Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Коррекция местнораздражающего и общетоксического действия дикаина гидрохлорида с помощью янтарной кислоты и ее производных

Р Г Б ОД

9 П

На правах рукописи

КОСЯКОВ Игорь Викторович

КОРРЕКЦИЯ МЕСТ НОР АЗДРАЖАЮЩЕГО И ОБЩЕТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ДИКАИНА ГИДРОХЛОРИДА С ПОМОЩЬЮ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

14.00.25 - фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 1997

Работа выполнена в Кубанской государственной медицинской академии.

Научный руководитель -

Официальные оппоненты:

Ведущая организация

член-корреспондент РАМН докто медицинских наук профессор Галенко-Ярошевский П.А.

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук проф| Гаевый М.Д.;

доктор медицинских наук проф( Яворский А.Н.

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится 1997 г. в часов на за

нии диссертационного совета К 084.53.03 при Ростовском госуд венном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростов< государственного медицинского университета.

Автореферат разослан "Ъ " ■¿¿¿¿¿¿/1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

Борщев Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Создание новых местнообезболивающих лекар-енных средств и коррекция побочных эффектов препаратов анало-ного типа действия с помощью так называемых "drugs' helpers" мощников лекарств) является одной из важнейших задач современной шакологии (Ю.Д.Игнатов, 1983; Н.БЛеонидов, 1997; Armitage, 1989; ilet, 1989; Holdrup et al„ 1992).

Дикаина гидрохлорид, наряду со способностью вызывать терми-ъную анестезию, оказывает (с увеличением концентрации от 0,5% и не) местнораздражающее действие, выражающееся в десквамащш эпи-ия роговицы, инъекции склер, отеке конъюнктивы, что влечет за собой [жение местнообезболивающей активности препарата, угнетение реге-ативных процессов в тканях глаза (Н.А.Искарев, 1959: Д.И.Семенова, 1; Н.Ф.Быков, Д.И.Семенова, 1972; Н.В.Рациборинская, 1991; Т.Б.Рыб-:ова, 1994; М.Д.Машковский, 1996). Кроме того, дикаина гидрохлорид гадает выраженным общетоксическим, в том числе кардиотоксическим, сгвием (М.Д.Машковский, 1996; Д.С.Галыго, 1996). Все это ограничит широкое использование дикаина гидрохлорида в медицинской, в тности офтальмологической, практике.

Вместе с тем известно, что янтарная кислота (интермедиат цикла ;бса), включенная в структуру лекарственных препаратов, например, сукцимида, сукцинилхолина, сукцинилсульфатиазола и др., способству-1учшему проникновешпо их через биологические мембраны, повышает цифическую активность, снижает токсичность (В.В.Гацура, 1993). еются предпосылки использования динатриевой соли янтарной кисло-(сукцината натрия) в качестве противовоспалительного средства и сти-итора регенеративных процессов при проникающих ранениях рогови-(Е.В.Иваницкая, Н.Ф.Леус, 1986). Сукцинат натрия может быть ис-сьзован как эндогенный адаптоген, повышающий резистентность тка-к повреждающим воздействиям (К.С.Васьков, 1989; В.М.Криворо-ко, 1996; Bindoli, 1982). Наличие у этого вещества антиоксидантных йств обусловливает его мембраностабилизирующее и противогипок-еское действие (В.В.Гацура, 1993; Ю.Г.Звягинцева, 1997). Важное чение придается сукцинату натрия при детоксикационной терапии от-лений медикаментозными средствами (В.И.Малюк и соавт., 1981; .Гацура, 1993). Включение сукцината натрия в состав глазных капель их препаратов, как катахром и витафакол, улучшает окислительные и ргетические процессы в тканях (М.Д.Машковский, 1996).

В последнее время внимание врачей и фармакологов привлекает су-i - кардиотоник негликозидной природы (Н.А.Горчакова, 1986), пред-вляющий собой дикалиевую соль К-сукцин-д1-триптофана, обладаю-

1

щий также выраженными кардиопротекторными и антигипоксантш свойствами (А.И.Гриневич и соавт., 1994; А.И.Ханкоева, 1995; Д.С.Гг го, 1996; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 1996).

Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным I вести исследования местноанестезирующего, местнораздражающего и щетоксического, в том числе кардиотоксического, действия дикаина г< сукщшата и сочетаний дикаина гидр о хлорида с сукцинатом натрия н фаном.

Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной те "Поиск и изучение кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди I изводных ГАМК, янтарной кислоты и гетерощпслических соединений" гос. регистрации 01.860008465) кафедры фармакологии Кубанской г дарственной медицинской академии (КГМА). Тема диссертации соста ет часть плана научно-исследовательских работ КГМА, утверж; (протокол № 1 от 10.01.1997 г.) на заседании Ученого Совета.

Цель работы. Изучить местноанестезирующее, местнораздражаю и общетоксическое свойства дикаина гемисукцината, сочетаний дика гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном; разработать нау практические рекомендации.

Основные задачи исследования. В соответствии с целью работы ] усматривалось решение следующих задач:

1. Провести изучение местноанестезирующей (терминальной, фильтрационной и проводниковой) активности и местнораздражаюи действия дикаина гемисукцината, сочетаний дикаина гидрохлорида с цинатом натрия и суфаном, а также дикаина гидрохлорида и леока) взятых для сравнения.

2. Исследовать возможность пролонгирования местноанестезир щего действия дикаина гемисукцината адреналином и влияние стер ил: ции и длительного хранения на его обезболивающую активность.

3. Изучить общегоксическое, в том числе кардиотоксическое, де: вие дикаина гемисукцината, сочетаний дикаина с сукцинатом натр* суфаном; влияние на гистологические изменения в тканях переднего от; глаза при их раздражении и репаративную регенерацию роговицы пр дозированном повреждении.

4. Исследовать антиаритмические свойства дикаина гемисукцш на моделях нарушений ритма сердца различного происхождения.

Научная новизна. Впервые исследованы местнообезболивающие, стнораздражающие и общетоксические, включая кардиотоксические, а ства дикаина гемисукцината и сочетаний дикаина гидрохлорида с су] натом натрия и суфаном.

