Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Исследование эффективности лечения больных сахарным диабетом II типа с включением в комплексную терапию индуктора бензонала

о % 9 ®

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР 1 МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им. И. т. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

ПОСКОРКОВА Татьяна Валентиновна

УДК 616.379—008.64—085:616.36

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ П ТИПА С ВКЛЮЧЕНИЕМ В КОМПЛЕКСНУЮ ТЕРАПИЮ ИНДУКТОРА БЕНЗОНАЛА

14.00.03 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1989

Работа выполнена в Ташкентском ордена Трудопого Красного Знамени государственном медицинском институте.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Н. С. Салахопа.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор К. Н. Наджимутдинов

Официальные оппоненты: 1. Доктор медицинских наук,

профессор В. И. Кандрор.

2. Доктор медицинских наук, профессор Т. Д. Большакова.

Ведущее учреждение: Киевский НИИ эндокринологии и

обмена веществ.

Защита состоится «А^» ^^ЛУ&Ц^Я- 19^_г.

в _^ V часов на заседании специализированного ученого

совета К 074.05.02 в 1 Московском ордена Ленина и Трудового Красного Знамени медицинском институте им. И. М. Сеченова (г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (г. Москва, Зубовская площадь, д. 1). .

Автореферат разослан «Л'О » 1А ЧуО г.

Ученый секретарь специализированного совета К 074.05.02

доктор медицинских наук В. П. ФИСЕНКО

I I

1 •'''>; ОБДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

| ;ций }

*—'——-'Актуальность проблемы. Увеличение числа больных сахарным диабетом за последние годы обуславливает интенсивность разработки фундаментальных и прикладных проблем данной патологии. И, конечно, на первый.план выступают задачи профилактики и лечения сахарного диабета,

В этиопатогенезе данной.патологии нарушен™ функционального состояния печени отводится важная роль.

Отмечаемая при ИНЗСД, особенно, при наличии избытка веса, ги-перинсулинемия обусловлена, по мнетно авторов, снижением метаболического клиренса инсулина, обусловленного уменьшением экстракции и деградации инсулина печенью (С.А.Моренкова, А.А.Карелии,1979; Cheli V, IS83 ).

С другой стороны, общеизвестна рать печени в обезвреживании эндогенных субстратов и экзогенных чужеродных веществ, в том чис- ■ ле, в метаболизме лекарственных препаратов.

Для нарушения детоксикационной функции печени при сахарном диабете имеются определенные предпосылки: нарушение кровоснабжения печени! жировая и белковая дистрофия, другие структурные,сдвиги (Геллер Л.И., Грязнова М.В.,1984; Боднар П.Н.,. Мусиенко Л.П., .1987).

Определенную роль в этом играет и усиление процессов перекис-• ного окисления литдаы, наблюдаемое при сахарном диабете рядом исследователей (Боднар П.Н., Пристулик A.M.,1984; Старосельцева Л.К., и с'оавт., 1986).

Эффективность и безопасность фармакотерапии сахарного диабета макет быть достигнута не только-за счет создания новых лекарственных средств, но и путем рационального' применения существующих препаратов с учетом особенностей их ФК и ФД в зависимости от

конкретных ситуаций.

Немаловажный интерес представляет также изучение возможное- ' •га применения так называемых индукторов МОС печени, которые,как показывают исследования последних лет, стимулируют активность ферментов МОС печени и потому восстанавливают нарушенную ®ЙП При различных патологиях ( 3. 1/аЫ;е1а, Е,8с^ап1ели и соавт. , 1985; Д.К.Нажмутданова, 1987).

Данный вопрос приобретает оообую актуальность в связи с тем, что в последнее время появились отдельные сообщения, указывающие на положительное влияние классического представителя индукторов--фенобарбитала на течение инсулинонезависимого сахарного диабета, которое обусловлено, по предположению авторов этих исследований, повышением чувствительности к инсулину и ускорение.!/; метаболизма глюкозы ( ;Т.ЬаЬЬе1а , 1985).

В ,этом плане особый интерес представляет отечественный препарат бензонал, у которого учеными Ташкентского медицинского института выявлено индуктивное свойство и показано, что он по индуктивной активности не уступает эталонному индуктору фенобарбиталу . и в то же время выгодно отличается от него малотоксичностью и отсутствием снотворного эффекта (Князева Л.С. и соав., 1975; Князева Л.С., 1978; Кабулов Ш.М., 1982).

Цель и задачи исследования. Главной, целью работы явилось исследование терапевтических свойств бензонала, обусловленных его индуктивным действием на МОС печени и на обмен глюкозы у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом.

