Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика и лечение холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С

г

I !

I

На правах рукописи

КОНСТАНТИНОВ Дмитрий Юрьевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЗА ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 М4Р 2008

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Суздальцев Алексей Александрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич доктор медицинских наук профессор Кузнецов Николай Ильич

Ведущая организация — ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «у--/ » апреля 2008 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215 002 01 при Военно-медицинской академии им С М Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С.М Кирова

Автореферат разослан <_> февраля 2008 года

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко Гми^ЙиГНиколаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В начале XXI столетия вирусный гепатит С занимает одно из ведущих мест среди проблем, стоящих перед человечеством, что нашло свое отражение в основных направлениях реализации приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения В настоящее время в мире более 200 миллионов человек инфицированы вирусом гепатита С, при этом до 5 миллионов из них проживает в России (Шахгильдян И В , 2007) Развитие хронического гепатита у подавляющего большинства заболевших гепатитом С (около 85%), с последующим вероятным переходом в цирроз и первичный рак печени определяет ситуацию, при которой вирусное поражение печени становится одним из основных в патологии жителей нашей страны (Лобзин ЮВ и соавт , 2006, Михайлов М И , 2006)

Современные данные свидетельствуют о том, что гепатотропные вирусы являются инициаторами не только диффузных заболеваний печени, но и ряда системных заболеваний, онкогематологической, билиарной патологии (Рахманова А Г и соавт , 2002, Серов В В , Апросина 3 Г , 2004) Среди больных HCV-инфекцией можно выделить значш ельную группу пациентов, у которых в клинической картине превалируют синдромы поражения желчевыводящей системы (Пальцев А И и соавт., 2005) Анатомо-функциональные особенности ге-патобилиарной системы, с одной стороны, являются одним из факторов, определяющих клиническое течение заболеваний печени и желчного пузыря, а, с другой стороны, создают значительные трудности для разработки адекватных методов диагностики и лечения сочетанной патологии (Маев ИВ и соавт, 2003) При этом многие исследователи отмечают прогрессирование дистрофических и цирротических процессов печени в зависимости от длительности патологии желчевыделительной системы (De Boer S Y et al, 1994) Проблема выявления отягощающих факторов и факторов прогрессирования как хронического вирусного гепатита С, так и болезней желчевыделительной системы (желчного пузыря) у данной категории пациентов остается практически неизученной Холестероз желчного п /зыря (ХЖП) - заболевание, обусловленное отложением линидов, преимущественно эфиров холестерина и, в меньшей степени, «чистого» холестерина в стеике желчного пузыря (Белоусов А С, 1984) Подобное состояние приводит к потере эластичности и изменению его функций (Перьмяков Н К , Подольский А Е , 1969, Jacyna М R, 1990) В дальнейшем при холестерозе может развиваться воспалительный процесс и камнеобразование (Савельев ВС и соавт, 2002, Grosse Н, 1987, Acalovschi М, 1988) Среди больных билиарной патологией ХЖП встречается в 40,3% случаев (Орлова Ю Н , 2004, Ильченко А А и соавт , 2005) Хронический гепатит С (ХГС) может являться как триггером, так и фактором прогрессирования холестероза желчного пузыря У пациентов с ХГС выявлены значительные нарушения ли-пидного обмена (Никитин ИГ, 2000, Попова Л Л, 2001, Сильвестрова С.Ю , 2003, Рябова НА и соавт, 2004), а концепция патогенеза ХЖП не исключает наличие нарушений в метаболизме липидов (Савельев ВС И' соавт, 2004; Иванченкова Р А и соавт , 2005)

Остается практически не изученной роль липидов крови в развитии холе-стероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С Интерес к исследованию клинико-патогенетических особенностей холестероза желчного пузыря у пациентов с хроническим гепа гитом С обусловлен поиском критериев ранней диагностики заболевания и необходимостью повышения эффективности терапии хронического гепатита С

Вышеизложенное подчеркивает актуальность изучаемой проблемы и служит основанием для проведения настоящей работы

Цель работы. Установить характер нарушения липидного обмена, уточнить клкнико-биохимические, морфологические и инструментальные критерии диагностики холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С и обосновать целесообразность применения МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии данной патологии Задачи исследования

1 Изучить особенности клинико-биохимических и ультразвуковых изменений гепатобилиарной системы у больных хроническим гепатитом С с хо-лестерозом желчного пузыря

2 Определить патогенетическую роль и диагностическое значение показателей липидного спектра, в том числе и апоогапопротеинов (Ano А-1, Ano В) у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря

3 Провести анализ цито- и кариометрических показателей гепатодитов у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря

4 Оценить эффективность применения отечественного препарата - МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря

Научная новизна. Получены новые данные о клинико-биохимических, ультразвуковых и морфологических проявлениях холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С Выявлены различные варианты клинического течения и формы холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С

Установлена патогенетическая шачимость изменений показателей липидного обмена, в том числе аполипопротеинов (Ano А-1, Ano В) у больных хроническим гепатитом С в сочетании с холестерозом желчного пузыря С учетом полученных результатов впервые разработаны дополнительные биохимические критерии диагностики холестероза желчного пузыря при хроническом гепатите С методом дискриминантного анализа

Новыми являются сведения о за* ономерностях изменений цито- и кариометрических показателей гепатоцитов у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря проявляющиеся сдвигом диаметров ядер в сторону их укрупнения и увеличения числа двуядерных гепатоцитов

Впервые проведена оценка результатов лечения отечественным липидо-корригирующим препаратом МПЭ «Фишант-С» у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря

Практическая значимость. Разработан диагностический модуль, включающий комплексное применение ультразвукового исследования гепатобили-

арной системы, морфофункциональную характеристику печеночной ткани, показателей липидного спектра крови для оценки влияния холестероза на течение хронического гепатита С

Предложена дискриминантная модель ранней диагностики холестероза желчного пузыря у больных ¡фоническим гепатитом С с использованием ряда биохимических показателей крови (триглицериды, холестерин липопротеиды низкой плотности, тимоловая проба, аполипопротеин В)

Для лечения больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря рекомендован отечественный липидокорригирующий препарат МПЭ «Фишант-С»

Личное участие автора в получении результатов. Автор работы принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, сам выполнил ряд диагностических тестов, организовал проведение лабораторных и инструментальных исследований Диссертантом разработана формализованная история болезни для больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря Автором лично проведены анализ медицинской документации, формирование базы данных и статистическая обработка материала с обобщением полученных ре аультатов

Основные положения, выносимые на защиту

1 У больных хроническим гепатитом С холестероз желчного пузыря характеризуется сетчатой, полипозной и смешанной формами и протекает в виде трех клинических вариантов бессимптомного, неосложненного и осложненного

2 Изменения параметров функциональных проб печени (АЛАТ, АСАТ, тимоловая проба, ГГТП, щелочной фосфатазы), липидного спектра крови (ХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПВП, Апо А-1, Ало В) у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря им'еют патогенетическую и высокую диагностическую значимость

3 Морфометрическое исследование гепатоцитов в совокупности с методами статистического и информационного анализа свидетельствует о значительной степени дис регенераторных и диспластических изменений в печени у больных хроническим гепатитом С, обусловленных холестерозом желчного пузыря

4 Включение отечественного липидокорригирующего препарата МПЭ «Фишант-С» в комплексную терапию больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчнох о пузыря патогенетически обосновано, способствует нормализации липидного метаболизма, восстановлению структурных и функциональных характеристик желчного пузыря Реализация и внедрение полученных результатов работы. Комплексное обследование больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря с исследованием у них липидного спектра (ОХ, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, Апо А-1, Апо В) и УЗИ с эходеситометрией проводится в клинике инфекционных болезней ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс лекций по инфекционным болезням

