Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Коррекция липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря

На правах рукописи

Гаценко Вадим Петрович

КОРРЕКЦИЯ ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

14.01.28 - гастроэнтерология АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 НОЯ 2010

Москва-2010

004614690

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова Росздрава.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Иванченкова Римма Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Махов Валерий Михайлович

Доктор медицинских наук,

профессор Максимов Валерий Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет.

Защита состоится » _2010 г. в'^Эчасов на заседании диссертаци-

онного совета Д 208.040.10 при ГОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова Росздрава по адресу: 119992, г.Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова (117498, Москва, Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «^Й?» _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Исследованиями последних лет получено множество подтверждений тому, что нарушения в метаболизме ХС занимают значительное место в развитии как ЖКБ, так и ХЖП [Григорьева И.Н., 2001; Ильченко A.A., 2004; Dowling R.H., 1981; Ever-hartet J.E., 1999]. Увеличение ХС крови происходит за счет липопротеидов низких плотностей и сопряжено с увеличением апобелкового компонента (апоВ), ответственного за транспорт ХС в клетку, т.е. выделяется общий фактор в нарушении метаболизма ХС при этих заболеваниях [Иванченкова P.A. и соавт., 2005].

Дальнейшие исследования в этом направлении выявили преобладание гетерогенных форм липопротеидов низких плотностей у больных как ХЖП, так и ЖКБ с некоторыми различиями. У больных ХЖП имеют место нарушения, которые связаны с изменением уровня и структуры ЛНП (преобладание мелких, плотных частиц ЛП), наличие ЛП(а). Увеличение показателей концентрации этих ЛП при отсутствии корреляции с уровнем ХС крови, возрастом и массой тела позволяют расценивать их как независимые факторы риска развития ХЖП [Шарашкина Н.В., 2005]. При ЖКБ увеличение ХС находится в зависимости от возраста и ИМТ. Гетерогенность ЛНП выражена незначительно и коррелирует с ХС крови, тогда как ЛП(а) не коррелируют с возрастом, ИМТ, липидами крови, что позволяет рассматривать его в качестве независимого фактора развития холелитиаза [Шарашкина Н.В., 2005; Григорьева И. Н., 2009].

Исследования наследственно обусловленных факторов позволили высказать предположение, что ЖКБ и ХЖП представляют собой клинические субфенотипы одного и того же заболевания, общим фактором патогенеза у которых являются нарушения метаболизма ЛНП, обусловленных полиморфизмом апоВ [Иванченкова P.A., 2006].

Подтверждением этому предположению является эффективность препаратов желчных кислот при лечении как ЖКБ, так и полипозных форм ХЖП [Измайлова Т.Ф., 1997; Свиридов A.C., 2001], что свидетельствует о наличии общих механизмов в развитии этих заболеваний. Они влияют на соотношение липидов в полости ЖП (снижают насыщение желчи ХС), уменьшают абсорбцию ХС каемчатым эпителием стенки ЖП, но не влияют на уровень ХС крови, тогда как наибольший процент рецидива этих заболеваний после консервативной терапии отмечен у больных с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови [Шарашкина Н.В., 2005].

Все вышесказанное обосновывает актуальность выбранного направления и целесообразность проведения дальнейших исследований для определения путей коррекции липид-ных нарушений при ХЖП и ЖКБ.

Цель исследования: Определить основные пути коррекции липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря (ЖКБ, ХЖП).

Задачи исследования:

1. Систематизировать нарушения в спектре липидов крови в различных возрастных группах у больных ЖКБ и ХЖП.

2. Оценить роль фенотипа гена апоЕ в нарушении обмена липидов при ЖКБ и ХЖП.

3. Исследовать влияние препарата Энтеросан у больных ЖКБ и ХЖП на:

а) показатели спектра липидов крови;

б) проявления диспепсии,

провести сравнение с влиянием гепатосана на эти показатели.

4. Оценить влияние комбинированной терапии (Энтеросан+Урсофальк) на функциональное состояние ЖП.

5. Провести сравнительный анализ влияния комбинированной терапии УФ+ЭС, УФ+ ГС, УФ+ХФ на скорость лизиса конкрементов ЖП и регресса полипов ЖП.

6. Разработать программу мероприятий по поддержанию оптимальных значений показателей спектра липидов крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения липидного спектра крови при ЖКБ и ХЖП связаны с липопротеидами низких плотностей и проявляются уже в возрасте до 30 лет: увеличение уровня ЛНП, рассматриваемого как независимый фактор риска при ХЖП, более значимо при этом заболевании и сочетается с аллелем ё4, при ЖКБ - увеличение ЛОНП сочетается с аллелем £2.

2. При ЖКБ и ХЖП выявляются нарушения метаболизма как насыщенных (аллель Ег), так и полиеновых (аллель £4) жирных кислот, но при ХЖП - чаще полиеновых (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ - насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП). Эти факты обусловливают возможность развития и гиперхолестеринемии, и гиперлипидемии, что создает условия для формирования холестероза у больных ЖКБ и камней при ХЖП.

3. Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку ЖП, они являются факторами коррекции липидных нарушений на разных этапах катаболизма ХС при этих заболеваниях (в гепатоците, в кровотоке, в полости ЖП, в стенке ЖП, в кишке), нормализации процессов полостного пищеварения.

Научная новизна

1. Исследован спектр липидов крови у больных ЖКБ, ХЖП в различных возрастных группах; установлено, что характерной особенностью этих заболевания является увеличение липопротеидов низких плотностей, которое проявляется уже в возрасте до 30 лет. Отличительной чертой ХЖП следует считать более значимое увеличение ХС ЛНП, тогда как при ЖКБ - и ХС ЛНП, и ХС ЛОНП.

2. Определены фенотипы гена апоЕ у больных ЖКБ и ХЖП; выявлены варианты мутации гена: аллель £4 встречается при этих заболеваниях с одинаковой частотой, аллель е2 - чаще при ЖКБ; наличие мутаций гена свидетельствует о нарушении метаболизма при ЖКБ и ХЖП как насыщенных (аллель £2), так и полиеновых (аллель £4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что объясняет частое сочетание этих заболеваний.

3. Обоснована целесообразность включения препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию с УФ при заболеваниях ЖКБ и ХЖП:

• оказывающих гипохолестеринемический и гиполипидемический эффект;

• снижающих проявления билиарной недостаточности;

• влияющих на состояние коллоидной стабильности желчи;

• улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря;

• нормализующих процессы полостного пищеварения.

4. Продемонстрирована сопоставимость эффективности терапии УФ+ЭС, УФ+ГС с комплексом УФ+ХФ, являющегося эталоном литической эффективности.

5. Представлены схемы предположительного механизма действия препаратов ЭС и ГС:

• гиполипидемического,

• при нарушении процессов полостного пище варения.

6. Разработана схема комплексной терапии УФ+ЭС и УФ+ГС больных ЖКБ и ХЖП.

Практическая значимость работы

1. Подтверждено наличие изменений в спектре липидов крови при ЖКБ и ХЖП. Выявление нарушений в метаболизме ХС в молодом возрасте (до 30 лет) необходимо учитывать при проведении лечения у больных этой категории и диспансерном наблюдении.

2. Обоснована целесообразность включения органопрепаратов Энтеросан и Гепатосан в комплексную терапию (с препаратами желчных кислот - Урсофальком) ЖКБ и ХЖП, которая обеспечивает коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме.

3. Показана эффективность препаратов ЭС и ГС при лечении диспепсии, обусловленной снижением внешнесекреторной функции печени, нарушением функции ЖП, процессов полостного и пристеночного пищеварения, микробиоценоза кишки.

4. Продемонстрирована целесообразность включения УХГ в комплексное обследование при консервативном лечении больных хроническими заболеваниями ЖП.

Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в клиническую практику клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебную практику медицинского центра на базе филиала ФГУП «Государственного космического научно-производственного центра им. М.В. Хруничева» - пансионат с лечением «Заря».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы

По теме диссертации сделано 6 докладов на гастроэнтерологических симпозиумах в Москве (4), Санкт-Петербурге (2). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им И.М.Сеченова.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследований), обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 189 источников, из них 48 отечественных авторов. Диссертация изложена на 189 страницах, иллюстрирована 42 таблицами и 73 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты обследования 300 больных: 150 больных ЖКБ и 150 больных ХЖП, которые наблюдались в клинике пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова с 1993 по 2010 годы. В контрольную группу вошли 35 человек в возрасте 39,6+5,6 лет (из них 20 женщин) без признаков заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Исследования проводили в двух группах: 1 группу составили 150 больных ЖКБ, средний возраст 41,9±0,8 лет (мужчин 46, женщин 104), II группу составили 150 больных ХЖП, средний возраст 43,4+1,0 лет (мужчин 79, женщин 71). Проведено комплексное

клиническое обследование с применением таких методов как УЗИ, холецистография, обзорная рентгенография органов брюшной полости; исследовали спектр липидов сыворотки крови. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица 1.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ И ВОЗРАСТУ

Группы больных Пол Всего Возраст

<20 20-29 30-39 40-49 50-59

S 3" % Чел. % S 3" % Чел. % S 3" % S з- %

ЖКБ Муж. 46 30,7 3 2,0 12 8,0 9 6,0 12 8,0 10 6,7

Жен. 104 69,3 3 2,0 26 17,3 21 14,0 21 14,0 33 22,0

Всего 150 100 6 4,0 38 25,3 30 20,0 33 22,0 43 28,7

ХЖП Муж. 79 52,7 1 0,7 12 8,0 18 12,0 32 21,3 16 10,7

Жен. 71 47,3 1 0,7 13 8,7 18 12,0 24 16,0 15 10,0

Всего 150 100 2 1,4 25 16,7 36 24,0 56 37,3 31 20,7

Для уточнения показателей спектра липидов крови у всех больных определяли общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, уровень ТГ. Концентрацию ХС определяли на автоанализаторе "Синхрон СХ5" энзиматическим методом с использованием коммерческих наборов (Бекхем, США), ХС ЛВП - методом избирательной преципитации. Уровень ХС ЛНП и ХС ЛОНП рассчитывали по формуле Фридвалда [Friedwald W., 1972].

Определение генотипов апоЕ проводилось методом полиморфизма длины реестрик-ционных фрагментов. Геномную ДНК выделяли из образцов цельной крови [Sambrook J., 1989]. Фрагмент гена апоЕ амплифицировали с помощью ПЦР, используя описанные ранее условия [Jansen P. L. М., 1999]. Затем ПЦР-продукт инкубировали при 37°С с рестрик-тазой Hin6I (MBI Fermentas, Литва). Продукты рестрикции анализировали электрофорезом в 15% неденатурирующем полиакриаламидном геле (акриламид:бисакрил-амид 49:1). После окончания электрофореза гель окрашивали флуоресцентным красителем SYBR*'Gold (Molecular Probes, США) и исследовали под ультрафиолетом. Размер фрагментов определяли с помощью стандарта массы 50 bp.-Ladder фирмы MBI Fermentas.

Ультразвуковое исследование ЖП проводили на аппарате Voluson 730Рго с датчиками 2.7- 6.1 МГц в отделении ультразвуковой диагностики клиники.

Моторно-эвакуаторную функцию ЖП оценивали по изменению объема ЖП натощак и после приема желчегонного завтрака - пищевой смеси, содержащей 200 мл жидкой пи-

щи с общим содержанием жира 10-15 г [McNeish J., 2000]. Функцию пузыря оценивали каждую минуту (в течение 10 минут), через каждые 5 минут на протяжении 20 минут, а затем каждые 20 минут (40, 60, 80, 100 и т.д.) до достижения первоначальных размеров ЖП. При этом учитывали начальный объем ЖП, минимальный после приема желчегонного завтрака и коэффициент сокращения - КФс. Объем ЖП определяли по формуле, предложенной F.S. Weill [1985]:

V = n (d/2)2 L, где V - объем, d - поперечник, L - длина пузыря.

Критерием оценки сократительной функции ЖП считали показатель КФс, который при нормальном функциональном состоянии ЖП определяется в пределах 50-75%. Его рассчитывают по формуле:

КФс = V эвакуированной желчи /начальный V желчи х 100%.

Объем эвакуированной желчи определяли как разницу между начальным объемом пузыря и его объемом в момент перехода ЖП в фазу расслабления. Двигательную функцию ЖП исследовали до и после лечения.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием статистического пакета "Биостат". Применялись методы вариационной статистики. Были рассчитаны величины средней арифметической М, среднего квадратического отклонения <х, ошибка средней арифметической т. Для определения достоверности различий средних величин использовали критерий Стьюдента. Различия среднеарифметических величин считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Липиды крови. Анализ липидных нарушений подтвердил полученные нами ранее данные. Спектр липидов крови у больных ЖКБ и ХЖП характеризуется увеличением ли-попротеидов низких плотностей, при ХЖП - преимущественно ХС ЛНП, при ЖКБ - ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Более того, увеличение ХС за счет ХС ЛНП выявляется уже в возрасте до 30 лет (табл.1,2, рис. 1,2).

При ЖКБ уровень ХС (за счет ХС ЛНП) выше 190 мг/дл (верхней границы нормы, рекомендованной ВОЗ) наблюдается у 34,6±8,4% больных до 30 лет и до 40 лет остается в пределах 33,3±11,1%. После 40 лет эта цифра увеличивается до 70,0±4,0%, повышаются и ТГ (177,6±23,2 мг/дл, р<0,02). После 50 лет увеличены ХС за счет ХС ЛНП и ТГ за счет ХС ЛОНП, процент больных с повышенными значениями ХС составляет 80,0±3,5%.

Анализ спектра липидов крови у больных ХЖП в различных возрастных подгруппах свидетельствует о такой же тенденции увеличения показателей концентрации липидов с возрастом, как и в группе ЖКБ. В возрасте до 30 лет уровень ХС выше 190 мг/дл отмечен

у 52,6±12,9% больных, до 40 лет этот процент увеличивается - 64,3±12,8%, до 50 лет -76,5±3,5% и после 50 лет - 84±2,9 %. Увеличивается и частота сочетания ХЖП с ЖКБ.

Таблица 1.

ЛИПИДЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЖКБ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ПОДГРУППАХ

ВОЗРАСТНЫЕ подгруппы Концентрация липидов (мг/дл)

ХС ТГ ХС ЛНП ХС лонп хслвп

1. до 30 лет (п=32) 179,4±8,0 р>0,1 81,1 ±5,4* р < 0,05 102,1±6,5* р < 0,02 16,1 ±1,0' р < 0,05 53,7 ± 1,8' р < 0,05

2. до 40 лет (п=18) 207,7±9,3 Р>0,1 119,5±19,7 Р>0,1 128,2±7,б" р<0,01 23,9±3,9 р>0,1 58,2 ±4,0' р < 0,01

3. до 50 лет (п=28) 251,3 ±8,0* р< 0,001 177,6±23,2' Р < 0,02 141,2±6,4* р < 0,05 23,0 ± 4,0 р >0,1 58,0 ±3,3' р <0,01

4. до 60 лет (п=27) 230,0±9,0* р < 0,05 141,7±11,3' Р < 0,02 146,6±8,7* р < 0,01 28,3±2,2* р < 0,02 49,7±1,9* р < 0,01

Контрольная группа (п=35) 193,0 ± 4,9 100,0 ±6,8 122,0 ±4,6 20,0 ± 1,3 50,0 ± 3,0

* - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05

Таблица 2.

ЛИПИДЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХЖП В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ПОДГРУППАХ

ВОЗРАСТНЫЕ ПОДГРУППЫ Концентрация липидов (мг/дл)

ХС ТГ ХС ЛВП ХС ЛОНП ХСЛНП

1. до 30 лет (п=15) 185,3±9,6 р>0,4 90,3±10,5 р>0,5 55,6 ± 2,1" р<0,05 18,1 ±1,1 Р>0,3 1П,4±7,9* р<0,01

2. до 40 лет (п=14) 201,9±9,9 р> 0,6 103,1±24,8 р>0,9 48,0±4,1* р< 0,05 20,4±5,0 р>0,5 127,7±10,0 р>0,2

3. до 50 лет 0i=34) 230,7±8,3* р<0,01 140,2±7,7* р<0,01 49,6±1,1 р>0,9 30,6±1,4* р<0,01 142,0±8,9* р< 0,02

4. до 60 лет (п=25) 234,7±7,8* р<0,01 159,8±15,2* р < 0,01 52,9±2,9* р>0,5 33,5±2,6* р<0,01 149,0±7,3* р < 0,01

Контрольная группа (п=35) 193,0±4,9 100,0±6,8 50,0±3,0 20,0±1,3 122,0±4,6

* - достоверность различий с контрольной группой, р<0,05

Увеличение ХС ЛНП и изменение их структуры (проявление гетерогенности) является фактором риска развития ЖКБ и ХЖП. Повышение уровня ТГ с возрастом усиливает этот риск, так как увеличение пула ТГ плазмы крови приводит к генерации мелких плотных ЛНП [Tan С.Е.,1995]. Что лежит в основе нарушения метаболизма липопротеидов низких плотностей, изменения их структуры? Ответа на этот вопрос нет. Считают, что

гены ABCG8 и апоЕ - независимые факторы, определяющие продукцию апоВ-содержа-щих липопротеидов (ЛОНП) и их катаболизм (ЛНП) [Small D. М., 2003].