Показано, что дикаина гемисукцинат и сочетания дикаина гц хлорида с сукцинатом натрия и суфаном при терминальном методе обе: 2

вания более значимо увеличивают полную и общую продолжительность естезирующего эффекта и имеют большую широту терапевтического нствия (ШТД), чем дикаина гидрохлорид и леокаин, взятые для сравне-я. При этом дикаина гемисукцинат и сочетания дикаина гидрохлорида с щинатом натрия и суфаном оказывают менее выраженное местноразд-жающее действие на ткани переднего отдела глаза, чем дикаина гидро-орид; леокаин в этом отношении сопоставим с изучаемыми веществом и четаниями.

Дикаина гемисукцинат при инфильтрационном и проводниковом тодах обезболивания по анестезирующей активности (глубине и дли-иьности обезболивания) сопоставим с дикаина гидрохлоридом и леокаи-м, а по ШТД превосходит их (в большей мере дикаина гидрохлорид); в повиях проводниковой анестезии вызывает обезболивающий эффект ачительно позже, чем дикаина гидрохлорид, сопоставим в этом отноше-и с леокаином.

Установлено, что дикаина гемисукцинат при подкожном (п/к) и утрибрюшинном (в/бр) введениях белым мышам и крысам менее ток-чен, чем дикаина гидрохлорид, и в несколько меньшей степени, чем лео-ин. При внутривенном (в/в) инъецировании первого и сочетаний дикаи-гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном их токсичность (ЛД50) щественно не отличается от таковой дикаина гидрохлорида и леокаина.

Дикаина гемисукцинат по сравнению с дикаина гидрохлоридом ока-[вает менее выраженное угнетающее влияние на эпителизацшо роговицы и ее дозированном повреждении. Превентивное в/в введение сукцината трия и суфана способствует еще более значимому нивелированию де-имирующего действия дикаина гидрохлорида на репаративную регене-цию эпителия роговицы.

Научно-практическая ценность. Проведенные исследования обосно-щают целесообразность углубленных доклинических исследований, в стности хронической токсичности, дикаина гемисукцината для пред-авления его в Фармакологический комитет МЗ РФ с целью получения зрешения на клинические испытания в качестве местнообезболивающего едства для терминальной анестезии.

Данные о местноанестезирующей активности дикаина гемисукцина-и сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном лючены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии /банской и Волгоградской медицинских и Пятигорской фармацев-ческой академий, Ростовского медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дикаина гемисукцинат по сравнению с дикаина гидрохлоридом и окаином обладает более продолжительным местноанестезирующим эф-ктом при терминальном методе обезболивания; в достаточном диапазо-

3

не концентраций, необходимых для получения глубокой и продолжит« ной анестезии, не оказывает местнораздражающего действия.

2. Сочетания дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфа1 (при предварительном в/в введении двух последних веществ) проявл; высокую местнообезболивающую активность при терминальной ане< зии, не оказывая при этом существенного местнораздражающего действ

3. Дикаина гемисукцинат при п/к и в/бр введениях менее токси1 чем дикаина гидрохлорид и леокаин.

4. Дикаина гемисукцинат при инсталляции в конъюнктивалы мешок в условиях дозированного повреждения роговицы проявляет мс вьфаженное угнетающее действие на ее эпителизацию, чем дикаина гил хлорид. Предварительное в/в введение сукцината натрия и суфана еще лее значимо нивелирует угнетающее действие дикаина гидрохлорида репаративную регенерацию эпителия роговицы.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсужд на студенческой научной конференции с участием молодых ученых КГ (16.05.1994 г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лека] во" (г. Москва, 1995 г.) и на расширенных заседаниях (18.02.1997 14.04:97 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного щества фармакологов с приглашением представителей кафедр пате гической физиологии, военной и экстремальной медицины, глазных бо ней и отоларингологии КГМА.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страни машинописи и состоит из введения (6), обзора литературы (29), описа материалов и методов исследований (11), 3-х глав с изложением прове; ных исследований (86), обсуждения результатов исследований (7), выво (2) и списка литературы (33).

Библиография включает 255 источников литературы, из кото; 178 отечественных и 77 иностранных авторов. Работа иллюстрирован! рисунками и 27 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материалы и методы исследования

Дикаина гемисукцинат синтезирован (на основе дикаина гидро: рида) доцентом З.И.Тюхтеневой в проблемной лаборатории Красно; ского технологического университета.

Работа выполнена в соответствии с современной программой;

нического изучения местноанестезирующей активности соединений [в ову положены Методические рекомендации по экспериментальному чениго местноанестезирующих средств (одобрены Фармакологическим итетом МЗ СССР 12.07.1989 г., протокол № 9)].

Эксперименты проведены на 417 белых мышах и 470 крысах, 45 мор-х свинках и 104 кроликах массой 0,018 - 0,032, 0,175 - 0,280, 0,320 - 0,405 6 - 3,8 кг соответственно.

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице за кроликов по Ренье-Валету (Н.А.Искарев, 1959; Н.Т.Прянишникова, ОИаров, 1967).

Инфильтрационную анестезию изучали в опытах на коже морских нок-самцов (Bülbring, Wajda, 1945).

Проводниковую анестезию исследовали в экспериментах на седалищ; нерве белых крыс-самцов (Camougic, Takman, 1971).

Местнораздражающее действие изучали на глазах кроликов nicar, 1966) и коже хвоста крыс [Hopper, Alexander и Miller (1950) в сификации Kölzer и Weher (1958)], при этом определяли среднюю кон-трацию веществ, вызывающую раздражение, степень которого равна 2 лам (ЕСг), ШТД - отношение ЕС 2 к средней эффективной концентрации Iso) анестетика, полученной при исследовании терминальной анестезии.

Кроме того, раздражающее действие веществ (на роговицу, конъюнкту и склеру кроликов) исследовали гистологически с использованием [пьютерной морфометрии.

Совместимость (химический антагонизм) дикаина гемисукцината с еналина гидрохлоридом изучали путем смешивания их 0,5 и 0,1% раство-соответственно. При этом ориентировались по изменению цвета и »зрачности полученных растворов, выпадению хлопьев и осадка.