, С этой целью в наши задачи входило изучение следующего:

I.. Клиническая характеристика функционального состояния печени у большге сахарным диабетом Л-типа.

2. Состояние фармакометабодизируицей функщщ печени по фвр-шкокинетике тестовых препаратов антипирина и амидопирина.

3. Влияние бензонала на нарушенную фармакометабшгизирущую функцию и на некоторые показатели функционального состояния печени.

' 4. Влияние бензонала на показатели углеводного и лшшдного обмена у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом.

5. Влияние бензонала не некоторые показатели ПОЛ у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом.

Научная новизна. Впервые у больных сахарным диабетом П-типа изучались терапевтические свойства отечественного препарата бензонала, обусловленные его индуктивным действием; проводилось целенаправленное исследование характера нарушения фармакометаболи-зирунцей функции печени; нормализующее влияние индуктора бензонала на нарушенную ®ЙП; возможности использования бензонала для повышения чувствительности к инсулину и ускорения метаболизма глюкозы.

Практическая значимость. Выявление угнетения ШС печени у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом показало необходимость своевременной коррекции этих нарушений. Бензонал рекомендован как новое эффективное средство, восстанавливающее у больных инсулинонезависимым сахарным .диабетом нарушенную функций МОС печени. Обнаружение у бензонала свойства улучшать обмен углеводов и повышать чувствительность организма к инсулину позволяет использовать препарат и как патогенетическое средство, благоприятно. влияющее на. течение ЙНЗСД.

Основныо положения, вщюодмые на защиту:

- у большие инсулинонезависимым сахарным диабетом значительно угнетено функциональное состояние ЮС печени (нарушение более

выражено у бальных с избыточным весом и при длительном течении диабета);

- нарушение у больных инсулкнонезависимым сахарным диабетом функций МОС печени для организма имеет отрицательное значение и потому требует своевременной коррекции;

- традиционная антидиабетическая терапия ИНЗСД не приводит-к улучшению функционального состояния МОС печени;

- индуктор бензонал в комплексе с традиционной антидиабетической терапией способствует восстановлению угнетенной функции МОС печени;

- бензонал у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом не только улучшает метаболизм глюкозы, способствует благоприятному течению сахарного диабета.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на годичной конференции ТашГОСМИ (Ташкент, 1987); республиканской конференции эндокринологов Казахской ССР (февраль, 1988); Ш-Все-с.оюзном съезде эндокринологов (май, 1989).

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 2-я рисунками и 29 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы (I глава), материалов и методов исследования (Л глава), результатов собственных исследований (Ш,1У,У), обсуждения, выводов и указателя литературы, включающего 150 отечественных и 141 иностранный источник.

- 5 -

С ОДЕРЖАН}® ' РАБОТЫ .

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной задачи были обобщены результаты обследования и лечения 187 больных сахарным диабетом П типа (инсулинонезашсиыым), из которых 83 - с нормальным весом, 104 -с избыточной массой тела.

Контрольную группу составили 00 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с больными сахарным диабетом.

Среди обследованных больных ИНЗСД с нормальным весом - 83 (26-аенцин, 57 мужчин), с избыточным весом - 104 (61 женщина, 43 мужчины) в возрасте от 40 до 60 лет. У всех больных сахарный диабет был средней степени тяжести.

Для оценки степени ожирения использованы рекомендации М.Н. Егорова и Л.М.Левитского (1964).

Среди болышх ИНЗСД с избыточным весом с I степенью ожирения было 64 человека (61,555), со П степенью - 30 человек (28,8$),- с Ш степенью - 10 человек (9,6$). Длительность заболевания до 5 лет была у. 84 больных (38 - с нормальным, 46 - с избыточны!»! весом); от 5 до 10 лег - у 60 больных (22 - с нормальным; 38 - с избыточным весом); свыше 10 лет - у 39 больных (20 - снормальным; 19 - с избыточным весом).

Клинический диагноз устанавливался по критериям ВОЗ (1981),' после чего прово,пдлось обследование и назначалась базисная терапия сульфаниламидными сахароснижащими средствами и бигуанидами. . По показаниям назначались .общеукрепляющие препараты ангиопротек-торы и другие средства. Вторая и четвертая группы дополнительно к лечению получали индуктор беизонал по 300 иг в день по схеме в течение всего курса лечения.

Все больные сахарным диабетом П типа подвергались, кроме общепринятых клинических, функционально-лабораторных исследований, специальным исследованиям, исходя из 1*елей и задач работы.

