М. Segata., G. Mari., 2004).

С целью поиска корреляционных связей, позволяющих установить патогенетические механизмы угрожающего прерывания беременности в ранние сроки у пациенток основной группы, нами использован метод Спирмена.

Комментируя представленные данные, необходимо подчеркнуть, что четко выявлено влияние донора оксида азота (Депонита-10), на концентрацию факторов роста и вазоактивных пепетидов в сыворотке крови и на показатели допплеромегрического исследования. Поэтому мы склонны считать, что в развитии осложнений гестации играют факторы роста и вазоактивные пепе-тиды.

Результаты проведенных исследоваий, свидетельствуют о том, что имеется положительная корреляционная связь между уровнем фактора роста плаценты до и после лечения (г=0,7), что имеет важное значение для физиологического течения беременности, так как ФРП играет ключевую роль в становлении сосудистой системы плаценты. Положительная корреляционная связь отмечается при изучении содержания СЭФР до- и после лечения (г=0,5). Выявлена отрицательная связь между уровнем эндотелина-1 и СЭФР (г=0,4). Совершенно иная картина прослеживается при изучении корреляционных связей N0 и N03 (г=0,4; г=0,3). На фоне терапии депонтом-10, увеличивается концентрация вазоактивных соединений - физиологических вазо-дилататоров, что еще раз доказывает обоснованность монотерапии донорами оксида азота.

Отмечается отрицательная корреляционная связь между уровнем эндотелина-1 до лечения и уровнем N0 (г=0,2). По мере увеличения содержания N0 в сыворотке крови, уровень эндателина-1 имел тенденцию к снижению. Проведенный подробный анализ данных литературы, собственные результаты исследования доказали ведущую роль эндотелина-1 в формировании акушерской патологии. Полученная отрицательная корреляция позволила снизить патологическую экспрессию эндотелина-1, тем самым позволила нормализовать процессы неоангиогенеза в плаценте.

Интересные ассоциации просматриваются при сравнительном изучении корреляционных связей показателей допплерометрии ПМА (г=0,6) и ЛМА (г=0,4). Отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления и повышение интенсивности кровотока в маточных сосудах.

Подводя итог данному фрагменту исследований необходимо отметить, что в патогенезе угрожающего прерывания беременности принимают участие сразу несколько патологических факторов. Определение концентрации этих факторов, выявление их патологической экспрессии, своевременно назначенная терапия позволять значительно снизить частоту акушерских осложнений.

Клинические аспекты терапии Депонитом-10 имели следующие особенности. Терапия депонитом-10 проводилась 75 беременным с угрожающим прерыванием беременности. У 33 беременных (44%) отмечался болевой синдром, периодического характера, сопровождающиеся непостоянным тонусом матки. Длительность болевого синдрома в течении 5-7 дней, до момента обращения в стационар. В 100% случаев (75 беременных) отсутствовали кровянистые выделения из половых путей.

При ультразвуковом исследовании отмечался участок локального сокращения миометрия у 15 беременных (20%) и низкое прикрепление хориона

у 12 беременных (16%). При допплерометрическом исследовании у всех 75 пациенток отмечались нарушения маточно-плацентарной гемодинамики в доминантной, субдоминантной или обеих маточных артериях. Всем беременным с целью терапии нарушений маточно-плацентарной гемодинамики назначался депонит-10 трансдермально, в точке акупунктуры ВМ-147. Психологически препарат пациентками переносился хорошо, так как исключался инъекционное введение и прием внутрь.

Проведение терапии деионитом-10, у 14 беременных основной группы (18,9%), сопровождалось головными болями. Головная боль наблюдалась при первом сеансе терапии депонитом-10. Пик головной боли отмечался через 4-6 часов от начала терапии. Вероятно, генез головной боли при терапии донором оксида азота связан с выраженным спазмолитическим эффектом де-понита-10, что приводит к значительной дилатации сосудов головного мозга. Такое заключение позволяет сделать тот факт, что однократный прием 1 таблетки валидола - сублингвально или препаратов с высоким содержанием кофеина позволяло купировать головную боль.

Депонит-10 трансдермально назначался в точке акупунктуры ВМ-147, на стороне доминантной артерии.

Изучение показателей маточно-плацентарной гемодинамики через 4-6 часов, выявляло нормализацию показателей у 35 пациенток основной группы (46,7%), что 2,1 раз превышал, данные до начала терапии- 75 беременных (100%). Анализ показателей маточно-плацентарной гемодинамики через 2448 часов выявлял нарушение у 28 беременных I группы (33,3%). Эти данные были в 1,4 раза ниже первоначальных показателей среди пациенток основной группы- 75 беременных (100%). Наибольшим изменениям при допплерометрическом исследовании подвергалась доминантная маточная артерия с выраженным усилением интенсивности кровотока. Для полноты оценки эффективности терапии депонит-10, показатели маточно-плацентарной гемодинамики регистрировались через 3-7 дней после окончания лечения. У 15 пациенток (20%) основной группы отмечался рецидив нарушения маточно-плацентарной гемодинамики.

Беременным при достижении стойкой нормализации показателей маточно-плацентарной гемодинамики, рекомендовалось наблюдение и контроль доппперометрии в динамике с возможным приемом ангиопротекторов в дальнейшем.

Пациенткам, у которых при проведении 1-2 сеансов терапии, сохранялись нарушения маточно-плацентарной гемодинамики или имело место рецидив нарушений маточно-плацентарной гемодинамики через 3-7 дней, назначалась инфузионная терапия ангиопротекторами, р-миметиками в сочетании с таблетированным приемом вазоактивных препаратов.

