Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Коррекция гипоксии и некоторых метаболических нарушений в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда

На правах рукописи

АМАГЫРОВ Валерий Павлович

КОРРЕКЦИЯ ГИПОКСИИ И НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

14.00.37 - анестезиология и реаннматология 14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискаине ученой степени кандидата медицинских наук

Са и кт-Пете рбу рг 2009

003474493

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга

Научные руководители: доктор медицинских наук Батоцыренов Баир Васильевич

доктор медицинских наук профессор Жирков Анатолий Михайлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Диже Александр Аюпович

доктор медицинских наук профессор Руксин Виктор Викторович

Ведущая организация - Федеральное государственное учреждение «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии РАМН»

Защита диссертации состоится « 8 » сентября 2009 года в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Николаевич

Актуальность темы

В настоящее время острый инфаркт миокарда (ОИМ) является одной из самых распространенных причин смертности и инвалидизации населения среди сердечно-сосудистых заболеваний (Вишневский А.Г., 2004; Хубулава Г.Г., 2005; Белевитин А.Б. с соавт., 2008; Чазов Е.И. с соавт., 2007,2008).

Несмотря на достигнутые успехи в кардиореаниматологии, летальность в остром периоде крупноочагового инфаркта миокарда составляет 20-30%, причем большинство смертельных исходов в связи с частым развитием осложнений приходится на первые двое суток (Бокерия JI.A. с соавт., 1999; Харченко В.И. с соавт., 2005; Чазов Е.И. с соавт., 2007; Барбараш O.JI. с соавт., 2007; Калашникова В.Ю. с соавт., 2007; Янчайтите Л. с соавт., 2007). Современная комплексная терапия ОИМ включает в себя эффективное обезболивание, обеспечение раннего восстановления проходимости окклюзированного сосуда, повышение устойчивости миокарда к ишемии, ограничение зоны некроза. Данный подход доказан и не оспаривается, и подтверждением его правильности служит тот факт, что раннее использование системного тромболизиса и баллонной ангиопластики на 25% снижает госпитальную летальность (Сыркин А.Л., 2003; Grines C.L., 1996). Однако в реальной клинической практике немало больных поступают в поздние сроки заболевания, когда системный тромболизис малоэффективен и даже способен увеличить частоту осложнений (Бойцов С.А. с соавт., 2000, 2007; Honan M.B. et al., 1990; Becker R.C. et al., 1995; Langer A. et al., 1996).

Следует также отметить, что в настоящее время использование высокоэффективных хирургических методов лечения ОИМ (коронарная ангиография, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, аорто- и маммарокоро-нарное шунтирование, аневризмэктомия и т.д.) (Braunwald Е. et al., 1996; Antman Е.М., 2004) крайне ограничено (Хубулава Г.Г., 2005; Белевитин А.Б. с соавт., 2008; Бойцов С.А. с соавт., 2007; Хурцилава О.Г. с соавт., 2008; Чазов Е.И. с соавт., 2008; Hueb W. et al., 2007).

В связи с этим особую значимость приобретают вопросы совершенствования интенсивной терапии острого инфаркта миокарда в условиях отсутствия методик, неотложной реваскуляризации миокарда.

Помимо ишемических повреждений миокарда, тяжесть ОИМ определяется степенью нарушений метаболизма, обусловленных снижением работы серд-

ца. С одной стороны, глубина метаболических нарушений обусловлена первичным поражением миокарда и связанными с этим расстройствами центральной гемодинамики, гипоксией и реакцией организма на повреждение сердечной мышцы (Биленко М.В., 1989; Ярочкин B.C. с соавт., 1997; Насонов Е.Л. с со-авт., 1999; Ланкин В.З. с соавт., 2000; Шрейдер Е.В. с соавт., 2008; Mocanu М.М. et al., 2000; Mold С. et al., 2001). С другой стороны, вторичные расстройства метаболизма способны усугублять нарушения сократимости сердца и оказывать влияние на исход заболевания (Rader D.J., 2000; Abbate A. at al., 2003; Biasucci L.M. et al., 2002, 2006). Это обусловливает целесообразность поиска средств фармакологической коррекции гипоксических и метаболических расстройств для их применения на ранних этапах миокардиальной ишемии (Семи-головский Н.Ю., 1986, 1994, 1997, 1998, 2004; Амосова E.H., 2000; Пархоменко А.Н., 2001; Бойцов С.А. с соавт., 2004; Голиков А.П. с соавт., 2004).