Фармакометаболизирувдая фунция печени была изучена с помощью антигшринового.амидопиринового тестов, учитывая,, что антипирино-вый и амидопириновый тесты весьма информативны при оценке био-трансформадаонной функции печени у больных. Фармакокинетические параметры антипирина (период полуэлш.ошащш - Т jи клиренс) определяли по методу Brodie и соавт. (1949) у 147 больных.Пробы кроЕИ брали из локтевой вены через 3, 6, 12, 24 часа после приема внутрь препарата в дозе 15 мг/кг.

Для изучения фармакокинетики амидопирина у 159 болышх после дачи препарата в дозе 6 мг/кг собирали суточную моту и в ней определяли два основных метаболита амидопирина - 4-аминоантипирин (4-ААП) к ацетил-4-аминоантшшрин ( н- ац-4-ААП) по методу Т.А.Попова , О.Б.Леоненко (1977).

Гормоны определяли после 12-часового голодания в крови, взятой из локтевой вены.

Уровень яшунореактивного инсулина определяли с помощью отечественного набора РИО-ИНС-ПГ-125 (г.Минск).

Концентрацию С-пептида - с помощью стандартного набора ( Kit ) Ria-mat фирмы Mallinckrodt Diagnostica (Germany)

Иммунореактивный глюкагон определялся на наборе ( Kit ) фирмы Serano Diagnostica ( Germany)

Для исследования состояния углеводного обмена определялись:

1. .Глюкоза крови энзиыатическим методом с помощью системы "Айтон-декстростикс" фирмы "Ames " . (США). '

2. Тест толерантности к инсулину определяли методом внутривенного введения простого инсулина из расчета 0,1 ЦЦ на I кг

глассы тела с последующим исследованием уровня глюкозы в крови через 30, 60 и 120 минут после введения инсулина (Ефимов A.C. и со-авт., 1983).

3. Концентрацию пирувата определяли с помощью стандартных наборов "Piruvat- test " (ГДР).

' 4. ЛДГеназную активность в сыворотке крови определяли с помощью стандартных наборов ЕИО-ЛА-ТЕСГ (ЧССР).

Для характеристики липидного обмена в сыворотке крови определяли следующие показатели:

1. Холестерин - методом Илька (1962).

2. Триглицериды - с помощью стандартных наборов БИО-ЛА-ТЕСТ (ЧССР). ■

3. Бета - липопротеиды определяли с помощью наборов БИО-ЛА-ТЕСТ (ЧССР).

4. Неэстерифицированные жирные кислоты - методом Dun -combe (1962).

Также исследовались продукты ПОЛ в эритроцитах и сыворотке больных ИНЗСД.-

Малоновый диальдегид определяли по реакщш с тиобарбитуровой кислотой (СталыГая И.Л., Гаришвили Г.Г., 1977). Диеновые кегоны и конъюгагы определяли по методу Шилиной Н.К., Чернавиной Г.В. (1977).

Результаты проведенных исследований подвергались обработке методом вариационной статистики.

Результаты исследований и их обсуждение

Наблюдения, проведенные у больных, показали, что у больных ИНЗСД биохимические, показатели 'функционального состояния печени (общ.белок,,АЛТ, ACT, общий билирубин) не изменены.

При анализе протеинограммы обнаружена даспротеинемия за счет уменьшения уровня альбуминов и повышения содержания глобулинов

и в - фракций). Это согласуется'с рядом исследователей, отмечавших низкую информативность рутинных печеночных проб при диабете за счет больших компенсаторных возможностей печени (Хворостинка В.Н., 1982; J.Lahtela et al.1 , 1985).

Характерные данные получили при изучении фармакокинетики тест-препаратов (см. табл. I).

Исследование ФК антипирина показало, что у больных с избыточной массой тела Т -ц2 препарата удлиняется на 88,8%, соответственно снижается клиренс препарата на 42/5, то есть эти ¡изменения более значительны, чем у больных с нормальным весом, у которых Т -^¡z возрастает на 74,8$, а клиренс снижается на 30$.

При анализе степени изменения фармакокинетических показателей тест-препаратов в зависимости от давности заболевания и от степени ожирения обнаружилась корреляция между данныга параметрами.

Известно, что антипирин на 95$ мегаболизируется в печени путем реакции гидроксилирования (А.В.Семешок и соавт.,1982; о.м. Bakke И СОЭВТ., 1974; Б.Н.Huffman И СОЭВТ., 1974). Скорость протекания этой реакции зависит от активности цитохром Р-450 - зависимой монооксигеназной системы печени ( J.Hoioman и соавт., 1984). Поэтому Т -jy2 антипирина и содержание цитохрома Р-450 являются надежными и достоверными показателями активности микросо-нальных ферментов печени при ее поражениях различного генеза (Н.С.Логинов и соав., 1973; H.I.Pirttiaho и соавт.,1982), что и определяет широкое применение этого теста при фармакокинетических исследованиях (Я.Й.Геллзр и соавт., 1972; А.С.Коган, В.А. Непомнящих, 1986; 1987; Koreiand и соавт.,, 1982).

