Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Коррекция нарушений фармакодинамики и фармакокинетики лекарств, метаболизирующихся в печени, фитином, бензоналом и их комбинацией, при гипотрофии в постнатальном периоде

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ЕРГШ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

РГб од

На правах рукописи

МУЗАФАРОВА Людмила Эдуардовна

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ ФАРМАКОДИНАШШИ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ' ЛЕКАРСТВ, МЕТАБОЛИЗИРУКЩХСЯ В ПЕЧЕНИ, ФИТИНОМ, БЕНЗОНАЛОМ И ИХ КОМБИНАЦИЕЙ, ПРИ ГИПОТРОФИИ В ПОСТНА'ГАЛЫЮМ ПЕРИОДЕ

14. 00. 25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени .кандидата медицинских наук

Ташкент - 1993

Работа выполнена во Втором Ташкентском Государственном Медицинском Институте: Научный руководитель: кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник - 3. 3. Хакимов

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки Республики Узбекистан доктор медицинских наук, профессор С. С. Аэизова

доктор медицинских наук, профессор .А. А. Абрамов

Ведущее учреждение - Ташкентский Фармацевтический Институт

Зашита диссертации состоится "

сХ/.ЛеЛ___1993 г.

в -/час. на заседании специализированного совета Л 087.01. 21 при Первом Ташкентском Государственном Медицинском Институте (адрес: ул. Хамзы, N0 103)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан СЫбЬ&М 1993 Г.

Ученый секретарь специализированного совета.

доктор медицинских наук ' А. X Ашрметов

Пшннсано в печать — ф] >

Формат бумаги (Юх841/1) Вуыага типографская Лв I. Печить «РОТМИ'ИИТ». Объем < Ъ Тира.» /СО ,.ы 3.1 кал

Т||11и1|ифнч ||.ц»и'.(1|(!й -Фа!:» ЛИ )01. !'. 700170 Такьл',!! пр. ,М 1\,р, .им:, 7'1.

Аптуплыэтсть npoteij&i Одной ив важных проблем современной фар-элогии является разработка метопов и средств целенаправленной уляции действий лекарственных сеп?еств при различных патологи-них состояниях с целью повышения эффективности фармакотерапии, , несмотря на внедрение иових высокоактивных препаратов, ре-ьтаты лечения но отвечают требованиям практической медицина Данная проблема приобретает особую важность в педиатрии в связи эм, что при введении лекарственных препаратов детям, а особенно патологией питания типа гипотрофии, отмечается тенденция к зблению процессов экскреции и распределения лекарственных ве-гв в организме, снижение их биодоступности, что вызывает су-гвенную кумуляцию и развитие неадекватной реакции и нежелатель-побочных эффектов (Е. М. Лукьянова и соавт., 1981; F. Flomat, Э; К. Krishnazswainy, 1989; El. Kfeistelnan, 1989; P. L. selli, 1989; G. Pons et al. , 1989; G. Pons, 1990). Установлено, что у крысят с гипотрофией в результате снижения гнсивности процессов биотрансформации лекарств в патологически эненной печени, наблюдается усиление их фармакодинамики и личности (М. Home Ida et al. , 1979; J. Magdlov et al., 1979; R. ssandroni, 1984; A. X Рахманов., 1987; К. Anderson, 1980; 0. berg et al. , 1990). При этом, назначение полноценной диеты, Эолических средств и антиоксидаятов не приводит к достаточно ному восстановлению функционального состояния печени и фармако-амики лекарств (В. 3. Мазгутов, 1989; И. С. Смиян, 1989). Одним из путей оптимизации фармакотерапии является применение арств с учетом особенностей фармакодинамики и фармакокинетики паратов. Поскольку последнее во »многом зависит от интенсивности цессов биотрансформации фармакологических средств в печени, то дставлялась патогенетически обоснованной стимуляция фармакоме-олизируклцей функции печени её селективными индукторами. К числу ледних, как известно, относят фенобарбитал, зиксорин, рифампи-, бензонал (Л. С. Князева и соавт., 1075; It. IL Наджимутдиноп, 3. Хакимов, 1988; С. Е. Имамбаев, 1989). Однако, данные о при-ении индукторов в целях коррекции нарушений биотрансформации арств в печени в раннем детском возрасте при заболеваниях, словленных нарушениями питания, отсутствуют. Мевду тем, решение го вопроса позволило бы снизить побочные эффекты и иеяолатель-последствия применения лекарств при данной патологии.

В связи с изложенным, разработка средств коррекции наруше! (¿йрмакодинамики, фармакокинетики и токсичности лекарств п у: использования индуктора цитохром Р-450, гепатопротектора и их кс Ошации, на наш взгляд, является перспективным,

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования яв. ется сравнительное изучение эффективности полноценного питан1 бензонала, фитина и их комбинации в коррекции нарушений фармако! нетики, фармакодинамики и токсичности лекарств, метаболизируюгая в печени у животных с гипотрофией в ранней онтогенезе.