Пролонгирование местноанестезирующей (терминальной) активности :аина гемисукцината адреналина гидрохлоридом исследовали в опытах кроликах по Ренье-Валету (Н.А.Искарев, 1959; Н.Т.Прянишникова, LUIapoB, 1967).

Для определения влияния стерилизации и длителыюго хранения на тноанестезирующую (терминальную) активность дикаина гемисукци-а использовали 1% раствор последнего, приготовленный по общепри-ому стандарту в аптечных условиях и хранившийся в обычных услови-$ течение 2 лет.

Общетоксическое действие дикаина гемисукцината, сочетаний ди-гна гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном [последние два веще-а в дозах 50 и 40 мг/кг (5% растворы) соответственно вводили в/в за 15 i до первого], а также дикаина гидрохлорида и леокаина, взятых для внения, исследовали в опытах на белых мышах и крысах при п/к, в/бр и i введениях. При этом определяли летальные дозы, вызывающие 16,50 и

5

84% гибели животных, обозначаемые соответственно ЛД16, ЛД50 (сред летальная доза) и ЛД84 (М.Л.Беленький, 1963).

Кардиотоксическое действие дикаина гемисуквдшата и дикаина ] рохлорида, а также возможность его коррекции суфаном и сукцина натрия исследовали в опытах на ненаркотизированных крысах; веще< вводили в/в (А.И.Ханкоева, 1995; Д.С.Галыго, 1996). Вначале опреде: средние кардиотоксические дозы (КТД50) янтарно- и солянокислой сс дикаина, т.е. дозы, вызывающие нарушения ритма сердца у 50% подог ных животных. Сукцинат натрия и суфан в дозах 50 и 40 мг/кг соотве венно в виде 5% растворов инъецировали за 5 мин до введения той иной соли дикаина. КТД50, отнесенная к контрольной, рассматрива: как коэффициент защиты (КЗ).

Влияние соляно- и янтарнокислой солей дикаина, а также сочета дикаина гидрохлорида с суфаном и сукцинатом натрия на скорость живления дефектов эпителия роговицы исследовали в опытах на кроли самцах [Л.З.Пономарева-Астраханцева (1950) в модификации H.H.Ca} лова (1961)].

Антиаритмическую активность дикаина гемисукцината и взя! для сравнения дикаина гидрохлорида исследовали в соответствии с М дическими рекомендациями по экспериментальному (фармакологическ* изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытани качестве средств профилактики и лечения нарушений ритма cq (Н.В.Каверина, З.П.Сенова, 1981). При этом были использованы акот новая (Н.В.Каверина, З.П.Сенова, 1981), адреналиновая (В.А.Шата Н.В.Дмитриева, 1986) и хлоридкалъциевая (Г.Н.Агафонова, B.H.Cai 1978) на ненаркотизированных крысах, а также хлоридбариевая (Papp е 1967) на кроликах модели аритмий.

При изучении антиаритмической активности веществ опреде^ средние эффективные дозы (ЕД50), профилактирующие или купирую развитие нарушений ритма сердца у 50% животных, и ШТД - ЛД50/ЕД5

Статистическую обработку результатов исследований, получен в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (1963 Н.Н.Самойлову (1970), в альтернативной (определение ЕС50, ЕС2, EJ1 ЛД50, границ доверительного интервала и ШТД) - по В.Б.Прозорова

(1962), В.Б.Прозоровскому, М.П.Прозоровской (1980), МЛ.Белены

(1963). При анализе материалов исследований использовались разр танные на кафедре фармакологии КГМА программы для ЭВМ PC/XT.

II. Результаты исследований и их обсуждение

В условиях терминальной анестезии при минимальном дозировании каша гемисукцината и дикаина гидрохлорида (оба вещества по 1 капле ;оньюнктивальный мешок, экспозиция 1 мин) установлено, что индексы нье первого прогрессивно увеличиваются при использовании его в диа-зоне концентраций от 0,25 до 2%, а затем снижаются при применении в ) растворе, тогда как индексы Ренье второго увеличиваются при инстанции его в концентрациях от 0,25 до 1%, а снижаются при применении в I 4% растворах. Вместе с тем обнаружено, что индексы Ренье дикаина шсукцината и дикаина гидрохлорида при использовании их в 0,25 и ¡% концентрациях сопоставимы. Обращает на себя внимание тот факт, о местнообезболивающая активность веществ, как правило, снижается в й концентрации, которая оказывает раздражающее действие на глаз м дикаина гемисукцината - 4% раствор, для дикаина гидрохлорида - 2 и 5 растворы), и чем больше раздражающий эффект, тем менее значима жинальная анестезия (табл. 1).

Таблица 1

'естнообезболивающее и местнораздражающее действие дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорида (по 1 капле в конъюнктивальный мешок, экспозиция 1 мин) при терминальной анестезии в опытах на роговице глаза кролика (М ± ш, п = 8)

Ьнцентра- Дикаина гемисукцинат Дикаина гидрохлорид

¡я веществ, % индекс Ренье раздражающее действие1 индекс Ренье раздражающее действие1

0,25 542,2±24,5 (483,3+601,2) - 535,6±31,0 (461,2+610,0) -

0,5 720,0±35,0 (636,0-5-804,0) - 713,0±37,5 (624,0+802,5) -

1 П74,4±34,7 (1091,1-И 257,6) - 985,0±21,6 (933,3+1036,7) +

2 1269,9±26,1 (1207,2+1332,5) - 805,8±61,6 (658,0+953,5) ++

4 802,0+24,7 (742,8+861,2) ++ 527,5±18,2 (483,9+571,1) +++

1 (-) - отсутствие видимых изменений, (+) - гиперемия конъюнктивы век, (++) - гипере-г конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин, (+++) -[еремия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры, иногда помутнение овицы, длящееся более 300 мин,

Примечание. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

При анализе местнообезболивающей активности дикаина гемис цината и дикаина гидрохлорвда по ECso и tga линий регрессии оказал! (рис. 1, 2), что первый показатель активности дикаина гемисукцината ] же в 1,1 раза, второй - выше в 1,2 раза, чем обычного дикаина, т.е. р личия между этими показателями не существенны (р > 0,05). Важно от тить, что по ШТД дикаина гемисукцинат в 1,5 раза превосходит таков дикаина гидрохлорида.

