Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакодинамики и фармакокинетики лазикса при экспериментальном остром токсическом гепатите, термическом ожоге и перитоните

РГ6 ОД

мидисгарство ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ - 8 ОН! УЗБЕКИСТАН

ПЕРВЫЙ ТАШКЕНТСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ИБАТОВ АБДУЛЛА САГДУЛЛАЕВИЧ

УДК: 615.015.4

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛАЗИКСА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТРОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ, ТЕРМИЧЕСКОМ ОЖОГЕ И ПЕРИТОНИТЕ

14.00.25 — Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент — 1996

Работа выполнена во Втором Ташкентском Государственном медицинском институте.

Научный руководитель — доктор медицинских наук, с. н. с.

3. 3. Хакимов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор АЛИЕВ X. У. доктор медицинских наук, профессор САЛИХОДЖАЕВ 3. С.

Ведущее учреждение — Институт Химии растительных веществ Академии Наук Республики Узбекистан.

Защита состоится « » 1996 г. в

часов на заседании Специализированного Совета Д.087.01.01 в Первом Ташкентском Государственном медицинском институте, по адресу 700048, г. Ташкент, ул. Хамзы, 103.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института. Автореферат разослан « » 1996 г.

Ученый секретарь /^/^Л ^

Специализированного Совета Г/^^¿¿^/^ доктор медицинских наук (^¿^^А-АШИРМЕТОВ А. X.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Почки, как известно учавствуют в подержании гомеостаза организма не только за счет экскреторной функции, но также вследствие метоболической активности клеток канальцевого эпителия нефрона (А. А. Лебедев, 1990; Г. А. Глейзер, 1991; И. Б. Михайлов и соавт., 1995). Поэтому нарушения функции почек при патологических состояниях, как правило, сопровождаются нарушением не только кодно-солевого обмена, но и выпадением метоболической функции и накоплением в организме токсических продуктов белкового обмена, что в конечном счете, обуславливает усугубление тяжести имевшего синдрома эндогенной интоксикации (Д. Н. Лазарева, 1990; А. А. Лебедев, 1990, В. Н. Лужников и соавт., 1995).

В целях восстановления функциональной активности почек и ускорения элиминации избыточного количества воды, а также токсических веществ из организма, в современной медицине используют мочегонные средства (С. В. Захаров и соавг., 1990; В. А. Орлов и соавт., 1991). Особенно активным, быстро и короткодействующим диуретиком является лазикс. Он находит широкое применение не только при острых и хронических заболеваниях почек, но и в целях дезинтоксикации при многих патологиях внепочечной локализации (С. В. Захаров и соавт., 1990; Н. Н. Царевский, 1990; И. Я. Усватова и соавт., 1991).

В то же время терапия диуретическими средствами, столь широко применяемая в клинической практике, нередко проводится без учета особенностей фармакодинамики и фармако-кннетики лазикса, что является одной из частых причин развития побочных эффектов вплоть до летальных исходов (В. М. Ревеико и соавт., 1990; В. Н. Лужников и соавт., 1995).

Клинико-экспериментальные исследованиями последних лет показано, что дальнейшее повышение эффективности фармакотерапии требует применения лекарств с учетом особенности их фармакодинамики и фармакокинетики при конкретных условиях (Д. Н. Лазерева, 1990; Г. 3. Лыгин и соавт., 3. 3. Ха-кимов, 1993; X. Я- Каримов и соавт., 1994).

В настоящее время изучены особенности действия ряда лекарств при многих патологиях. Однако исследования по изучению особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лазикса при патологических состояниях проведены недостаточно. Очевидно, выяснение особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лазикса при патологических состояниях пред-

ставляет определенный интерес не только с теоретической, но и: с практической точки зрения, поскольку решение этих вопросов позволит проводить фармакотерапию с использованием ла-знкса более рационально и с меньшим числом побочных эффектов.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования является выяснение особенности фармакодинамики и фар-макокпнетики лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде экспериментального перитонита.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить особенности функционального состояния почек в различных сроках экспериментального острого токсического-гепатита, термического ожога и в послеоперационном периоде калового перитонита.