для студентов и слушателей факультета повышения квалификации Самарского государственного медицинского университета

Предложенная в диссертации методика комплексной патогенетической терапии больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря внедрена в практику работы Областного гепатологического центра, клиники инфекционных болезней ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава, инфекционных больниц городов Самара, Тольятти, Чапаевск

Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены, обсуждены и представлены на VII Российском съезде инфекционистов (г Нижний Новгород, 2006), на межрегиональном XXV съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» (г г Самара-Тольятти, 20.05), на 1-м Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (г Самара, 2005), на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), на Российской конференции «Гепатоло-гия сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2007), на VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2007), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы вирусологии» (г Самара, 2007), на заседаниях Самарского отделения Всероссийского научного общества инфекционистов (г Самара, 2006, 2007), на итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ «Актуальные вопросы современной медицины» (г Самара, 2006, 2007), на конференции молодых исследователей ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава «Аспирантские чтения» (г Самара, 2005), Материалы диссертационной работы обсуждались на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии СамГМУ (г Самара, 2006), межкафедральном совещании СамГМУ (г Самара, 2007)

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки Российской Федерации Получен патент на изобретение № 2306134 «Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита С» Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практически);: рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 180 страницах, снабжена 37 таблицами и 39 рисунками, в том числе 6 фотоиллюстрациями Список литературы включает 169 источников, в том числе 100 отечественных и 69 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных в настоящей работе задач обследовано 144 пациента ХГС с ХЖП находившихся на лечении в клинике инфекционных болезней ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава и Областном гепатологическом центре за период с 2004 по 2007 год. В исследо-

вание включались только пациенты ХГС (РНК НСУ+) и бескаменной формой ХЖП (Розанов Б С , Пенин В А, 1973) Среди больных ХГС с ХЖП мужчин было 82 (56,9%), женщин - 62 (43,1%) Средний возраст пациентов при первом обследовании в нашей клинике варьировал от 17 до 60 лет и составил в среднем 36,0±1,1 лет, при этом значимых различий по возрасту у мужчин и женщин не было Контрольные группы составили 100 здоровых лиц, 48 больных с ХЖП без признаков хронического гепатита и 52 пациента с ХГС без сопутствующей билиарной патологии

Диагноз хронического вирусного гепатита выставлялся в соответствии с рекомендациями, принятыми всемирным конгрессом гастроэнтерологов ^ССЮ, Лос-Анжелес, 1994), в нем у всех больных были отражены этиология гепатита, фаза заболевания, степень активности и стадия процесса ХЖП оценивался с помощью УЗИ согласно классификации предложенной Н К Пермя-ковым и А Е Подольским (1969) в основу которой положены четыре формы поражения слизистой оболочки желчного пузыря (ЖП) сетчатая очаговая, сетчатая диффузная, полипозная и смешанная сетчато-полипозная формы

Диагностика заболеваний проводилась на основании клинико-эпидемиологических, лабораторных и инструментальных данных Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови, биохимические показатели функционального состояния печени (общий билирубин его фракции, АЛАТ, АСАТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), ГТТП, тимоловая проба (ТП), общий белок и белковые фракции, глюкоза крови Исследовался липид-ный профиль (ЛП) сыворотки крови с определением общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), стандартными диагностическими наборами фирмы «Ольвакс Европа» (энзиматиче-ский колометрический метод), а также рассчитывался индекс атерогенности (ИА) Определение содержания Апо А-1, Ало В осуществлялось турбидимет-рическим методом после иммунонефелометрического исследования аполипо-протеинов

Всем обследуемым было проведено УЗИ органов брюшной полости Для дифференциальной диагностики ХЖП использовалась модификация ультразвукового метода - исследование в условиях снижения мощности работы аппарата до 8-10 дБ (Демидов В Н и соавт, 1987) Признаки ХЖП (сократимость, толщина, плотность и однородность его стенки) выявлялись методом УЗИ с эхо-денситометрией (Яблоков Е Г и соавт, 2000) У 37,5% больных была проведена компьютерная динамическая сцинтиграфия печени и желчных путей

Для определения степени активности и стадии хронического гепатита, а также для уточнения особенностей поражения печени нами использовались данные морфологического исследования, полученные методом пункционной биопсии Помимо качественной оценки состояния печени проводили определение степени активности воспаления и стадии процесса, используя индекс гистологической активности (ИГА) К пос!еП и гистологический индекс склероза (ГИС) Вевтег полуколичественным методом оценок

Проведение цито- и кариометрических исследований выполнено с помо-

2к

щью винтового окуляр-микрометра «МОВ-1-15Х», сетки Автандилова и компьютерных программ «ImageTool» и «ImageJ (США)» у 84 больных ХГС с ХЖП Измеряли максимальный и мивимальный диаметры ядер гепатоцитов. Удельную площадь ядер и цитоплазмы гепатоцюов с последующим вычислением ядерно-цитоплазматического отношения (ЯЦО) определяли с помощью указанных программ для компьютерного анализа изображений В качестве контроля для кариометрии использовались аутопсийные препараты печени, взятые в Самарском областном бюро судебно-медицинской экспертизы у 20 практически здоровых лиц в возрасте от 16 до 60 лет и пункционные биоптаты печени, полученные от 40 больных ХГС В стандартном поле зрения светового микроскопа с увеличением х 400 подсчитывали относительное количество двуядер-ных гепатоцитов в центральных участках, на периферии долек

Для информационного анализа морфометрических параметров (Автанди-лов Г Г , 1990) вычисляли абсолютную (Н), относительную (h) энтропии, коэффициент избыточности (R).

Морфологические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава при непосредственном участии сотрудников кафедры (зав кафедрой - д м н профессор Федорина Т А , зав прозекторским отделением - к м.н ассистент Семеная Е В.), за что диссертант выражает искреннюю признательность

Диагноз ХГС подтверждался лабораторно при обнаружении в образцах сывороток крови пациентов специфических маркеров вируса гепатита С (им-муноферментный метод) антител к антигенам вируса гепатита С относящихся к иммуноглобулинам классов G и M (анти НСУ Ig G, анти HCV Ig G+Ig M), a также проводилась ПЦР-детекция RNA HCV с генотипированием (ЦНИИЭ МЗ РФ, Москва) Согласно рекомендациям результаты ПЦР-диагностики оценивались по степеням разведения плазмы о г 1 1 до 1 10000 (в полуколичественном варианте)

Статистическая обработка и графическая визуализация данных производилась в соответствии с технологией современного компьютерного анализа (Бубнов В А , Толстова Г С , Клемешева О Е, 2002, Боровиков В П., 2003, Салманов О Н., 2003) на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием приложений Microsoft Excel пакета Office 2003 и Statistica (StatSoft) версии 6 0, функционировавших в операционной среде Microsoft Windows ХР Professional

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По результатам исследования распределение больных ХГС в зависимости от формы ХЖП было следующим больные ХГС с сетчатой формой ХЖП (ХГС+СФ ХЖП) - 40,3% человек, больные ХГС с полипозной формой (ХГС+ПФ ХЖП) - 23,6%, больные ХГС со смешанной сетчато-полипозной формой ХЖП (ХГС+ССПФ ХЖП) - 36,1% Результаты исследования показали, что в группе больных ХГС с ХЖП можно выделит» три варианта течения ХЖП бессимптомный, неосложненный, осложненный Бессимптомное течение ХГС с

ХЖП, наблюдалось у 6,9% больных Этот вариант был характерен в большинстве случаев при ССПФ ХЖТТ у больных ХГС с одиночными и мелкими полипами в диаметре менее 5 мм