Для достижения поставленной цели б: ши определены следующие : дачи: изучить влияние сбалансированного питания, бензонала, фит: и их комбинации -

- на фармакодинамику, фармакокинетику и токсичность тест-пре: ратов, метаболизирующихся в печени;

- на содержание и активность основных компонентов монооксиген ной ферментной системы гепатоцитов;

- на степень эндогенной интоксикации, интенсивность процес перекисного окисления лилидов, активность ферментов антиокис тельной систеш;

- на параметры физического развития животных с гипотрофией."

11аучная новизна. Впервые в сравнительном аспекте дана оце

эффективности применения бензонала, фитина и их комбинации на <1 полноценного питания в коррекции нарушений фармакологическ действия и токсичности лекарственных веществ.

Впервые.установлена высокая эффективность бензонала и его и бинации с фитином я восстановлении функциональной активности мс оксигеназной ферментной системы печени, её детоксицирующего пот циала, активности ферментов антиокислительной системы,' сниж интенсивности процессов свободнсрадикалыюго окисления липкдов, кроме того, выявлено их благоприятное влияние на параметры ф! ческого развития животных с гипотрофией.

Научная акачммость работа. Полученные результаты послужат ос ванием для разработки средств коррекции фармакодинамики и фарм; кннетики лекарств путем восстановления интенсивности процессов отрансформации ксенобиотиков в печени использованием индуктора тохроиа Р-450 - бензонала, гепатопротектора - фитина.и их комб; цни на фоне сбалансированного питания, и позволит устранить, оп ыише н физическом развитии, наблюдаемое при гипотрофии у дете Оокоакыо псхлажиия В1Е;оскьалэ лд иащ-л-у;

- У животных с гипотрофией в постнатальном периоде, несмотря на ;вод их на сбалансированный рацион, отмечается значительное на-?ние фармакодинамики тест-препаратов, метаболизирующихся в пе-I, усиление их токсичности и изменение параметров фармакокине-\ антипирина, которые в полной мере устраняются после примене-

индуктора монооксигеназной ферментной системы - бензонала в зтании с гепатопротектором - фитином.

- Угнетение функциональной активности монооксигеназной фермент-системы гепатоцитов, ферментов антиокислительной системы, уве-эние продуктов переписного окисления липидов- и синдрома эндо-юй интоксикации у животных с гипотрофией,- несмотря на полно-юе питание, не устраняется, а применение бензонала, фитина и в->шей мере их комбинации, сказывает отчетливое, коррегирующее :твие на изученные показатели. Сочетанное введение бензонала с том является эффективным и в плане восстановления параметров веского развития животных с гипотрофией в постнатальном перио-

Ьпробацня работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзной зеренции "Актуальные проблемы лекарственной токсикологии" :ква, 1990), на I Съезде молодых ученых-медиков и врачей Узбе-'ана (Андижан, 1991), на научной конференции ЦНИЛа ТашГосМИ кент, 1993).

1убликацил. По материалам диссертации опубликовано семь печат-работ. ■ .

Структура н обьсм дгосертацни. Диссертация написана на русском ;е, изложена на 122 страницах машинописи. Состоит из введения, >ра литературы, результатов собственных исследований, обсужде-выводов и указателя литературы; иллюстрирована 14 таблицами, шографический указатель включает 265 источников (142 отечест-[ых и 123 зарубежных).

Материалы и метода ксследовашет [сследования проводили на 1810 белых растущих крысах и 30 кро-IX обоего пола смешанной популяции, модель гипотрофии создава-| с 14 дневного возраста (3. 3. Хакимов и соавт. , 1987). Животных шотрофией, как правило, подразделяли на четыре группы. Кивот-первой группы вводили бензонал в дозе 5мг/кг, второй-фитин в 50 мг/кг, третьей-их комбинацию в т^х же дозах, а четвертая па получала соответственно обьем воды (0,1 мл/Юг массы тела) ужила контролем ко всем остальным.

В качестве тест-препаратов, метаболизирущихся в печени, at били выбраны гексенал, амидопирин, этилморфин, ыепробамат, фена1 тин (К. Н. Надлшмутдинов и соавт., 1373, 1974). Указанные npenapt: вводили' внутрибрюшинно в дозах (ыг/кг) соответственно:- 70, í 20, 70, 50, 0 фармакодииамике амидопирина и фенацетина судили глубине и продолжительности снижения ректальной температуры, зп морфина - анальгезии, а мепробамата - снижении тонуса скелет]] мышц. Действие гексенала оценивали по продолжительности вызываем го им сна. Острую токсичность препаратов изучали после их внутри рюшинного введения, каждая доза испы1звалась на 6-0 животных. Зн чения ДЦ50 препаратов рассчитывали методом Litchfild, Vi looks (Л. М. Беленький,1959). При изучении показателей фармакокинетикй а типирина, свежеприготовленный 1%-ый.. раствор препарата вводи внутрибрюшинно в дозе 25мг/кг. В сыворотке крови, полученной яремной вены через 0,5, 2 и 4 часа после введения антипирина опр деляли его содержание (Brodie, 1949).