2. Изучить особенности фармакодинамики лазикса у животных с острым токсическим гепатитом, термическим ожогом и в послеоперационном периоде калового перитонита.

3. Изучить особенности фармакокинетики лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонита.

4. Изучить особенности функционального состояния моно-оксигеназной системы печени при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонита на фоне водной нагрузки.

Научная новизна. Впервые целенаправленно в сравнительном аспекте изучены особенности фармакодинамики и фармакокинетики лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонита.

Установлено, что фармакодинамический эффект лазикса при' остром токсическом гепатите проявляется в усилении выделения мочевины, натрия и хлора, а также резким ослаблением выделения креатинина и ионов калия. При этом стимулирующее влияние лазикса на клубочкову фильтрацию возрастает более чем в два раза, а тормозящее влияние на канальцевую реабсорбцию — в полтора-три раза. При термическом ожоге под влиянием лазикса отмечается усиление экскреции мочевины, креатинина, ионов натрия, калия, клубочковой фильтрации, а также угнтетение экскреции ионов хлора и канальце-еой реабсорбции. В послеоперационном периоде калового перитонита фармакодинамический эффект лазикса проявляется в усилении диуретического эффекта, в частности, стимулирую-

шего влияния препарата на скорость клубочкозои фильтрации н эскрецию основных компонентов мочи, а также в снижении процессов канальцевой реабсорбции.

Установлено, что основными причинами увеличения значений периода полуэлиминации и площади под фармакокинзти-ческой кривой, а также снижения константы элиминации лазикса при изученных патологических состояниях, наряду с снижением интенсивности биотрансформации препарат в результате угнетения моноокснгеназной системы печени, вероятно, является, снижения экскреции препарат за счет угнетения фильтрации в почках, из-за снижения скорости кровотока и нарушения мнкроциркуляции в ней.

Практическая значимость. Полученные результаты расширяют наши представления об особенностях фармакодинампки и фармакокпнетики лазикса при остром токсическом гепатпге. термиечском ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонита. Внедрение результатов работы в практику будет способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии лазиксом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Фармакодинамические эффекты лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационно:»1 периоде разлитого перитонита нарушаются, что проявляется в повышении стимулирующего действия препарата на экскрецию мочевины и электролитов, степень которых наиболее выражена при перитоните.

2. В основе нарушений фармакодинампки лазикса при укт-. занных патологических состояниях лежат изменения параметров его фармакокпнетики, что выражается в увеличении периода полуэлиминации и площади под фармакокинетической

• кривой, а также в снижении интенсивности метаболического клиренса и константы элиминации препарата.

3. Уменьшение фильтрации в клубочках из-за снижения почечного кровотока и угнетения интенсивности биотрансформации лекарств в печени, в результате снижения содержа ни и активности основных компонентов моноокснгеназной систе мы, является одной из главных причин нарушения фармакоки нетики и фармакодинампки лазикса при остром токсическо! гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном период разлитого перитонита.

4. В целях повышения эффективности и предупреждени.. осложнений фармакотерапии с использованием лазикса необ-

ходимо учесть особенности его фармакодинамикн и фармако-кинетики при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде разлитого перитонита.

Внедрение работы. Результаты работы внедрены в клиническую практику реанимационного отделения 2 клиники Таш-ГосМи, а также в материалы практических и лекционных занятий кафедр клинической фармакологии и внутренних болезней ТашГосМИ 2.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Первой, Второй и Третьей научно-практической конференции Второго ТашГосМИ (Ташкент,' 1993, 1994). Диссертация обсуждена на научной конференции с участием кафедр фармакологии, клинической фармакологии, патологической физиологии, биологической химии и научно-диагностического центра Второго ТашГосМИ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 лечатных работ.

р Структура и объем работы. Дисесртация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 6 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы, состоящего из 288 работ, из них 189 автором ближнего зарубежья и 99 дальнего зарубежья.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводили на 536 белых крысах-самцах смешанной популяции с исходной массой 170—220 г. Всего было проведено 3 серии экспериментов. В каждой серии экспериментов опыты проводились на здоровых и контрольных животных с патологией острый токсический гепатит, термический ожог и послеоперационный каловый перитонит. Каждая экспериментальная группа состояла из 8—10 животных.