Следовательно, проверенные нами исследования показывают уг-

Показатели ФК антипирина у больных ИНЗСД в зависимости от проводимой терапии

Группы

Число

Фармакокинетические параметры

'Г ¡у о (в часах) ¡Клиренс (мл/мин-кг)

до лечения!после лече-!ния

!до лечения!после лече-! !ния

Антидиабети- 33 о> ^ о +1

ческая терапия

Антидиабети- 50 о со м

ческая тера-

пия+бензонал

Антидиабети- 40 СО

ческая терапия о* +1

Антидиабети-. 54 ог

ческая тера- о сч

пия + бензонал-

о о

о

V

в,

о о

о

V

о.

18,36+1,27 Р]->0,05

11,39+0,52 р^О.ОО!

19,8+1,51 р^>0,05

13,47+0,55 р^О.ООГ

с-ч о

о

+1

¡м

н

^

о"

со ы о

0 +1

1П

01 со

9

8

о

V

С.1

0,382+0,055 рх>0,05

0,523+0,025 р^0,05

0,313+0,04 р1>0,05

0,488+0,Ю Р2<0,001

Контроль

10,7+0,34

0,579+0,032

р - достоверность по отношению к контролю; Р1 - достоверность к показателям до лечения.

нетеше ®П у больных ИНЗСД.

Исследования фармакокинетики амидопирина (си.табл. 2). показали значительное снижение- содержания метаболитов тест-препарата по сравнению с контрольными значениями. У больных с избыточной массой тела отмечалось более выраженное уменьшение выделения N -ац-4-ААП по

Выделение метаболитов амидопирина в суточной моче больных ИНЗСД в динамике лечения (в % от принятой дозы)

'Группы ! Число больных ! больных

Метаболиты амидопирина

4-А1П

! Ы -ац-4-ААП

до лечения!после лече- £ до лечения!после лече-! ния ! ! Ш1Я

Антидиабе- 33 тическая „. терапия

о

й Антидиабе-я тическая те- 50 Ц рапия + бен-§ зонал

0 +|

01

о

V

О.

3,14+0,37 р>0,05

3,16+0,29 р-^0,05

со со

о +1

о

о

V

с.

14,23+1,68 р1>0,05

19,31+1,13 р1<0,001

„ Антидиабе- 40

§ тическая

д терапия и

о Антидиабе- 54"

Ен

,§ тическся те-§ рапия + бен" зонап:

о +1

СП

о

V

а.

2,12+0,192 РХ>0,05

3,58+0,27 р^О.Й

со +1

со

о

V

о,

9,24+0,67 р-^0,05

19,52+1,04 р1<0,001

РСснтроль

12

8,7 + 0,60

24,3 + 0,80

р - достоверность по отношению к контролю; Рт- по отношению к показателям до лечения.

сравнеичо с контрольными значениями. У больных с избыточной массой тела отмечалось более выраженное уменьшение выделения М-ац-4-ААП г;о сравнению с показателями у больных с нормальным весом; коли-

честно 4-AAII в обеих группах было практически одинаково.

С увеличением давности заболевания и нарастанием степени ожн-рения отмечалось снижение метаболитов амидопирина в суточной моче больных ИНЗСД.

Установлено, что 97$ амидопирина метаболизируется в печени,' первоначально и - деметилируясь с образованием 4-ААП, а затем, аце-тилируяов, с образованием п-ац-4-АМ (М.А.Швайкова, 1975). Если антипириновая проба отражает активность ферментов I с?азы метаболизма лекарств, то амидопиркновыц тест показывает, иожвдо активности ферментов I фазы, и активность ацетшшруввдх ферментов П фазы. Поэтому амидопириновый тест такяе является весьма информативным при оценке функционального состояния микросом печени J.Pirotte И соавт., 1982; R.O.Haustein, Е.Schenker , 1985), и тлеет несомненную ценность для выявления ранних нарушений функции печет! при различных ее повреждениях (Т.А.Попов и соавт. tI977; К.К.Герасимов и соав., 1986; J.K-rchery 1932).

В свете изложенного, проведенные исследования позволяют констатировать, что при ИНЗСД одним из первых нарушаются обе фазы биотрансформации лекаротз в печени.