Активность N-деметилазы амидопирина определяли по методу II Ш пова (1973), анилин-гидроксилазы - А. И. Арчакова и соавт. ,(1976) НАДФН-цитохром-с-редуктазы - J. Т. Wilson (1973). Содержанием пе чени цитохромо& Р-450 и в5 определяли на "Specord UV-VIS" методо Т. Omura, R, Sato (1964), а белка. - методом 0. Н. Lovry et. al. (1951). . •

Степень эндогенной инт9ксикации определяли методом А. А. Тогай баева и соатв.,.(1988), а уровень среднемолекулярных пептидов методом Н. И. Габриэляна и соатв., (1983).

Ацилгидроперекиси липидов определяли методом В. Б. Гаврйлова Ы. И. Ыишкорудной (1983); содержание .малонового- диальдегида в био логических материалах - методом Л. И. Андреевой и соатв: , (1988) активность кат&лазы - методом'М. А. Коралюка и соатв. ,(1988); супе роксиддисмутазыЕ Г. Ыихтаряна и Г, Е. Бадаляна (1978).

Экспериментальные данные обрабатывались методом вариационно статистики (М. Л. Беленький, 1959); _поверхность тела и констант роста рассчитывали по формулам, предложенным В. Д. Розанивой (1975 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты проведенных исследований показали, что недоедание. : течение, недели у животных в периоде смешанного вскармливания ■приводит к гипотрофии,, .что подтверждалось значительным их о;гЪта нанием в росте и развитии но сравнению с соответствующими здоро рнмн.. ' . • .

Изучение фэрмакодиномики тест-препаратов (гексенала, амидопи-иа, этилшрфина, мепробамата,фенацетина) подтвердило данные ли->ратуры о том, что у животных с гипотрофией действие фармаколо-[ческих средств резко отличается по сравнению со здоровил! личными ( 3. 3. Хакимов и соавт. , 1884, 1987; Л. X Рахманов, 1988). м-этом содержание животных на полноценном питании самостоятель-■ не устраняет эти нарушения. Tait, продолжительность снотворного йствия гексенала у животных с гипотрофией увеличивалось в 1,5 -раза, а после введения бензонала сократилось в 1,7 раза, фитина в 1,5 раза, но более эффективным оказалось применение бензонала сочетании с фитином, способствующее восстановлению фармакодина-ки гексенала до. уровня вдоровых ягаютяых.

Изучение гипотермического эффекта амидопирина по1сазало, что у вотных с гипотрфией, находящихся лишь на сбалансированном пита-и, фармакологическая активность препарата была выше урбвня здо-вых в 1,3 - 1,7 раза, а продолжительность его действия в сред-м была выше в 1,6 раза (Табл. 1). Введение бензонала, фитина и комбинации такте способствовало восстановлению фармакодинамнки здопирина и лучший эффект наблюдался после введения сочетания ¡зонала с фитином: продолжительность действия я активность пре-эата сократились в 1,7 раза, что соответствовало уровню здоро-с.

31эучая глубину и продолжительность аиоз&гетнческого действия шюрфина, а таете шюрелаксангного деЯсвдт мпробамата, била тлена аналогическая направленность изыэнопиЯ: уменьшение фар-сологической активности исследуемых тест-прспаратоп и сокраида-[ времени их действия по сравнению с контролем под влиянием !длотшой терапии, причем, как и в слуЧе-э с гекссналом, амидо->ином, наилучшим эффектом в коррекции нарупэкий фзрмакодннамики арств отмечено применение бенернала в комбинации с фитином. Фармакологическое действие фенацетина, ¡сак известно, обуслов-[о не самой молекулой, а его метаболитом - парацетамолом М. Халилов,1975). Поэтому, при изучении гипотермического :ствия этого препарата при гипотрофии мы наблюдали обратный эф-.т: фармакологическая активность препарата у нелеченных инзот-с гипотрофией была ниже в 1,5 раза, а .продолжительность ствия фенацетина, напротив, превышала гначения эдорозых в 1,3 а. Экспериментальная терапия сиосооетвовала нормализации этих азателей, причем эффект от сочетанного введения бензонала с

А й ¿L I' 1Д С. х

Члияние бензонала, Фитина и ire комбинации на'фоне сбалансированного питания на фармакодинамку тесг-препаратов, метаболизирукшихся в печени у животных.с гипотрофией

. руина «уютных

Амидопирин

Т

Этшорфин

т

Ыепробамат

Т

Фенацетин

• '.даровые

Гипотрофия iдо лечения)

Здоровые

Гипотрофия '. контроль)

Гипотрофия бензонал

Гипотрофия

- фитин

Iипотрофия

- бензонал + фитин

206. 20 а 10. О 3.TO"Tl"T57BT)

ЗОВ. 60 + 21. 40* 37оСГ±"07^0

160.90 ± .6. 73 3. 42 £ U. IAJ

261. 43 £ Б. 53* 5714 л. 1.14

110. 00 А ' 2. 50***

1. 35 £ 185. 00 ±

0. 28*** '2. 50***

2. 49 ± 0. 66**

60.00 + 0. 90 +

3. 58*** С. 09***

101.20 £ 3.70 ~Ж 20 £ 1.49

173. 30 £3.60* SS. 40 £ 1ГВ7*

66. 67 £ 4. 41 23. 40 i 4. 45"