В первой серии экспериментов проводились исследования по изучению функционального состояния почек и особенности фармакодинамикн лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге, а также в послеоперационном периоде разлитого калового перитонита.. Во второй серии экспериментов проводились исследования по изучению фармакокинетики лазикса при указанных патологиских состояниях. В третьей серии экспериментов проводились исследования по изучению активности и содержания при вышеназванных патологиях основных компонентов монооксигеназной ферментной системы печени. Все исследования проводили, как правило, в утренние часы.

. Острый токсический гепатит воспроизводили путем подкожного введения СС14 (тетрахлорметана) в дозе 0,25 мл на 100 г массы тела животных один раз в течение четырех дней.

Термический ожог воспроизводили контактным способом,то есть прикладыванием на предварительно депилированной поверхности кожи спины животных раскаленной медной пласти-тинки (С. В. Андреев, 1973; И. Р. Мавлянов, 1987). Ожог наносили под эфирным рауш-наркозом с помощью приспособления. При экспозиции пластинки 10 сек получали глубокий ожог площадью 10% от общей поверхности тела крыс.

Разлитой каловый перитонит у крыс воспроизводили путем введения в брюшную полость 2% взвеси аутокала животных в дозе 350 мг/кг. Спустя 5—б часов от начала эксперимента под эфирным рауш-наркозом в ассептических условмиях производили лапорогомшо срединным разрезом, , брюшную полость подвергали механической очистке (при помощи стерильных марлевых тампонов и промыванием физиологическим раствором хлорида натрия, подогретого до температуры тела) и дезинфекции (промывание раствором фурациллина 1:5000) с последующим осушиванием перитониальной полости. По окончании санации брюшной полости операционную рану ушивали послойно наглухо и вводили внутрибрюшинно канамицин б дозе 7,5 мг на животных (Л. Е. Бодункова и соавт., 1972). Исследования проводились :ю всех сериях и группах крыс, в сроках 1, 3 и 6 дней после воспроизведения патологического процесса, как правило после предварительной водной нагрузки из расчета 2 мл на 100 г внутрижелудочно.

Для учета экскреторной функции почек при патологических состояниях крыс помешали в обменные клетки, изготовленные из оргстекла и проводили сбор мочи в течении 24 часов. В порциях мочи, собранной за первые три часа и целые сутки определяли ее количество, содержание мочевины, креатинина, концентрация ионов натрия, калия и хлора. Рассчитывали скорость канальцевой реабсорбции и клубочковой фильтрации по эндогенному креатинияу. Мочевнну, креатинин и ионы хлора определяли фотометрическим методом на фотометре «КФК. 2-4МП» в области длины волн (490—540 нм). Использовали набор «Лахема» (Биолатест Чехословакия) (В. В. Меньшикова, 1987).

При изучении фармакокинетики лазикса опыты проводили на 3 сутки после воспроизведения патологического состояния. Лазнкс вводили внутрибрюшинно из расчета 10 мг/кг. В сыворотке крови, полученной из яремной вены через 0,5; 1 и 3 часа после введения лазикса, определяли его путем сканирова-

ния по флюоресценции хромотограмм в тонком слое (Л. Е. Холодов и соавт., 1984). Фармакокинетические параметры расчитывали по двухчастевой модели (В. Н. Соловьев и соат., 1980; Ch. Bowmer et all., 1982).

В микросомально-цитозольной фракции определяли активность N-деметилазы амидопирина (П. Попов, 1973), а в мик-росомальной — активность анилингидроксилазы (А. И. Ара«-ков и соавт., 1975), содержание цитохромов Р-450 и В5 (Т. Ornara, R. Sato, 1964), белка (О. Н. Lowry et all., 1951).