34,6% ХО 190 мг/дл

65,4% ХС< 190 мг/дл

20,0% ХС< 190 мг/дл

80,0% ХС> 190 мг/дл

Рис. 1. Процентное соотношение больных ЖКБ с нормальными показателями ХС (до 190 мг/ дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет.

52,6% 16,0%

ХО 190 мг/дл ХС< 190 мг/дл

47,9% 84,0%

ХС< 190 мг/дл а 6 ХС> 190 мг/дл

Рис. 2. Процентное соотношение больных ХЖП с нормальными показателями ХС (до

190 мг/ дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет.

Определение генотипов апоЕ в сыворотке крови у 49 больных ЖКБ и 36 больных ХЖП выявило в большинстве случаев (у 75,5±6,2 % и у 83,3±6,2% соответственно, р<0,05) фенотип Ез/з гена апоЕ, рассматриваемый как вариант нормы (табл. 3). Он обеспечивает оптимальное поглощение клетками ремнантных ХМ и рЛОНП, что предупреждает развитие гиперлипидемии.

Однако у обследованных нами больных имеют место нарушения в спектре липидов крови, которые при ЖКБ и ХЖП различаются. Показатели спектра липидов крови у больных ЖКБ с фенотипом Ез/з не отличаются от таковых в КГ (р>0,5), тогда как при ХЖП достоверно увеличены показатели ХС, ХС ЛОНП (р<0,01), ТГ (р<0,05), т.е. в патогенезе нарушения метаболизма ХС при ХЖП принимают участие и другие факторы.

При ЖКБ выявлены фенотипы: Егд Е2/з (14,5±5,0%), Е3/4 Е4/3 (10,2±4,3%) с одинаковой частотой (р>0,2), спектр липидов характеризуется увеличением ХС ЛОНП, ТГ, ХС.

Таблица 3.

ФЕНОТИПЫ АПОЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЖКБ, ХЖП

Группы больных апо Е

E.V3 Е2/3 Е2/2 ЕЗ/4 Е4\4

1. ЖКБ (п=49) 37 75,5±6,2% 5 10,2±2,3% 2 4,1±2,8% 5 10,2±2J% 0 0%

2. ХЖП (п=36) 30 83,4±6,2% 3 8,4±4,6% 0 0% 3 8,2±4,2% 0 0%

При ХЖП выявлены фенотипы: Е2/3 (8,1±4,5%) с увеличением ХС ЛОНП, ТГ и Ез,4 E« (8,1±4,5%) с увеличением ХС,ХСЛНП.

Фенотипы Е2/2 Е2/3 при ЖКБ выявляются достоверно чаще (14,5±5,0%), чем при ХЖП (8,1±4,5%, р<0,05). Фенотипы Е3/4 Е4/з при ЖКБ (10,2±4,3%) и ХЖП (8,1±4,5%) выявляются в одинаковом проценте случаев (р>0,5).

Суть апоВ-и апоВ,Е-рецепторов - участие в транспорте к клеткам насыщенных (н-ЖК) и полиненасыщенных жирных кислот (поли-ЖК), которые эти клетки используют как энергетический материал. Отличительной особенностью этих двух пулов жирных кислот является участие апоЕ в транспорте н-ЖК и полное отсутствие этого апобелка при переносе поли-ЖК [Титов В.Н., 2001].

Возможно, при ХЖП происходит нарушение как апоВ,Е- так и апоВ-эндоцитоза, (Е2/з-8,1%, Ез/4, Е4/3- 8,1%) и в стенке ЖП образуются пенистые клетки различной этиологии. Вследствие блокады апоВ,Е-100-эндоцитоза и апоВ,Е-48-эндоцитоза из мЛПП и рХМ формируются пенистые клетки, содержащие преимущественно н-ЖК (олеиновую) и мо-ноеновые ЖК в форме ТГ. Эти клетки легко поддаются регрессу, т.к. фагоциты имеют нейтральные гидролазы для депонирования ТГ [Титов В.Н., 2001]. При блокаде апоВ-100-эндоцитоза субстратом для образования пенистых клеток являются поли-ЭХ (преимущественно линолевые и арахидоновые) [Huang Y., 1998]. Эти клетки не подвержены регрессу, т.к. лизосомы фагоцитов не имеют кислой гидролазы для гидролиза поли-ЭХ [Зезеров Е. Г., 1999]. Следующая разновидность пенистых клеток - это клетки, образующиеся при модификации апоВ-белка, что возможно при блокаде и апоВ-и апоВ,Е-эндоцитоза, т.к. везде присутствует апобелок [Иванченкова P.A. и соавт., 2001].

Формирование холестером из пенистых клеток различного генеза и обладающих разной способностью к регрессу в определенной степени объясняет нередко наблюдаемую неэффективность консервативной терапии заболевания.

При ЖКБ развитие ГЛП (аллель £4-10,2%) обусловливает перенасыщение желчи ХС с последующим образованием конкрементов (при снижении сократительной функции ЖП). Одновременно возможно и формирование различных форм холестероза (аллель е2-14,5%). Частота сочетания ЖКБ с ХЖП по нашим данным составляет 29,4%.

Однако отсутствие четкой связи между ЖКБ, ХЖП и наличием аллелей £4 и £з позволяет говорить и о других факторах, участвующих в патогенезе этих заболеваний (ЛП (а), гетерогенность ЛНП).

Результаты исследования позволяют предположить, что в обеих группах имеет место нарушение метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиненасыщенных (аллель £4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития как ГХЭ, так и ГЛП. Этот факт позволяет объяснить, почему при ЖКБ нередко формируется холестероз, а при ХЖП -камни. По-видимому, развитие ХЖП больше связано с изменением метаболизма поли-еновых жирных кислот (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ -насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП), однако это предположение нуждается в уточнении.

Лечение больных ЖКБ препаратами урсофальк и энтеросан проведено 45 больным ЖКБ и 30 больным ХЖП. Подгруппы сравнения составили: 30 больных ЖКБ (подгруппа 1Б), 20 больных ХЖП (подгруппа ИБ), которым проводилась комплексная терапия УФ+ГС; 20 больных ЖКБ (подгруппа 1В), 22 больных ЖКБ (подгруппа ПВ), которым проводилась комплексная терапия УФ+ХФ. УФ и ХФ назначали по обычной схеме, ЭС и ГС - по 2 капе, х 2 раза в день до еды (утро и обед).

Липиды крови. Лечение больных ЖКБ комплексом УФ+ЭС сопровождалось достоверным снижением общего ХС (до 203,4±2,9 мг/дл, р<0,001) за счет ХС ЛНП (до 125,2+2,4 мг/дл, р<0,01) в течение первых двух месяцев (при сравнении с КГ, р<0,001). ТГ и ХС ЛОНП снижались менее интенсивно (р>0,1, р>0,5) и лишь к концу 3-4-го месяцев снижение показателей концентрации ТГ (до 91,4+5,4 мг/дл, р<0,01) и ХС ЛОНП (до 19,1+0,8 мг/дл, р<0,001) достоверно (табл. 4).

При лечении больных ХЖП УФ+ЭС также отмечено достоверное снижение общего ХС (до 177,0±4,3 мг/дл, р<0,01) за счет ХС ЛНП (до 106,4±4,2 мг/дл, р< 0,01) в течение первых двух месяцев (при сравнении с КГ, р<0,01). В этой подгруппе прослеживалась та же тенденция, что и в подгруппе ЖКБ (табл.5).

Отмеченное снижение можно объяснить действием ЭС, так как лечение только УФ не приводило к снижению ХС крови.

Таблица 4.

ЛНПИДЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ЖКБ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

УРСОФАЛЬКОМ И ЭНТЕРОСАНОМ

Подгруппа больных 1А Концентрация лнпидов (мг/дл)

ХС тг ХСЛВП 1 ХСЛОНП ХСЛПП

1. контрольная группа п= 35 193,0 ±4,9 100,0 ±6,8 50,0 ±3,0 20,0 ± 1,3 122,0 ± 4,6

2. до лечения п=45 232,7 ± 2,7 р,.2<0,01* 135,6± 10,2 р<0,0Г 53,2 ± 1,0 Р>0,5 25,8 ±0,9 р<0,0Г 145,7 ±2,2 р<о,ог

3. после лечения через 2 месяца п=45 203,4 ±2,9 Рз-2 <0,001* 115,7 ±5,2 р>0,1 49,6 ± 1,1 Р>0,5 23,5 ±0,9 р>0,1 125,2 ±2,4 р<0,001"

4. через 4 месяца п=45 187,3± 2,9 р4.2<0,001" р4-1>0л 95,8 ± 4,9 р4-2<0,01' 48,6± 0,9 р4-2>0,5 р4-1>0^ 19,1 ±0,8 р4.2<0,001" р4-1>0,5 114,4±0,8 р4_2<0,00Г р4-1>0,1

5. через 6 месяцев п=44 185,6±1,8 рм<о,ооГ р5-1>0,5 91,4 ±5,4 р4-2<0,01' р4-1>03 43,2±0,8 I 18,2 ±0,3 р4-2 >0,5 р„<0,001* Р4-|>04 | р4-1>0,5 117,9±1,9 р4.2<0,00Г р4-1>0,1

6. через 12 мес. п= 26 197,6±3,4 Рб-2<0,01" Рм>0,5 86,3 ±5,7 рб.2<о,ог Р«-!>0,1 48,3± 2,0 16,5± 1,2 Рб-2 >0,5 р„2<0,00Г ры >0,3 | рб-|>0,1 119,6±3,2 рм<0,001* Рб-1>0,5

* - достоверность различий, р<0,05

Таблица 5.

ЛИПИДЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХЖП ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

УРСОФАЛЬКОМ И ЭНТЕРОСАНОМ

Подгруппа больных НА Концентрация липидов (мг/дл)

ХС тг ХСЛВП ХС ЛОНП ХС лнп

1. контрольная группа п=35 2. до лечения п=30 193,0±4,9 254,7± 3,6* р,.2<0,01 100,0±6,8 161,9±10,3* р <0,01 50.0 ±3,0 51.1 ±3,8 р>0,5 20,0 ±1,3 32,2±2,1' р<0,01 122,0±4,6 162,1±5,8* р<0,01

3. после лечения через 2 месяца п=30 196,0±4,8* Рз-2 <0,01 107,6±7,1* Рз-2 <0,01 49,5±2,9 Рз-2 >0,5 21,4±1.4* Рз.2 <0,01 119,2±3,9" РЗ-2 <0,01

4. через 4 месяца п=30 183,7±4,3 р«<0,0Г р4.1<0,1 90,0 ±4,9 р4-2<0,01* р4-1>0,1 48,5±2,9 р4-2>0,5 р4-1>0,5 18,9±0,9 Р4-2<0,01' р4-1>0,5 111,7±2,8 Р«<0,01' р4.,<0,1'

5. через 6 месяцев п=30 179,4±4,1 р5-2<0,05* р5.,<0,05* 93,6 ±6,3 р5.<о,ооГ Р$.|>0,5 48,5±9,9 Р«>0,5 Рм>0,5 19,6± 6,5 р5-2<0,05* р5-1>0,5 107,6±20,4 р5-2<0,02* р5-|>0,5

6. через 12 мес. п=18 201,0±16,7 Рб-2<0,01* Рб-1>0,5 98,8 ±30,8 Рм>0,1 Рб-1>0,1 51,5± 12,1 Рм>0,5 Рб-1>0,5 20,9±6,0 Рб-2>0,1 р6.|>0,5 126,3±15,5 Рб-г<0,05* Рб-1>0,5

* - достоверность различий, р<0,05

Можно выделить 2 механизма гиполипидемического действия препарата (рис. 3): 1 Влияние ЭС на процесс окисления ХС в желчные кислоты на стадии 7а-гидроксилиро-вания: увеличение (умеренное) активности 7а-гидрокислазы, активизация процессов гидроксилирования ХС в ЖК, уменьшение пула ХС в гепатоците, следствием чего является снижение синтеза насцентных ЛОНП, их трансформации в рЛОНП, ЛПП в русле крови, а затем и образования ЛНП из ЛПП, что обусловливает снижение ХС ЛНП в крови; при значительном снижении уровня ХС в кровотоке возможно усиление процессов обратного транспорта ХС в составе ЛВП. 2. Влияние ЭС на кишечный пул ХС: энтеросорбция ХС в кишке и выведение его из организма; активная абсорбция ЖК в кишке, приводящая к уменьшению кишечного пула ХС.

>т_1ичклт: \(. хс Лип

В КР0П01 ПК!"

тишщ ихвлтл

1ПКПММЯ1ЖЛ

УВЕЛИЧЕНИЕ ОШ'лТИОГ О ТРАНСПОРТА ХС В СОСТАВЕ Л ВЦ

\

УВЕЛИЧЕНИЕ ОШТПЛ ЗЙ2 I ЧГ-КиА

гмг. кол-»•» лук1

ПУЛ ХС в 1««»»ч»иите УМЕНЬШЕНИЕ

СННЖ1НИК синтеза \с: дмш, ок^лкяииня РЛОНП

аЛМЩЛКННЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ^оня

и.чп«

*

СНИЖЕНИЕ ХС ЛНП, ХС ЛОНП В КРОВОТОКЕ

ЭНТЕРОСАИ

ГЛ ИКО'Ю I 'Л 11КЛНО АМ1111 м ТХДХК, ПЕПТИДЫ

т

7-ЛЛ ЬЧ>Л-1'Ш1

уми-кпнл»

УВЕЛИЧЕНИЕ

ПУЛА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

ТОНКАЯ КИШКА ЭНТЕРОСОРКГЩЯ ХС СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА ХС

Рис.3. Схема гиполипидемического действия энтеросана

Комплексное лечение больных ЖКБ УФ+ГС сопровождалось также достоверным снижением общего ХС (191,5±3,9 мг/дл, р<0,001) за счет ХС ЛНП (221,5±4,2 мг/дл, р<0,01 в течение первых двух месяцев. Снижение ТГ (166,8±4,8 мг/дл, р<0,001) и ХС ЛОНП (40,9±3,9 мг/дл, р<0,001) было более значительно. К концу 4-го месяца лечения отмечено наибольшее снижение уровня ТГ (69,9±2,7 мг/дл, р<0,001) и ХС ЛОНП (16,5±0,5 мг/дл, р<0,001) на фоне снижения и значений ХС.

Лечение больных ХЖП комплексом УФ+ГС сопровождалось снижением общего ХС (194,4±1,1 мг/дл, р<0,01) за счет ХС ЛНП (121,6±0,9 мг/дл, р<0,01), ТГ (82,3±1,2 мг/дл, р<0,01) и ХС ЛОНП (16,4 ± 029 мг/дл, р<0,01) в течение первых двух месяцев (при сравнении с КГ). Снижение этих показателей далее продолжало увеличиваться, к концу бго месяца лечения отмечено наибольшее снижение уровня ХС (167,2±3,4 мг/дл, р<0,05), ТГ (68,3±6,3 мг/дл, р<0,01) и ХС ЛОНП (14,5±1,5 мг/дл, р<0,05) при сравнении с подгруппой до лечения.

Сравнительная оценка гиполипидемической эффективности комплексов ЭС+УФ и ГС+УФ показала большую эффективность при включении в лечение ГС (рис. 4, 5). В основе механизма действия ГС лежит также его влияние на процесс окисления ХС в ЖК на стадии 7а-гидроксилирования, однако это действие выражено сильнее, чем у ЭС.

Рис. 4. Динамика показателей концентрации ХС и ТГ при включении ЭС и ГС в комплекс лечения больных ЖКБ.

Рис. 4. Динамика показателей концентрации ХС и ТГ при включении ЭС и ГС в комплекс лечения больных ХЖП

Диспепсия преобладает в клинической картине у больных ЖКБ (100%); болевой симптом (68,9%) и болезненность при пальпации в точке ЖП (57,8%) отмечаются реже. Анализ клинических симптомов у больных ХЖП также свидетельствует о выраженности диспепсии (100%), болевой симптом составил 53,3%, болезненность в точке ЖП - 57,8%.

В процессе лечения УФ+ЭС у всех больных ЖКБ наблюдалось улучшение самочувствия. Диспептические явления ушли у 91,1+4,3%, уменьшились - у 8,9% больных в течении 2-х месяцев, остались дискомфорт в эпигастрии, усиление газообразования, запоры (6,7%). Анализ клинических проявлений у больных ХЖП позволяет говорить об эффективном влиянии терапии УФ+ЭС и у этой группы больных. Проявления диспепсии ушли у 86,7+6,2% больных в течение 2-х месяцев.