Следовательно, помимо традиционного подхода к лечению ОИМ, особую актуальность приобретают методы, направленные на фармакологическую коррекцию метаболических расстройств как сердца, так и организма в целом (Га-силин B.C. с соавт., 1999; Гацура В.В., 1999; Пархоменко А.Н. с соавт., 2000; Семиголовский Н.Ю., 2004; Kolodgie F.D. et al., 1994).

Одним из перспективных направлений интенсивной терапии осложненных форм ОИМ, наряду с традиционным лечением, является использование корректора доставки кислорода перфторана и субстратного антигипоксанта ци-тофлавина. В литературе уже имеются сведения о применении перфторана в комплексе интенсивной терапии при ОИМ, при кардиохирургических операциях (Исламов Б.И. с соавт., 1991; Абусуев A.A., 1993; Надирадзе 3.3., 1993; Усенко JI.B. с соавт., 1999; Мороз В.В. с соавт., 2001). Опубликованы данные об эффективном использовании цитофлавина в экспериментальной модели острого инфаркта миокарда и в кардиохирургической практике (Бульон В.В. с соавт., 2002; Оболенский C.B. с соавт., 2003; Николаев A.A., 2005; Надирадзе 3.3. с соавт., 2006).

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причинно-следственных и патофизиологических взаимосвязей поражений сердца и вторичных метаболических расстройств, а также важностью совершенствования интенсивной терапии наиболее тяжелых форм инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью.

Цель работы

Совершенствование интенсивной терапии больных с острым инфарктом миокарда, осложненного тяжелой сердечной недостаточностью, путем коррекции гипоксии и метаболических расстройств, включением в схему раннего этапа лечения перфторана и цитофлавина.

Задачи исследования:

1. Выявить роль нарушений кислородного баланса организма, процессов свободнорадикального окисления и эндогенной интоксикации в течении заболевания у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным развитием острой сердечной недостаточности II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

2. Провести исследование влияния цитофлавина на клиническое течение острого инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью II-III класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

3. Исследовать воздействие перфторана и цитофлавина на течение метаболических расстройств у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

4. Оценить клиническую эффективность совместного использования перфторана и цитофлавина в комплексе интенсивной терапии у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

5. Обосновать целесообразность включения в комплексную интенсивную терапию инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967), корректора доставки кислорода перфторана и корректора метаболических расстройств цитофлавина.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка гипоксии тканей, нарушений свободнорадикальных процессов, факторов эндотоксемии из группы веществ низкой и средней моллекулярной массы (ВНСММ), концентрации олигопепти-дов (ОП), провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1 - в раннем периоде острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной недостаточности по Киллипу II-IV. Впервые на основе клинических данных выявлено, что использование цитофлавина в ин-

тенсивной терапии острого периода (в первые двое суток) инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью по Киллипу II-IV, может сопровождаться ухудшением состояния больных. Впервые установлено, что включение в интенсивную терапию острого инфаркта миокарда, осложненного тяжелой сердечной недостаточностью, перфторана (в первые двое суток) и ци-тофлавина (начиная с третьих до десятых суток), оказывает кардиопротектор-ное действие, а также приводит к снижению глубины гипоксии тканей, снижению активности процессов перекисного окисления липидов и уровня эндоток-семии.

Практическая значимость

Данные проведённого исследования позволяют рекомендовать включение в комплексную интенсивную терапию острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной недостаточности II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967), корректора доставки кислорода перфторана (в первые двое суток) и субстратного антигипоксанта цитофлавина (с третьих по десятые сутки).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967), характерно закономерное нарастание метаболических нарушений, связанных со степенью развившейся гипоксии тканей, нарушениями свободнорадикального окисления и формированием эндогенной интоксикации, что значительно ухудшает течение заболевания.

2. Выявленные при ОИМ нарушения метаболизма, обусловленные развитием гипоксии тканей с последующими расстройствами свободнорадикаль-ных процессов и развитием эндогенной интоксикации, позволяют обосновать включение в интенсивную терапию тяжелых форм острого инфаркта миокарда корректора доставки кислорода и субстратных антигипоксантов.