Все цифровые данные обрабатывали по методу вариационной статистики (М. Л. Беленький, 1959).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных исследований показали, что у животных с острым токсическим гепатитом объем выделенной мочи, как за первые три часа, так и за сутки у опытных крыс во всех исследованных сроках статистически значимо не отличается от соответствующих значений контроля. Однако, экскреция составных компонентов мочи притерпевает отчетливые изменения, что проявляется в увеличении экскреции мочевины и креатинина, а также в снижении ионов натрия и хлора. На этом фоне интенсивность процессов клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции значительно угнетается.

Результаты исследования функционального состояния nv чек у обоженных животных показала, что объем выделенной мочи при этой патологии существенных изменений не претерпевает, хотя отмечается некоторое увеличение количества выделенной суточЕюй мочи. В отличие от этого функциональное состояние почек отчетливо нарушается, что проявляется в снижении скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции в более поздние сроки, а также в существенном нарушении экскреции основных компонентов мочи, характеризующееся в увеличении экскреции ионов калия, хлора, мочевины и в снижении выведения ионов натрия и креатинина особенно в ранних сроках наблюдения.

Функциональное состояние почек в послеоперационном периоде у крыс, оперированных по поводу разлитого калового перитонита показали, что у опытных крыс по сравнению с контрольными объем выделенной мочи в течение первых тре:; часов и через одни сутки после операции снижается, а в последующем она достигает уровня здоровых животных и на таком уровне сохраняется до конца эксперимента. Объем суточной мочи через 1 сутки от начала эксперимента также снижа-

G

•ется, а через 3 сутки, напротив, увеличивается и к концу эксперимента сущесвтенно не отличается от значений здоровых крыс. На этом фоне экскреция мочевины существенно снижается через одни и шесть суток после оперативного вмешательства, однако через трое суток от начала опыта отмечается увеличение экскреции мочевины. В отличие от этого экскреция .креатинина во всех сроках исследования значительно снижается, что указывает на нарушения функционального состояния почек при перитоните. Также отмечается значительное снижение экскреции ионов натрия, калия н хлора во всех сроках наблюдения в трех часовых порциях мочи. Однако, в суточной моче снижение экскреции ионов отмечается лишь в первые сутки, а в последующих сроках, напротив увеличивается.

Известно, что основным проявлением нарушения функционального состояния почек являются изменения клубочковой •фильтрации и канальцевой реабсорбции (А. А. Лебедез, 1990). Результаты проведенных исследований в послеоперационном ■периоде калового перитонита показали угнетение данного процесса со всех сроках наблюдения.

Обобщая результаты исследования функционального состояния почек при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонита можно заключить, что при указанных патологических состояниях функциональное состояние почек притерпевает отчетливые изменения, степень и направленность которых зависит от вида и длительности патологического процессаа.

Исследования по изучению особенности фармакодинамикн .лазнкса при вышеуказанных патологических состояниях показали, что при остром токсическом гепатите фармакодинамика .лазикса притерпевает значительные изменеия, которые проявляются в том, что в начальных периодах гепатита стимулирующий эффект лазикса на мочевыделение имеет такую же степень сыраженности, как у здоровых, а в последующих сроках .резко ослабевает, что сопровождается стимуляцией выделения мочевины, натрия и хлора, а также резким ослаблением выделения креатинина и ионов калия. При этом стимулирующее влияние лазнкса на клубочковую фильтрацию возрастает более чем в два раза, а тормозящее влияние на канальцеву-о реабсорбцию в полтора — три раза, по сравнению с опытными животными не получивших лазикс.

У животных с термическим ожогом нами также выявлено усиление фармакодинамических эффектов лазикса. При этом отмечается увеличение объема мочи во всех сроках наблюдения, также усиливается стимулирующее влияние препарата па

экскрецию мочевины и креатинина, ионов натрия и калия, а экскреция ионов хлора несколько ослабевает. Вероятным механизмом увеличения экскреции ионов натрия, калия и мочс-рины под влиянием лазикса у обоженных является увеличение клубочкозой фильтрации и незначительное снижение процессов канальцевой реабсорбции.