Мы наблюдали за изменением фармакокинетики антипирина и амидопирина у мужчин и женщин и не выявили существенных половых различий, что согласуется с утверждением Р.С.Субботиной (1982) и А.Berteiii, L.Casali ' (1977),

Далее проследили за изменением функционального состояния печени и ее ФМФ после проведенного лечения (см.табл. I и 2).

Изменений со стороны биохимических показателей печени и Ш антипирина и амидопирина поело традиционного лечения не произошло; в группах, получавивх дополнительно индуктор бензонал параметра ипрмакокинетики антипирина существенно улещаются, нормализуясь у больных с нормальным весом.

Выделение 4-ААЛ увеличилось только у (Зольных с избыточной массой тела, тогда как выделение н-ац-4-ААП значительно увеличилось в обеих группах.

После подключения бензонала увеличилось содержание общего белка у больных с нормальным весом, имелась тенденция к нормализации яротеинограмш.

Уровень общего билирубина и активность ACT несколько сшгаи-лась в этих группах, оставаясь б пределах контрольных значений.

Таким образом, проведенные у больных ИНЗСД фарыакокинетичес-' кие исследования убедительно показывают нарушение <Ш<1П и ее улуч-lueirne под воздействием индуктора бензонала.

Эти данные согласуются с единичными результатами в литературе (М.В.Грязнова, 1982; J.bahteia, 1985 ).

В дальнейшем проследили за изменением некоторых показателей углеводного обмена и гормонов pancreas в зависимости от про-

зоденной терапии (см.табл. 3).

Отмечаемые у больных ИНЗСД изменения показателей углеводного обмена в целом согласуются с данными многочисленных исследований (Останова В.В., 1984; Stromblad, Sjorntorp P. , 1986 И Др'.).

Проводимая традиционная терапия обеспечивает снижение гликемии и глюкозурии.

Концентрация пирувата, хотя и имела тенденцию к cmisenim,оставалась вше контрольных цифр. Активность ЛДГ и уровни ИРИ, С-пеп--тида к ИРГ практически не изменились но сравнению с исходными ДаН-НШЦ .

После торашги с подключением бензонала нормализуется уровень ифувата, ешзкавтея ИРИ, ИРГ. Вероятно, это связано с уменьшением кстреЗноота оргатишл в инсулине, с одной стороны, к с улучшенном гл-табаютнекого клиренса инсулина, с ¡qpyroíí стороны.

Некоторые показатели углеводного обмена и гормоны поджелудочной железы у больных ИНЗСД в зависимости от проводимой терапии

Таблица 3

Группы больных ИНЗСД ! Глюкоза ! крови !(ммоль/л) ! Глюкоза I мочи ! (мшоль/л ! Пируват !(толь/л) ! ДДГ обш. ! I(мкмоль/мл/! ! мин) ! ИРИ ! (вдшш/л)! С-пептид (мкг/л) ! Глюкагон !. (пг/л)

! Д ! п ! Д ! п ! Д ! п ! Д ! а ! д ! а ! яд! п. ! Д ! п

Тоадицион-ная терапия

см

со %

со от

и

Традицион- - £> пая. терапия 1-1 +сензонал ^

Традиционная терапия

я

к ¡г о н

С'}

и о

Традиционная тера-шш+бен-эонал

ОТ

о

03 со

8 со -

« сц

со

N С--

м н

о» -

- о

о» д

8 -

I?

и а,

а о°.

1Г9

и о.

н -а

а.

щ

. о

м #

я

- СО +1

со с- СО -

СО

8

со -

п о.

3 ^ -

И Сц

+1

СО СП

ю

о с--ц со м -

м со

со с>г

8

о

V

о.

£> м о

I—I

сг>

и о о

о

V О)

а

см

гС см

о %

от

"Я*

О %

сч

1ГЗ

о

-О II л в о,

СО

ы о

о.

о» о

8 О - со

соо см

II V/ -

к с. о

ю о м -

СМО со II л 1-1

вдо сом тс

1?8 П в9°

00

3е?! СМО

•> II А

о ИЙ

см о

£ а

СГ»

сч

1Г л

Ч О»

О СП

3

о +1

-О-

I 8 о

я

II

в

г*

со <?

со СО м

ю о

а

л О,

О

V

Он.

СО

а

см

00

+ ю

со сма

- см -

м но

Ю И л

м О)

со ы

«£ 8 - со -

^ МО

а

са

# и, - ыо

СП со -СО 110

от со - И -

со о

см о

-з- счо

<71 СО II Л

м - а о,

- м

со м со сп -

- о ю И А О

СО, Ю -

-а* счо

- II А

СМ В Он

СО

со

<?. ё е Ко

М • (с

Ы СМ Й СИ ^

о со от - см

N В ■ СО О

со о

со

а

+1

г* •Ч1

см

а.