Неосложненная форма ХЖП каб подалась у 66,2% больных ХГС Объективное исследование таких больных не выявило специфических симптомов, позволяющих дифференцировать холестероз с другими заболеваниями ЖП Преобладали симптомы диспепсии на фоне умеренно выраженного астеновегета-тивного синдрома Эти проявления были характерны для диффузно-сетчатых и ССПФ ХЖП с небольшим количеством (1-2) мелких полипов, но значительным утолщением стенки ЖП Присоединение воспаления позволило выделить осложненную форму ХЖП у 26,9% больных ХГС Развивающийся при этом холецистит проявлялся характерной клиникой, свойственной данной патологии

Образование больших полипов, особенно с локализацией в области шейки ЖП, обусловливало развитие болевого синдрома у всех больных ХГС с ПФ и ССПФ ХЖП В 45,3% случаев у таких больных отмечалось появление желчной колики

Таким образом, на симптоматику у больных ХГС с ХЖП влияют липид-ные образования ЖП, однако клинические проявления при этом неспецифичны Для уточнения процессов, приводящих к депонированию липидов в стенке ЖП у больных ХГС, а также оценки их роли в течении хронического процесса печени были изучены биохимические показатели функции печени

Выявлены и проанали ¡ированы наиболее информативные биохимические показатели в группах у больных ХГС с ХЖП, ХГС и ХЖП Так у больных ХГС с ХЖП установлен выраженный синдром цитолиза гепатоцитов (AJIAT -126,44±5,27 Ед/л) Отмечено более выраженное увеличение показателей ТП, и гамма-глобулиновой белковой фракции по сравнению с аналогичными у пациентов ХГС и ХЖП (р<0,01 и р<0,01) Следует отметить, что синдром холестаза был максимально выражен в труппе } больных ХГС с ХЖП, тк показатели ЩФ у этой группы больных были достоверно выше, чем у пациентов ХГС и ХЖП (р<0,01 и р<0,01)

Выявлены изменения ЛС крови у больных всех групп (табл 1) Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в группе ХГС с ХЖП Была установлена однонаправленная зависимость изменений ЛП в разных группах Так значения ОХ, ТГ, ХСЛПНП были повышены, уровень ХСЛПВП был снижен, что обуславливало повышение шачения индекса атерогенности (ИА) У больных ХГС и ХЖП ИА был различным При ХГС он оказался выше, чем при ХЖП Однако по сравнению с больными ХГС с ХЖП ИА был достоверно меньше Этот факт свидетельствовал о выраженности нарушения ЛО и о взаимоотяго-щающем влиянии сочетанной патологии

Параллельно у больных во всех группах проводилась детекция сывороточных уровней Ano (Ano А-1 и Ano В) ответственных за осуществление афферентного и эфферентного транспорта липидов

У пациентов ХГС с ХЖП отмечено достоверное снижение Ano А-1 и повышение Ало В по сравнению с группой здоровых лиц Аналогичные изменения зарегистрированы и в группе больных ХГС, что свидетельствует о наруше-

юга транспорта липидов у больных: с НСУ-инфекцией

У пациентов с ХЖП уровни Апо А-1 и Апо В были тоже изменены, но менее выражено, чем в группах сравнения (р<0,001 и р<0,001)

Таблица 1

Показатели ЛП у лиц различных групп наблюдений (М±т)

Показатели Здоровые (0) Значения показателей у больных

ХГС+ХЖП (1) ХЖП (2) ХГС (3)

ОХ, ммоль/л 4,23±0,06 F=101,715 р=5,212x1o"47 5,63±0,08 ро<0,001 Pi_2<0,001 6,1б±0,03 Ро<0,001 р2.3<0,001 5,33±0,09 ро<0,001 Pi-3<0,05

ТГ, ммоль/л 1,44±0,02 F=508,975 р=2,427хЮ"125 3,35±0,04 ро<0,001 Pi_2<0,001 2,75±0,01 ро<0,001 Р2-3<0,01 2,9б±0,07 Ро<0,001 р,.3<0,001

ХСЛПВП, ммоль/л 1,34±0,02 F=421,024 р=4,232х10"П4 0,70±0,01 Ро<0,001 р,.2>0,001 0,93±0,01 Ро<0,001 р2-з<0,001 0,73±0,02 Ро<0,001 Pi-з >0,05

ХСЛПНП, ммоль/л 2,04±0,08 F=219,449 р=3,568*Ю"79 3,40±0,08 ро<0,001 Р1.2<0,001 3,99±0,03 Ро<0,001 р2.з<0,001 3,25±0,07 ро<0,001 р,.з<0,001

ИА 2,07±0,1 F=200,481 р=7,561х10"75 7,39±0,18 Ро<0,001 Pi-2<0,001 5,66±0,06 Ро<0,001 Р,-з<0,001 6,56±0,26 Ро<0,001 Р2-3<0,01

Апо А-1, г/л 1,59±0,01 F=323,386 р=3,238x10 99 0,69±0,03 ро<0,001 pj.2<0,001 1,34±0,005 Ро<0,001 р2.з<0,001 0,79±0,01 Ро<0,001 Pi-3<0,05

Апо В, г/л 0,92±0,005 F=1893,670 р=9Д98хЮ"212 1,82±0,01 Ро<0,001 Р1.2<0,001 1,17±0,003 ро<0,001 р2.з<0,001 1,74±0,02 Ро<0,001 Pi-3<0,01

Апо В/А 1 0,59±0,006 F=45,089 р=1,482хЮ"24 3,98±0,31 ро<0,001 Р1.2<0,001 0,87±0,004 Ро<0,001 Р2-з<0,001 2,23±0,04 Ро<0,001 р,.з<0,001

Примечание ро - достоверность различий с показателями контрольной группы (здоровые) pj-2 - достоверность различий между показателями у больных ХГС+ХЖП и больных с ХЖП раз - достоверность различий между показателями у больных с ХЖП и ХГС ры -достоверность различий между показателями у больных ХГС+ХЖП и больных с ХГС

У больных ХГС с ХЖП установлено увеличение коэффициента соотношения Ano В/Апо А-1, что свидетельствовало о преобладании притока ХС в клетку над его оттоком Полученные данные подтверждают участие липидов крови в развитии ХЖП у больных ХГС Вследствие снижения ХСЛПВП нарушается отток ХС с мембран периферических клеток, что может быть причиной

депонирования ХС в тканях стенки пузыря В то же время, выявленное увеличение уровня ХСЛПНП крови, свидетельствовует о выделении с желчью большого количества ХС, входящего в состав ЛПНП Результатом этого процесса является повышение концентрации ХС в желчи и, следовательно, усиление его абсорбции стенкой пузыря

Таким образом, у больных ХГС с ХЖП выявлена дислипопротеидемия, которая явилась следствием действия вируса гепатита С и наличия ХЖП Таким образом, учитывая полученные данные о выраженном нарушении JIO, можно предположить влияние вируса гепатита С на формирование и прогрес-сирование ХЖП, а также об отягощающем влиянии ХЖП на течение ХГС

Выраженные различия показателей ЛО и печеночного профиля у больных ХГС в зависимости от наличия или отсутствия ХЖП делают принципиально возможным создание способа выявления ХЖП у пациентов с ХГС по данным биохимического исследования крови Оптимальным инструментом реализации данной задачи является дискриминантный анализ Классифицирующим параметром являлось наличие или отсутствие ХЖП у пациента с ХГС, а диагностическими признаками - показатели ЛО крови

В связи с изложенным, создана дискриминирующая модель диагностики ХЖП у пациентов с ХГС по данным следующих показателей крови ТГ, ХСЛПНП, ТП и Ало В Полученная модель имела следующий вид

DF =1,298:*! +3,717х2 +0,954х3 + 6,776зс,, где X] - ТГ, ммоль/л, х2 - ХСЛПНП, ммоль/л, х3 - ТП, единиц; х4 - Ano В, г/л, по которому с помощью номограммы, которая была построена с учетом приведенных данных, устанавливают вероятность наличия ХЖП

