Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Монооксигеназная система печени у больных железодефицитной анемией и ее фармакологическая коррекция

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УЗБЕКСКОЙ ССР

ПЕРВЫЙ ТАШКЕНТСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ШАХ ДЖАХАН

УДК 617.36.616—155,194.8

Монооксигеназная система печени у больных железодефицитной анемией и ее фармакологическая коррекция

14.00.4f4 -клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент—1991

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Пе[ вого Ташкентского ордена Трудового Красного Знамени государе венного медицинского института.

Научный руководитель—доктор медицинских наук, профессо

К. Г. Надншмутдинов

Научный консультант—доктор медицинских наук, профессо

В. Г. Михайлов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессо

А. П. Викторов доктор медицинских наук Р. И. Усыанов

Ведущее учреждение—И Московский медицинский институт им. Н. И. Пирогова.

Защита диссертации состоится , У * ^_1991 г. ;

__часов на заседании специализированного совета но присуж

дению ученой степени кандидата медицинских наук К087.01.07 пр1 Первом Ташкентском ордена Трудового Красного Знамени государст венном медицинском институте (адрес: 700048, Ташкент, ул. Хамзь № 103).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

ш V

Автореферат разослан ,£__/*_ ^ _1991 г.

Учений секретарь специализированного совета,

доцент

Бабаева Н. Г.

П ГГ•'.••" 3

г»—"Ii ...".-■•> j

J ' . ч

, л Актуальность темы. Несмотря на успехи, достигнутые в

■■ .'•" г;/''.*) 1

"-изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечении делезо-дефицитной анемии (Щ1А), это заболевание продолхает оставаться одним из самых распространенных, в мире, особенно в слаборазвиты! и развивающихся странах (Я.И.Выговская, А.П.Подорож-ный, 1965).

делезодефацигная анемия вызывает значительные изменения обмена веществ, иммунного статуса, повышает восприимчивость организма к инфекции, у беременных замедляет развитие плода, осложняет течение родов и т.д. (Ю.Е.Малаховский и соавт., IS83; М.И.Лосева, и соавт., 1S89; H,S.Krantman и соавт.,1382).

При дДА нарушится функции ряда органов. Особенно стра- . дает печень. Происходит нарушение ее углеводной, белковообра-зовательной, протромбинообразователыюй, шгментообразователь-ноИ, антитоксической функций (Л.И.Курбанов, 1974; Я.И.Выгов-ская, А.П.Подорожный, IS85j О.Базарова и соавт., 1986; E.H. Никитин и соавт.-, 1988).

Одной из наиболее важных функций печени является био- ' трансформация в ней ксенобиотиков, в том числе лекарственных веществ. Биотрансформацию осуществляют ферменты монооксиге-назнои системы (uüG) печени, локализованные в эндоплазматиче-ском ретикулуме печеночных клеток (А.И.Арчаков, 1975; Н.М.Ла-кин, Ю.Ф.Крылов, 1984; H.Heramer , 1975). Поэтому фармакологическая активность и продолзштельносгь действия многих лекарств зависят от функционального состояния МОС печени (Л.Е. Холодов, В.П.Яковлев, ISÖ5).

Помимо метаболизма лекарств, МОС печени играет весьма

вааную роль в сохранении гоаеостаза, в защите организма от * агрессии шикромолекул экзогенного и эндогенного происхождения, помогает организму противостоять неблагоприятному химическому окружении (Л.А.Тиунов. 1&82, 1Ш6; И.Ь.Ковалев, О.Ю. Ьолевая, 1985). Нарушение функции'МОС печени является неблагоприятным ¡¡акторш, ослабляюацш организм и отягощающим течение заболевания.

Однако функциональное состояние монооксигеназной системы печени при ¿¿¿А до настоящего времени остается не изученным, хотя в печени больных происходят такие структурно-функциональные изменения, которые создают определенные предпосылки к нарушению ¡„ОС.

Очевидно, устранение этого пробела в наших знаниях будет способствовать оптимизации фзркакотерашш, даст возможность целенаправленного поиска фармакологической регуляции выявленных нарушений Г.'СС печени (Н.С.Чекман, А.И.Гриневич, 1584; К.МЛакин, 1986).