Дальнейшие исследования по изучению особенности фарма-кодинамики лазикса у животных с перитонитом в послеоперационном периоде показали, существенное усиление фармако-динамического эффекта лазикса, особенно через сутки после операционного вмешательства, при этом отмечается не только усиление диуретического эффекта лазикса, но и стимулирующего влияния препарата на экскрецию основных компонентен мочи: мочевины, креатинина, натрия, калия и хлора, а также скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. '

Анализ результатов проведенных исследований со всей отчетливостью показывает значительные сдвиги фармакодннами-ки лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и перитоните.

Иззестпо, что основной причиной изменений фармакодина-мики лекарственных веществ при патологических состояниях является нарушение их фармакокинетики (Д. Н. Лазарева, 1990; 3. 3. Хакимов, 1993).

Результаты исследований проведенных по изучению особенности фармакокинетики лазикса при остром токсическом гепатите, ожоговой травме и при перитоните показали, что при указанных патологиях существенно увеличивается период по-луэлнминацин на 77,2%; 70,2% и 158,0% соответственно. При этом увеличение объема распределения и площади фармако-кинетической кривой составляло 13,1% и 36,0% при остром гепатите, 53,3% и 121,3% при термическом ожоге, а также 60,8% н 38,0% при перитоните. На этом фоне отмечалось снижение метаболического криенса и константы элиминации лазикса (Табл. 1) Степень изменений была наибольшей у животных с разлитым перитонитом, чем с гепатитом и особенно с ожогом. Степень и характер нарушений фармакокинетики лазикса достаточно полно отражают сдвиги его фармакодинамнчсских эффектов.

Аналогичные еыеоды делаются рядом авторов, изучавших фармакодннампку и фармакокинетику других лекарственных ирепаратов метаболизирующихся подобно лазиксу в печени при вышеуказанных патологических состояниях (3. 3. Хакимов и соакт., 1986; II. Р. Мавляноз, 1987; Р. М. Ахмедоз, 1987).

Таблица 1.

Особенности фармакокинетики лазикса при некоторых патологических состояниях

Группа Т'/2 а VI мер Ке1 АИС

животных час мл/кг мл/кг*час час-1 мкг/мл*час

Контроль 1,23+0,02 1187,8+49,1 676,0 ±31,45 0,52+0,056 173,6 ±13,16

Гепатит 2,18±0,13* 13,43,8+43,9* 433,5±26,9* 0,32±0,018* 236,13+14,96*

Ожог 2,10+0,14* 1821,3±42,8* 606,8+34,6 0,38+0,023* 193,3 +14,96

Перитонит 3,17 ±0,13* 19,10,3±46,7* 420,2+12,4* 0,22±0,008* 239,9 + 7,2

Примечание: * — достоверные изменения по сравнению с контрольными животными.

Таблица 2.

Некоторые биохимические показатели микросом печени крыс при патологических состояниях

Показатели Ост. ток. гепатит Терм ожог Остр, перитонит

Содержание 3,73±0,82* 7,04+1,19* 5,67±0,92*

цитохрома Р-450 в печени нмоль/1 г 11,75±0,65 10,31 ±0,37 16,83+1,16

Содержание 3.16+0,24* 3.69+0,40* 4,52 ±0,67*

цитохрома В5 в печени нмоль/1 г 5,66±0,28 6,31 ±0,45 8,11+0,39

Содержание 13,33+0,51 13,69±0,46* 16.53± 1,10*

микросомаль-ного белка мг/1 г 13,64 ± 0,51 16,23+0,83 20,15+0,98

М-деметилаза 0,573+0,045* 0,670+0,057* 0,482+0.046*

амидопирина пмоль НСОН/мин на 1 кг белка 1,104+0,095 0,884+0,045 0,835 ±0,045

Аннлингидрок- 0,272 ±0,036* 0,450 ±0.020* 0.777+0,056*

сплаза, нмоль р-аминоферо-ла/мин на 1 мг белка 0,963+0,060 0,815+0,064 1,014+0,067

Примечание: В числителе данные опытных животных, а в знаменателе — данные контрольных животных.