3. Использование перфторана и цитофлавина, как метода интенсивной терапии, в коррекции нарушений транспорта кислорода и гипоксии тканей, а также их метаболических последствий, является эффективным подходом лечения ОИМ, осложненного тяжелой сердечной недостаточностью.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Участие автора выразилось в определении идеи работы и планировании исследования. Автор участвовал в проведении исследований кислородного баланса организма, свободнорадикальных нарушений, эндогенной интоксикации и системного воспаления у больных с острым инфарктом миокарда. Автором проводилась оценка эффективности использования цитофлавина и сочетанного использования перфторана и цитофлавина в интенсивной терапии осложненных форм инфаркта миокарда. Автором выполнен анализ и статистическая обработка полученных результатов исследования.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2005), на X Съезде анестезиологов и реаниматологов России (Санкт-Петербург, 2006), на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ ГК БСМП им. В.В. Ангапова (г. Улан-Удэ, 2008), Конгрессе Всероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 2 работы опубликованы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 223 источника (из них 140 отечественных и 83 зарубежных). Работа содержит 25 таблиц.

Материалы и методы исследований

Исследование проводили в два этапа. На первом этапе изучали глубину метаболических нарушений в зависимости от тяжести ОСН различных классов тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967). На втором этапе исследовали влияние использования перфторана и цитофлавина у больных с ОСН II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

Обследовано 119 больных с острым инфарктом миокарда (79 мужчин и 40 женщин), поступивших в отделение кардиореанимации Городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. В.В. Ангапова г. Улан-Удэ в период с февраля 2003 г. по июнь 2007 г. Возраст пациентов составил от 48 до 68 лет.

Критериями включения больных в исследование являлись наличие клинических, электрокардиографических и биохимических показателей ОИМ. Диагноз ОИМ складывался в соответствии с международными стандартами на основании характерной клинической картины: ангинозного приступа (боли в груди продолжительностью более 15 мин, не купирующиеся нитроглицерином), характерной ЭКГ-картины (подъем или депрессия сегмента ST на 0,2 мкв и более в 2-х и более последовательных отведениях с появлением патологических зубцов Q), а также повышении специфических ферментов в плазме крови МВ-КФК более 40 МЕ/л и положительного тропонинового Т-теста.

Распределение больных по группам осуществляли в зависимости от наличия или отсутствия острой сердечной недостаточности (ОСН) как осложнения ОИМ согласно классификации ОСН при инфаркте миокарда (Killip Т., Kimball J., 1967), а также в зависимости от проводимой терапии (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп больных по тяжести острого инфаркта миокарда и ОСН (по Killip Т., Kimball J., 1967), особенностям лечения, возрасту

и полу (М±т)

Группа п=119 Средний возраст, лет Мужчин, п(%) Женщин, п(%)

I группа (ОСН -1 класс тяжести) 25 65,5±4,8 15(60%) 10(40%)

II группа (ОСН II-IV класс тяжести) 40 68,5±6,8 31 (77,5%) 9 (22,5%)

III группа (ОСН И-Ш класс тяжести с использованием в терапии цитофлави-на) 18 68,6±5,6 9 (50%) 9 (50%)

IV группа (ОСН II-IV класс тяжести с использованием в терапии перфторана и цитофлавина) 20 66,5±7,8 12(60%) 8 (40%)

V группа (ОСН II-IV класс тяжести -группа сравнения с IV группой) 16 63,5±5,7 12 (75%) 4 (25%)

Группу исследования I составили больные в количестве 25 человек (15 мужчин и 10 женщин) с ОИМ без явлений ОСН, что соответствовало I классу тяжести (по Killip Т., Kimball J. (1967)).

Группа исследования II (40 больных (31 мужчина и 9 женщин)) характеризовалась наличием II-IV класса тяжести ОСН (по Killip Т., Kimball J. (1967)).

В группе исследования III было 18 больных (9 мужчин и 9 женщин), соответствующих II и III классу тяжести ОСН (по Killip Т., Kimball J. (1967)), в интенсивную терапию которых на раннем этапе был включен цитофлавин.

Группа исследования IV состояла из 20 больных (12 мужчин и 8 женщин) с острым инфарктом миокарда с признаками ОСН, соответствующему II-IV классу тяжести ОСН (по Killip Т., Kimball J. (1967)), в интенсивную терапию которых было включено введение перфторана (в первые 2 суток) и цитофлави-на (с 3 по 10 сутки).

В группу исследования V вошли 16 больных (12 мужчин и 4 женщины), аналогичные по тяжести состояния с группой IV, с признаками ОСН, соответствующему II-IV классу тяжести (по Killip Т., Kimball J. (1967)), которым проводили стандартную интенсивную терапию.