Дикаина гемисукцинат в 1% растворе по времени наступления а стезии практически не отличается от дикаина гидрохлорида, взятого , сравнения. Оба вещества вызывали полную анестезию через 3 мин, ко рая заканчивалась для дикаина гемисукцината спустя 46,2 + 2.5 мин, то] как для дикаина гидрохлорида - через 35,0 ± 2,1 мин (р < 0,01). Продол; тельность анестезии под влиянием дикаина гемисукцината составляла : ± 0,6 мин, а при использовании дикаина гидрохлорида - 51,9 ± 1,6 мин ( 0,001). Площади под кривыми, отражающими зависимость глубина анес зии - время, для дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорида рав] относительно полного обезболивания 2162,5 ± 122,7 и 1600,0 ± 105,6 у.е < 0,01), а общей продолжительности анестезии 2653,8 + 42,0 и 2198,4 ± 1 у.е. (р < 0,001) соответственно (рис. 3).

При применении дикаина гемисукцината в 2% растворе время ступления анестезии также практически не отличается от такового дик на гидрохлорида. Полное обезболивание под влиянием обоих веществ ступало через 3 мин и заканчивалось для первого через 55,0 ± 2,3 мин,, второго спустя 34,4 ± 2,7 мин (р < 0,001). Продолжительность анесте под влиянием дикаина гемисукцината была равна 63,1 ± 2,1 мин, тогда: при использовании дикаина гидрохлорида - 46,2 ±1,8 мин (р < 0,0' Площади под кривыми зависимости глубина анестезии - время для дик на гемисукцината и дикаина гидрохлорида составили: относительно г ного обезболивания 2600,0 ± 115,7 и 1568,8 ± 137,2 у.е. (р < 0,001), а o6i продолжительности анестезии 2850,9 ± 60,0 и 1872,8 ± 72,9 у.е. (р < 0,( соответственно (рис. 4).

При максимальном дозировании (по 2 капли в конъюнктивалы мешок, экспозиция 2 мин) установлено, что индексы Ренье дикаина ге сукцината увеличиваются при использовании его в пределах концеш ций от 0,0625 до 0,5%, а затем несколько снижаются при применении ei 1% и более выраженно 2% растворах. Близкая к отмеченной ситуация блюдается в опытах с использованием леокаина: индекс Ренье снижав при применении 2% раствора. Дикаина гидрохлорид вызывал увеличе индексов Ренье при использовании его в растворах от 0,0625 до 1%; его: ние этого показателя отмечено при применении 2% концентрации ане тика (табл. 2). Примечательным, как и при минимальном дозирова; 8

Рис. 1 Характер зависимости концентрация - эффект для растворов дцкаина гемисукци-га (по 1 капле в конъюнктивалышй мешок, экспозиция 1 мин) при терминальной анестезии у >ликов.

По оси ординат - анестезирующая активность, по оси абсцисс - концентрации в логарифмической

зле.

Рис. 2. Характер зависимости концентрация - эффект для растворов дикаина гидрохло-да (по 1 капле в конъюнктивальный мешок, экспозиция 1 мин) при терминальной анестезии у оликов.

По оси ординат - анестезирующая активность, по оси абсцисс - концентрации в логарифмической

:але.

Рис. 3. Активность 1% растворов дикаина гемисукцината и дикаина гидро.морида (об щества по 1 капле в конъюнктивальный мешок, экспозиция 1 мин) при терминальной аиест у кроликов.

График (вверху слева) - кривые, отражающие зависимость глубина анестезии - время обезболивак действия дикаина гемисукцината (ромбики) и дикаина гидрохлорида (квадратики). Столбиковые днагрг внизу - начало и окончание полной и общей (продолжительности) анестезии, справа - площади, отража зависимость глубина обезболивания (полного и общего) - время действия веществ.

Обозначения: общая (а) и полная (б) анестезия, вызываемая дикаина гемисукцинатом; общая (в) I ная (г) анестезия, индуцируемая дикаина гидрохлоридом. Звездочки над кривыми и светлые кружочки нования доверительных интервалов столбиковых диаграмм - различия статистически достоверны 0> = О,

Рис. 4. Активность 2% растворов дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорвда (о щества по 1 капле в конъюнктивальный мешок, экспозиция 1 мин) при терминальной анес у кроликов.

Расположение графиков, а также обозначения те же, что и на рис. 3.

Таблица 2

Местнообезболивающее и местнораздражающее действие дикаина гемисукцината, дикаина гидрохлорида и леокаина (все три вещества по 2 капле в конънктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной анестезии в опытах на роговице глаза кролика (М±ш, п = 8)

Концентрация Дикаина гемисукцинат Дикаина гидрохлорид Леокаин

веществ, % индекс Ренье раздражающее действие1 индекс Ренье раздражающее действие1 индекс Ренье раздражающее действие1

0,0625 278,9± 25,9 (216,6 -;-341,1) - 187,8± 23,7 (130,8+244,7) - 381,8±22,2 (328,9+434,6) -

0,125 527,4±25,7 (465,74-589,0) - 378,2±17,9 (335,2+421,3) - 604,8±19,6 (557,8+651,7)

0,25 1157,2 ±42,6 (1055,14-1259,4) - 831,2±27,7 (764,9+896,6) - 981,9±48,7 (865,1+1098,7) -

0,5 1260,2+31,9 (1183,6+1336,9) - 987,0±31,2 (912,2+1061,8) - 1 !09,2±45,7 (999,6+1218,9) -

1 1226,0+36,9 (1137,4+1314,6) - 1134,9±36,4 (1047,6+1222,2) + ++2 1189,8±40,3 (1093,1+1286,4) -

2 992,4±51,5 (868,7+1116,0) + 926,4±69,6 (759,3+1093,5) ++ +++3 1011,2±55,6 (877,8+1144,7) 4-

'(-) - отсутствие видимых изменений, (+) - гиперемия конъюнктивы век, (++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 - 300 мин, (+++) - гиперемия конъюнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры, иногда помутнение роговицы, длящееся более 300 мин.