* — статистически значимые результаты по сравнению с контрольной группой животных.

В процессах биотрансформации эндогенных и экзогенных токсических веществ, в том числе лекарств, главная роль принадлежит монооксигеназной ферментой системы печени (А. И. Арчаков, И. И. Карузина, 1988). Поэтому, нарушения фарма-локинетическнх параметров лазикса при вышеуказанных патологических состояниях, возможно, обусловлено изменением активности и содержания основных компонентов монооксигеназной системы печени (МОФС).

Результаты проведенных исследований по изучению акт изноет» и содержания основных компонентов МОФС печени показали, что у крыс с острым токсическим гепатитом, термическим ожогом и с разлитым перитонитом на фоне водной на-арузки отмечается угнетение активности Ы-деметилазы амидопирина на 48,1%; 42,28% и 24,2%, а анилин-гидроксилазы на 71,8%; 23,4% и 44,8% соответственно (Табл. 2).

Основная роль в процессах биотрансформации, осуществляемых МОС гепатоцитов принадлежит цнтохрому Р-450 (В. В. Ляховнч, И. В. Цырлов, 1978; А. И. Арчаков, И. И. Карузина, 1988). Исследования по изучению содержания цито-^ромов Р-450 и В5 показали, что у крыс в вышеукузанных патологических состояниях уровень цитохрома Р-450 снижагтся более чем в 2—4 раза, которое сопровождается статистически значимым снижением содержания цитохрома В5 и микросо-мального белка. Поскольку изменения содержания цитохрома Р-450 является наиболее чувствительным показателем повреждения гепатоцитов то становится понятным нарушения метаболизма лекарственных препаратов при изучаемых патологических состояниях.

Полученные нами результаты находятся в соответствие с данными других исследователей, изучавших функциональную активность монооксигеназной ферментной системы печени при перитоните, термическом ожоге и токсическом гепатите.

Таким образом, приведенные биохимические и фармакологические исследования по изучению функционального состояния почек, особенности фармакодинамики и фармакокинеги^и лазикса, а также активности ферментов монооксигеназной системы печени при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде калового перитонша выявили, что при патологических состояниях функциональное состояние почек притерпевает отчетливые изменения, степень и направленность которых зависит от вида и длительности патологического процесса. Отмеченные изменения обуславливают значительные сдвиги фармакодинамики и фармакокинетики

лазикса при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и в послеоперационном периоде разлитого перитонита.

Следовательно, нарушение функционального состояния почек обуславливает снижение почечной экскреции лазикса, что несомненно оказывает дополнительную нагрузку на печень по метаболизму препарата. В то же время в силу патологического процесса угнетается активность ферментов монооксигеназ-ной системы печени. Эти факторы в совокупности и способствуют нарушению факмакокинетики лазикса, а нарушение фар-макокинетики препарата приводит к усилению его фармакологического действия.

Результаты настоящей работы указывают на необходимость учитывать особенности фармакодинамики и фармакокинетики лазикса при патологических состояниях, в целях повышения эффективности фармакотерапии.

ВЫВОДЫ

1. При остром токсическом гепатите несмотря на выраженное угнетение интенсивности клубочковой фильтрации моче-выделительная функция почек статистически значимых изменений не претерпевает, благодаря значительному снижению ка-нальцсвой реабсорбции.

2. При термическом ожоге и в послеоперационном периоде разлитого перитонита также наблюдается отчетливое угнеге-ьне скорости клубочковой фильтрации. Однако, при термическом ожоге сохраненность мочевыделения в основном обусловлена усилением экскреции электролитов и особенно ионов калия. У животных с разлитым перитонитом в ранней стадии послеоперационного периода диурез значительно снижен, а в последующем не только восстанавливается, но и несколько увеличивается благодаря усилению экскреции электролитов и снижению процессов канальцевой реабсорбции.

3. В условиях изучаемых патологических состояниях отчетливо нарушается фармакодинамика лазикса:

— У животных с острым токсическим гепатитом в начальном периоде патологии наблюдаются значительное усиление стимулирующего действия препарата на экскрецию мочевины,, креатннина, ионов натрия, калия и хлора. В последующих сроках эффект препарата сохраняется лишь в отношении мочеви-иы и ионов натрия.