Цель и задачи исследования. Целью исследования является выяснение вопроса, нарушается ли у больных железоде$ицитной анемией функциональное состояние .МСС печени, и если'да, то возможно ли корригировать выявленные нарушения с помощью индуктора бензонала. Для достижения поставленной цели были определены следуюдаа задачи:

- Изучить функциональное состояние .'.",СС печени больных путем определения фаркакокинетини тест-препаратов;

- изучить поглотительно-экскреторную функцию^печени методом радиационной гепатогра$ии;

- изучить динамику изменений МСС печени при традиционной протиЕоаие.шческой терапии;

- изучить динамику изменений НОС печени при добавлении к традиционной терапии индуктора бензонала;

- изучить показатели |еррокинетлки при традиционной терапии и при добавлении в комплексную терапию бензонала.

Научная новизна исследования. У больных ИДА. впервые охарактеризовано функциональное состояние КОС печени, показано, что она значительно угнетается. Установлено также, что добавление к традиционной противоанемическоБ терапии индуктора бензонала восстанавливает нарушенную функцию !>*0С печени и благоприятно влияет на течение анемии.

Практическая значимость работы заключается в том, что установление знанител£ного снижения функциональной активности мое печени при '1Ж, указывая на необходимость соответствующей коррекции выявленных нарушения или учета этого обстоятельства при подборе и определения режима дозирования лекарств, метаболизирующихся в печени, способствует оптимизации фармакотерапии ЯДА. • . *

Основные положения, выносимые на защиту:

'I. У больных № значительно нарушаются процессы биотрансформаЦии в печени антипирина.'и амидопирина, что является следствием угнетения активности МСС печени. Эти нарушения коррелируют со степенью тяжести ЯДА.

2. Угнетете активности НОС печени является неблагоприятным фактором, способствующим уменьшению безопасности проводимой фармакотерапии, огягоцавщим течение осьовпого заболевания и потому требующим коррекции.

3. Традиционная противоааемичеокая терапия не восстанавливает полностью нарушенную функцию "ОС печени.

4. Включение в комплексную терапию индуктора бензояала восстанавливает нарушенную функцию MQC печени и улучлиет эф-, фективность проводимой фармакотерапии.

5. Антшшриновый и амидопириновый тесты у больных 2ДА могут быть использованы для выявления- нарушений функций печени на ранних этапах.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику гематологического и общетерапевтического отделений клиник ТашГос-МИ; у больных ИМ применяются антипириновый и амидопириновый тесты, и в случае угнетения МОС печени к противоанемической терапии добавляется бенвонал в дозе ОД г 2-3 раза в день..

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на итоговой научной конференции ТашГосМИ (Ташкент, 1990), межкафедральной конференции с участием кафедр госпитальной терапии, гематологии, клинической фармакологии, пропедьвтики внутренних болезней ТашГосШ (Ташкент, I9SI).

Публикация результатов исследования. • По материалам дис- ■ сертации опубликованы 3 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, практических рекомендаций, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 6 рисунками. Список использованной литературы содержит 195 источников (122 - советских и 73 - иностранных).

Материал и методы исследования

В основу работы положены материалы обследования и клинического наблюдения 105 больных железодефицятной анемией (100 женщин и 5 муячин); возраст больных - от 16 до 35 лет. Длительность заболевания к моменту поступления в клинику составляла от 2 месяцев до нескольких лет. По степени тяяести условно выделяли ВДА легкой (Нв 90-П9 г/л), средней (Нв 70-89 г/л) и тяжелой степени (Нв ниже S9 г/л).

Причинам! ИЩА у больных послужила геморроидальные кровотечения, маточные кровотечения, многократные уроды и аборты.

Диагноз устанавливали на основании тщательного изучения налоб, анамнеза, клинических проявлений болезни, лабораторно-инструментальных методов исследования. У всех больных наблюдались .клинические признаки сидеропенш. Больные с верифицированной патологией со стороны печени, почек и других органов, которая сама по себе могла оказать влияние на МОС печени, в обследуемую группу не включались.