о ю о

от ** + м о СО II л - в а, 00 о>

от 03

о

А

см

ю о

о

л

о.

- ю

от см ю

+ II о

М П -

о

ОТ V

ОТ О)

сл I

Контроль

4,6+0,1

0,065+0,003 0,220+0,012 126,0±9,5 1,68+0,13. 78,4+7,5

р - достоверность по отношению к показателям до лечения

Уровень С-пептида не претерпевал существенных изменений.

Общеизвестна роль печени в промежуточном обмене углеводов. В литературе имеются такие данные, указывающие на участие в углеводном обмене*ферментов, локализованных в эндоплазматическом рети-кулуме гепатощи.ов ( Fout s 1963; Rouiller, 1965). Если

иметь в виду, что главной точкой приложения действия индукторов является именно эта оргапелла гепатоцитов (Большев В.Н., i960; Sotaniemi , Lahtela, 1980; J.Lahtela , 1985), TO

становится понятным положительное 'влияние индуктора бензонала и на обмен глюкозы в организме. И этот эффект бензонала, наряду с его восстанавливающим эффектом на угнетенную функцию МОС печеш, имеет весьма важное патогенетическое значение и благоприятное влияние на течение ШЗСД.

.Учитывая имеющиеся в литературе единичные указания ( J.bah -tele, et al.,1985) на возможность повышения чувствительности рецепторов к инсулину у больных ИНЗСД с помощью индуктора фенобарбитала, ш изучали влияние бензонала на этот показатель. Полученные результаты оказались-обнадеживающими: если соотношение уровня гликемии натощак к уровню гликемии через 30 минут'после введения инсулина в контрольной группе составляло 1,6, то' у больных ШЗСД с нормальной массой,- 1,1, с избыточной массой - 0,98. Посяе традиционной терапии этот показатель у больных с нормальным весом увеличился до .1,13, с избыточным весом - до 1.08, в то время как после добав- • лешш к'обычной терапии бензонала - до 1,59 и 1,51 соответственно. Очевидно, это еще один весьма внушительный эффект бензонала, ибо нарушение чувствительности рецепторов к инсулину у больных ШЗСД является существенным патогенетическим звеном в развитии ИНЗСД.

В отдельных работах было показано снижение уровня гликемии, как у здоровых, так и у больных сахарным диабетом при применении

вменение показателей ллпидного обмена у больных КНЗСД в зависимости от проводимой терапии

Группы больных

Число ! 1Г (ммоль/л) больных !

I-

! НЭШ , Г ХС ! 3-Ш !(ммоль/л) I (ммачь/л)! (г/л)

I

д

I

п

д ! п ! д ! п ! д !п

Антидиабетическая терапия

о

Ч о со

05

Антидиабетическая терапия + бензонал

Р

5 О О (О

шя

29

36

со со

о +1

о!

ю

1Г)

О

Т-1 о

"О ~

со о

- /ч

N С1<

3

о

со -

см о

- - V

ы о<

СО N

О +1

с-со

«3

см

(О

ю

ю о

ю о

о

л

л

ю о

о

V

о.

со

- ю

Й

• мо О СП л

- о, +1 1Г>

СО со СП о»

0> О

ю

01 - о

% о

° й. +1 1Л

СО СМ

О л

3> °

с- о

- л

«з1 е<

Антидиабетическая терапия

31

о

С1

я Антидиабе и тическая £ терапия + бензонал

- 39

н а хэ

СО

и

о

£=С О СП

«2 О!

О + 1

СО О)

ю со

О.

ТЮ

м о

- л

со

а +|

«5 1>

2

Ю

а а.

см

со

ю

о о

1-1 Тч * 00

со о N

г СМ л »

о о

ф +1

т1

О м

м ы

со со

55

СМ 3 • л

со а.

о М

см 01

со о м а.

8 м

О О

- V.

о л

с*-

(О о

- V

и) си-

СО

о ю Т-1 О м -

ю о - л т сц

Контроль

20 1,6±0,2

0,451±р,Шб 4,5+0,2 3,2^,2

р - достоверность по отношении к показателям до лечения

индукторов ЫОС шчеш.

Общеизвестно значительное нарушение липидного обмена при сахарном диабете и рольпечени в происходящих изменениях (Боднар H.H., 1983; Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1984; Lopes - vireiia м.р. et al., 1981; Kajiyama G. et al., 1983).