— При термическом ожоге также отмечается под влиянием препарата усиление экскреции мочевины, креатииина, ионов'.

натрия, калия и клубочкозой фильтрации, но в отличие от острого токсического гепатита угнетается экскреция хлора и ка-лальцевой реабсорбции.

— У животных с перитонитом в послеоперационном периоде, особенно через одни сутки отмечается усиление диуретического эффекта и стимулирующего влияния препарата на экскрецию основных компонентов мочи в результате усиления клу-бочковой фильтрации и снижения процессов канальцевой реабсорбции.

4. При изучаемых патологических состояниях фармакоки-нетика лазикса притерпевает отчетливые нарушения, что проявляется в увеличении периода полуэлиминации и площади под ■фармакокинетической кривой, а также в снижении метаболического клиренса и константы элиминации. Степень этих нарушений наиболее выражена в послеоперационном периоде разлитого калового перитонита, при остром токсическом гепатите и наименьшей — при термическом ожоге.

5. Уменьшение фильтрации в клубочках из-за снижения почечного кровотока с одной стороны и угнетение интенсивности биотрансформации лекарств в печени с другой, являются глваными причинами нарушения фармакодинамики и фар-макокинетики лазикса при изучаемых патологических состояниях.

6. Для проведения эффективной терапии лазиксом при остром токсическом гепатите, термическом ожоге и послеоперационном периоде разлитого перитонита необходимо, учитывать ■функциональное состояние почек, в частности, ее фильтраци-онно-реабсорбционную способность, а также параметры фар-макокинетики препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хакимов 3. 3., Ибатов А. С., Рахманов А. X. Особенности фармакодинамики лазикса при экспериментальном остром токсическом гепатите. // Мед. журнал Узбекистана. — Ташкент.— 1992. № 5,— С. 70.

2. Хакимов 3. 3., Ибатов А. С., Рахманов А. X. Влияние лазикса на функциональное состояние почек при ожоге.//1 Республиканская конференция комбустиологов: «Актуальные вопросы лечения ожогов». Тезисы докл.— Ташкент. — 1992.—■ С.103.

3. Ибатов А. С. Особености фармакодинамики лазикса при патологических состояниях. //Актуальные вопросы медицины'—> Ташкент,— 1993.— С. 8—9.

4. Ибатов А. С., Хакимов 3. 3., Гульмухамедов Б. А. Особенности фармакодпнамикн лазикса в раннем послеоперацио I-ком периоде при экспериментальном перитоните. // Док. АН". РУз,— 1993.— № 12,—С. 43—45.

5. Ибатов А. С., Гульмухамедов Б. А., Юлдашев Н. М. Осо-бености фармакокинетикн лазикса в послеоперационном периоде при экспериментальном перитоните. // Актуальные вопросы медицины.— Ташкент.— 1994.— С. 18—19.

6. Ибатов А. С., Гульмухамедов Б. А., Хасаноз А. И. Особенности функционального состояния почек в раннем послеоперационном периоде при экспериментальном перитоните. // Нарушение механизмов адаптации и их коррекция.— Ташкент,— ]995.— С. 63—65.

А. С. Ибатовнннг «Экспериментал уткир жигар< яллигланишида, куйишида ва перитонитда лазикс-нинг фармакодинамикаси ва фармакокинетикаси-нинг узига хос хусусиятлари» номли диссертация-си ни нг

ХУЛОСАСИ

Тадцицотнинг асосий ма^сади уткир жигар яллигланишида,. термик куйишида ва перитонитда лазикснинг фармакодинаын-каси ва фармакокинетикасининг узига хос хусусиятларини ур-ганишдан иборат.