Исходя из задач исследования, больные были разделены на две группы. Больным первой группы назначалась традиционная комплексная терапия: стимуляторы эритропоэза4 (препараты железа ферроплекс, ферроцерон, гемостимулия, феррокаль, феррум Лек), витамины Вр В6, В12, нест0ровдные анаболики (неро-болил, ретаболил), белковые препараты (казеин, гидролизин, альвезин). Больные второй группы в дополнение н обычной терапия получали бензояал по 100 мг три раза в день в течение 10 дней.

Для оценки состояния МОС печени у больных ДДА использо-

а

вал? теста с антипирином и амидопирином, учитывая, что вти ?аств весьма' информативно отрашют процессы биотрансформации лекарств, в печени, регулируемые МОС (К.Е.Герасимов и соавт., 1936} А.С.Логинов-И соавт., 1986 и др. ) Контролем служили данные 43 здоровых лиц.

Для проведения антшшринового теста препарат давали однократно внутрь натощак из расчета 15 мг/»г. Пробы крови брала из локтевой вены через 3, 6, 12, 24 часа и определяла концентрацию препарата по методу в.в.Бго<11е и соавт. (1349). Основные фармакокакзтические параметры антипирина (период полу злиминацаи -"Т 1/2 и клиренс) рассчитывала способом линейной регрессии. Контролем служили ||армакокилегячесние параметры антипирина, определенные у 31 здорового человека,

Для проведения амидопиринового теста препарат назначали однократно внутрь из расчета 6 мг/кг и собирали суточную мочу, в которой определяли содержание метаболитов амидопирина -4-аииноантаянрта (4-.ААГ1) н и -ацетил-4-аминоантипирина (к-ац-4-МЕ) со методу Т.А.Попова и О.Б.Леоненко (1577). Контролем служили показатели 12 практически здоровых диц.

Кроие фармакокинетичзских методов, у' больных применялись следующие специальные мезюды исследования:

-гемограмма развернутая с подробной характеристикой эритроцитов (состав периферической крови с визуальной оценкой морфологических особенностей эритроцитов, измерение среднего объема эритроцитов){

- состояние депо келеза путем количественного определения ферритийа иммуиоферментным методом, предложенным А.А.Буглано-вш (Х9В7)» по данной методике в норме ферритин составляет 106 + 18 шг/л;

\

/■

- определение уровня траисферрииа сыворотка экспресс-методом иммуноэлекгрофорвза г предложенйш А .А.Ьуглановым

(1985) (в норме 324 + 13 ыг%); . • "

- определение уровня сывороточного железа ферментными наборами реактивов Бйо-Лахема-тест (Чехословакия) j

- определение поглотительно-БвделатчдьноП функции печена с помощьэ бенгальской розы меченой I131, по методике Г.Н. Задгенидзе, Г.А.Зубовсного (1968) (в норме тм = зо"', иго =» 50 •);

определение общего белка, общих ляпвдов, билирубина, холестерина, АЛТ, ACT- общепринятыми методами, принятыми в Республиканском клиняко-диагностическом центре.

Полупенные результаты обрабатывались статистически на микро-ЭВМ МК 54 по программе, составленной В.В.Михайловы?!

(1986);

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЩЕНИЕ

Исследования, проведенные о помодьз тест-препарата антипирина , доказали, что у больных ЯДА значительно и статистически значимо нарушаются фармаконинетячеслие параметры препарата (табл. I). Степень этих нарушений коррелирует с тяяеетьэ анемия. Тан, у больных I группы (легкая степень аномии) период полуэлиминации антипирина удлиняется на 30,8$, а метаболический клиренс снижается на 31,3$. У больных второй группа (анемия средней тяжести) удлинение периода полуэллчияацзи й снияение клиренса препарата составляют соответственно 46,1 и 45,9$. У больных Ш'группы (анемия тяжелой степени) период . полуэлиминации препарата удлиняется на 78$, а снижение клиренса составляет 505?.