Проведенные наш исследования у бальных ИБЗСД также обнаружили повышение уровня триглицеридов, НЭЖ, холестерина, в- липо-протеидов в сыворотке крови. 7 больных с ожирением имелась тенденция к более значительному нарушению данных показателей. Уровень - ЛЛ у них был достоверно выше, чем у больных с нормальным весом (см. табл. 4),

В наших исследованиях после проведенной антидиабетической терапии показатели, характеризующие состояние липидного обмена,практически не изменились по.сравнению с исходными данными.

Подключение к лечению бензонала привело к снижению триглицеридов, НЭЖ, холестерина в сыворотке крови больных ИНЗСД, в то же

ъ

время не отмечалось достоверного снижения содержания ^-липопротеи-д ов.

Подобный эффект бензонала обусловлен, возможно, улучшением метаболизма глюкозы и нормализацией углеводного обмена, с одной стороны, и индукцией ферментов, регулирующих метаболизм вышеуказанных субстратов, с другой стороны.

В литературе имеются многочисленные данные, подтверждающие непосредственную роль ускорения ПОЛ в патогенезе различных заболеваний, включая и сахарный диабет (Боднар П.Н., Прнступюк A.A., 1984; Крылов В.И. и соавт., Х984; Салихов И.Г., Агишева К.Н.,1986;

' Староеельцева Л.К. и соавт., 1986).

В связи с изложенным, поиску средств, угнетанжх ПОЛ в тканях, придается большое значение. Имеется сообщение, что бензонал

Показатели ПОЛ у больных ИНЗСД в динамике лечения

Таблица 5

Группы 1 Число ! УДА Г 1ВДА ! Диеновые ! Диеновые ! Диеновые

больных ! больных ! (ммолъ/л) в ! (ммодь/л) в ! коныогаты ! хоньюгаты ! кетош ¡эритроцитах ! в сыворотке !(0/мг) в !(В/мг) в сы-! (О/мг) в

д

гт

!

!э ритроцктах!воротке Г~

!эритроцитах

1 Гп ! д~

Диеновые хетоны (О/мг в сыворотке

д ! п

Болыше КНЗСД с нормальным весом

Антидаа-Сетич. терапия

Антидиа-бетич. терапия+ бенаонал

18

27

21

Больные ИНЗСД с изб.весом

Антидиаб. терапия

Антидиаб. 36 терапия + бензонал

' аз •ч1

м

см

СО

ОТ ■чС

тс

со %

1Л ю-

о со о

л

о ю

О

со

С- О • л

СО Он

£> Ю О

м о

СО л

1-1 -СП о - л

со а,

01

3

см %

ю о

о л

о

л

а.

N о

СМ

1Л

а

от со

ОТ

аз

о

/ч

<3|

сг> м

см £

от О)

с-

а>

Я

8 о

^ о

* V

со

%

СО ш

а

м о

^ /Ч

% 5

со

СП о

- V

ю а,

а со

8

8

о

V

О,

ю а

<?. 8

см

•ч» о

*■ V

со а,

со ю

<?. с-

СО СП

от

со £

ю о

с-см

СО

£

«3

см см

1Л

о

ю а

а>

см

с4-

о

ю

см ю

9.

со

ю о

а

V со 1-1 V

л см м Оч

ю

см

о

+1

от

о

от »• ю

ю см о

О

О <£> о А

л со см

ю ю

Ю к о о

О см »

о

о V V

и. м о,

0

1

контроль 20

4,6+0,14

3,55+0,15

2,64+0,14 1,87+0,13 0,84+0,19 0,59+0,18

р - дос-эверность по откоаенив к показателям до лечения

и

со

>3"

угнетает ПОЛ и это, по мнению авторов, обусловлено неспецифическим антиоксидангным действием препарата (А.С.Саратиков, Т.П.Бо-вскеева, 1983). Естественно, все это побудило нас изучить состояние ПОЛ у больных ИНЗСД и выяснить,каково влияние бензонала на процессы ПОЛ.

О состоянии ЮЛ судили по содержанию продуктов ПОЛ в эритроцитах и сыворотке больных. Оказалось, что при ИНЗСД в эритроцитах увеличивается содержание матонового диальдегида, диеновых конъю-гатов и диеновых кетонов. В сыворотке увеличивается содержание диеновых коиькгатов и кетонов. Эти изменения более выражены у больных с избыточным весом по сравнению с больными с нормальным весом тела, что согласуется с литературными данными (Гацко, 1985; Л.Е.Бобырева, Н.И.Рий, 1987; А.М.Приступюк, 1987; Тымочко М.Ф. и соавт., 1987). (См.табл.5).