158. 57 £ 5. 53* ~3T. 25 £ 2. 26

69. 38 £ 2. 74** 23.13 £ 1. 62**

27. 70 a 2.12

48. 75 + a 75*** 18.50 + 5.42

91.40 £ 4.00 25750 t a 30'

128. 60 i. 5. 60* 39. ЬО ±. 2. 90*

65. 67 £ 3. 63 41.97 £ 1.35"

124. 28 £ 6. 31* 64.20 £ 2. 94*

49.12 £ 3. ¿6 **

72. 86 £ Я 91 ** 53. 99 £ 2. 31***

57. 86 + 2.14** 45. 84 + 1. 99**

7. 70 £ 0. 50

4. 40 £ 0. 40*

238. 33 £ 4. 64 3. 67 £ 0. 40

310.71 £ 0.09*

1.18 i 0.18*

158. 33 £ 3. 63***

2. 91 £ 0. 22***

30?.. 14 .+ Я 91 *

2. 90 £ 0.16** .

135. 00 + 4. 00***

4.75 + 0.34**

Пр1а?эчшп1й: в числителе - продолжительность действия тест-препарата (в мин.), в знаментеле -его фармакологическая активность (в % к исходному уровню);

* - статистически достоверно по сравнению со здоровыми животными, ** - по сравнеию с контролем.

ггином наблюдался уже через- 5 дней введения. Результаты исследо-тнй по изучению токсичности препаратов, показали, что экспери-нтальная терапия оказала значительное влияние и на токсичность следуемых препаратов. Так, у нелеченных животных значение ДД50 1епаратов в среднем было в 1,1- 1,5 раза ниже, чем у здоровых, 1гда как сочетанное применение бензонала с фитином повволило мблизить этот показатель к значениям интактных, а в некоторых [учаях и превысить его.

Известно, что основным фактором, определяющим фармакодинамику кэрств, является фармакокинетика (R Е Соловьев и соавт., 1980; М. Лакин, .К1 Ф. Крылов, 1981; JL Е. Холодов, В. П. Яковлев, 1985). В :инической и экспериментальной фармакологии для изучения фарма-кинетики лекарств широко применяется антипирин, который почти лностью метаболизируется . в печени с участием ее микросомальных рментов (0. Bakke ot а1. , 1974), и поэтому отражает функциональ-ю активность монооксигеназной ферментной системы гепатоцитов ahn, 1978).

Результаты изучения параметров фармакокинетики антипирина при потрофии показали удлинение в 1,5 раза периода полузлиминации епарата у гипотрофиков, несмотря на их содержание в условиях лноценного питания, при этом скорость метаболического клиренса идалась. Кажущийся обьем распределения и коэффициент элиминации ачительно уменьшались, что в целом, привело к увеличению площади д фармакокинетической кривой в • 2 рава. В отличие от этого, спериментальная терапия, проводимая на фоне полноценного питая в течение пяти дней, способствовала коррекции параметров фар-кокинетики антипирина у животных с гипотрофией. Выявлено, что илучшие результаты были получены при сочетайном применении бен-нала с фитином.

Положительный эффект бензонала в коррекции нарушений фармако-нетики антипирина установили и другие исследователи,• как в сперименте, так и в клинике (Д. К. Надлимутдинова, 1987; К. Е Над-мутдинов, 3.3. Хакимов, 1088; 3. 3. Хакимов и соавт. ,1988; Р. Е манов, 1991). В изменении параметров фармакодинамики и фармако-метики лекарств существенное значение имеют•-процессы биот-исформации, интенсивность которых целиком зависит от активности ■юоксигеназной ферментной системы, локализованной в мембранах цоплазматического ретикулума гепатоцитов (Н. Remmer, 1970; Е. ■cermann, 1978; К. М. Лакин, Ю. Ф. Крылов, 1981; А. И. Арчаков, 1983;

И. Е. Ковалев и соавт. , 1985).

Результаты исследования показали, что активность анилин-гид-роксилаэы у нелеченных животных с гипотрофией снижалась черег Б-10 дней по сравнению со здоровыми на 51,3-18,5%. После введешь бензонала активность фермента возросла на 178,9% по сравнению с контролем. Фитин в данном случае оказался малоэффективным: активность анилин-гидроксилазы не изменялась. Сочетанное применение бензонала с фитином увеличило активность фермента аналогично бен-зоналу - через 5 дней, а уже через 10 дней от начала лечения, эффективность его действия повышалась и активность фермента превышала значения здоровых швотных.

Иные данные получены 'при изучении активности амидопирин-Н-де-метилазы : активность фермента у контрольных животных, находившихся на сбалансированном питании к пятому дню наблюдения статистически значимых изменений не претерпевает, а к 10 дню -уменьшалась и существенно не отличалась от значений интактных животных. Активность НАДФН-цитохром-с-редуктазы после пятидневного содержания животных с гипотрофией на полноценном рационе, была выше не только исходного уровня, но и уровня здоровых животных на 64,6%. При сравнительном изучении влияния бензонала, фитина и их комбинации на активность амидопирин-М-деметилазы выявлено, что введение'бензонала приводит к незначительному повышению активности фермента к 10 дню, а применение фитина в данном случае было малоэффективным. В отличие от этого , сочетанное введение этих препаратов способствует восстановлению активности фермента до уровня здоровых животных (Табл.2).