ю

Известно, что антипирин почти полностью метаболизирует-« ся в печени путем гидроксшшрования и деметшшрования (A.B. Семенюк и соавт., 1982;0.В,Вакке и соавт., 1974). Скорость этих реакций определяется активностью цитохром P-450-зависи-ыоа монооксигеназной системы печени С j^Holomaa и соавт., 1984). Поэтому период полуэлиминация антипирина и его метаболический клиренс являются надежными и объективными показателями активности микросомальных ферментов печена при ее поражении различного гэнеза (А.С.Логияов и соавт., 1987; ir.i.PSä ~ tlah.o и соавт., 1982), что и определяет широкое применение этого теста в клинике при изучении процессов биотрансформа-цша лекарств в печени Ц.И.Геллер и соавт., 1979; А.С.Коган, В.А.Непомнящих, 19а6; 1987; 1Л,Нйге1ва6 и'соавт., I9Ö2).

Таблица I

Изменение показателей фаршкокинетики ачтшшрина у больных 3UA в зависимости от степени тяжести анемии

Степень тяжести Число <£армакокинетические параметры

анемии больных Т 1/2 (час) Клиренс ' 1мл/мин-кг)

•Легкая степень 14

Средняя степень 12 Тякелая степень 13

14,94+1,13 Р< 0,002

15,64+1,27 Р < 0,002

19,05+2,1 Р<0,00*;

0,398+0,03 Р< 0,001

0,308+0,02 Р<0,001

0,29+0,003 Р < 0,001

Примечание. Показатели у здоровых лиц:

Т 1/2 = 10,7 + 0,33 час; клиренс = 0,579+0,032 мл/мин-кг Р - достоверность по отношению к контролю.

Од»ако только по фармакокинетическим показателям антипирина не представляется возможным исчерпывающе судить о состоянии биотрансформирующей функции печени, либо данный тест отражает активность ферментов лишь первой фазы биотрансформации лекарств (В.Г.Кукес и соавт., 19вь). В этом плане более информативными являются фармакокинетические параметры амидопирина, который также метаболизируатся в печени, первоначально деметшшруясь с образованием 4-ААИ, а затем Н-ацетилиру-ясь с образованием к-ац-4-АА11 (М.Д.Шваакова, 1975). Поэтому амидопириновый тест, в отличие от антипиринового, отрааааг активность ферментов не только первой, но и второй фазы метаболизма лекарств (О.Ь.Леоненко, Л.М.Каскевич, 1ЗДЗ; К.К.Герасимов И соавт., 19Ь6; Я.0.Напа1е1п,Е.ЗсЬепкег, 1585).

Результаты проведенных нами исследований показали, что у больных желез оде рнцитноа анемией значительно уменьшается в моче .содержание метаболитов'амидопирина, степень уменьшения метаболитов зависит от степени тяжести анемии (табл. 2).

. Так, если у больных с легкой степенью ВДА содержание в суточной моче первого метаболита 14-АА11) било снилено на 59,5%, второго метаболита ( И-ац-4-ААП) на 47,3%, то у больных с анемией средней тяжести уровень 4-ААИ и N -ац-4-ААП уменьшается соответственно на65,9% и 68,7$. Более значительное снижение содержания метаболитов амидопирина в суточной моче наблюдается у больных с тяжелой степенью ЭДА: у них выделение 4-ААП уменьшается на 79,2^, а И-ац-4-ААП - на 78,4$.

Исследования, проведенные у больных в динамике лечения, показали, что в результате традиционной противоанемической терапии нарушенные фармакокинетические параметры антипирина

Таблица 2

Содержание метаболитов амидопирина в суточной моче у больных ЖДА в зависимости от степени тяжести анемий

Степень тяжести анемии

Число больных

Метаболиты амидопирина' (в % от Принятой Дозы)

4-ААП

К-аЦ-4-ААВ

Легкая степень .14

Средняя степень 19 Тяжелая стеаень 12

3,5210,73 Р< 0,001

2,Э7±0,37 Р< 0,001

1,81+0,4 Р<0.,001

12,81+2,41 Р'СО.бО!

7,63+1,19 Р <0,001 '

5,2б;£0,еа Р<0,001

Примечание. В норме 4-ААП =. 8,7 + 0,6??;

М-ац-4-ААП = 24,3 з 0,85?.