2 5 В 3 и 2-х опытах (нз 8) соответственно раздражающее действие более выраженно. Примечание. В скобках - доверительные границы при р = 0,05.

анестетиков, является тот факт, что местнообезбо! веществ, как правило, снижается в той концентраци раздражающее действие на глаз. Следует также otmí мисукцинат и леокаин проявляли раздражающий эф( ции, а дикаина гидрохлорид в 1% и, особенно, 2% pí Анализ местноанестезирующей активности да дикаина гидрохлорида и леокаина по ECso и tga лиг (рис. 5 - 7), что первое и третье вещества сопостави 1,68 раза соответственно уступает дикаина гемисукщ ращает на себя внимание и тот факт, что по ШТД ди 2,33 раза превосходит таковую дикаина гидрохлорг поставим в этом отношении с леокаином.

Дикаина гемисукцинат в 0,25% растворе по анестезии существенно не отличается от дикаина ги, на. Все три вещества вызывали 'голную анестезию заканчивалась для дикаина гемисутадината спустя 44, тогда как для дикаина гидрохлорида и леокаина -мин (р < 0,001) соответственно. Продолжительность : ем дикаина гемисукцината была равна 63,1 ± 1,3 м применении дикаина гидрохлорида и леокаина - 41,9 (р < 0,001) соответственно. Площади под кривыми, ( мость глубина анестезии - время, доя дикаина ге\ гидрохлорида и леокаина равны: относительно по 2068,8 ±99,5 (р < 0,001), 1162,5 ± 139,8 и 1506,2 ± общей продолжительности анестезии - 2678,1 ±71,1 59,7 и 2194,4 ± 56,5 у.е. (р < 0,001) соответственно (ри При применении дикаина гемисукцината в 0,5 ступления анестезии также существенно не отличает на гидрохлорида и леокаина. Полное обезболиван трех веществ наступало через 3 мин и заканчивалось ± 2,5 мин (р < 0,001), для второго спустя 33,8 ± 2,1 mi 49,4 ± 2,2 мин (р < 0,05). Продолжительность анесте каина гемисукцината была равна 69,4 ± 1,5 мин (р < зовании дикаина гидрохлорида и леокаина -51,9 + 1 0,05) соответственно. Плошади под кривыми завися: зии - время для дикаина гемисукцината, дикаина гид составили: относительно полного обезболивания 25(1 1537,5 ± 103,0 и 2318,8 + 110,2 у.е. (р > 0,05), а обще анестезии 3006,6 ± 49,6 (р < 0,001), 2140,9 ± 70,4 и 0,001) (рис. 10, 11). 12

гавность казывает саина ге-нцентра-

кцината, показал в 1,64 и 1ину. 06-кцинатв 1ССКИ со-

гупления [ леокаи-которая <0,001), 3,1 ± 1,6

С ВЛИЯНИ-

I), а при Ь 1,9 мин \ зависи-дикаина )лив;шия 0,001), а 1682,8 ±

;ремя на-

0 дикаи-ием всех [ерез 53,1 го через нием ди-

1 исполь-мин (р < а анесте-теокаина < 0,001), ельности у.е. (р <

Рис. 5. Характер зависимости концентрация - эффект для растворов дикаина ната (по 2 капли в конъюнктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной кроликов.

По оси ординат - анестезирующая активность, по оси абсцисс - концентрации в лога;

шкале.

Рис. 6. Характер зависимости концентрация - эффект для растворов дикаин; рида (по 2 капли в конъюнктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной кроликов.

По оси ординат - анестезирующая активность, по оси абсцисс - концентрации в лога

шкале.

" '-1-1->

0.06! 0.1р 0.210 0.500 1.000 [с,XI

о.иа х ес,.

Рис. 7. Характер зависимости концентрация - эффект для растворов леокаина (по 2 ли в конъюнкгавальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной анестезии у кроликов По оси ординат - анестезирующая активность, по оси абсцисс - концентрации в логарифмич«

шкале.

Рис. 8 Активность 0,25% растворов дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорида капли в коньюнктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной анестезии у кро® Расположение графиков, а также обозначения те же, что и на рис. 3.

Рис. 9 Активность 0,25% растворов дикаина гемисукцината и леоканна (по 2 капли в конъ-ктнвальньш мешок, экспозиция 2 мин) прн терминальной анестезии у кроликов. Расположение графиков, а также обозначения те же, что и на рис. 3.

оо о о в Ой о и о

дамнАШеукщм (« Л!рч>1_

>пв

ДИШЦА ГКДРОЯИРИД (0,5 % М

Рис. 10 Активность 0,5% растворов дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорида (по 2 пли в конъюнктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной анестезии у кроликов. Расположение графиков, а также обозначения те же, что и на рис. 3.

Рис. 11 Активность 0,5% растворов дикаина гемисукцината и леокаина (по 2 капли в к юнктивальный мешок, экспозиция 2 мин) при терминальной анестезии у кроликов.

Расположение графиков, а также обозначения те же, что и на рис. 3.

При исследовании местноанестезирующего и местнораздражаюн действия сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и с) ном при терминальной анестезии роговицы глаза кролика установи что дикаина гидрохлорид в 2% растворе вызывает терминальную ане зию, индекс Ренье которой составляет в среднем 699,5, полное обезбош ние и его общая продолжительность равны 26,2 и 44,4 мин соответстве! Раздражающее действие препарата характеризовалось гиперемией к( юнктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение 30 и более и только в отдельных случаях (в 3-х из 8-и) раздражающий эф<] был менее выраженным - отмечалась лишь гиперемия конъюнктивы век

Превентивное (за 15 мин) в/в введение сукцината натрия или су(| приводило к усилению терминальной анестезии, индуцируемой дика гидрохлоридом в 2% концентрации. Индексы Ренье были соответстве равны 926,8 и 979,4 (р < 0,05), полная анестезия и ее общая продолжит ность составили 35,6 и 42,5, 56,5 и 61,9 мин (р < 0,05) соответственно, дражающее действие дикаина гидрохлорида в принятых условиях эк римента не наблюдалось.