Можно предположить, что при угрозе прерывания беременности, стимуляция точки акупунктуры ВМ-147, приводит к улучшению маточно-плацентарной гемодинамики, за счет перераспределения кровотока, с более выраженной дилатацией доминантной маточной артерии.

Очень важной составляющей данного метода терапии является и тот факт, что в 100% наблюдений в стационаре, не отмечалось ни одного случая прерывания беременности или нарушений фето-плацентарной и фетальной гемодинамики.

Таким образом, необходимо отметить, что Депонит-10 может быть отнесен к группе «скоропомощных» препаратов акушерстве для терапии нарушений маточно-плацентарной гемодинамики с контролируемым эффектом действия.

Подробный анализ полученных данных позволил предложить следующую схему терапии Депонитом-10:

-назначение препарата показано при нарушении только маточно-плацентарной гемодинамики;

-оптимальными сроками терапии являются с 11 по 18 неделю беременности;

-оправдано проведение 1-2 сеансов трансдермально;

-для контроля эффективности терапии проведение допплерометрии через 24-48 часов, от момента начала терапии.

-эффекты депонита-10 являются легко контролируемыми и при отмене препарата полностью прекращается его дальнейшее действие.

ВЫВОДЫ

1. Патологическая экспрессия СЭФР и эндотелина-1 в сочетании со снижением ФРП у беременных с угрозой прерывания беременности отмечается на фоне нарушения маточно-плацентарного кровотока с ранних сроков гестации.

2. Лечение депонитом-10 останавливает экспрессию СЭФР и эндотели-на-1, приводит к увеличению уровня ФРП, N0 и N05, и способствует увеличению интенсивности маточно-плацентарного кровотока.

3. Установленные корреляционные связи между факторами роста (СЭФР, ФРП, эндотелина-1, N0 и N0$) и показателями маточно-плацентарного кровотока до и после лечения, указывает на важную роль изучаемых параметров в формировании функциональной системы «мать-плацента-плод».

4. Своевременная диагностика и терапия угрожающего прерывания беременности с применением депонита-10, предупреждает дальнейшее развитие патологического процесса и не оказывает отрицательного влияния на фето-плацентарный и фетальный кровоток.

5. Депонит-10 может использоваться в качестве «скоропомощных» препаратов в акушерстве для терапии нарушений маточно-плацентарной гемодинамики с контролируемым эффектом действия при угрожающем прерывании беременности.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования угрожающего прерывания беременности, в алгоритм обследования беременных включить определение в крови концентрации СЭФР, ФРП, эндотелина-1, N0 и КОб в I триместре.

2. Всем беременным рекомендовать проведение допплерометрического исследования в ранние сроки беременности с определением интенсивности маточно-плацентарного кровотока, для своевременного выявления пациенток с угрожающим течением беременности.

3. Беременным с нарушением маточно-плацентарной гемодинамики рекомендовать терапию донором оксида азота - депонитом-10. Рекомендуемая схема лечения - трансдермальная форма, 1-2 сеанса под контролем ДПМ.

4. В рамках доказательной медицины, эффективность проводимой терапии должна оцениваться по восстановлению маточно-плацентарной гемодинамики.

5. Полученные результаты при лечении депонитом-10, позволяют снизить медикаментозную нагрузку на плод в ранние сроки беременности, уменьшить экономические затраты на лечение.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вишина A.B., Эльжорукаева Ж.А. Особенности гемодинамики в функциональной системе мать-планента-плод при лечении депонитом-10 // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - М., 2007,- С.40.

2. Вишина A.B., Эльжорукаева Ж.А. Роль факторов роста в формировании акушерских осложнений и современные подходы к лечению плацентарной недостаточности // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - М, 2007,- С.40.

3. Авруцкая В.В, Орлов В.И., Пономарева А.Ю., Крукиер И.И., Вишина A.B. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе // Росс, вестник акушера-гинеколога.- 2007.- №1С.4-6.

4. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Вишина A.B., Смолянинова В.В., Эльжорукаева Ж.А. К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода/7 Росс, вестник акушера-гинеколога,- 2008.-Т№8, №1,- С.59-61.

5. Вишина A.B., Орлов A.B., Эльжорукаева Ж.А., Ковпий Ю.В. Влияние доноров оксида азота на ангиогенез и ангиогенные факторы // Материалы 1V-съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008,- С.42.

6. Вишина A.B., Орлов A.B., Эльжорукаева Ж.А., Ковпий Ю.В. Динамика продукции фактора роста плаценты-прогностический маркер осложненного течения беременности // Материалы lV-съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008.- С.43.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП Артерия пуповины

ДГ1М Допплерометрия

кск Кривая скоростей кровотока

ЛМА Левая маточная артерия

УПБ Угрожающее прерывание беременности

НЛФ Неполноценная лютеиновая фаза

ПМА Правая маточная артерия

СМА Средне-мозговая артерия

СЭФР Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ФРП Фактор роста плаценты

ФСМП Функциональная система «мать-плацента-плод»

УЗИ Ультразвуковое исследование

N0 Окснд азота

N05 НО-сиптаза

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 0228. Тираж 120 экз. Отпечатано в Типографии ООО «Информ-Связь» 346504, г. Шахты, ул. Лермонтова, 26А, тел. 25-84-65