Р - достоверность по отношению к контролю.,

имеют тенденцию к улучшению, во далеко не восстанавливаются. У больных ке, получавших беязонал на фоне противоанемическоа терапии, параметры фаркакокияетики антипирина значительно улучшаются, вплотную приближаясь к уровню контроля (табл. 3).

' Аналогичного характера результаты получены и ари исследовании ^армакокинетических параметров, амадопирика {табл. 4).

Традиционная терапия положительного влияния на выделение метаболитов амидолиршза не оказала. У 'больных ае, получавших бензовал, содержание обоих метаболитов амидопирина по сравнению со сниженный уровнем возрастало почти в два раза, Но все еще значительно отставало от такового у здоровых лиц.

Следовательно, традиционная противоанемичеокая терапия, благоприятно влияя на течение самой ДНА, не оказывает ощутимс

Таблица 3

Показатели' фармакокинетики (ФК) антипирина ■у больных Щ в динамике лечения

Группа больных

я о я Ч а а л

о

Показатели ФК антипирина

Т 1/2 (час)

до > после лечения 1 лечения

Клиренс (мл/мвд-кг)

до лечения

после лечения

Контроль 31 10,7 ± 0,33 0,579+ 0,032"

Антианемическая терапия 39 16,45+ 13,81+ 0,88" 0,67" 0,350+ 0,399+: 0,022" 0,022"

Р >0,05 >0,05

Антианемическая терапия + бен-зонал Р ■ 42 16,81+ 11,47+ . 0,53" 0,24" <0,001 0,338+ 0,456+ 0,01 ~ 0,02 ~ <0,001

Таблица 4

Содержание метаболитов амидопирина в суточной

моче у больных 2ДА в динамике лечения

Метаболиты амидопирина, в %

Группа больных О ПЗ я а 4-ААП N -ац-4-ААП

¿»3 о до 1 после лечения ; лечения до 1 после лечения; лечения

Контроль

Антианемическая терапия

Р

Антианемическая ггерапия + бен- ' зонал

Р

Примечание.

12 45

45

И ± 0,6

2,83+ 0,3 ~

2,49+ 0,22"

2,66+ 0,25"

>0,05

4,23± 0,25

24,3+ 0,8"

8,61+ 0,99"

0,4

6,93+ 0,73" ,

>0,05

10,21+ 0,68"

<0,001

<0,001

Р - достоверность по отношению к исходному.

го положительного влияния на МОС печени. Отсутствие параллелизма мевду клинико-лабораторными проявлениями ЖА и фармако-яияетическилш показателями тестовых препаратов объясняется, по-видимому, тем, что изменения в ультраструктуре печеночных клеток, обусловливающие нарушение биотрансформации лекарств, более глубокие, устойчивые, поэтому возвращение к исходному состоянию происходит медленно. Включение индуктора бензонала в комплексную терапию больных ДЦА способствовало значительному восстановлению нарушенных показателей фармакокинетики тестовых препаратов. Объясняется это тем, что бензонал, включенный в комплексную терапию больных ДНА, свое.индуктивное действие оказывает именно благодаря положительному влиянию на ультраструктуру печеночных клеток, ускорению процессов гипертрофии и пролиферации эндоплазматического ретикулума гепато-цитов (Л.С.Князева, 1978).

Одним из механизмов элиминации из организма чужеродных низкомолекулярных веществ, в том числе лекарств, является выведение путем поглощения из крови гепатоцитами и экскреции в желчь ксенобиотиков. Исходя из этого с целью создания более полного представления об элимияациовной функции печени мы у 24 больных изучали поглотительно-выделительную функцию ее с помощью бенгальской розы.«!^". У 7 больных, страдавших ВДА легкой степени, поглотительно-выделительная функция печени была в пределах нормы. Из 10 больных, страдавших ЗДА средней степени тяжести, у 6 (60$) обнаружено снижение этой функции.. Из 7 больных, страдавших тяжелой степенью анемии, нарушение этой функции было обнаружено у 3; у 2 больных была нарушена только выделительная функция печени (71,4$). Таким образом, выраженность нарушений поглотительно-выделительной функции

:ечени находится в зависимости от степени тяжести анемии.