В контрольную группу для определения нормальных значений показателей транспорта кислорода и эндотоксемии вошли 10 физически здоровых лиц в возрасте от 20 до 35 лет (мужчин - 7, женщин - 3).

При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и на 1, 3, 7 и 14 сутки заболевания, результаты общеклинического обследования (анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, данные рентгенологического, электрофизиологического, инструментального обследования), заключения специалистов (невролога, эндокринолога, офтальмолога, хирурга и др.).

Анализ анамнестических данных показал ранее перенесенный инфаркт миокарда у 22 больных (в I группе у 2 больных; во II группе у 8 больных; в III группе у 3 больных; в IV группе у 6 больных и в V группе у 3 больных). Стенокардия напряжения была у 2 больных I группы; у 18 больных II группы; у 6 больных III группы; у 10 больных IV группы и у 8 больных V группы исследования. Артериальной гипертензией страдали 14 больных I группы, 32 больных II группы, 9 больных III группы, 15 больных IV группы и 12 больных V группы исследования.

По локализации и глубине инфаркта миокарда в I группе больные распределились следующим образом: передний инфаркт миокарда был выявлен у 7 больных, переднебоковая локализация - у 7" больных, задняя и заднебоковая - у 11 больных. Инфаркт миокарда с патологическим зубцом Q был у 23 больных, инфаркт без зубца Q - у 2 больных.

Во II исследуемой группе больные по локализации патологического процесса распределились следующим образом: 15 больных - с передним инфарктом миокарда; 7 больных - с переднебоковой локализацией инфаркта миокарда; 18 больных - с задней и заднебоковой локализацией. Трансмуральный инфаркт миокарда был у 35 больных, и у 5 больных — инфаркт миокарда без патологического зубца Q.

В III исследуемой группе переднюю локализацию инфаркта миокарда отмечали у 8 больных, переднебоковую - у 2 больных, заднюю и заднебоковую -у 8 больных, трансмуральный инфаркт миокарда - у 17 пациентов, инфаркт' миокарда без зубца Q - у 1 больного.

В IV исследуемой группе передняя локализация была у 8 больных, переднебоковая локализация - у 4 больных, заднебоковая - у 8 больных, трансмуральный инфаркт миокарда - у 14 больных, и у 6 больных - ОИМ без зубца Q.

В V группе исследования передний инфаркт миокарда диагностировался у 6 больных, переднебоковой - у 2 больных, задний и заднебоковой - у 8 больных, трансмуральный инфаркт - у 12 больных, инфаркт миокарда без зубца Q -у 4 пациентов.

По срокам от начала заболевания (от начала ангинозного приступа) больные распределились следующим образом (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных с острым инфарктом миокарда в зависимости от начала заболевания

Группа До 4 ч п=24 (20,2%) 4-6 ч п=17 (14,3%) 6-12 ч п=41 (34,5%) 12-24ч п=29 (24,4%) Более 24 ч п=8 (6,7%)

I 16(13,4%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) 3 (2,5%)

II 4 (3,4%) 6 (5,04%) 19 (16%) 8 (6,7%) 3 (2,5%)

III 4 (3,4%) 4 (3,4%) 6 (5,04%) 4 (3,4%)

IV 2(1,7%) 5 (4,2%) 10(8,4%) 3 (2,5%)

V 2(1,7%) 8 (6,7%) 4 (3,4%) 2(1,7%)

Наличие положительного тропонинового Т-теста и повышение уровня МВ-фракции КФК было выявлено у всех больных. У всех больных регистрировали ЭКГ в 12 отведениях перед лечением, затем через каждые 6 часов в течение 48 часов и далее 1 раз в сутки до 14 дня заболевания. При этом оценивали степень ишемического повреждения миокарда по сумме смещения сегмента ST (£ ST) и динамике изменений его площади (nST).

Эхо-кардиографическое исследование (ЭхоКГ) выполняли на ультразвуковом аппарате Logiq 7 (GE MS, США) датчиком M3S с диапазоном частот от 3,0 MHz - 4,2 MHz по общепринятой методике при поступлении больных в отделение реанимации, на 7 и на 14 сутки исследования по стандартному протоколу.