Динамика клинических проявлений у больных ЖКБ до и после лечения УФ+ГС также значительна. Диспептические явления уменьшились у 86,7+5,1% больных, тогда как этот процент в подгруппе больных, леченных УФ+ХФ, составил 80,0±8,9%. Различия обусловлены проявлениями неустойчивого стула и наличием метеоризма. Диспептические явления у больных ХЖП после лечения уменьшились у 85,0±7,9 % больных. Этот процент в подгруппе больных, леченных УФ+ХФ, составил 86,4+7,3 %.

шгсрвсан ферменты

рН желудка 1,(1-3,0

энтероеан

ЖК.НЛЛШМ.Х ПИКАПЫ | ГИЛЛОМЯДИМЫ

пыпнлы

»И [ЧфОСЯ н

ТХДХК

МОТОРИКА ЖКТ I

ШУ.итжгьн: Ш-ПГЦШ

12п кишка

<)ИТИ\1Л.1Ы|,\Я ЛЦИДИФИКЛИИЯ рН 4Л-5.0

ипрмллнглцня чнтмоогм

ЖШЧИ'ОИЬЩШ

Г1!Л.Р4)ЧУШ111Ы

микгоынщноио >

ПОДВЗДОШНАЯ КИШКА

ч 1.1 '1 ^ г 1.1 м г

оки. ипт; ХС |п.пи;лми|к

ТОНКАЯ КИШКА \и.\ >и1ыш к мнктчш«'А1нтш| дшшыоглцшг жж ], НЧИ.ф«»."СИ.1 ИрОНДИ (IV * уктишшгня и|И1.П1шт,| КЙСИШ^Ы расщепл с»ис жи|ни1

ГОН К АЯ К11111 кл ЛЮ ИВ(11ЛИИЯ :>нгеюс«?лц»и (ХС) ЛДС(»'Ы|1111 лксоркиии (ЖК)-» ( НИЖКННК лиОРКЦИИ ХС

1

ТОНКАЯ КИШКА Сглрмвд4Ш1Я TV.IV»: фогмшчшлнш: гни цг.и (ГГ. Ф.1, ХС . ГХДХК.'ЖК»

Рис. 6. Факторы нормализации полостного пищеварения при введении энтеросана

Физиологическое действие ЭС и ГС направлено на улучшение процессов полостного и пристеночного пищеварения, основными факторами которого при лечении ЭС являются: ТХДХК, протеолитические ферменты, гликозаминогликанов (энтеросорбция патогенной микрофлоры), сиаломуцины (энтеропротективное действие) - рис. 6. Однако сравнение в подгруппах показало, что эффективность комплексной терапии УФ+ЭС, УФ+ГС и УФ+ХФ при лечении диспепсии одинаковая и при лечении ЖКБ (р>0,2, р >0,3), и при лечении ХЖП (р>0,5).

Функционально-структурные изменения желчного пузыря.

В подгруппе больных ЖКБ (45 человек), которым проводилась терапия УФ+ЭС, одиночные конкременты имели место у 17,8% , два - у 6,7%, три - у 8,9% больных; множественные мелкие конкременты - у 28,9%, сладж - у 40,0% больных. В подгруппе больных

ЖКБ (30 человек), которым проводилась терапия УФ+ГС, одиночные конкременты выявлены у 23,3%, два-у 3,3%, пять-у 3,3% больных; множественные мелкие конкременты - у 26,7%, сладж - у 50,0% больных.

Комплексная терапия УФ+ЭС, УФ+ГС оказывает выраженный литический эффект (67,9 ± 9,0% и 73,3±8,1% соответственно) у больных ЖКБ, который, однако, не отличается между подгруппами (р>0,6) и от такового при лечении УФ+ХФ (70,0+10,2%, р>0,9). Терапия УФ+ГС при I стадии ЖКБ является более эффективной при сравнении с комплексом УФ+ЭС (р<0,001). В этом случае содержимое полости ЖП становилось гомогенным через 1,8±0,1 месяца, что меньше, чем в подгруппе УФ+ЭС (3,5±0,2 месяца, р<0,001) - рис. 7-10.

Рис. 7. Динамика лизиса мелких камней Рис 8. Динамика лизиса крупных камней у боль-у больных ЖКБ (УФ+ЭС). ных ЖКБ (УФ+ЭС).

Г . в

.....

•1—1

Рис.9. Динамика лизиса мелких камней Рис 10. Динамика лизиса крупных камней у боль-у больных ЖКБ (УФ+ГС). ных ЖКБ (УФ+ГС).

Лизис конкрементов при лечении УФ+ЭС сопровождается улучшением моторно-эвакуаторной функции ЖП (уменьшение с 66,6% до 40,0% за счет гипотонии и гипокинезии), нормализацией тонуса сфинктера Одди (гипертонус снизился с 43,4% до 20,0%). В обеих подгруппах отмечается восстановление гомогенности содержимого полости ЖП (100%), нормальных размеров ЖП (100%), уменьшение структурных изменений стенки ЖП (деформаций с 53,3% до 33,3% и с 53,4% до 10,0%), толщины стенок (равномерной -

с 37,8% до 15,6% и с 46,7% до 13,3%), их уплотнения (с 62,2% до 55,6% и с 66,7% до 53,4%).

В подгруппе больных ХЖП (30 человек), которым проводилась терапия УФ+ЭС, одиночные полипы имели место у 46,7%, два полипа - у 30,0%, множественные полипы-

у 23,3% больных. Комплексное лечение УФ+ЭС привело к полному регрессу холестериновых полипов в 69,6±9,6%, частичному - в 30,4+9,6% случаев. Регресс одиночных полипов (до 3,0 мм) происходил в течение 2,8±0,7 месяца и составил 21,7%, до 5,0 мм- 5,3±1,0 месяца (26,1%), до 10,0 мм - 12,0 месяцев (4,4%) - рис. 11-14.

С

До 5 мм j^y ^ ■ . .....

У

Рис. 11. Динамика регресса одиночных по- Рис.12. Динамика регресса двух полипов у липов у больных ХЖП (УФ+ЭС). больных ХЖП (УФ+ЭС).

[ — 0

В

Рис.13. Динамика регресса одиночных по- Рис. 14. Динамика регресса двух полипов у липов у больных ХЖП (УФ+ГС). больных ХЖП (УФ+ГС).

При наличии 2-х полипов время лечения удлинялось до 5,0-7,0+0,8 и 12,0 месяцев. Исследования показали, что при множественных полипах (более 5) консервативная терапия в течение 12 месяцем проводит лишь к частичному регрессу, как при лечении УФ+ХФ, так и УФ+ЭС. Регресс полипов сопровождался уменьшением увеличенного объема ЖП (100%), толщины его стенок (равномерной - с 30,% до 13,3%), их уплотнения (с 60,0% до 40,0%), деформаций (с 30,3% до 16,7%), увеличением гомогенности полости пузыря (100%), улучшением моторно-эвакуаторной функции ЖП (уменьшение с 61,9% до 33,3%

за счет гипотонии и гипокинезии), нормализацией тонуса сфинктера Одди (снижение гипертонуса с 42,9% до 14,3%).

Комплексная терапия УФ+ГС (20 больных) приводила также к полному регрессу холестериновых полипов ЖП у 60,0±10,9% больных ХЖП. Лечебный эффект, однако, не отличался между подгруппам!! (р>0,6) и от такового при лечении УФ+ХФ (70,0+10,2%, р>0,8). Регресс полипов также сопровождался уменьшением увеличенного объема ЖП (100%), толщины его стенок (равномерной - с 30% до 15,0%), их уплотнения (с 65% до 40,0%), деформаций (с 40,0% до 20,0%), увеличением гомогенности полости пузыря (100%).

Подводя итог, можно сделать следующее заключение.

Хронические заболевания желчного пузыря, ЖКБ и ХЖП, характеризуются нарушениями в спектре липидов крови, которые проявляются в увеличении липопротеидов низких плотностей, при ХЖП - преимущественно ХС ЛНП, при ЖКБ - ХС ЛНП и ХС ЛОНП, и выявляются уже в возрастной группе до 30 лет. Исследование фенотипов апоЕ позволяет предположить, что при ЖКБ и ХЖП имеют место нарушения метаболизма как насыщенных (аллель £:), так и полиненасыщенных (аллель е4) жирных кислот, при ЖКБ -чаще насыщенных жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что создает условия для сочетания этих заболеваний. Представленные данные обосновывают необходимость коррекции липидных нарушений при проведении консервативной терапии у больных ЖКБ и ХЖП.

Патогенетически обоснованным является включение в комплексную терапию Урсо-фальком органопрепаратов - Энтеросана и Гепатосана, которые оказывают выраженный гиполипидемический эффект, влияя на синтез ХС в гепатоците и его абсорбцию в кишке. Механизм гиполипидемического действия обусловлен активизацией ГС (выраженной) и ЭС (умеренной) энзима 7а-гидроксилазы, обусловливающей усиление желчегенеза в гепатоците и снижение (вследствие этого) синтеза насцентных ЛОНП и их трансформации в ЛНП, энтеросорбцией ХС, снижением кишечного пула ХС (ЭС).