Созданная диагностическая модель характеризовалась повышением статистической значимости в целом (F=26,445) и значимостью каждого из входящих в его состав коэффициентов (табл 2)

Таблица 2

Показатели качества дискриминантцой модели диагностики ХЖП у больных ХГС

Показатели F Р Толерантность

Триглицериды 6,815 0,010 0,998

ХСЛПНП 27,386 0,000 0,985

Тимоловая проба 33,403 0,000 0,983

Ano В 10,919 0,001 0,997

Использование интервальных оценок параметров распределений дискриминирующей функции обеспечивает надежность выводов не менее 90% (реально - до 99,9999%)

УЗИ гепатобшиарной системы у больных ХГС с ХЖП Для оценки клинической значимости и достоверности, представленных ультразвуковых признаков ХЖП у больных с ХГС проводилось детальное изучение УЗИ ЖП у па-

$

циеятов 4 групп

Коэффициент гомогенности, отражающий однородность стенки ЖП, у больных ХГС с ХЖП был значительно ниже (3,6) по сравнению с аналогичными показателями других групп и здоровых лиц (р<0,001) При ХЖП этот показатель составил 3,8 а при ХГС — 3,9

Сократимость ЖП у пациентов ХГС с ХЖП была снижена в среднем на 36% по сравнению с группой здоровых лиц (р<0,001) и достоверно не отличалась от значений у больных с ХЖП (38,05±0,3б% и 37,08±0,77% соответственно) Сократительная функция ЖП у больных ХГС была снижена на 20% по сравнению с группой здоровых, составив 45,43±1,40%

Плотность печени при различных патологических состояниях была также изменена Так в группах у больных ХГС+ХЖП и ХГС этот показатель был существенно выше (17,05±1,26 и 16,02+1,25 ед. серой шкалы соответственно) по сравнению с больными ХЖП и здоровыми лицами (р<0,001)

Плотность пузырной желчи у больных ХГС с ХЖП была максимальной (5,12±0,078 ед серой шкалы) и достоверно отличалась от больных с ХЖП (4,51±0,127 ед серой шкалы, р<0,01) и ХГС (2,56±0,065 ед серой шкалы, р<0,01)

Утолщение стенки ЖП определялось практически у всех больных с ХГС+ХЖП и ХЖП При анализе этого показателя по «зонам интереса» более выраженные патологические изменения обнаружены в шейке ЖП (в зоне IV)

Установлена прямая зависимость между плотностью стенки ЖП и диффузной формой ХЖП (г=+0,67), а также плотностью пузырной желчи и диффузным поражением стенок ЖП (г=+0,60)

С помощью УЗИ проведена оценка состояния моторики и тонуса ЖП у больных трех групп ХГС с ХЖП, ХГС и ХЖП Нарушения моторики ЖП были зарегистрированы у 78,5% больных ХГС с ХЖП При этом гипокинезия была выявлена у 68,1% пациентов, гиперкинезия у 10,4% Изменения тонуса ЖП было установлено у 59,7% больных ХГС с ХЖП (гипотония ЖП выявлена у 47,2%, а гипертония у 12,5%) У больных ХЖП моторика и тонус ЖП были изменены у 68,7% и 66,7% соответственно Гипокинешю ЖП зарегистрировали у 54,2% и гипотонию у 54,2% больных У больных ХГС даскинезия ЖП отмечалась у 57,7%, дистония у - 61,5% Наиболее частым нарушением функционального состояния ЖП в этой группе больных явилась гипокинезия и гипотония, зарегистрированная у 40,4% и 51,9% пациентов соответственно

Наличие выраженного снижения сократительной способности ЖП у больных ХГС с ХЖП можно объяснить отложением липоидных компонентов и в первую эчередь эфиров ХС в его стенке Гипомоторная дисфункция ЖП является одним из важных факторов приводящих к формированию камней в ЖП (Логинов А С исоавт, 1.990, НокЬасЬ Б:Т е! а1, 1984) Таким образом, своевременное выявление и лечение ХЖП у больных ХГС позволит предотвратить развитие желчнокаменной болезни

Следует отметить, что одним из факторов, определяющих клинические признаки при ХЖП у больных ХГС, является функциональное состояние ЖП В группе больных ХГС с ХЖП проведена оценка функционального состояния

и

ЖП в зависимости от формы холестероза При ХГС с СФ ХЖП установлено нарушение двигательной функции ЖП у 82,7% больных. Гипокинезия ЖП выявлена у 72,4% пациентов, гиперкинезия у 10,3% ПФ ХЖП у больных ХГС чаще сопровождалась нормокинезией (47%) Гипокинезия зарегистрирована у 32,4%, а гиперкинезия у 20,6% обследованных При смешанной форме ХЖП у больных ХГС преобладала гипокинезия (86,5%), при этой форме у больных отмечался самый высокий процент нарушения моторики ЖП (90,4%)

При анализе состояния тонуса ЖП у больных ХГС максимальный процент дисфункций был зарегистрирован при ССПФ ХЖП Так гипотония ЖП отмечена у 51,9%, а гипертония у 17,3% больных При СФ холестероза у больных ХГС нарушения тонуса ЖП выявлены в 63,8% случаев (гипотония - 58,6%, гипертония - 5,2%) При ПФ ХЖП гипотония определялась у 20,6% больных, гипертония у 17,6% Размеры холестериновых полипов в этой группе варьировали от 2 до 12 мм в диаметре и в среднем не превышали 4-6 мм При этом одиночные полипы зарегистрированы у 22 (64,7%) пациентов, а множественные у 12 (35,3%)

Морфологическая характеристика печени Изменения показателей ЛО установленные у больных ХГС с ХЖП не зависели от степени активности процесса в печени

Выявлена прямая зависимость ИА от степени активности процесса (биопсия печени) у больных ХГС с ХЖП и больных ХГС Так при минимальной степени активности ХГС у больных с холестерозом ИА составил 5,2±0,02, а при высокой - 7,5±0,24

По результатам кариометрического исследования ядер гепатоцитов при ХГС С ХЖП в зависимости от диаметра ядер было выделено 5 групп (табл 3)

Таблица 3

Параметры ядер гепатоцитов при ХГС и ХГС с ХЖП

Группы исследования Средний диаметр ядер (мкм) Средняя величина ЯЦО Относительное количество ядер различных групп по диаметру (%)

<6 мкм 6,1-9 мкм 9,1-12 мкм 12,1-15 мкм >15 мкм

ХГС+ХЖП 11,20±0,48 ро<0,01 Р1<0,05 0,70±0,02 Ро<0,01 р,<0,05 10,2 15,7 38,5 34,4 1,2

ХГС 9,20±0,51 Ро<0,01 0,60±0,01 Ро<0,01 12,3 37,4 29,7 20,0 0,6

Контроль 6,70±0,27 0,20±0,03 11,8 39,8 39,8 8,4 0,2

Примечание ро - достоверность различий с показателями контрольной группы (аутопсии неизмененной печени) р1 - достоверность различий между показателями у больных

ХГС+ХЖП и больных с ХГС

Анализ кариометрических показателей у больных ХГС с ХЖП показал достоверное увеличение диаметров ядер гепатоцитов, по сравнению с группами контроля (ХГС и неизмененная печень), за счет 2-3-х кратного увеличения доли ядер с диаметром более 12 и 15 мкм Выявленные изменения являются признаками дисплазии гепатоцитов

Наши данные свидетельствую г о возрастании информационной энтропии, что является интегральным отражением достоверного развития полиморфизма ядер гепатоцитов у больных ХГС с ХЖП (табл 4)

Более полную морфометрическую характеристику дает сопоставление ядерно-цитоплазматического отношения (ЯЦО). Величина ЯЦО служит одним из критериев диагностики диспластических изменений гепатоцитов В результате определения ЯЦО при ХГС с ХЖП выявлены данные, свидетельствующие о существенных изменениях ядерного аппарата гепатоцитов В наших исследованиях увеличение абсолютных показателей ЯЦО, с увеличением диаметров ядер характеризуют более выраженное развитие дксплазии гепатоцитов при со-четанной патологии

Таблица 4

Информационные показатели ядер гепатоцитов при ХГС и ХГС с ХЖП

Группы исследуемых Информационнее показатели

Н Ь Б.