Все больные получали базовое лечение в соответствии с Российскими рекомендациями Комитета экспертов для ведения больных с ОИМ, основанными на Рекомендациях Европейского кардиологического Общества и Американского кардиологического Общества (Руксин В.В., 2000; Руда М.Я., 2006; Antman Е.М., 2004).

В IV группе в дополнение к патогенетической терапии ОИМ с учётом класса ОСН в первые 8 часов от момента поступления вводили раствор перфто-рана в дозе 400 мл со средней скоростью инфузии 20 капель в минуту с кратностью введения 1 раз в сутки в течение 2 первых суток интенсивной терапии. Начиная с 3 суток, больным внутривенно капельно вводили цитофлавин в дозе 10 мл, растворенный в 200 мл 5% глюкозы, со средней скоростью инфузии 1020 капель в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки под контролем уровня глюкозы крови в течение 7-10 дней.

Исследования кислородного баланса проводили на 1, 3, 7 и 14 сутки пребывания больных в стационаре. Определяли парциальное давление Ог и С02 в выдыхаемом воздухе, парциальное напряжение Ог и С02 в артериальной и смешанной венозной крови, рН артериальной и смешанной венозной крови. При расчете параметров кислородного баланса организма использовали формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова (1988).

В эритроцитах пациентов проводили определение ряда показателей системы глутатиона, как ведущей составляющей системы антиоксидантной защиты и процессов перекисного окисления липидов: концентрация восстановленного глутатиона (ВГ) (Ellman G.L. (1959) в модификации С.И. Глушкова (1988)), малонового диальдегида (МДА) (Uchiyama M. (1978)), глутатионперок-сидазы (ГП) (Гаврилова А.Н. (1996)).

Маркерами эндогенной токсемии являлись вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), олигопептиды (ОП) (Малахова М.Я., 1995).

Содержание цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-1 (ИЛ-1) в сыворотке крови исследовали с помощью иммуно-ферментных методик и диагностических тест-систем ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывали на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA (версия 5.5). Выполнялись: а) определение типов распределений данных; б) расчет элементарных статистик (средние значения, ошибки средних, среднеквадратические отклонения, размах разброса данных); в) сравнение изучаемых показателей в различных группах и подгруппах в соответствии с целями и задачами исследования; г) проверка статистических гипотез на основе непараметрических методов (Манна-Уитни, Вальда, Колмогорова-Смирнова, критерия знаков, критерия Фридмана).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что, помимо поражений сердечной мышцы, у больных с ОИМ, осложненном ОСН, развивается общая гипоксия тканей с последующими нарушениями свободнорадикального окисления и формированием эндогенной интоксикации.

При исследовании кислородного баланса у всех больных ОИМ отмечены нарушения процессов утилизации кислорода тканями, которые являлись следствием ограничения доставки кислорода ввиду поражений циркуляторного и респираторного компонентов транспорта кислорода, что соответствует литературным данным (Кулен Р. с соавт., 2004; Ole S.A. et al., 1995; Philip-Joet F.F. et al., 1999; Winck J.C. et al., 2006).

Снижение доставки кислорода к тканям, в свою очередь, приводило к гипоксии тканей. Уже с момента поступления больных показатели кислородного баланса организма свидетельствовали о наличии гипоксии у всех больных с ОИМ. Достоверное уменьшение потребления и использования кислорода, а также артериовенозной разницы по кислороду отражали наличие более тяжелой степени гипоксии у больных с ОИМ, осложненным OCH II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J. (1967)).

Нарушения кислородного баланса организма сопутствовали всему периоду критического состояния, обусловленного инфарктом миокарда, осложнен-

ным ОСН. Выраженное снижение потребления кислорода указывало на грубые расстройства метаболизма, связанные с гипоксией тканей. В группе больных ОИМ с OCH II-IV классов тяжести наблюдали более выраженное снижение коэффициента использования кислорода (в отличие от больных I группы) как результат уменьшения диффузии кислорода в легких и нарушений соотношения вентиляции и кровотока (табл. 3).