Учитывая зависимость скорости созревания эритрокарио-цитов от степени их гемоглобшшзации, в частности, синтеза rem, представляется важным изучение состояния феррокинети-ки с последующим подсчетом коэффициента насыщения трансфер- . рина железом.

Результаты исследования феррокинетическлх показателей крови приведены в таблице 5. Так, если гемоглобин у больных ЗДА I степени составлял $9,77 ± 0,89 г/л, то у больных ВДА П степени 81,52 + 1,01 г/л, а у больных ЗЛА Ш степени -лишь 58,08 + 2,01 г/л. Аналогичная по характеру зависимость была отмечена по отношении к другим показателям феррокине-тики: чем выраженнее степень тяжести анемии, тем более глубокие сдвиги отмечались в показателях феррокинетики.

Исследования, проведенные у больных в динамике лечения, показали, что применение традиционной антианемической терапии способствует заметному увеличению показателей феррокинети-ки(табл. 5): содержание сывороточного яелеза в среднем увеличивается на 115^, ферритина - в 5,1 раза, коэффициент насыщения трансферрина увеличивается на 69,4$. Однако прирост гемоглобина в средне;.! составляет лишь 26,24$.

В то же время у больных, которые в комплексном лечении ДНА получали индуктор бензонал, отмечались более выгодные сдвиги в изучаемых показателях ферроканетики (табл. 6): сывороточное железо в среднем увеличивается на 37,63$, феррития - в 2,3 раза, коэффициент насыщения трансферрина - на 181/?, прирост гемоглобина составил 34,4$.

Следовательно, ■сравнительное наблю.дзние за результатами

Таблица 5

Показатели феррокинетнхя у больных Щ в зависимости от степени анемии до и после традиционной терашш

Группа Гемогл г/ обин, п Железо, мкм оль/л Трансферрин, г/л Коэффициент насыщения транс|еррина, Ферритин, мкг/л

до лечения после лечения до лечения после лечения да лечения после лечения до лечения после лечения до ле- ( после чения | лечения

2ЩА легкой степени (п=19)

ЩА средней степени (п=19)

ЗДА тяяелой степени (п=12)

99.77+ 110,94+ 9,79+ 18.54+ 5.38+ 3.85+

0.89 1,12 0,6 . 1,64 1,88 1.69"2

81,5+ 93,8+ 8,85+ 16,36+ 5,9+ 3,82+

1,01~ 1.41 0,57 1,6 1.23 1,54^

58,08+ 88,9 + 5,97+ 14,77+ 6,02+ 4,03+

2,01~ 2,09~ 1,02~ 1>28~ 1,08 1,57"

13,57+ 18,88+ 7,08+ 36,7+

1,85 2,08х 1,3"? 2,04

10,74+ 17,8 + 6,14+ 34,7 +

1,03 2,41х 0,88 2,01

7,17+ 14,59+ 5,03+ 22,9 +

0,99 1,89х 0,71 2,45

ШЕШАНИЕ : х - недостоверно по' отношения к исходному

Таблица 6

Показатели феррокинетики у больных ЕДА в зависимости от степени анемии до и после лечения в комплексе с бензоналом

Группа Гемоглобин, г/л Нелезо, мим оль/л Трансферрин, г/л Коэффициент насыщения транс|еррина, | Ферритин, 1 мкг/л !

до лечения после лечения до лечения после лечения до ле-| чения | После лечения до лечения после лечения ! до ле-| чения после лечения

ЖЦА легкой степени (п=16) 92,23+ 1,04 115,34+ 10,39+ 2,01 0,61 14,28+ 0,51 5,1 + " 1,04 3,56+ 1,86х 12,87+ 1,01 25,26+ 2,01~ 9,24+ 1,01 24,72+ 1,27

ЕДА средней 78,93+ степени т тт (п=15) 1'11 99,21+ 2,16 8,851 0,38 12,86+ 0,44 .5,27+ 0,8'9~ - 3.04+ 1,92х 9,75+ 0,89 20,18+ 2,21 7,3 + 0,78 15.18+ 2,41