Увеличение, активности амидопирин-Н-деметилазы и цитохром-с-ре-дуктазы у животных с гипотрофией, по данным 3. 3. Хакимова и соавт. (1988), вероятно, отражает компенсаторно-приспособительную реакцию клеток печени, направленную на ускорение биотрансформации ксенобиотиков в условиях данной патологии. Эти данные согласуются с утверждением о том, что при голодании наблюдается активация процессов гидроксилирования и мало изменяются процессы деметили-рования и содержание цитохрома Р-450 (Г?. КаЬо, 1979). Однако, содержание основных компонентов монооксигеназной системы, цитохрома Р-450 и в5 в относительной массе печени у животных с гипотрофией, по нашим определениям, было ниже уровня здоровых в среднем в 2,7 раза, что коррелировало с данными других исследователей (А. X. Рахманов. 193В). После пребывания на полноценном рационе в течение

Влияние бензонала, фитина и их комбинации на фоне полноценного питания на активность и содержание микросомальных ферментов в печени у животных с гипотрофией в постнатальном онтогенезе

Группа животных ! Анилин- гвдрокси-1 Я-деметилаза ами-! НАД®-цитохром-с! Содержание цитхромов в отно-

!лаза,нмоль п-аки! • допирина, нмоль ! -редуктаза,нмоль!сительнэй массе печени,нмоль

(ноферола /мин ! НСОН/мин кг. белка! /восст. цитохрома!----------------------------

!мг. белка ! ! с/мг. мин ! Р-450 I в5

Здоровые

Гипотрофия (до лечения)

Здоровые

Гипотрофия (контроль)

Гипотрофия + Сенвонал

Гипотрофия Фитин

0. 501±0. 050 0. 241±0. 090*

0. 390*0.075 ТГ2б7±й. 059

0.188±0. 016* 0.022

о^зз±олш**

0. 242*0.012

0.190*0.015* 0Л"47±0ГШ8**

1. 422 ± 0. 099 2.180 ± 0.' 180*

0. 753 * 0. 058 0. 887 а 0. 051 '

0. 948 * 0. 063 0. 930 * 0. 092

П, Я7Я А П ПРД 1.012 * 0.072

0. 642 * 0. 054**

■ггтатпва

0. 358 ± О. 022 0. 291 А 0. 011*

0. 588 * О. 041, 0. 504 ± 0. 051

0. 823 ± 0.112

а 715 А 0. 019*

0,742 ± 0. 048*** 0. 437 ± 0. 02Т**

0. 528±0. 073** 0. 920 ± О. 033

27. 41 ±2. 57 10. 72±1.16*'

38. 20*4. 08 . 40. 924=3. 77

16. 50±1. 66* Ж,

38. 74±2. 22**

30. 63=ь3. 69 55, 91 ±0. б55£

40. 95*5. 75л*

Гипотрофия + бензонал + фитин

Пргйетчэдэю: в числителе - результаты после 5-дневной терапий, в знамептеле - после 10-дневной терапии; ■

* - статистически достоверно по сравнении со здоровыми иивотньми, ** - по сравнеию с контролем.

19. 40М. 09 30. 00±4. 49

1—|

8.23*1.27* 9. 59±1. 62*

16. 92.4=1. <Ю** 29. 38±1. 37а*

17. 49*2. 36** 31. 31*2. 81**

13. 66*1.71 44.'03±СТ7*^

10 дней этот показатель не изменялся и содер;гание этих гемолроте-пдэв оставалось -по-прежнему очень низким. В отличие от этого, применение бензонала способствовало увеличению содержания цитох-ромов Р-450 и в5, и к 10 дню этот показатель полностью нормализовался (Табл.2).

Объяснить механизм .индукции монооксигеназной ферментной системы печени можно тем фактом, что фенобарбитал, а следовательно, 1 его производное - бензонал, проникая в клеточное ядро, взаимодействует с негистиновыми белками и после фосфо,?илирования образовавшегося комплекса активизируется ДНК-зависимая РНК-полимера-за, что в конечном итоге обуславливает усиление 1 биосинтеза ферментных молекул в гепатоцитах (П. В. Сергеев, 1973). Фитин, в свок очередь, имеет фармакологические свойства, улучшающие обменные и пластические процессы, а кроме того, известен как гепатопротек-тор (С. С. Азизова, 1988; 3. 3. Хакимов и соавт., 1909; А. X Рахманов, 1991).' /

Предположение об усилении биосинтетических процессов под влиянием экспериментальной терапии с включением индуктора, находят свое подтверждение и в результатах по определению содержания мик-росомального белка - в печени животных с гипотрофией. Сказалось, что у нелеченных животных содержание микросомального белка в относительной массе печени снижалось в 1,3 раза по сравнению'с соответствующими показателями здоровкх. После терапии бензоналом на фоне полноценного питания этот показатель увеличивался в 1,5 раза по сравнению с контролем, а самый высокий эффект был отмечен после применения бензонала в комбинации с фитином: .содержание микросомального белка увеличилось в 1,8-2,2 раза, что превышало значения не только контрольных, но И здоровых животных.