, Проведенная антидиабетическая терапия не приводила к нормализации нарушений процессов ПОЛ, за исключением даенконьюгатов в сыворотке крови больных. Подключение к комплексной терапии бензонала привело к значительному снижению уровня диенкетонов и даенконьюгатов в эритроцитах и сыворотке крови у больных, стабилизации уровня ВДА в эритроцитах крови.

Согласно современным представления!,!, инсулиновыи рецептор -это интегральный гликопротеид мембран, связанный с фосфолипидами в ее структуре (А.С.Ефимов, Ю.В.Бездробный, 1987; van оьъегц -Ькг, 1984). Изменение липкдного' состава мембран под влиянием переписного окисления лигшдов обуславливает нарушеш!е связывашя инсулина С рецептором ( Gould К. , Ginobery, В.Н. , Gpcctoг А. , 1979; В.В.Иванов и соавт., 1987).

Воз&окио, что имение антиоксидгнтное действие бензонала на ПОJ, епособстзогало улучшении чувствительности организма к ш-

сулину и улучшению транспорта и метаболизма в клетках глюкозы.

Проследив за динамикой клинического течения ИНЗСД отметали, что подключение к традиционной антидиабетической терапии индуктора бензонала позволяет в более короткие сроки компенсировать сахарный диабет.

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что при ВД2СД значительно угнетается МОС печени. Традиционная терапия, осуществляемая в условиях клиники в течение 23-25 дней, не приводит к нормализации нарушенной ЮС печени больных. Добавление индуктора бензонала к традиционной антидиабетической терапии полностью восстанавливает угнетенную функцию МОС печени. Более того, бензонал у больных ИНЗСД ускоряет обмен углеводов, повышает пониженную чувствительность тканей к инсулину. Наряду с этим бензонал благоприятно влияет на белковый и лшшдный обмены, оказывает нормализующее влияние на ускоренные процессы ПОЛ. И все этс благоприятно отражается на течении ИНЗСД. -

В Ы В о! ' Д Ы.

1. У больных ИНЗСД значительно увеличен период полуэлиминации, уменьшен метаболический клиренс антипирина. Степень изменения фармакокинетических параметров антипирина коррелирует с длительностью болезни и со степенью избытка' массы тела.

2. У больных ИНЗСД значительно снижено выделение с мочой " метаболитов амидопирина: 4-ААП и рг-ац-4-ААП. Степень снижения содержания метаболитов амидопирина в моче положительно коррелирует

с массой тела бальных и с длительностью заболевания.

3. Нарушение у больных ИНЗСД фармакокинегики антипирина и амидопирина указывает на угнетение функционального состояния Д'СС

печени. Традиционная антидиабетическая терапия не приводит к улучшению нарушенной функции МОС печешь

4, Индуктор бензонал в комплексе с традиционной антидиабетической терапией восстанавливает угнетенную функцию МОС печени.

5. Бензонал у больных ИНЗСД положительно влияет на углеводный, белковый и лшшдный обмены, а также стабилизирует ПОЛ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует учитывать, что у больных ИНЗСД нарушается ФМФП. >

2. Нарушение 4Ш1 требует коррекции с учетом фармакокинети-ческих показателей тест-препаратов.

3. Индуктор бензонал может быть использован в комплексе с традиционной терапией ИНЗСД, как средство, восстанавливающее нарушенную ФМШ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Салахова Н.С., Поскоркова Т.В. Состояние фарыакометаболи-зирующей функции печени при инсулинонезависимом сахарном диабете '//В кн.: Тезисы докладов ЛЬ-Всесоюзного съезда .эндокринологов' 16-19 мая 1989.-Ташкент.-С.323.

. - 2. Поскоркова Т.В. Возможности использования бензонала при сахарном диабете //В кн.: Тезиса докладов Ш-Всесоюзного съезда эндокринологов 16-19 мая 1989.-Ташкент.-С.306.

3.- Салахова Н.С., Надаимутданов К.Н,, Поскоркова Т.В. Еиотрансформацкя лекарств в печени й влияние на нее индуктора бензонала у больных сахарным диабетом П-типа.-Рукопись депониро-' вана в ВйШШ #_Д-18128 от 28.07.89.-7 С. ___________ _________________________

Р 1СеЯ& Подписан» к печати 30 II ['х\ . г. .Форчат бумаг» 60\81'/,«

Гу-«".' 1:»'.«чп. Нуплп Оиьсм | т,. л. 1и|ы;к/П£7 чи Зам л \ч1'йГ1

<)л>> г •! 1.'.['„■: раф 1н.'Г.ииПН Тг.шмш, \ л Я К(ма<м, 10