ХГС+ХЖП 1,92±0,06 80,3 <Ш ,60 19,80±2,94

ХГС 1,72±0,07 77,5 Ш,90 22,50±3,24 "

Контроль 1,43±0,02 62,01^0,80 39,90±1,80

Исследование эффективности МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии ХГС с ХЖП Назначение отечественного липидокорригирующего препарата МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии больньгх ХГС с ХЖП проводилось с целью коррекции нарушений ЛО Препарат МПЭ «Фишант-С» применялся по 200 г 1 раз в неделю Продолжительность курса лечения определялась интенсивностью процессов дехолестеринизации ЖП и составляла 3, 6 и 12 мес В зависимости от длительности курса лечения все пациенты разделились на 3 подгруппы

Назначение МПЭ «Фишант-С» приводило к улучшению моторно-эвакуаторной функции ЖП и функционального состояния его сфинктерного аппарата, следствием чего и являлось уменьшениг болевого симптома и диспепсических проявлений у наших пациентов

В табл 5 представлены данные показателей метаболизма печени при лечении больньгх ХГС с ХЖП получавших МПЭ «Фишант-С»

В результате проведенного лечения установлено уменьшение плотности стенки, особенно в области шейки ЖГ1, и нормализация его сократительной функции (табл 6) Дехолестеринизация стенки ЖП приводила к восстановлению его морфофункционального состояния, подтверждая обратимость процесса

При оценке корреляционных параметров до лечения отмечена высокая положительная связь между сократимостью ЖП и ХСЛПВП (г=+0,76, 1=9,487, р=3,408х10"14) и такая же значительная, но уже отрицательная корреляционная связь с ХСЛПНП (г=-0,68,1=7,976, р=2,024х10"п) Анализ корреляционных параметров плотности желчи показал высокую отрицательную связь с концентрацией ХСЛПВП (г=-0,65 1=7,3'>0, р=2,860х10"ш) и положительную с ИА (г=+0,65, t=6,969, р=1,424^10"9) Данные проведенного корреляционного анализа подтверждают патогенетическую взаимосвязь ХЖП и дислипопротеидемии больных ХГС

Через 3 месяца терапии МПЭ «Фишант-С» корреляционные взаимосвязи отмеченных показателей уменьшились Исключение составили сократительная функция ЖП, сохранившая высокую положительную взаимосвязь только с уровнем ХСЛПВП (г=+0,66,1=5,060, р=1,337><10"5)

Таблица 5

Динамика показатели метаболизма печени при лечении больных ХГС с ХЖП получавших МПЭ «Фишант-С» (М±т)

Показатели До лечения (п=72) После лечения

3 месяца (п=37) 6 месяцев (п=27) 12 месяцев (п=8)

ОХ, ммоль/л 5,73+0,09* 4,78+0,15** 4,66+0,18** 4,52+0,11**

ТГ, ммоль/л 3,25+0,08* 2,20+0,09** 2,08+0,10** 2,11+0,12**

ХСЛПВП, ммоль/л 0,75+0,05* 0,96+0,04** 0,89+0,09 1,14+0,07**

ХСЛПНП, ммоль/л 3,30±0,10* 2,77+0,20 2,94+0,31 2,46+0,29**

ИА 7,39+0,18* 4,24+0,20** 4,02+0,19** 2,93+0,21**

Ano А-1, г/л 0,69+0,03* 0,8] +0,06** 1,10+0,03** 1,45+0,05**

Ano В, г/л 1,82±0,01* 1,62+0,05** 1,21+0,04** 1,01+0,05**

Ало В/Апо А-1 3,98+0,51* 3,02+0,42** 2,42+0,52** 0,92+0,49**

АЛТ, Ед/л 128,44+7,27* 74,3+8,21** 60,20+7,14** 40,40+6,32**

АСАТ, Ед/и 86,02+5,29* 61,2+4,98** 54,20+3,89** 36,10+4,54**

ЩФ, Ед/л 279,67+9,11* 253,3+7,50** 229,80+8,20** 174,3+6,30**

Тим пр, Ед 5,49+0,20* 4,54+0,11** 4,04+0,24 3,58+0,28**

ГГТП, Ед/л 58,2+3,44* 49,4+2,89 40,60+3,51 31,0+3,08**

Общий билирубин, мкмоль/л 23,98+0,82* 19,58+2,10** 17,20+1,85** 16,40+2,00**

Альбумин, % 52,59+0,87* 54,10+1,10 56,20+1,05 59,10+1,20**

Гамма-глобулин, % 23,69+0,71* 22,90+1,11 21,20+1,32 20,90+1,12**

Общий белок, г/л 72,72+0,12 72,81+0,20 70,10+0,14 73,05+0,10

Глюкоза, ммоль/л 4,46+0,13 4,68+0,12 4,55+0,14 4,62+0,11

Примечание здесь и далее * - р<0,05 4 по отношению к нормальным значениям, ** по отношению к значениям до лечения

Через б месяцев лечения изменились корреляционные взаимоотношения сократимости ЖП и концентрации плазменных липидов Слабая отрицательная связь сократимости ЖП с уровнем ОХ (г=-0,10, £=0,926, р=0,358) в процессе лечения (х=-0,62, 1=6,787, р=3,044><109) значительно усилилась (р=0,003), при этом уменьшилось влияние ХСЛПНП (до лечения с г=-0,68, 1=7,976, р=2,024х10"п до г=-0,10,1=0,841, р=0,403 после лечения, р<0,0001).

У пациентов выявлена отрицательная взаимозависимость плотности желчи с уровнем ОХ (г=-0,55), триглицеридов (г=-0,93), ХСЛПНП (г=-0,97) и высокая положительная корреляция с ХСЛПВП (г=+0,66)

Таким образом, полученные данные позволяют предположить, что холестериновая инфильтрация стенки ЖП при длительном восстановлении его функции на фоне лечения была более выраженной не локально, а распространенно, что и соответствовало СФ и ССПФ

Таблица 6

Изменение показателей УЗИ при лечении больных ХГС с ХЖП препаратом МПЭ «Фишант-С» (М±т)

Показатели До лечения п=72 После лечения

3 месяца (п=37) 6 месяцев (п=27) 12 месяцев (п-8)

Плотность, ед серой шкалы ЖП желчи 26,11+0,06* 5,12±0,08* 21,60±0,16** 2,80±0Д0** 19,80±0,22** 2ДО±0,70** 1б,80±0,23** 2Д7±0,30**

Коэффициент гомогенности ЖП желчи 3,66±0,01* 22,16±0,12* 3,58±0,21 32Д9±0,76 4,52±0,31** 36,71±0,39** 5,61±0,20** 41,22±0,30**

Объем ЖП, см3 17,27±0Д2* 14,90±0,38** 18,22±0,30 13,29±0,21**

Сократимость ЖП, % 38,05±0,3б* 60,20±0,61** 65,91±0,87** 68,40±0,60**

Плотность ЖП, ед сер шкалы в зоне 1 в зоне 2 в зоне 3 в зоне 4 26,54±0,08 25,44±0,13* 31,96±0,12* 33,22±0,32* 19,4±0,19** 21,30±0,24** 24,60±0,46 26,40±0,41** 18,40±0,32** 17,80±0,27** 23,40±0Д2** 21,60±0,34** 17,90±0,23** 16,30±0Д2** 21,20±0,44** 17,40±0,23**