При инфильтрациошюй анестезии в опытах на морских свинка? тановлено, что дикаина гемисукцинат в диапазоне концентраций от 0,1 до 0,25% по анестезирующей активности (при сопоставлении инде] Бюльбринг и Вайда) существенно не отличается от дикаина гадрохло! и леокаина, взятых для сравнения. 16

При сопоставлении ЕС50 также не отмечено существенных различий безболивающей активности всех трех исследованных веществ. Однако цует отметить, что дикаина гемисукцшат в 1,84 и 1,31 раза имел боль-о ШТД, чем дикаина гидрохлорид и леокаин соответственно (табл. 3).

В условиях проводниковой анестезии в опытах на крысах установле-что дикаина гемисукцинат по времени наступления анестезии уступает ,4 раза, р < 0,05) дикаина гидрохлориду и сопоставим с леокаином. Что касается глубины и длительности обезболивания, то все три вещества в м отношении существенно не отличались между собой.

При исследовании месттраздражающего действия в опытах на ко-крыс установлено, что дикаина гемисукцинат через 3 ч после внутри-кного инъецирования в 0,5 и 1% концентрациях не проявляет раздра-ощего действия, а в 2 - 5% растворах вызывает раздражающий эффект, тавляющий соответственно 0,2, 1,0, 2,8 и 3,4 балла (ЕСз = 3,43%). Ди-ша гидрохлорид, взятый для сравнения, не оказывал раздражающего [ствия в 0,5% растворе, а в 1 - 4% концентрациях индуцировал раздра-ющий эффект, степень выраженности которого была соответственно ща 1,0, 2,3, 3,1 и 4,0 балла (ЕСг = 1,67%).

Спустя 24 ч после применения дикаина гемисукцината раздражаю; действие не наблюдалось в местах введения 0,5, I и 2% растворов и гъко проявлялось при использовании его в 3 - 5% концентрациях, со-вляя соответственно 1,2, 3,1 и 4,0 балла (ЕС2 = 3,41%). Дикаина гидро->рид в этих же условиях не вызывал раздражающего эффекта в 0,5% ггворе, а в 1 - 4% концентрациях раздражающее действие его прогрес-1Но нарастало, равняясь соответственно 0,5, 1,8, 2,8 и 4,0 баллам (ЕСз = 1%).

При сопоставлении местноанестезирующего и местнораздражающе-действия дикаина гемисукцината и дикаина гидрохлорида установлено бл. 4), что абсолютный терапевтический индекс для первого вещества тавляет 26,0, а для второго - 9,2, то есть дикаина гемисукцинат в 2,83 !а имеет большую ШТД, чем дикаина гидрохлорид.

При гистологическом исследовании в опытах на глазах кроликов ус-говлено, что инсталляция в конъюнктивальный мешок 2% раствора дата гидрохлорида вызывает выраженное раздражающее (поврежда-дее) действие на эпителиальные и соединительнотканные компоненты кднего отдела глаза - роговицу, конъюнктиву и склеру. Дикаина геми-сцинат и, особенно, дикаина гидрохлорид, используемые на фоне пред-эительного в/в введения сукцината натрия и суфана, проявляют менее 1чимый раздражающий эффект.

При изучении совместимости дикаина гемисукцината с адреналином гановлено, что сочетание 0,5% раствора дикаина гемисукцината с 0,1% атвором адреналина гидрохлорида не влечет за собой изменений цвета и

17

Таблица 3

Сравнительная местноанестезирующая активность дикаина гемисукцината, дикаина гидрохлорида и леокаина при инфильтрационной (внутрикожное введение) анестезии в опытах на морских свинках

Вещество Местноанестезирующая активность Токсичность 0,5% раствора при подкожном введении мышам Терапевтический индекс

ЕС5О относительная ЛД50 относительная абсолютный относительный

в% | в мМ/л в мг/кг I в мМ/кг

Дикаина гемнсук-цинат 0,032 [20] (0,022-5-0,046) 0,99 1,06/1,31 44,8 [25] (38,6+51,0) 0,1387 0,81/0,70 1400,0 1,31/1,87

Дикаина гидрохлорид 0,042 [25] (0,028+0,064) 1,40 0,81/1 31,5 [25] (25,9+37,1) 0,1047 1,15/1 750,0 0,70/1

Леокаин (р-форма дикаина) 0,034 [20] (0,024-5-0,049) 1,13 1/1,23 36,4 [30] (30,6+42,2) 0,1210 1/1,86 1070,6 1/1/43

Примечание. 1. В скобках: квадратных - количество опытов, круглых - доверительные границы при р = 0,05. 2. В числителе - относительно леокаина, в знаменателе - относительно дикаина гидрохлорнда.

Таблица 4

Сравнительная местноанестезирующая (терминальная на глазах кроликов) и местнораздражающая (на коже хвоста крыс) активность, широта терапевтического действия дикаина гемисукцината

и дикаина гидрохлорида

Вещество Местноанестезирующая активность1 Местнораздражающая активность2 Терапевтический индекс

ЕС50 относительная ЕС2 относительная абсолютный относительный

в% | в мМ/л в% | в мМ/л

Диканна гемисукци- нат 0,131 [32] (0,104+0,164) 4,05 1,64 3,41 [18] (3,18ч-3,66) 105,6 0,58 26,0 2,83

Дикаина гидрохлорид 0,215 [40] (0,168-5-0,275) 7,15 1 1,97 [24] (1,68+2,32) 65,5 1 9,2 I

'При инсталляции веществ по 2 капли в конъюнктивальный мешок, экспозиция 2 мин. 2Через 24 ч после внесения веществ в конъюнктивальный мешок.

Примечание. В скобках: квадратных - количество опытов, круглых • доверительные границы при р = 0,05.

ЧО

прозрачности образованной смеси, выпадения в ней хлопьев и осадка.

Использование 0,1% раствора дикаина гемисукцината в сочетани адреналина гидрохлоридом при терминальной анестезии в опытах на ] говице глаза кролика вызывало местнообезболивающий эффект, инд< Ренье которого составил 1164,5 ± 45,7 против 417,2 ± 38,4 (р < 0,001) в кс тропе, т.е. адреналин пролонгирует местноанестезирующее действие ; каина гемисукцината в 2,8 раза.