Учитывая тот факт, что монооксигеназная ферментная система ге-патоцитов осуществляет биотрансформацию не только лекарственных веществ, но и других ксенобиотиков, оказывающих токсическое влияние на организм, можно было предположить развитие синдрома интоксикации у животных с гипотрофией. Для выяснения данного предположения нами проводились отдельные исследования по изучению влияния бензонала, фитина и их комбинации, введенных на фоне полноценного питания, на сорбционную способность эритроцитов и уровень "средних молекул" в сыворотке крови, так как эти показатели являются маркером синдрома эндогенной интоксикации (Н. 11 Габриэлян и соавт., 1983; А. С. Владыка и соавт.,- 1987; И. М. Корочкин и

соавт., 1988; А. А. Тогайбаев и соавт., 1988). Результаты этой се рии экспериментов показали, что степень эндогенной интоксикации у нелеченных животных бН'ла выше в 1,3-1,4 раза по сравнению со ы,- • ровыми, что отчетливо проявлялось в увеличении /.сорбциошюй • способности эритроцитов. Эти данные подтверждают имеющиеся сведения о том,' что даже при первых степенях гипотрофии наблюдается дестабилизация, разрыхленность и деструкция плазматических, ядерных и органоидных • мембран (Нгуен Тхи Минь Анг, 1979; А. X Рахна-нов, 1988; И. С. Смиян и соавт., 1989). Аналогично изменялся и уровень среднемолекулярных пептидов, характеризующий степень эндогенной интоксикации. Таким образом, сбалансированное питание не способствовало уменьшению степени эндогенной интоксикации, тогда сак применение бензонала и' фитина, восстанавливая интенсивность 1роцессов биотрансформации, протекающих в печени, позволило увеличить её детоксицирующий потенциал, что имело важное значение в устранении синдрома эндогенной интокискации. Как показали результаты проведенных исследований, угнетение активности монооксиге-газной ферментной системы гепатоцитов при гипотрофии является од-шм из основных факторов нарушения фармакодинамики, фармакокине-гики и токсичности лекарственных веществ и развития синдрома эн-}огешюй интоксикации. Такой вывод подтверждается и тем, что шенно применение индуктора цитохрома Р-450 - бензонала позволяет юсстановить активность ферментов микросом и тем самым устранить ■швленнне нарушения действия и токсичности лекарств и эндогенную 'оксемию. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что гарушение функции биомембраны и связанных с ной ферментных систем !ри патологических состояниях, в основном; обусловлено интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, связанных с уси-¡ени°м генерации свободных радикалов, с одной стороны', и угнете-¡ием активности антиокислительных систем - с другой. Исследования I этом плане показали, что уровень диеновых ксньюгатов, диеп;,-то-¡ов и малонового, диальдегида в плазме крови у жиеотнях с гипотро-лей, после введения бензонала с фитином снимался по сравнению с :онтролем, причем после 10 дней введения они были значительно низе уровня здоровых тавотных. В то же время, нелеченных животных, аходившихся лишь на полноценном рационе, уменьшения количества родуктов перекисного окисления липидов ни в одном из наблюдаемых роков не отмечалось.

'Изучение интенсивности процессов перекисного окасд*иия« чшшдш-

в микросомально-цитозольной фракции печени позволило установить, чт у животных с гипотрофией, находившихся лишь на сбалансирова--иом рационе отмечается повышенный уровень исследуемых продуктов свободнорадикального окисления липидов. Б то же время, предложенная терапия бензоналом и фитином способствовала снижению интенсивности этих процессов, и в некоторых случаях показатели леченных животных были ниже значений здоровых. Эффект от применения каждого препарата в отдельности также был положительным, но менее выраженным, чем после их сочетанного введения.

С целью выявления механизмов коррегирующего влияния бензонала и фитина на процессы перекисного окисления липидов, представлялось важным исследование их влияния на активность ферментов антиокислительной системы, !:изкая активность которых способствует накоплению продуктов свободнорадикального окисления (Ю. А. Владимиров и соавт., 1972; К К Михтавяй.и соавт., 1978; Д. М. Велиханова и соавт., 1981; М. А. Кор.алюк и. соавт., 1988). Изучение активности супероксиддисмутазы и катапеды печени животных с гиоптрофией выявило почти 2-х кратное их угнетение. При этом, сбалансированный рацион в течение 10 дней не оказал нормализующего влияния на эти показатели, тогда как дополнительное введение бензонала и более эффективно- фитина, способствовало повышению активности изучаемых ферментов.

Положительный эффект предлагаемой экспериментальной терапии, проводимой на фоне полноценного питания, отчетливо видно и по динамика массы и поверхности тела, а также константы роста. Так, недоедание у ¡тавотных в- периоде смешанного вскармливания .приводит ь гипотрофии, что проявляется значительным их отставанием в росте I развитии по сравнению со здоровыми животными соответствующего возраста. Восстановления параметров физического развития до нормы таких животных не отмечалось даже после пребывания их в течение месяца на сбалансированном питании. В отличие от этого, введение бензонала, фитина и их комб.чнации в течение 10 дней после воспроизведения модели гипотрофии позволяет восстановить изучаемые параметры физического развития животных до значений здоровых и в дальнейшем способствует их развитию соответственно возрасту. Эти данные позволяют заключить, что экспериментальная терапия в данноь случае оказывает стимулирующее влияние на течение обменных и биосинтетических процессов, происходящих в растущем организме.