Таблица 3

Показатели кислородного баланса организма (потребление кислорода - V02, коэффициент утилизации кислорода - КУО2, коэффициент использования кислорода - КИК, артерио-венозная разница по кислороду - avD02) у больных с острым инфарктом миокарда, М±т

Показатель Контроль (п=10) Группы больных

фуппа I (п=25) группа II (п=40)

1 сутки

VO2, (мл/(мин-м2) 148,8±15,8 158,5±6,1(0) 101,5±8,1 (С) (0)

КУ02, (%) 28,0±2,1 23,9±3,4 23±2,4

КИК, (мл/л) 37,8±0,4 25,9±3,6 (С) 18,9±0,6(с>

avD02, (мл/л) 52,9±3,5 44,6±3,9 33,5±3,9(С)

3 сутки

V02, (мл/(мин-м2) 148,8±15,8 144,5±6,1(0) 110,4±5,4(G)

КУ02, (%) 28,0±2,1 26,1±2,4 21,3±1,8

КИК, (мл/л) 37,8±0,4 29,9±2,6(С) 24,6±1,3 (С)

avD02, (мл/л) 52,9±3,5 45,5±5,9 35,2±2,1(С)

7 сутки

V02, (мл/(мин-м2) 148,8±15,8 151,5±10,4 114,6±9,2

КУ02, (%) 28,0±2,1 25,5±3,2 19,5±1,9(С)

КИК, (мл/л) 37,8±0,4 34,1±3,2 (G> 24,5±1,6 (С) (G)

avD02, (мл/л) 52,9±3,5 48,4±5,2 38,5±3,5 (С)

Примечание: (с) - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»; (0) - различия

значимы в сравниваемых группах.

В свою очередь, прогрессирование явлений гипоксии приводит к срыву адаптационных механизмов. Недостаточность кислородотранспортных систем обусловливает снижение процессов доставки кислорода к тканям на фоне повышения кислородного запроса последних. Об этом свидетельствует также более выраженное повышение уровня лактата в группе больных ОИМ на фоне сердечной недостаточности (табл. 4).

Таблица 4

Динамика изменений уровня лактата (ммоль/л) в I группе (п=25) и во II группе (п=40), М±ш

Группа Контроль Этапы

1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки

I 1,25±0,08 1,8±0,15(С) l,55±0,07tC) 1,31±0,03(РС) 1,12±0,21

II 1,25±0,31 2,57±0,15(С) 2,96±0,23(С) 1,93±0,01(С)(РС) 1,83±0,31

Примечание: 1С) - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»;<РС) - различия значимы по отношению к предыдущему этапу.

У больных с неосложненным течением ОИМ (I группа) повышение среднего уровня лактата отмечали на момент поступления в стационар и отчетливую тенденцию к снижению данного показателя начиная с 3 суток лечения с нормализацией к 7 суткам. При осложненном течении ОИМ повышение концентрации лактата было более выражено, несмотря на снижение этого показателя в динамике, его уровень так и не достигал нормального к 14 суткам лечения. Этот факт говорит об усиленной активации анаэробных процессов в связи с развившейся гипоксией тканей.

Известно, что критическое состояние, связанное с развитием гипоксии, сопровождается активацией свободнорадикальных процессов в тканях (Меер-сон Ф.З. с соавт., 1981; Биленко М.В., 1989).

Полученные данные позволяют говорить о роли нарушений состояния системы свободнорадикального окисления при остром инфаркте миокарда. Развитие энергодефицита связано, в конечном итоге, с нарушением биоэнергетических процессов в тканях. При исследовании показателей активности процессов перекисного окисления липидов, состояния антиоксидантной системы выявлено снижение уровня восстановленного глутатиона, более выраженное в группе больных ОИМ с осложненным течением. Отмечено угнетение фермента антиперекисной защиты, проявляющееся в снижении уровня глутатионперок-сидазы. Повышение уровня малонового диальдегида у больных с наличием тяжелых осложнений свидетельствовало о более существенной активации процессов перекисного окисления липидов (табл. 5).

Таблица 5

Показатели антиоксидантиой системы (восстановленный глутатион - ВГ, глутатионпероксидаза - ГП,) и активности процессов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид - МДА) у больных с ОИМ (М±т)

Показатель Контроль Группа I Группа II

(п=12) (п=25) (п=40)

1 сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 5,78±0,36 4,83±0,33 3,35±0,36(С)(РС)

ГП, мин/(мин/НЬ) 5,14±0,24 4,51±0,55 3,83±0,33(С)

МДА, нмоль/гНЬ 5,76±0,44 6,95±0,64 9,63±0,86(С)

3 сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 5,78±0,36 5,36±0,36 3,36±0,32(С)(РС)

ГП, мин/(мин/г Hb) 5,14±0,24 4,92±0,35 4,01±0,25(С)

МДА, нмоль/гНЬ 5,76±0,44 6,65±0,51 10,56±0,40(С)(РС)

7 сутки

ВГ, мкмоль/г Hb 5,78±0,36 5,55±0,61 3,06±0,45(С)(РС)

ГП, мин/(мин/г Hb) 5,14±0,24 4,68±0,41 3,78±0,31(С)

МДА, нмоль/гНЬ 5,76±0,44 6,01±0,52 8,45±0,80(С)

Примечание: (с) - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»; (РС) - различия значимы по отношению к предыдущему этапу.