Изучение влияния стерилизации и длительного хранения на мест! анестезирующую (терминальную) активность дикаина гемисукцината опытах на кроликах показало, что стерилизация 0,5 и 1% растворов ; каина гемисукцината путем кипячения в течение 20 мин не вызывает сух ственных изменений его обезболивающего действия.

Применение 0,5 и 1% растворов дикаина гемисукцината, храм шихся в обычных условиях в течение 2 лет, не вызывает значимых р личий в его местно анестезирующей (терминальной) активности по срав: нию с таковой соответствующих свежеприготовленных растворов.

В результате изучения общетоксического действия установлено,1 дикаина гемисукцинат, дикаина гидрохлорид и леокаин в дозах, близки ЛД50, вызывают у мышей и крыс сходные признаки отравления, харак ризующиеся клонико-тоническими судорогами, которые сменялись общ угнетением. Дыхание становилось поверхностным и уреженным, часть > вотных погибала от остановки дыхания. Животные, оставшиеся в жив! через 4 - 5 ч от начала введения веществ приобретали обычную подв! ность.

В результате сопоставления ЛДзо исследованных веществ выявле что в порядке возрастания токсичности они могут быть расположень следующие ряды: в экспериментах на мышах при п/к введении (0,5% р твора) - дикаина гемисукцинат (в 1,23 и 1,42 раза соответственно) < л каина и дикаина гидрохлорида (леокаин = дикаина гидрохлориду), г в/бр (0,5% раствора) - дикаина гемисукцинат (в 1,29 и 1,35 раза соответ венно) < леокаина и дикаина гидр о хлорида (леокаин = дикаина гидрох риду), при в/в (0,2% раствора) - дикаина гемисукцинат = леокаину = , каина гидрохлориду; в опытах на крысах при п/к введении (0,5% раство - дикаина гемисукцинат (в 1,24 и 1,32 раза соответственно) < леокаин дикаина гидрохлорида (леокаин = дикаина гидрохлориду), при в/бр (0, раствора) - дикаина гемисукцинат (в 1,20 и 1,31 раза соответственно леокаина и дикаина гидрохлорида, (леокаин = дикаина гидрохлорщ при в/в (0,2% раствора) - дикаина гемисукцинат = леокаину = дика! гидрохлориду. Обращают на себя внимание следующие факты: показав токсичности - ЛДш, ЛД5о и ЛД84, полученные в опытах как на мышах,' и на крысах, близки; различия в токсичности (по ЛД50) дикаина гемис цината, с одной стороны, дикаина гидрохлорида и леокаина, с друг 20

еют место при п/к и в/бр введениях и не имеют существенных различий л в/в инъецировании.

Исследование острой токсичности дикаина гидрохлорида на фоне здварительного (за 15 мин) введения сукцината натрия и суфана (все три цества инъецировались в/в) показало, что существенных отличий как в шических проявлениях токсичности, так и в количественных ее показа-мх по сравнению с дикаина гидрохлоридом не имеется, хотя отмечалась [денция к увеличению ЛД50, т.е. к снижению токсичности.

Исследование трдиотокстеского действия в опытах на крысах по-!ало, что при в/в введении дикаина гемисукцината его КТД50 составляет 2 (2,50 ч- 3,20) мг/кг. Дикаина гидрохдлорид, взятый для сравнения, в алогичных условиях опыта вызывал кардиотоксический эффект в не->лько меньших дозах; КТД50 равна 2,34 (2,10 -г- 2,50) мг/кг. Различия в 'Д50 соляно- и янтарнокислой солей дикаина оказались статистически

1чимыми.

Предварительное (за 5 мин) в/в введение животным в качестве кар-эпротекторных средств сукцината натрия и суфана в дозах 50 и 40 мг/кг )тветственно в виде 5% растворов снижает кардиотоксическое действие каина гидрохлорида, особенно на фоне первого; КТД50 составляют 3,55

2 -г- 4,0) и 4,47 (4,0 * 5,0) мг/кг, КЗ равны 1,52 и 1,91 соответственно. Пользование дикаина гемисукцината в дозах 4, 5 и 6 мг/кг на фоне сукци-га натрия и суфана в принятых условиях эксперимента не вызывало стальных нарушений ритма сердца и проводимости - только у отдельных вотных (в дозе 6 мг/кг, являющейся близкой к летальной) наблюдались шичные желудочковые экстрасистолы, нарушения предсердно-желудоч-зой и внутрижелудочковой проводимости, что не позволило определить чДзо для этого вещества.

При изучении влияния на репаративную регенерацию эпителия рого-ды кролика установлено (табл. 5), что полная ее эпителизация в контро-(при введении в конъюнктивальный мешок физиологического раствора) ггупает через 6,1 ± 0,1 ч от момента нанесения повреждения.

Инсталляция в конъюнктивальный мешок 0,5% раствора дикаина зрохлорида приводила к замедлению эпителизации дефекта роговицы в раза относительно контроля. При этом время полной эпителизации ггавило 11,1 ± 0,4 ч.

Применение дикаина гемисукцината вызывает с 5 - 6 ч активное по-шение эпителизации роговицы, которое завершалось через 8,6 ± 0,6 ч,

3 по сравнению с таковым в контроле было в 1,4 раза более продолжи-еьным, а по отношению к дикаина гидрохлориду - в 1,3 раза менее про-пжительным.