Таким образом, ?! кокая эффективность бензонала с Фитином в пор-

рекции нарушении фоцесеов биотрансформации ксенобиотиков, происходящих в печен л, позволяет рекомендовать это сочетание к прак-тическону прпяиошггэ в клинике с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии гипотрофии детей раннего возраста. Комбинация бензонала с фитином может бить использована и как патогенетическое средство коррекции интенсивности процессов перекисно-го окисления липидов-, степени эндогенной интоксикации, а также для нормализации биосйнтетических поцеесов, протекающих в растущем организме детей с патологией питания.

ВЫВОДИ:

1. У животных с гиоптрофией в постнатальном периоде отмечается значительное нарушение фармакокинетикк, фармакодинамики и токсичности лекарств, метаболизирующихся в печени. Содержание животных с гипотрофией на сбалансированном питании не способствует устранению этих нарушений.

2. Применение фитина, бензонала или их комбинации на фоне полноценного питания в короткие сроки .восстанавливает фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, метаболизируюшихся -в печени. При этом наиболее эффективным является применение комбинации бензонала с фитином.

3.- У животных с гипотрофией значительно уменьшается активность и содержание основных компонентов монооксигеназной . ферментной системы печени, что является основной причиной нарушений фармакодинамики лекарств и развития синдрома эндогенной интоксикации. Полноценное питание не устраняет их,, а дополнительное применение-бензонала и фитина восстанавливает функциональную активность ыоно-эксигенаоной ферментной системы-гепатоцитов до уровня здоровых животных. И в данном случае наиболее эффективным било использование комбинации бензонала с фитином. ' ■

4. -У животных с гипотрофией усиливается интенсивность процессов перекисного окисления-липидов и. угнетается активность ферментов антиокислительной системы. Перевод на полноценное питание не уст-ра-пет эти нарушения, в то же время применение бензонала с фитином [( большей мере, чем каждый препарат в отдельности, восстанавливает активность антиокислительной системы до значений здоровых животных.' ■ ■■'''■'.'.

.5., „Содержание крысят с гипотрофией на полноценном питании в течение -•меЬчип устраняет отставания их в физическом разлитии, . в г<>' я/' л("м'!. . примч/енн* Финша г, комбшшшм с /ч'нг-оналом

способствует восстановлению этих параметров в короткий срок.

G. Комбинация бензонала с фитином может быть рекомендована в качестве средства коррекции фармакокинетики,- фармакодинамики и снижения токсичности лекарственных препаратов, применяемых в лечении гипотрофии детей раннего возраста.

СПИСОК работ, опубликованных по теме диссертации

1. Музафарова JL Э., Хакимов 3.3., Рахманов Л. X Коррекция нарушений фармакодинамики и токсичности лекарств у крыс с гипотрофией в постнатальном онтогенезе // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии. Тез. докл. Бсесоюз. науч. конф.-М. ,1990. - ч. 11.- С. 202.

2. Хакимов 3.3., Рахманов А. X., Музафарова JL Э. Коррекция нарушений функционального состояния печени при недостаточном 'питании // Актуальные вопросы питания и проблемы алиментарно зависимых заболеваний в республиках Средней Азии и Казахстане. Шт. науч.-практ. конф. - Карши, 1990.'- С. 205-207.

3. Музафарова JL Э., Рахманов А. X Коррекция нарушений интенсивности процессов биотрансформации в печени у крысят с гипотрофией в раннем онтогенезе // Тез. докл. I съезда молодых ученых-медиков и врачей Узбекистана.-'Андижан, 1991.- т. 2,- С. 409.

4. Музафарова JL Э. , Хакимов 3. 3., Рахманов А. X. Значение сбалансированного питания и лекарств в коррекции нарушений интенсивности процессов перекисного окисления липидов и активности антиокислительной системы печени при гипотрофии ' // Нутрициональные проблемы "Экология и здоровье". Тез. докл. межреспубл. науч. -практ. конф. - Алма-Ата, 1991.- С. 235-236.

5. Музафарова Л. Э., Хакимов 3.3. , Шорохова Е. Г. Сравнительная оценка влияния бензонала, фитина и их комбинации на функциональное состояние монооксигеназной системы печени при гипотрофии в раннем онтогенезе // Докл. АН РУз. - 1991.- Noll. - С. 56-57.

6. Muzafarova L. Е. , Khakimov Z. Z. , "Rakhmanov A. H. Pathogenetical principle of drag toxicity regulation in the case of hypotrophy in early-stage onthogenesis // The 1991 EUTOTOX Congress. - Maastricht, 1991.- p. 190.