Коэф гомогенности ЖП в зоне 1 в зоне 2 в зоне 3 в зоне 4 4,93±0,05* 5,72±0,04* 4,70±0,03* 5,57±0,08* 6,10±0,29** 6,01±0,11 5,30±0,11 5,90±0,14 7,40±0,12** 6Д0±0Д4** 6,20±0Д4** 8,90±0,70** 7,90±0,90** 6,90±0Д5** 7,40±0,11** 9,40±0,90**

Толщина стенки ЖП, см в зоне 1 в зоне 2 в зоне 3 в зоне 4 0,32±0,002* 0,37±0,004* 0,37±0,001* 0,39±0,002* 0,26±0 03* 0,34±0,04 0,31±0,03 0,34±0,04 0,25±0,05** 0,33±0,08** 0,23±0,03** 0,29±0,06** 0,24±0,01** 0,26±0,01** 0,22±0,03** 0,22±0,01**

Важное значение имеет уровень концентрации липидов крови, что подтверждается взаимозависимостью сократительной функции ЖП с показателями ОХ (г=-0,74), ТГ (г=-0,67), ХСЛПНП (г=-0,95), ИА (г=-0,97), ХСЛГБЗП (г=+0,93) Аналогичные соотношения показателей ЛП были установлены и с объемом ЖП до пищевой нагрузки Полученные данные свидетельствуют о том, что у отдельных пациентов ХГС холестероз сопровождался выраженными нарушениями ЖП, требующими более продолжительной медикаментозной коррекции

При оценке результатов лечения больных ХГС с ХЖП препаратом «Ур-сосан» (п=56), достоверного выраженного влияния на уровни показателей липидов крови получено не было Ультразвуковые данные, достоверно имели менее выраженную положительную динамику, по сравнению с группой больных, получавших МПЭ «Фишант-С»

Проведенное исследование дает основание заключить, что назначение МПЭ «Фишант-С» приводит к нормализации показателей липидного метаболизма, плотности и однородности стенки ЖП, сократительной функции ЖП, показателей плотности и гомогенности пузырной желчи, а также уменьшению толщины стенок во всех стандартных зонах в сроки от 3 до 12 мес

ВЫВОДЫ

1 У больных хроническим гепатитом С выделено три варианта клинического течения холестероза желчного пузыря бессимптомный (у 6,9%), неос-ложненный (у 66,2%), осложненный (у 26,9%) С помощью ульгразвуко-вого исследования у 40,3% больных хроническим гепатитом С выявлена сетчатая форма, у 23,6% полипозная и у 36,1% смешанная форма холестероза желчного пузыря

2 Липидный спектр сыворотки крови у больных хроническим гепатитом С с холеетерозом желчного пузыря характеризуется увеличением содержания общего холестерина, триглицеридов, ХСЛПНП и снижением концентрации ХСЛПВП При этом индекс атерогенности у больных хроническим гепатитом С с холеетерозом желчного пузыря находится в прямой зависимости от степени активности хронического процесса в печени

3 В липидном профиле у больных хроническим гепатитом С с холеетерозом желчного пузыря отмечается увеличение Ano В и снижение Ano А-1. Повышение коэффициента соотношения Ano В/Апо А-1 свидетельствует об увеличение поступления холестерина в клетку

4 У больных хроническим гепатитом С определены биохимические показатели (триглицериды, ХСЛПНП, тимоловая проба, ano В) позволяющие выявлять холестероз желчного пузыря при помощи разработанной дис-криминантной модели

5 При хроническом гепатите С с холеетерозом желчного пузыря происходит изменение цито- кариометрических показателей гепатоцитов с выраженным сдвигом диаметров ядер в сторону укрупнения (12 мкм и более), появлением признаков диегогазии, к которым относятся гетерогенность

гепатоцитов и их ядер, увеличения числа двуядерных гепатоцитов (периферическая зона дольки 26,4%, центральная зона долыш 4,5%)

6 Эффективным средством патогенетической терапии при хроническом гепатите С с холестерозом желчного пузыря является отечественный препарат - МПЭ «Фишант-С» Назначение этого препарата в комплексной терапии больных ХГС с ХЖП способствует нормализации липидного обмена и восстановлению структурных и функциональных характеристик желчного пузыря При этом выраженность и сроки появления положительного эффекта зависят от формы холестероза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для комплексной оценки состояния желчного пузыря и печени, выбора тактики ведения больных хроническим гепатитом С рекомендуется исследования липидного спектра крови (ОХ, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ИА, Ano А-1, Ano В), ультразвуковое исследование с эходенситометрией ге-патобилиарной системы, цито- и кариометрическое исследование биопта-тов печени,

2 На основании разработанной дискриминантной модели с использованием информативных биохимических показателей триглицериды (ТГ), холестерин липопротеиды низкой плотности (ХСЛПНП), тимоловая проба (ТП), аполипопротеин В (Ало В) рекомендуется проведение ранней диагностики холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С с помощью следующей форм>лы

DF = 1,2987Г+3,717 ХСЛПНП + 0,954ТП + 6,776АпоВ далее с помощью номограммы устанавливается вероятность наличия холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С

3 В комплексную терапию больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря рекомендуется включать отечественный, липидо-корригирующий препарат - МПЭ «Фишант-С» 1 раз в неделю по 200 г Продолжительность курса лечения составляет 3-12 мес и определяется интенсивностью процессов дехолестеринизации желчного пузыря, которая оценивается с помощью ульгразвукового мониторинга

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Константинов Д Ю Сравнительная характеристика клинико-биохимических показателей с результатами гистологических исследований печени у больных хроническим вирусным гепатитом С /ДЮ Константинов, А А Суздальцев, НГ Юрченко, ЕВ Семеная//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологаи, колопроктологии -2005 -Т15, № 1 - С 16

2 Константинов Д Ю Фиброз и стеатоз печени при хроническом вирусном гепатите С / Д Ю Константинов, Е В Семеная // Труды I Международного форума (6-ой Международной конференции) «Актуальные проблемы

современной науки» Часть 27 - Самара, 2005 -С 89-91

3 Константинов Д Ю, Холестероз желчного пузыря у больных хроническим вирусным гепатитом С / Д Ю Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко // Труды I Международного форума (6-ой Международной конференции) «Актуальные проблемы современной науки» Часть 27 -Самара, 2005 - С 163-166

4 Константинов ДЮ Взаимосвязь морфологических изменений печени с генотипом вируса при хроническом вирусном гепатите С у больных с нормальным уровнем АЛТ / Д Ю Константинов, А,А Суздальцев, Н Г Юрченко, JIЛ Попова // Материалы XXV межрегионального съезда врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» - Самара-Тольятти, 2005 -С 460-461

5 Константинов Д Ю Применение урсодезоксихолевой кислоты при холе-стерозе желчного пузыря у больных хроническим вирусным гепатитом С /ДЮ Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, Л Л Попова//Материалы XXV межрегионального съезда врачей «Управление качеством здравоохранения через новации» - Самара-Тольятти, 2005 - С 462-465.