Таким образом, нарушения состояния свободнорадикального окисления занимают одно из ведущих мест в патогенезе ОИМ. По-видимому, в основе реализации вышеперечисленных эффектов лежит развитие гипоксии тканей и реперфузионного синдрома, что подтверждалось снижением потребления кислорода, коэффициента утилизации и использования кислорода, а также угнетением системы антиоксидантиой защиты и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов.

В клинической практике в реализации неспецифических, универсальных механизмов повреждений немаловажное значение отводится синдрому эндогенной интоксикации (СЭИ) (Оболенский C.B. с соавт., 1991; Ерюхин И .А., 1995; Малахова М.Я., 1995). В настоящее время эндогенную интоксикацию идентифицируют с увеличением количества молекул средней массы, однако в доступной литературе мы не нашли данных, посвященных исследованию изменений веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и олигопеп-тидов (ОП) при инфаркте миокарда.

У больных ОИМ и развитием ОСН уже в 1 сутки отмечено повышение факторов вторичной аутоагрессии (табл. 6). Также у больных с осложненным течением инфаркта миокарда наблюдали отсутствие отличий по содержанию ВНСММ в артериальной и венозной крови, что свидетельствовало о поражении метаболических функций легких и являлось косвенным признаком вовлечения системы дыхания (Оболенский C.B., 1993).

В динамике у больных II группы отмечено повышенное содержание уровня ВНСММ во всех исследуемых средах. При осложненном течении ОИМ увеличенное содержание маркеров токсемии наблюдали на 3, 7 и 14 сутки (табл. 6).

Таблица 6

Показатели уровня веществ низкой и средней молекулярной массы (у.е.) на эритроцитах венозной (ЭВК) и на эритроцитах артериальной крови (ЭАК) у

больных с ОИМ, М±т

Показатель Контроль (п=10) I группа (п=25) II группа (п=40)

1 сутки

ЭВК 22,44±3,23 22,1±2,6 34,1 ±2,2(С)(РС)

ЭАК 20,94±1,54 20,9±2,5 31,9±2,8(С)(РС)

3 сутки

ЭВК 22,44±3,23 29,1±3,6 42,8±2,2(С)(РС)

ЭАК 20,94±1,54 27,9±2,5 41j9±2)4(C)(PC)

7 сутки

ЭВК 22,44±3,23 25,1±3,6 40,0±3,0(С)1РС>

ЭАК 20,94±1,54 22,9±1,5 43,9±3,0(С)(РС)

Примечание: - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»;<РС' - различия

значимы по отношению к предыдущему этапу.

У больных ОИМ с развитием ОСН зарегистрирован также рост концентрации олигопептидов (ОП) во всех исследуемых средах, подтверждающий наличие эндогенной интоксикации.

К классу эндотоксинов (и к пусковым факторам эндотоксикоза) в последнее время, по данным ряда авторов, относят провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-1 (Ерюхин И.А., 1995;

Зильбер А.П., 1995). С активацией цитокинов связывают многочисленные проявления эндотоксикоза.

Уровень медиаторов ИЛ-I и ФНО-альфа в динамике острого инфаркта миокарда определяли у 24 пациентов (10 больных I группы и 14 больных II группы). Из обследованных больных умерло 2 больных II группы на 7 сутки исследования.

Исследование уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1 показало, что в остром периоде инфаркта миокарда у больных I группы достоверных отличий ИЛ-1 от показателей здоровых доноров не было, и средние значения ИЛ-1 составили 18,6±4,7 пкг/мл (норма - 14,7±3,7 пкг/мл).

Иная картина складывалась у больных II группы, где регистрировали повышение ИЛ-1 до 31,6±4,7 пкг/мл. На 3 сутки среднее значение ИЛ-1 составило 38,4±7,7 пкг/мл. К 7 суткам концентрации ИЛ-1 составляло 32,4±6,6 пкг/мл, что вдвое превышало его норму.