7. Muzafarova L. E. , Khakimov Z. Z. , Rakhmanov A. H. Significance of monooxygenaze enzyme system of hepathocytes in the enhancement of hypotrophy, treatment // 9th International Symposium on Microsomes and Drag Oxidations.- Jerusalem, 1992,- p. 260.

Дис1-;а баёни

фр хил касаллик хрдатларида муолажа еамарадорлигшш ош.][,..ш макрадида дорилар таъсирини бскп^ариш воснталарини ва усубларивн ярятиш хозирги замон фармакология фаниниг долзарб муаммоларидан деб ^исобланади. Бу муаммо айни^са педиатрияда катта ахамиятгз эга, чулки берилган дорилар бола организмида тунланиб ^олиши но.^уш кераксиз таъсиротларни келтириб чи^аради. Даволаш муолажаларини янада такомиллашт'ириш йулларидан бири, дори дармонларнинг узига цос булган фармакодинамикаси ва фармакокинетикасини з{исобга олган ^олда ишлатиидир. Дорилар таъсир кучи ва давомлилиги монооксигена-за фермент системасини фаоллиги ва биотрансформация жараёшшинг даражасига боглик булгани сабабли, бизнинг илмий изланишимиз ци-тохром Р-450нинг индуктори булмиш бензонал, гепатопротектор булмига - фитин ва ^ар иккала дориларнинг жамланмасини гипотрофия ^олатида шу жараёнларга урганишга багишлацади. Тажрибали изланишлар давоми-да шу нарса анш^ландики, гипотрофия ^олатларидаги ^айвонларни ту-лик овиртланиш рациони билан таъминланишига карамай, ллгарда мета-болизмга учровчи дориларнинг фармакодинамикаси ва фармакокинети-каси ва за^арли таъсир этиш даражасида катта узгаришлар кузатилди. Шунинг билан бирга, бензонал, фитин ва айни^са уларнинг жамланмаси билан даволаш, ^ис^а муддатда бу узгаришларни йукотишга олиб кел-ди. Бундан тащари, гипотрофияли 5^айвонларда эркин радикали жара-ёнларнинг ■ интенсивлиги ошиб кетиши ани^ланди, бу эса уз вактида антиоксидант системаларининг фаоллигини сусайиш билан богли^лиги 1^айд ^илинди. З^айвонларнк фа^ат туйимли ози^-ов^ат махсулотлари билан бо^илиши, юкорида санаб утилган курсаткичларни нормаллашуви-га олиб келмади, бундан фар^ли уларок, уларга бензонал ва фитин жамланмасини киргазиш, яэдол ижобий натижаларга олиб келди. Шу билан бир ^аторда гипотрофия ^олатида ^айвонларнинг жисмоний ривож ланиш параметрларини ва^т узгаришини давомида кузатдик. Гшютро-Фикларда бу курсаткичлар соглом ^айвонларникидан кескин паст були-ши фанрт сифатли ва тулик озу^а билан бо^илгани билан, тажриба давомида тикланмаслиги ани^ланди. Экспериментал муолажа туфайли з^ай-вонларда жисмоний ривожланиш параметрлари соглом ^айвонлар даражасига етди. К^оридаги хулосаларга якун псаб ёш болаларда гшютро фия ^олатини даволаш даврида бензонал ва фитин жамланмасини дори- . лар таъсиршш йуналтирувчи ва захарланиш даражасшш канайтирурчч росита сифатида ^улланиши тавсия ^илига мумкинлпги ани^яаили.

SUMMARY

Developing methods and means of purposeful regulation of drugs' influence in the case of various pathologies, aiming to enhance the efficiency of pharmacoteraphy appears to be an important problem of modern pharmacology. This problem 'is essentially important in pediatry, because in children, injected with drugs, there is observed a tendency to drug accumulation, thus leading to the development of various by-side effects. One of the ways of optimization of the treatment process is application of drugs taking into account the specificities of their pharmacodynamics and pharmacokinetics. As the last depend on the intensity of oiotranslormation processes and functional activity of liver mcnooxigenaze system, this work was aimed to the study of the influence of cytochrome P-450 inducer -benzonal, and hepatoprotrector - phytine and their combination on the given processes under hypotrophy. Under the experiments it was established, that hypotrophic animals, in spite of full food ration, it was mentioned significant change in pharmacodynamics, pharmacokinetics and toxicity of liver metabolized drugs. At the same time, insertion of benzonal, phytine and - what appeared to be most effective - of their combination, permits to eliminate those disturbances within a short period. Besides, in hypotrophic animals there was mentioned increased intensity of free radical processes, that is associated with decreased activity of antioxidating system enzymes as also increased . degree of endogenic intoxication. Full food ration did not assist in normalization of the mentioned characteristics, unlikely there was definite correcting effect observed after~ application of benzonal and phytine. During the study, the parameters of physical development of hypotrophic animals were checked. It was established, that in hypotrophies this characteristics were significantly lower than those in the intact ones, and do not recover for a long period, in spite of full food ration. Ir experimentally treated animals the parameters of physical development reached those of the intact ones within a very short period. Proceeding from it, the combination of benzonal anc phytine could be recommended as a remedy for correction of drugs' influence and for reducing their toxicity during hypotroph; treatment in children.