Жигарнинг уткир яллигланишида буйрак коптоцчалари-нинг фильтрацияси камайганига ^арамасдан найчаларда кай-та сурилиш жараёни туфайли сийдик ажратилиши деярли уз-гармайди. Куйган хайвонларда буйрак коптокчаларида фильтрация жараёни сезиларли даражада сусайишига карамасдан' пешоб ажралиши сакланиб цолади, бунга электролитларнинг айшщеа калийнинг купаниши сабаб булади. Перитонитда эса буйракни пешоб хайдаш хусусияти бошлангич даврда камля-ди, кейинги даврларда эса бирмунча купаяди. Бухолат элек-тролитраллнинг пешобда купайиши ва найчаларда ^айта сури-лншнинг камайиши оцибатида юзага келади.

Уткир жигар яллигланишининг бошлангич даврида лазикснинг фармакодинамикасини яккол узгаришлари кузатилади. Бунда дорининг мочевина, креатинин, натрий, калий ва хлорни чикариш кобилиятини кучайтиришга олиб келади. Кейингалик шундай холат фацатгина мочевина ва натрийни узгаришига олиб келади. куйган хайвонларда лазикснинг фармакодинамикаси бирмунча узгаришларга учрайди, бунда мочевина, креа-

тинин, натрий, калий ва буйрак копто^чаларинипг фильтра-циясини кучайиши ва хлор ионини хамда найчаларда i-^айта сурилишини камайиши намоён булади. Перитонитда лазикснинг фармакодинамикаси кучли 5'згаришларга учрайди, айннк-са бошлантич даврда. Бунда нафа^ат лазиксни сийдпк хайдаиг хусусияти хатто пешобнинг асосий компонентлари ва буйрак. коптокчаларининг фильтрацияси ^амда найчаларда кайта су-рилиш ироцесснннг кучайиши кузатилади.

Патологик холларда лазикснинг фармакокинетикаси кучли узгаради, унииг ю^ори даражасн перитонитда, уткир жигар яллигланишида бирмунча камроц, термик куйишда намоён булади.

Патологияда лазикснинг фармакодинамикаси хамда фармакокинетикаси узгаришининг асосий сабаблари бу буйрак к>он айланишининг ва лазикс биотрансформациясинннг кескин су-сайиши деб топилди.

SUMMARY

A. S. Ibatov. «The peculiarities of Iasix pharmacodinamics

and pharmacokinetics in experimental hepatitis, termal burn and peritonitis»

The purpose of these investigations was to study the pecu-liarites of lasix pharmacodinamics and pharmacokinetic's in experimental hepatitis, thermal burn and peritonitis.

In acute hepatitis in spite of lowering glomerular filtration the diuresis doesn't change owing to channel reabsor-btion.

On animals with thermal burn the diuresis is safety in spite of lowering glomerular filtration in consequence of incresing of ions excretion, especially potassium. And in peritonitis in initial stage the kidney's ability for diuresis is decreasing, and following somewhat increasing. This state arise in consequence of incresing of ions concentration in urine and decreasing of channel reabsorbtion.

In initial period of acute hepatitis is observe considerable -changing of lasix pharmacodynamics. It leads to intensification drug's action for excretion of urea, creatinine, sodium, potassium and chlorine. Such state in folloming leads to change excretion only urine and sodium.

The lasix pharmacodynamics somewhat changes on animals with thermal burn, in these observe intensification excretion of urine, creatinine, sodium, potassium, glomerural filtration and lowerind of chlorine, as channel reabsorbtion.

In peritonitis considerable changes suffer lasix pharmacodynamics, especially in initial period. In this observe intensifica-

lion diuresis, excretion main components of urine, glomerural filtration and channel reabsorbtion.

The lasix pharmacodynamics in pathological states sufferring distinctly disorders. The degree of these disorders more expression on peritonitis, acute hepatitis and least— on termic burn.

It was determined that main reason of disoder of lasix phar-macodinamic's and pharmacokinetic's on patological states were considerable lowering circulation of the blood in kidneys and drug's biotransformation.

Сдано в набор 16.08.96 г. Подписано в печать 19.08.96 г. Формат 60Х84/16. Зак. 894. Тир. 100 экз.

Отпечатано в Первой Ташкентской типографии, ул. Сагбан, туп. 1, дом 2.