При сочетании дикаина гидрохлорида (0,5% раствор в конъюнкти-тьный мешок) с сукцинатом натрия (50 мг/кг, 5% раствор в/в) и суфаном

21

Таблица 5

Влияние инсталляции дикаина гидрохлорида (0,5% р-р), дикаина гемисукцината (0,5% р-р), сочетаний днкаина гидрохлорид (0,5% р-р) + суфан (40 мг/кг, 5% р-р в/в) и дикаина гидрохлорид (0,5% р-р) + сукцинат натрия (50 мг/кг, 5% р-р в/в) в конъюнктивальный мешок на величину дефекта эпителия роговицы (ВДЭР) кроликов после ее повреждения в разные сроки наблюдения (М 1 ш)

№ серии Вещество или ВДЭР, мм Изменения ВДЭР (мм) после воздействия веществами (или сочетаниями) в разные сроки наблюдения, ч Время эпители-

сочетание 4 6 8 10 12 зации, ч

1. Контроль (физиологический раствор) 5(8) [100] 2,0±0,11 [40,0] 0,3+0,07 [6,0] 0 0 0 6,1Ю,1

2. Дикаина гидрохлорид 5(6) [100] 4,6±0,14* [92,0] 3,410,11* [68,0] 1,410,07* [28,0] 0,510,14* [10,0] 0 11,110,4*

3. Дикаина ге-мисукцинат 5(6) [100] 4,410,14* [88,0] 2,8+0,18* [56,0] 0,510,18*о [10,0] 0 0 8,610,б*"

4. Дикаина гидрохлорид + сукцинат натрия 5(6) [100] 2,9±0,20*° [58,0] 0,6±0,13*о [12,0] 0 0 0 7,810,4*°

5. Дикаина гидрохлорид + суфан 5(6) Г1001 2,6±0,20*° [52,0] 0,410,10° [8,0] 0 0 0 7,2Ю,2*о

*р < 0,05 - относительно контроля, с'р < 0,05 - относительно дикаина гидрохлорида. Примечание. В скобках: круглых - количество глаз, квадратных - ВДЭР в %.

мг/кг, 5% раствор в/в) отмечено в 1,4 и 1,5 раза соответственно стати-гаески достоверное ускорение эпителизации роговицы по сравнению с совым под влиянием только одного дикаина гидрохлорида (7,8 ± 0,4 и ± 0,2 ч соответственно против 11,1 ±0,4 ч), хотя оно было в 1,3 и 1,2 1а (р < 0,05) более продолжительным по сравнению с контрольными 1И инсталляции в конъюнктивальный мешок физиологического раство-| данными.

В результате исследования антиаритмических свойств выявлено, ) в условиях аконитиновых и хлоридбариевых нарушений ритма сердца у >1с и кроликов соответственно дикаина гемисукцинат проявляет анти-тгмическую активность и сопоставим в этом отношении с дикаина гид-слоридом.

При аритмиях, индуцированных адреналином и калымя хлоридом у >1с, дикаина гемисукцинат и дикаина гидрохлорид не оказывают анти-ггмического действия.

ВЫВОДЫ

1. Дикаина гемисукцинат и сочетания дикаина гидрохлорида с сук-мтом натрия и суфаном при терминальной анестезии в опытах на рого-хе кроликов более значимо увеличивают полную и общую продолжимость обезболивающего эффекта и имеют большую широту терапев-1еского действия, чем дикаина гидрохлорид и леокаин, взятые для срав-гия.

2. В условиях инфильтрационной (внутрикожно морским свинкам) и родниковой (на седалищном нерве крыс) анестезии дикаина гемисук-гат по обезболивающей активности сопоставим с дикаина гидрохлори-I и леокаином, а по широте терапевтического действия превосходит их эолыпей мере дикаина гидрохлорид); при проводниковой анестезии вы-¡ает обезболивающий эффект позже, чем дикаина гидрохлорид, сопо-вим в этом отношении с леокаином.

3. В опытах на коже крыс и глазах кроликов дикаина гемисукцинат очетания дикаина гидрохлорида с сукщшатом натрия и суфаном оказы-эт менее выраженное местнораздражающее действие на ткани переднего [ела глаза - роговицу, конъюнктиву и склеру; леокаин в этом отношении [оставим с изучаемым веществом и сочетаниями.

4. Растворы дикаина гемисукцината совместимы с адреналина гид-лоридом, местноанестезирующая (терминальная в опытах на роговице )ликов) активность в присутствии последнего значительно увеличится.

Свежеприготовленные и длительно хранившиеся растворы дика! гемисукцината стойки при стерилизации и сохраняют местнообезбо вающую активность.

5. Дикаина гемисукцинат при однократном подкожном и внут] брюшганом введениях белым мышам и крысам менее токсичен, чем дик на гидрохлорид и леокаин. При внутривенном инъецировании дика! гемисукцината и сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натри суфаном токсичность их существенно не отличается от таковой дика! гидрохлорида и леокаина.

6. Дикаина гемисукцинат в опытах на кроликах оказывает ме выраженное угнетающее влияние на эпителизацию роговицы при ее до рованном повреждении, чем дикаина гидрохлорид. Превентивное внут венное введение сукцината натрия и суфана способствует еще бо значимому нивелированию депримирующего действия дикаина гидрох рида на репаративную регенерацию эпителия роговицы.

7. При нарушениях ритма сердца, индуцированных аконитино.\ бария хлоридом у крыс и кроликов соответственно, дикаина гемисукци! проявляет антиаритмическую активность, сопоставимую с таковой дик; на гидрохлорида, хотя имеет несколько большую широту терап тического действия. На адреналиновой и хлоридкальциевой моде, аритмий у крыс дикаина гемисукцинат и дикаина гидрохлорид не ока: вают антиаритмического действия.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Местноанестезирующие свойства производных пиперидина в сочетай! некоторыми интермедиатами цикла Кребса и полимерами (Долгарев О.С., Рыб кова Т.Б.). - //Материалы 55-й научной конференции молодых ученых и студент - Краснодар. -1994. - С. 139.

2. Местноанестезирующие свойства дикаина гемисукцината в экспериме (Шантыз М.Г., Муртазаева Л.В.). - //Тез. докл. II Российского национального к гресса "Человек и лекарство", 10 -15 апреля 1995 г. - М., С. 31.

3. Исследования местноанестезирующего и местнораздражающего дейст дикаина гемисукцината и сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натр! суфаном (Шантыз М.Г., Уваров A.B., Казарян О.В., Галенко-Ярошевский П.А //Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар. - 1997. - № 4-5. - С. 804. Исследования общетоксического и кардиотоксического действия дика

гемисукцината, сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфа! (Казарян О.В., Шантыз М.Г., Ханкоева А.И.). - //Кубанский научный медицине вестник. - Краснодар. - 1997. - № 4-5. - С. 87 - 91.

5. Исследования антиаритмических свойств дикаина гемисукцш: (Казарян О.В., Попов П.Б.). - //Кубанский научный медицинский вестник. - К] нодар. - 1997. - № 4-5. - С. 92 - 96. 24