6 Константинов Д Ю Характеристика гистологических изменений печени больных хроническим вирусным гепагатом в сочетании с хроническим холециститом / Д Ю Константинов // Аспирантский вестник Поволжья -2005 - №1 -С 41

7 Константинов Д Ю Опыт лечения холесгероза желчного пузыря у больных хроническим вирусным гепатитом С / Д Ю Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, Л Л Попова // Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины / Материалы Российской научно-практической конференции -СПб -2006 -С 281-282

8 Константйнов ДЮ Хронический вирусный гепатит С и холестероз желчного пузыря / Д Ю Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, Л Л Попова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии -2006 -Т16, № 1 -С45

9 Константинов ДЮ Вирусная нагрузка и липидный спектр сыворотки крови пр» холестерозе желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С / Д Ю Константинов, Н И Русинова // Сборник статей итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы современной медицины» -Самара, 2006 С 105-106

10 Константинов Д Ю Сравнительная характеристика и взаимосвязь морфологических изменений при хроническом вирусном гепатите С / ДЮ Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, Л Л Попова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2006 -Т16, №1 -С 45

11 КонстантинЬв Д Ю Применение препарата ФИШант-С в лечение бескаменного холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С / ДЮ Константинов, А А Суздальцев, НГ Юрченко, Л Л Попова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -

2006 -Т 16, №5 -С 79

12 Константинов Д Ю Клинико-лабораторные особенности и лечение холе-стероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С / ДЮ Константинов, О В Пряничникова // Сборник научных работ «Современный мир, природа и человек» Томск, 2006 - Т.З, № 3 - С 62-63

13 Константинов ДЮ. Цито- кариометрическое исследование гепатоцитов при хроническом гепатите С у больных с холестерозом желчного пузыря / ДЮ Константинов, ЕВ Семенная, НГ Юрченко, А А Суздалъцев // Материалы VII Российского съезда инфекционистов - Нижний Новгород, 2006 - С 125

14 Константинов Д Ю Ультразвуковая оценка результатов консервативного лечения больных хроническим гепатитом С с бескаменным холестерозом желчного пузыря ВПЭ «Фишант -С» / Д Ю Константинов, Н И Русинова // Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм Современный мир, природа и человек» Томск, 2006 - Т 3, № 4 - С 76-77

15 Константинов ДЮ Гепатобилисцинтиграфия у больных хроническим вирусным гепатитом С с холестерозом желчного пузыря / ДЮ Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, Н И Русинова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007 - Т 17, № ] -С 30

16 Константинов Д Ю Содержание алолипопротеинов в сыворотке крови у больных хронической HCV-инфекцией с холестерозом желчного пузыря / Д Ю Константинов, А А Суздальцев, Н Г Юрченко, О О Шульженко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -

2007 -Т 17,№ 1 -С30

17 Константинов ДЮ Клиническая характеристика и особенности нарушений липидного обмена у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря / ДЮ Константинов // Казанский медицинский журнал.-2007 -Т88,№4 - С 310-313

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ano — алолипопротеин

НА - индекс атерогенности

ИГА - индекс гистологической активности

ЖП - желчный пузырь

ЛО - лшшдный обмен

ЛП - липидный профиль

ЛС - липидный спектр

МПЭ - масляно-пектиновая эмульсия

ОХ - общий холестерин

ПФ - полипозная форма

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ССПФ — смешанная сетчато-полипозная форма

СФ - сетчатая форма

ТГ - триглицериды

ТП—тимоловая проба

ХГС—хронический гепатит С

ХЖП - холестероз желчного пузыря

ХС — холестерин

ХСЛПВП—холестерин липопротеиды высокой оптической плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеиды низкой оптической плотности ЯЦО — ядерно-цитоплазматическое отношение

Формат 60x84 У(6 Заказ № 179

Подписано в печать 27,02.08

Объем 1 пл_Тираж 100 экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования.

В' начале XXI столетия вирусный гепатит С занимает одно из ведущих мест среди проблем, стоящих перед человечеством, что нашло свое отражение в основных направлениях реализации приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения* В настоящее время в мире более. 200 миллионов. человек инфицированы вирусом, гепатита С, при этом до 5 миллионов из них проживает в России (Шахгильдян И.В., 2007). Развитие хронического гепатита у подавляющего большинства заболевших гепатитом С (около 85%), с последующим* вероятным переходом в цирроз и первичный рак печени определяет ситуацию, при которой вирусное поражение печени становится одним из основных в. патологии жителей нашей' страны (Лобзин Ю.В. и соавт., 2006; Михайлов М.И., 2006).

Современные данные свидетельствуют о том, что гепатотропные вирусы являются инициаторами не только диффузных заболеваний печени, но и ряда системных заболеваний, онкогематологической, билиарной < патологии (Рахманова А.Г. и соавт., 2002; Серов В.В., Апросина З.Г.,

2004). Среди больных HCV-инфекцией можно выделить значительную группу пациентов,- у которых в клинической картине превалируют синдромы поражения желчевыводящей системы (Пальцев А.И. и соавт.,

2005). Анатомо-функциональные особенности гепатобилиарной системы, с одной стороны, являются, одним из факторов; определяющих клиническое течение заболеваний печени и желчного - пузыря; а, с другой стороны, создают значительные трудности для разработки адекватных методов диагностики и лечения сочетанной патологии (Маев И.В. и соавт., 2003). При этом многие исследователи отмечают прогрессирование дистрофических и цирротических процессов печени в зависимости от длительности патологии желчевыделительной системы (De Boer S.Y. et al.,

1994). Проблема выявления отягощающих факторов и факторов прогрессирования как хронического вирусного гепатита С, так и болезней желчевыделительной системы (желчного пузыря), у данной категории пациентов остается практически не изученной.

Холестероз желчного пузыря (ХЖП) - заболевание, обусловленное отложением липидов, преимущественно эфиров холестерина и, в меньшей степени, «чистого» холестерина в стенке желчного пузыря (Белоусов A.C., 1984). Подобное состояние приводит к потере эластичности и изменению его функций (Перьмяков Н.К., Подольский А.Е., 1969; Jacyna M.R., 1990). В дальнейшем^ при холестерозе может развиваться воспалительный процесс и камнеобразование (Савельев B.C. и соавт., 2002; Grosse Н., 1987; Acalovschi М., 1988). Среди больных билиарной патологией- ХЖП1 встречается в 40;3% случаев (Орлова Ю.Н., 2004; Ильченко A.A. и соавт., 2005). Хронический гепатит С (ХГС) может являться как триггером, так и фактором прогрессирования холестероза желчного* пузыря: У пациентов с ХГС выявлены значительные нарушения липидного обмена (НикитинИ.Г., 2000; Попова* Л.Л., 2001; Сильвестрова С.Ю., 2003; Рябова H.A. и соавт., 2004), а концепция патогенеза ХЖП не исключает наличие нарушений в метаболизме липидов (Савельев B.C. и соавт., 2004; Иванченкова P.A. и соавт., 2005).

Остается практически не изученной роль липидов крови в развитии холестероза желчного пузыря, у больных хроническим гепатитом С. Интерес к исследованию клинико-патогенетических особенностей холестероза желчного пузыря- у пациентов с хроническим гепатитом С обусловлен поиском критериев- ранней диагностики заболевания и необходимостью повышения; эффективности терапии хронического гепатита С.

Вышеизложенное подчеркивает актуальность изучаемой проблемы и служит основанием для проведения настоящей работы.

Цель работы.

Установить характер нарушения липидного обмена, уточнить клинико-биохимические, морфологические и инструментальные критерии диагностики холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С и обосновать целесообразность применения МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии данной патологии. Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-биохимических. и ультразвуковых изменений гепатобилиарной системы у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря.

2. Определить патогенетическую роль и диагностическое значение показателей липидного спектра, в том числе и аполипопротеинов (Ano А-1, Ano В) у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря.

3. Провести анализ цито- и кариометрических показателей гепатоцитов у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря.

4. Оценить- эффективность применения отечественного препарата -МПЭ «Фишант-С» в комплексной терапии больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря.

Научная новизна.

Получены новые данные о клинико-биохимических, ультразвуковых и морфологических проявлениях холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С. Выявлены различные варианты клинического течения и формы холестероза желчного, пузыря у больных хроническим гепатитом С.

Установлена патогенетическая значимость изменений показателей липидного обмена, в том числе аполипопротеинов (Ano А-1, Ano В) у больных хроническим гепатитом С в сочетании с холестерозом желчного пузыря. С учетом полученных результатов впервые разработаны дополнительные биохимические критерии диагностики холестероза желчного пузыря при хроническом гепатите С методом дискриминантного анализа.