Комплексная терапия позволяет проводить коррекцию липидных нарушений на разных уровнях катаболизма ХС при этих заболеваниях: Урсофальк нормализует коллоидную стабильность желчи, обусловливает снижение транспорта ХС в стенку желчного пузыря, Энтеросан и Гепатосан - снижение уровня липопротеидов низких плотностей в крови. Проведение представленной комплексной терапии позволяет получить результаты, сравнимые с результатами при лечении комплексом Урсофальк и Хенофальк, являющимся эталоном литической эффективности.

ВЫВОДЫ

1. Спектр липидов крови у больных ЖКБ и ХЖП характеризуется увеличением липо-протеидов низких плотностей, при ХЖП - преимущественно ХС ЛНП, при ЖКБ -ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Увеличение ХС за счет ХС ЛНП выявляется уже в возрастной группе до 30 лет (34,6±8,4% и 52,6±12,9% соответственно, р>0,7); после 40 лет возрастают и ТГ за счет ХС ЛОНП; гиперлипидемия в возрасте после 50 лет достигает 80,0±3,5% и 84±2,9 %.

2. Фенотип Ез/з гена апоЕ выявлен у 75,5±6,2% больных ЖКБ и у 83,4±6,2% больных ХЖП (р<0,05). При ЖКБ и ХЖП фенотипы Ет> Е2/з (14,5±5,0% и 8,1±4,5%, р<0,05), Ез/4, Е4/3 (10,2±4,3% и 8,1±4,5%, р>0,5) встречаются с одинаковой частотой (р>0,2), однако аллель £2 при ЖКБ - достоверно чаще.

3. При ЖКБ и ХЖП выявляется нарушение метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиненасыщенных (аллель £4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что создает условия для сочетания этих заболеваний.

4. Включение препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию оказывает выраженный ги-полипидемический эффект у больных ЖКБ и ХЖП; снижение показателей спектра липидов крови (ХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛОНП) более значимо в подгруппе УФ+ГС (р<0,01), особенно ТГ и ХС ЛОНП (р<0,001).

5. Эффективность комплексной терапии УФ+ЭС при лечении диспепсии у больных ЖКБ и ХЖП (91,9+4,3% и 86,7±6,2% соответственно) обусловлена нормализацией процессов полостного и пристеночного пищеварения и не отличается от таковой при лечении УФ+ГС (86,7+5,1% и 85,0±7,9%, р>0,2) и УФ+ХФ (80,0±8,9% и 86,4+7,3%, Р>0,5).

6. Комплексная терапия УФ+ЭС, УФ+ГС оказывает выраженный литический эффект (67,9±9,0% и 73,3+8,1% соответственно) у больных ЖКБ, который не отличается между подгруппами (р>0,6) и от такового при лечении УФ+ХФ (70,0±10,2%, р>0,9); комплекс УФ+ГС является более эффективным при консервативной терапии I стадии ЖКБ при сравнении с комплексом УФ+ЭС (р<0,001).

7. Терапия УФ+ЭС эффективна при лечении полипозных форм ХЖП (69,6± 9,6%) и не имеет преимуществ перед комплексом УФ+ГС и УФ+ХФ (р>0,6, р>0,7); целесообразна при наличии одиночных холестериновых полипов размером до 10,0 мм и множественных полипов до 5,0 мм в количестве не более 3-х при сохранении сократительной функции ЖП.

8. Лизис конкрементов и регресс полипов в обеих подгруппах сопровождается улучшением моторно-эвакуаторной функции ЖП (26,6% и 28,6%), нормализацией тонуса сфинктера Одни (23,3% и 28,5%), восстановлением гомогенности содержимого полости ЖП (100%), уменьшением структурных изменений стенки ЖП (деформаций, толщины стенок, равномерной, их уплотнения), восстановлением нормальных размеров ЖП (100%).

9. Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку желчного пузыря, они являются факторами коррекции липндных нарушений на разных уровнях катаболизма ХС при этих заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная терапия больных ЖКБ, ХЖП должна быть направлена на коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме:

• солюбилизации ХС в полости ЖП (УФ, ГС, ЭС);

• абсорбции ХС слизистой оболочкой ЖП (УФ);

• желчегенеза в гепатоците - ГС, ЭС;

• энтеросорбции ХС в кишке (ЭС);

• синтеза ХС в кишке (пул ЖК);

• концентрации липидов в кровотоке (ЭС, ГС).

2. Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ЭС больных ЖКБ, ХЖП является наличие:

• в полости ЖП одиночных холестериновых полипов размером до 10,0 мм и множественных полипов размером до 5,0 мм в количестве не более 3-х при сохранении сократительной функции ЖП;

• одиночных холестериновых конкрементов до 10,0 мм, множественных мелких конкрементов, занимающих до 1/3 полости ЖП, сладжа без признаков обызвествления и при сохранении сократительной функции ЖП;

• гиперлипидемии II а, б типов (более целесообразно при увеличении ХС и ХС ЛНП);

• диспептических проявлений.

УФ назначают как обычно, на ночь, в дозе 10 мг/кг на весь курс лечения, ЭС - в дозе 0,6 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды под контролем липидов крови каждый месяц. При снижении ХС крови до 190 мг/дл дозу препарата

уменьшают до 0,6 г в сутки (по 1 капсулы х 2 раза), при дальнейшем снижении (до 170 мг/дл) - до 1 капсуле, либо (при 150 мг/дл) делают перерыв на несколько месяцев.

3 Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ГС больных ЖКБ, ХЖП является, помимо двух первых вышеуказанных подпунктов, наличие:

• гиперлипидемии На,б типов (эффективно и при увеличении ТГ и ХС ЛОНП);

• увеличения печеночных трансаминаз;

• диспептических проявлений.

ГС в комплексной терапии применяют в дозе 0,4 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды также под контролем липидов крови. В зависимости от показателей ХС крови дозу препарата также уменьшают до 0,4 - 0,2 г в сутки, либо (при ТГ- 50 мг/дл) делают перерыв.

5 ГС и ЭС остаются в комплексе на протяжении всего курса лечения. Критерием эф фективности проведения гиполипидемической терапии является поддержание концентрации ХС крови на уровне до 150 мг/дл. Большое значение имеет и уровень ХС ЛНП (менее 130 мг/дл), ХС ЛОНП (менее 30 мг/дл). Желательно сохранять уровень ХС ЛВП выше 45 мг/дл.

6 УХГ должна быть включена в комплексное обследование больных до и в процессе лечения, что позволит корректировать терапию. Исследование ЖП каждые 1-2 минуты (первые 10 минут), затем в двадцатиминутном интервале (последующие 110 минут) после введения желчегонного завтрака позволяет получить достоверную информацию о состоянии моторики и тонуса ЖП, а также сфинктера Одди.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Иванченкова P.A., Гаценко В.П. / Энтеросан в лечении хронических заболеваний жел-чевыводящих путей. // Материалы 9-ого Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2008». - С.-П. - 2008. - с. 45.

2. Иванченкова P.A., Гаценко В.П., Атькова Е.Р. / Энтеросан и гепатосан в лечении диспепсии при хронических заболеваниях желчевыводящих путей. // Поликлиника. -2009. - №2. - с. 48-50.

3. Иванченкова P.A., Гаценко В.П., Атькова Е.Р. / Генетические аспекты желчеобразования. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №3. - с. 56-63.

4. Гаценко В.П., Атькова Е.Р., Иванченкова P.A. / Сравнительная оценка эффективности лечения ЖКБ и ХЖП препаратами желчных кислот и энтеросаном. // Материалы 12го

Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2010». - С-П., 2010. -№2-3. -с. 20.

5. Иванченкова P.A., Гаценко В.П., Атькова Е.Р. / Дуоденальное зондирование в ретроспективе столетия. // Материалы 12го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2010». - С-П., 2010. - №2-3. - с. 36.

6. Иванченкова P.A., Гаценко В.П., Атькова Е.Р. / Дуоденальное зондирование: прошлое и будущее (к столетию метода). // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы гастроэнтерологии». - Москва. - 2009 - с. 32.