ЖЕА тякелой степени (п=15) 58,86+ 2Д5~ 90,33+ 1,86 7,04+ 0,72 9,17+ 0,35 6,29+ 1,22 4.01+ 1,87х 7,35+ 0,75 32,35+ 1,27 4,07+ 0,98 10,35+ 1Д7

ПРИМЕЧАНИЕ : х - недостоверно по отнопеши к исходному

двух вариантов лэчания ДДА показывает, что заместительная терапия препаратами железа дает положительные эффекты, но при этом имеет место преимущественное распределение железа (Ге+3) в организма в виде неиспользованных железа и ферри-тина. Объясняется это, по-видимому, не только абсолютным недостатком железа в организме больного, но и нарушением процессов воспроизводства гемоглобина из 6-аминолевулина-та. Добавление в комплексную терапию бензонала не только восстанавливает сниженную активность МОС печени больных ДДА, но и оказывает положительное влияние на показатели ферроки-нетики, приводит к более эффективному использованию препаратов железа и синтеза гемоглобина. Если иметь в виду, что железо является функционирующим центрам не только ге-

моглобина , но также цитохрома Р-450 и других гемопротеидов, и в синтезе гемоглобина из -еминолевулината участвует система монооксигалазных ферментов печени, то становится понятным положительное влияние индуктора бензонала - стимулят( ра активности монооксигеназных ферментов печени - на течеши ЕДА, проявляющееся улучшением показателей феррокинетики.

Ваким образом, можно заключить, при при № значительно угнетаэтоя функциональная активность МОС печени. Проводи мая противоанемическая-терапия не устраняет эти нарушения. Добавление в комплексную терапию индуктора бензонала восстанавливает нарушенные функций МОС иечени. Бензонал положительно влияет яа течение анемии, стимулируя воспроизвел-. ство гемоглобина, улучшая показатели феррокинетики.

вывода

1. У больных ЯДА значительно нарушается фармакокпнетика антипирина, увеличивается период его полуэлиминации, уменьшается метаболический клирено.

2. При ЖА нарушается (]врмаконинетика амидопирина: уменьшается образование и выделение с мочой метаболитов 4-ААП я ц-ац-4-ААП.

3. Нарушение фармакокяяетики антипирина и амидопирина у больных ЗДА свидетельствует о снижения функции монооксигеназной системы печени.

4. Проводимая градационная терапия Щ не приводит я нормализации функции монооксигеназной системы печени.

5> Индуктор бензояал при включении в комплексную терапии ВДА значительно улучшает нарушенную функции монооксиге-иазной системы печени.

6. Бензонал является корректором эффективного использования экзогенного железа в синтеза активно функционирующего гемоглобина и потому в комплексе о противоанемической терапией' повышает эффективность и безопасность проводимой фармакотерапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных железодефяцигной анемией фармакотерапию рекомендуется проводить с учетом функционального состояния мояо-оксигеназноя оаогзмы печени.

2. Функциональное состояние монооксигеназной системы печени

можно определить с помощью антипиринового и амидопирино-вого тестов.

3. У больных Щ для коррекции нарушенных функции КОС печени эффективным средством является индуктор бензонал, и потому в комплекс противоанемической терапии целесообразно включать этот препарат в дозе 100 мг 2-3 раза в день.

CLKC0K ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шах-Джахан, Ш.Ы.Музрабеков. Состояние монооксигеназ-ной системы печеш у больных с келезодефицитной анемией по данным амидопиринового теста // Сб. науч. трудов „Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов". - Ташкент, IS69.- С. 146.

2. Шах-Дяахан. Функциональное состояние печени и ферро-кинетика в зависимости от степени анемии // Сб. науч. трудов »Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов".- Ташкент, IS89.- С. 145.

3. ilia х-Дяа хан. Влияние индуктора бензонала на <^армако-метаболизирующую функцию печени при желедодефицитноа анемии // Некоторые проблемы диагностики и лечения заболеваний системы крови: Сб. науч. трудов.- Ташкент, 1991.

АВТОРЕФЕРАТ Уч.-изд.л. 1,0. Зак. 1459. Тир. 100. 1991г.

Тип. Узгидромета, Ташкент, Обсерваторская, 72