Новыми являются сведения о закономерностях изменений цито- и кариометрических показателей гепатоцитов у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря, проявляющиеся сдвигом диаметров ядер в сторону их укрупнения > и увеличения числа двуядерных гепатоцитов.

Впервые проведена оценка результатов лечения отечественным липидокорригирующим препаратом МПЭ- «Фишант-С» у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря.

Практическая значимость.

Разработан диагностический модуль, включающий комплексное применение ультразвукового исследования гепатобилиарной системы, морфофункциональную характеристику печеночной ткани, показателей липидного спектра крови для оценки влияния холестероза на течение хронического гепатита С.

Предложена дискриминантная модель ранней диагностики холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С с использованием ряда биохимических показателей крови (триглицериды, холестерин липопротеиды низкой плотности, тимоловая» проба, аполипопротеин В).

Для лечения больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря рекомендован отечественный липидокорригирующий препарат МПЭ «Фишант-С».

Личное участие автора в получении результатов

Автор работы принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, сам выполнил ряд диагностических тестов, организовал проведение лабораторных и инструментальных исследований. Диссертантом разработана формализованная история болезни для больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря. Автором лично проведены анализ медицинской документации, формирование базы данных и статистическая обработка материала с обобщением полученных результатов.

Основные положения; выносимые на защиту:

1. У больных хроническим гепатитом С холестероз желчного пузыря характеризуется сетчатой, полипозной и смешанной формами и протекает в виде трех клинических вариантов: бессимптомного, неосложненного и осложненного.

2. Изменения.параметров функциональных проб печени'(АЛАТ, АСАТ, тимоловая, проба, ГТТП, щелочной фосфатазы), липидного спектра-крови (ХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПВП, Ano А-1, Ano В) у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря- имеют патогенетическую и высокую диагностическую значимость.

3. Морфометрическое исследование гепатоцитов в совокупности с методами статистического и информационного' анализа свидетельствует о значительной степени дисрегенераторных и диспластических изменений в печени у больных хроническим гепатитом С, обусловленных холестерозом желчного пузыря.

4. Включение отечественного липидокорригирующего препарата МПЭ «Фишант-С» в комплексную терапию больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря патогенетически обосновано, способствует нормализации липидного метаболизма, восстановлению структурных и- функциональных характеристик желчного пузыря.

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Комплексное обследование больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря с исследованием у них липидного спектра (ОХ, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, Ano А-1, Ano В) и УЗИ с эходеситометрией проводится в клинике инфекционных болезней ГОУ ВПО СамГМУ

Росздрава.

Ряд положений теоретического и практического характера, сформулированных в диссертации, включены в курс лекций по инфекционным болезням для студентов, и слушателей факультета повышения квалификации Самарского государственного медицинского университета.

Предложенная * в диссертации методика- комплексной патогенетической терапии больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря внедрена* в, практику работы Областного гепатологического центра, клиники инфекционных болезней ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава, инфекционных больниц городов Самара, Тольятти; Чапаевск.

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены, и представлены на VII Российском съезде инфекционистов * (г. Нижний, Новгород, 2006), на, межрегиональном XXV- съезде врачей «Управление качеством здравоохранения через' новации» (г.г. Самара-Тольятти, 2005), на 1-м Международном1 форуме «Актуальные проблемы современной науки» (г. Самара, 2005), на Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), на Российской, конференции «Гепатологюг сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2007), на VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2007), на научно-практической!конференции «Актуальные вопросы вирусологии» (г. Самара; 2007), на' заседаниях Самарского отделения Всероссийского научного общества инфекционистов»(г. Самара, 2006, 2007), на итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института МО РФ «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Самара, 2006, 2007), на конференции молодых исследователей ГОУ ВПО СамГМУ Росздрава «Аспирантские чтения» (г. Самара, 2005), Материалы диссертационной работы обсуждались на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии СамГМУ (г. Самара, 2006), межкафедральном совещании СамГМУ (г. Самара, 2007).

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки Российской Федерации. Получен патент на изобретение № 2306134 «Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита С».

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 180 страницах, снабжена 37 таблицами и 39 рисунками, в том числе 6 фотоиллюстрациями. Список литературы включает 169 источников, в том числе 100 отечественных и 69 иностранных.

162 ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим гепатитом G выделено три варианта: клинического течения холестероза желчного пузыря: бессимптомный (у 6,9%), неосложненный (у 66,2%), осложненный (у 26,9%). С помощью ультразвукового исследования у 40,3% больных- хроническим гепатитом С выявлена сетчатая форма, у 23,6% полипозная и у 36,1% смешанная форма холестероза желчного пузыря.

21 Липидный спектр сыворотки крови у больных хроническим; гепатитом С с холестерозом желчного пузыря характеризуется увеличением содержания общего; холестерина, триглицеридов, ХСЛПНП и снижением концентрации ■ ХСЛПВП. При этом индекс атерогенности■ у больных хроническим гепатитом С с холестерозом желчного пузыря ; находится в прямой зависимости от степени активности хронического процесса в печени:

3; В липидном' профиле у больных хроническим^ гепатитом С с холе-, стерозом желчного пузыря отмечается увеличение Ano В и снижение Ano А-1. Повышение коэффициента соотношения Ano В/Апо А-1 свидетельствует об увеличении поступления холестерина в клетку.

4. У больных хроническим гепатитом С определены биохимические показатели (триглицериды, ХСЛПНП, тимоловая проба, ano В) позволяющие выявлять холестероз желчного пузыря при помощи разработанной дискриминантной модели.

5. При хроническом гепатите С с холестерозом желчного пузыря происходит изменение цито- кариометрических показателей: гепатоци-тов с выраженным сдвигом диаметров ядер в сторону укрупнения (12 мкм и более), появлением признаков дисплазии, к которым относятся гетерогенность гепатоцитов и их ядер, увеличение числа двуядерных гепатоцитов (периферическая зона дольки 26,4%, центральная; зона дольки 4,5%).

6. Эффективным средством патогенетической терапии при хроническом гепатите С с холестерозом желчного пузыря является отечественный препарат - МПЭ «Фишант-С». Назначение этого препарата в комплексной терапии больных ХГС с ХЖП способствует нормализации липидного обмена и восстановлению структурных и функциональных характеристик желчного пузыря. При этом выраженность и сроки появления положительного эффекта зависят от формы холе-стероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки состояния желчного-пузыря и печени, выбора тактики ведения больных хроническим гепатитом С рекомендуется исследование липидного спектра крови (ОХ, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ИА, Ano А-1, Ano В); ультразвуковое исследование с эхо-денситометрией гепатобилиарной системы; цито- и кариометриче-ское исследование биоптатов печени.

2. На основании- разработанной дискриминантной модели с использованием информативных биохимических показателей: триглицериды (ТГ), холестерин липопротеиды низкой плотности (ХСЛПНП), тимоловая проба (ТП), аполипопротеин В (Ano В) рекомендуется проведение ранней диагностики холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С с помощью следующей формулы: •

DF = 1.298хТГ + 3,717хХСЛПНП + 0;954 ТП + 6,776 Ano В далее с помощью номограммы устанавливается вероятность наличия холестероза желчного пузыря у больных хроническим гепатитом С.

3. В комплексную терапию больных хроническим гепатитом С с холе-стерозом желчного пузыря рекомендуется включать отечественный, липидокорригирующий-препарат - МПЭ «Фишант-С» 1 раз в неделю по 200 г. Продолжительность курса лечения составляет 3-12 мес. и определяется интенсивностью процессов-дехолестеринизации желчного пузыря, которая оценивается с помощью ультразвукового мониторинга.

165