7. Иванченкова P.A., Гаценко В.П., Атькова Е.Р., Мешков А.Н. / Особенности нарушения липидного обмена у больных ЖКБ и ХЖП с различными фенотипами аполипопротеи-на Е. // Клиническая медицина. - 2010. - №4. - с. 43-48.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Апо ГЛП

- апопротенн

-гиперлипидемия

- бета-гидрокси, бета-метилглютарил-коэнзнм А

ГМГ-Ко-А

ГС

ГХС

ДНК

ЖК

ЖКБ

ЖП

ИМТ

КГ

ЛВП

ЛП

ЛНП

ЛОНП

ЛП(а)

ЛПП

ПЦР

рХМ

ТГ

УДХК

УЗИ

ФЛ

ХДХК

ХЖП

УФ

УХГ

ХС

ХМ

ХФ

ЭС

-гепатосан

- гиперхолестеринемия

- дезоксирибонуклеиновая кислота

- желчные кислоты

- желчнокаменная болезнь

- желчный пузырь

- индекс массы тела

- контрольная группа

- липопротеиды высокой плотности

- липопротеид

- липопротеиды низкой плотности

- липопротеиды очень низкой плотности

- липопротеид (а)

- липопротеиды промежуточной плотности

- полимеразная цепная реакция

- ремнанты хиломикронов

- триглицериды

- урсодезоксихолевая кислота -ультразвуковое исследование

- фосфолипиды

- хенодезоксихолевая кислота

- холестероз желчного пузыря

- урсофальк

- ультразвуковая холецистография

- холестерин

- хиломикроны

- хенофальк

- энтеросан

Заказ № 137-а/10/10 Подписано в печать 20.10.2010 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ni; е-таН:т/о@с/г.т

Актуальность. Исследованиями последних лет получено множество подтверждений тому, что нарушения в метаболизме ХС занимают значительное место в развитии как ЖКБ, так и ХЖП [10, 21, 77]. Увеличение ХС крови происходит за счет ХС ЛНП у больных ХЖП и ХС ЛНП и ЛОНП у больных ЖКБ и сопряжено с увеличением апобелкового компонента (апоВ), ответственного за транспорт ХС в клетку. Таким образом, выделяется общий фактор в нарушении липидов крови при этих заболеваниях, который связан с липопротеидами низких плотностей [19]. Дальнейшие исследования- в этом направлении выявили преобладание гетерогенных форм липопротеидов низких плотностей у больных как ХЖП, так и ЖКБ с некоторыми различиями: У больных ХЖП имеют место нарушения в спектре липидов, которые связаны с изменением уровня и структуры ЛНП. Спектр* ЛНП характеризуется сдвигом основного пика (Я£) в сторону мелких, плотных частиц ЛП, величина которого не коррелирует с ХС крови и отмечается при нормальном его уровне. Увеличение показателей концентрации ЛП' (а), величины Ш7 ЛНП при отсутствии, корреляции с уровнем ХС крови, возрастом и массой тела позволяют расценивать их как независимые факторы риска развития ХЖП [46]. Модифицированные мелкие частицы ЛНП легче включаются в эндоцитоз [113] и, быстрее, чем другие ЛНП, проникают в ткань ЖП, где, наряду с окисленными ЛП (а), интенсивно захватываются макрофагами и участвуют в формировании пенистых клеток [12,16, 91, 131].

При ЖКБ. увеличение ХС находится в зависимости от возраста и ИМТ, не сопровождается столь значительным увеличением пика малых, плотных частиц ЛНП как при ХЖП. Величина относительной подвижности основного пика малых плотных частиц ЛНП коррелирует с ХС крови, тогда как ЛП (а) при ЖКБ не коррелируют с возрастом, ИМТ, липидами крови, что позволяет рассматривать его в качестве независимого фактора развития холелитиаза [10, 12, 46].

Увеличение генетически детерминированной формы ЛНП - ЛП (а) наблюдается при ЖКБ и ХЖП в одинаковом проценте случаев (35% и 40% соответственно), что позволяет говорить об их патогенетической роли в развитии этих заболеваний. При повышении уровня ЛП (а) имеется большее сродство частиц ЛНП к тканям и, очевидно, большая агрегабельность липидных частиц в желчи, что способствует формированию как ЖКБ, так и ХЖП [19].

Исследования наследственно обусловленных факторов позволили высказать предположение, что ЖКБ и ХЖП представляют собой клинические субфенотипы одного и того же заболевания, общим фактором патогенеза у которых являются нарушения метаболизма ЛНП, обусловленных полиморфизмом АпоВ [20].

Подтверждением этому предположению является эффективность препаратов ЖК при лечении как ЖКБ, так и полипозных форм ХЖП [15, 18, 21, 22], что свидетельствует о наличии- общих механизмов в развитии этих заболеваний. Они влияют на соотношение липидов в полости ЖП (снижают насыщение желчи ХС), уменьшают абсорбцию ХС каемчатым эпителием стенки,ЖП, но не влияют на уровень ХС крови, тогда как наибольший процент рецидива этих заболеваний после терапии препаратами ЖК отмечен у больных с повышенным уровнем ХС в сыворотке крови [46].

Все вышесказанное обосновывает актуальность выбранного направления и целесообразность проведения дальнейших исследований для определения путей коррекции липидных нарушений при ХЖП и ЖКБ.

Цель работы: Определить основные пути коррекции липидных нарушений у больных с хроническими заболеваниями желчного пузыря (ЖКБ, ХЖП). Задачи:

1. Систематизировать нарушения в спектре липидов крови, в различных возрастных группах у больных ЖКБ и ХЖП.

2. Оценить роль фенотипа гена апоЕ в нарушении обмена липидов при ЖКБ и ХЖП.

3. Исследовать влияние препарата Энтеросан у больных ЖКБ и ХЖП на: а) показатели спектра липидов крови; б) проявления диспепсии, провести сравнение с влиянием гепатосана на эти показатели.

4. Оценить влияние комбинированной терапии (Энтеросан+Урсофальк) на функциональное состояние ЖП.

5. Провести сравнительный анализ влияния комбинированной терапии Урсо-фальк +Энтеросан, Урсофальк +Гепатосан, Урсофальк+Хенофальк на скорость лизиса конкрементов ЖП и регресса полипов слизистой оболочки ЖП.

6. Разработать программу мероприятий по поддержанию оптимальных значений показателей спектра липидов крови.

Научная новизна

Впервые:

1. Исследован спектр липидов крови у больных ЖКБ, ХЖП в различных возрастных группах; установлено, что характерной особенностью этих заболевания является увеличение липопротеидов низких плотностей, которое проявляется уже в возрасте до 30 лет. Отличительной чертой ХЖП следует считать более значимое увеличение ХС ЛНП, тогда как при ЖКБ - и ХС ЛНП, и ХС ЛОНП.

2. Определены фенотипы гена апоЕ у больных ЖКБ и ХЖП; выявлены варианты мутации гена: аллель 84 встречается при этих заболеваниях с одинаковой частотой; аллель е2 - чаще при ЖКБ; наличие мутаций гена свидетельствует о нарушении метаболизма при ЖКБ и ХЖП как насыщенных (аллель е2), так и полиеновых (аллель 84) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что объясняет частое сочетание этих заболеваний.

3. Обоснована целесообразность включения препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию с УФ при заболеваниях ЖКБ и ХЖП:

• оказывающих гипохолестеринемический и гиполипидемический эффект;

• снижающих проявления билиарной недостаточности;

• влияющих на состояние коллоидной стабильности желчи;

• улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря;

• нормализующих процессы полостного пищеварения. Продемонстрирована сопоставимость эффективности комплексной терапии УФ+ЭС, УФ+ГС с эффективностью комплекса УФ+ХФ, являющегося эталоном литолитической эффективности.

Представлены схемы предположительного механизма действия препаратов ЭС и ГС:

• гиполипидемического,

• при нарушении процессов полостного пищеварения.

Разработана схема комплексной терапии УФ+ЭС и УФ+ГС больных ЖКБ и ХЖП.

Основные положения, выносимые на защиту

Нарушения липидного спектра крови при ЖКБ и ХЖП связаны с липопро-теидами низких плотностей и проявляются уже в возрасте до 30 лет: увеличение уровня ЛНП, рассматриваемого как независимый фактор риска при ХЖП, более значимо при этом заболевании и сочетается с аллелем е4, при ЖКБ - увеличение ЛОНП сочетается с аллелем е2.

При ЖКБ и ХЖП выявляются нарушения метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиеновых (аллель 84) жирных кислот, но при ХЖП -чаще полиеновых (с увеличением и структурными изменениями ЛНП), а при ЖКБ - насыщенных жирных кислот (с увеличением ЛОНП). Эти факты обусловливают возможность развития и гиперхолестеринемии, и гиперли-пидемии, что создает условия для формирования холестероза у больных ЖКБ и камней при ХЖП.

Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку желчного пузыря, они являются факторами коррекции липидных нарушений на разных этапах катаболизма ХС при этих заболеваниях (в гепатоците, в кровотоке, в полости ЖП, в стенке ЖП, в кишке), нормализации процессов полостного пищеварения.

Практическая значимость

1. Подтверждено наличие изменений в спектре липидов крови при ЖКБ и ХЖП. Выявление нарушений в метаболизме ХС в молодом возрасте (до 30 лет) необходимо учитывать при проведении лечения у больных этой категории и диспансерном наблюдении.

2. Обоснована целесообразность включения органопрепаратов Энтеросан и Гепатосан в комплексную терапию (с препаратами желчных кислот - Ур-софальком) ЖКБ и ХЖП, которая обеспечивает коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме.

3. Показана эффективность препаратов Энтеросан и Гепатосан при лечении диспепсии, обусловленной снижением внешнесекреторной функции печени, нарушением функции желчного пузыря, процессов полостного и пристеночного пищеварения, микробиоценоза кишки.

4. Продемонстрирована целесообразность включения УЗ-холецистографии в комплексное обследование при консервативном лечении больных хроническими заболеваниями желчевыводящих путей.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в клиническую практику клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ПМГМУ им. И.М.

Сеченова, в лечебную практику медицинского центра на базе филиала ФГУП

Государственного космического научно-производственного центра им. М.В.

Хруничева» - пансионат с лечением «Заря».

Публикации

По теме диссертации опубликовано П печатных работ.

Апробация работы

По теме диссертации сделано 6 докладов на гастроэнтерологических симпозиумах в Москве (4), Санкт-Петербурге (2).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней ПМГМУ им И.М.Сеченова.

Объем и структура диссертации

ВЫВОДЫ

1. Спектр липидов крови у больных ЖКБ и ХЖП характеризуется увеличением липопротеидов низких плотностей, при ХЖП - преимущественно ХС ЛНП, при ЖКБ - ХС ЛНП и ХС ЛОНП. Увеличение ХС за счет ХС ЛНП выявляется уже в возрастной группе до 30 лет (34,6+8,4% и 52,6+12,9% соответственно, р>0,7); после 40 лет возрастают и ТГ за счет ХС ЛОНП; гиперлипидемия в возрасте после 50 лет достигает 80,0+3,5% и 84+2,9 %.

2. Фенотип Ез/згена апоЕ выявлен у 75,5+6,2% больных ЖКБ и у 83,4+6,2% больных ХЖП (р<0,05). При ЖКБ и ХЖП фенотипы Е2/3 (14,5+5,0% и 8,1+4,5%, р<0,05), Ез/4, Е4/з (10,2+4,3% и 8,1+4,5%, р>0,5) встречаются с одинаковой частотой (р>0,2), однако аллель е2 при ЖКБ - достоверно чаще.

3. При ЖКБ и ХЖП выявляется нарушение метаболизма как насыщенных (аллель е2), так и полиненасыщенных (аллель е4) жирных кислот, обусловливающих возможность развития и ГХЭ, и ГЛП, что создает условия для сочетания этих заболеваний.

4. Включение препаратов ЭС и ГС в комплексную терапию оказывает выраженный гиполипидемический эффект у больных ЖКБ и ХЖП; снижение показателей спектра липидов крови (ХС, ХС ЛНП, ТГ, ХС ЛОНП) более значимо в подгруппе УФ+ГС (р<0,01), особенно ТГ и ХС ЛОНП (р<0,001).

5. Эффективность комплексной терапии УФ+ЭС при лечении диспепсии у больных ЖКБ и ХЖП (91,9±4,3% и 86,7±6,2% соответственно) обусловлена нормализацией процессов полостного и пристеночного пищеварения (активизацией протеолитических ферментов, процессов энтеросорбции, адсорбции и абсорбции в апикальном слое энтероцита, увеличением пула желчных кислот) и не отличается от таковой при лечении УФ+ГС (86,7±5,1% и 85,0±7,9%, р>0,2) и УФ+ХФ (80,0±8,9% и 86,4±7,3%, р>0,5).

Комплексная терапия УФ+ЭС, УФ+ГС оказывает выраженный литиче-ский эффект (67,9±9,0% и 73,3±8,1% соответственно) у больных ЖКБ, который не отличается между подгруппами (р>0,6) и от такового при лечении УФ+ХФ (70,0±10,2%, р>0,9); комплекс УФ+ГС является более эффективным при консервативной терапии I стадии ЖКБ при сравнении с комплексом УФ+ЭС (р<0,001).'

Терапия УФ+ЭС эффективна при лечении полипозных форм ХЖП (69,6+ 9,6%) и не имеет преимуществ перед комплексом; УФ+ГС и УФ+ХФ (р>0,6; р>0;7); целесообразна при наличии одиночных холестериновых полипов размером до 10,0 мм и множественных полипов до 5,0 мм в количестве не более 3 при сохранении сократительной; функции ЖП;

Лизис конкрементов и регресс полипов в обеих подгруппах сопровождается, улучшением моторно-эвакуаторной функции ЖП (26,6% и 28,6%), нормализацией тонуса сфинктера Одди (23,3% и 28,5%), восстановлением' гомогенности содержимого полости- ЖП (100%), уменьшением, структурных изменений стенки ЖП (деформаций; толщины стенок, равномерной, их уплотнения), восстановлением нормальных размеров ЖП (100%).'

Включение препаратов ЭС и ГС в комплекс консервативной терапии ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано; В комплексе с: УФ, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку желчного пузыря; они являются факторами коррекции липидных нарушений на разных уровнях катаболизма ХС при этих заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексная терапия больных ЖКБ, ХЖП должна быть направлена на коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях метаболизма ХС в организме:

• солюбилизации ХС в полости ЖП (УФ, ГС, ЭС);

• абсорбции ХС слизистой оболочкой ЖП (УФ);

• желчегенеза в гепатоците (ГС, ЭС);

• энтеросорбции ХС в кишке (ЭС);

• синтеза ХС в кишке (пул ЖК);

• концентрации липидов в кровотоке (ЭС, ГС).

2. Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ЭС больных-ЖКБ, ХЖП является наличие:

• в полости ЖП одиночных холестериновых полипов размером до 1,0 см и множественных полипов размером до 0,5 см в количестве не более 3-х при сохранении сократительной функции ЖП;

• одиночных холестериновых конкрементов до 1,0 см, множественных мелких конкрементов, занимающих до 1/3 полости ЖП, сладжа без признаков обызвествления и при сохранении сократительной функции ЖП;

• гиперлипидемии II а, б типов (более целесообразно при увеличении ХС и ХС ЛНП);

• диспептических проявлений.

УФ назначают как обычно, на ночь, в дозе 10 мг/кг на весь курс лечения. ЭС - в дозе 0,6 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды под контролем липидов крови каждый месяц. При снижении ХС крови до 190 мг/дл дозу препарата уменьшают до 0,6 г в сутки (по

1капсуле х 2 раза), при дальнейшем снижении (до 170 мг/дл) - до 1 капсулы, либо (при 150 мг/дл) делают перерыв на несколько месяцев.

3. Показанием для проведения комплексной терапии УФ+ГС больных ЖКБ, ХЖП является, помимо двух первых вышеуказанных подпунктов; наличие:

• гиперлипидемии IIa,б типов (эффективно и при увеличении ТГ и ХС ЛОНП;

• увеличения печеночных трансаминаз;

• • диспептических проявлений.

ГС в комплексной терапии применяют в дозе 0,4 г (2 капсулы) 2 раза в сутки (утром и в обед) за 20 минут до еды-также под контролем липидов крови. В зависимости от показателей ХС крови дозу препарата также, уменьшают до 0,4 - 0,2 г в сутки, либо (при ТГ- 50 мг/дл) делают перерыв.

4. ГС и ЭС остаются в комплексе на протяжении всего курса лечения. Критерием эффективности проведения гиполипидемической терапии является поддержание концентрации ХС крови на уровне до 150 мг/дл. Большое значение имеет и уровень ХС ЛНП (менее 130 мг/дл), ХС ЛОНП (менее 30 мг/дл). Желательно сохранять уровень ХС ЛВП выше 45 мг/дл, что свидетельствует об увеличении обратного транспорта ХС.

5. УЗ-холецистография должна быть включена в комплексное обследование больных до и в процессе лечения, что позволит корректировать терапию. Исследование ЖП каждые 1-2 минуты (первые 10 минут), затем в двадцатиминутном интервале (последующие 110 минут) после введения желчегонного завтрака позволяет получить достоверную информацию о состоянии моторики и тонуса мышц ЖП, а также тонуса сфинктера Одди.

171