При исследовании динамики изменений ФНО-альфа отмечено его повышение за период всего исследования только у больных II группы. В 1 сутки ОИМ значения составляли 24,5±8,8 пкг/мл при показателях здоровых доноров 15,9±3,98 пкг/мл, на 3 сутки - 24,1±7,1 пкг/мл и на 7 сутки исследования 31,5±8,9 пкг/мл.

Таким образом, при ОИМ имеются многочисленные нарушения метаболических процессов, проявляющиеся в истощении системы антиоксидантной защиты, активации процессов перекисного окисления, сопровождающиеся развитием эндотоксемии и повышением уровня маркеров системного воспалительного ответа.

При исследовании клинического течения оказалось, что в группе больных с ОСН с классом осложнений II-IV по Киллипу наблюдается более высокая вероятность персистирования ишемического поражения, увеличения частоты осложнений, а также госпитальной летальности. В клинической картине ОИМ в группе с OCH II-IV классов по Киллипу выявляли более высокую интенсивность ангинозных болей на фоне проводимой терапии, что требовало повторного введения наркотических анальгетиков, которая в группе больных с ОИМ, осложненным ОСН, составила 60% (24 больных). В группе с неосложненными формами ОИМ необходимость повторного введения наркотических препаратов наблюдали у 8 больных (в 32% случаев). Развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в группе больных с ОИМ без сердечной недостаточности отмечали у 16% больных (4 больных), в группе с ОИМ на фоне ОСН ос-

ложнения отмечали в 70% случаев (28 больных). В группе больных с ОИМ без ОСН рецидивов ОИМ отмечено не было. У больных с ОИМ, осложненным ОСН, рецидивы отмечали в 20% случаев (8 больных), госпитальная летальность в этой группе больных составила 20% (8 больных). В группе с неосложненными формами летальных исходов не было.

В ходе ретроспективного изучения сроков пребывания в отделении кар-диореанимации (аналогичных срокам нахождения больных в критическом состоянии), оказалось, что в I группе это время составило 73,5±15,3 ч, тогда как во II группе - 182,5±20,3 ч. Средняя продолжительность лечения в I группе составила 21,8±2,3 дня, во II группе - 31,9±3,4 дня.

Исходя из вышеизложенного, в интенсивную терапию ОИМ при развитии ОСН и недоступности методик механической реваскуляризации целесообразно включать медикаментозные средства, направленные на коррекцию гипоксии тканей и связанных с ней вторичных расстройств метаболизма, на восстановление антиоксидантной системы, снижение активности ПОЛ и проявлений эндо-токсикоза.

В совершенствовании терапии больных ОИМ осложненного течения необходимо отвести особое место мерам по снижению энергодефицитного состояния, обусловленного глубиной и длительностью гипоксии с дальнейшими нарушениями утилизации кислорода тканями. По данным литературы, одним из перспективных направлений в этой области является использование субстратных антигипоксантов на основе сукцината (Бульон В.В. с соавт., 2002). В настоящей работе была сделана попытка включения цитофлавина в остром периоде инфаркта миокарда при развитии сердечной недостаточности.

Однако использование цитофлавина в комплексной интенсивной терапии осложненных форм ОИМ приводило к возобновлению ангинозных болей в 50% случаев (9 больных); 27,8% случаев (5 больных) характеризовались явлениями ухудшения состояния и гемодинамической нестабильности в виде снижения артериального давления; в 16,7% случаев (3 больных) на фоне инфузии цитофлавина развились желудочковые экстрасистолы; у 1 больного отмечали пароксизм желудочковой тахикардии; в 38,9% случаев (7 больных) наблюдали отрицательную динамику электрокардиографической картины, что проявлялось отсутствием динамики снижения Е8Т. При первых признаках ухудшения состояния инфузию цитофлавина немедленно прекращали.

По-видимому, негативные эффекты, сопровождавшие использование цитофлавина в остром периоде инфаркта миокарда, осложненного явлениями

OCH, обусловлены развитием метаболической десинхронизации (Ливанов Г.А. с соавт., 2006), под которой понимается несоответствие повышения потребности тканей в кислороде в связи с активизацией метаболических процессов с одной стороны, а с другой - ограничением возможностей доставки кислорода тканям вследствие поражений компонентов транспорта кислорода.

На наш взгляд, использование цитофлавина у больных ОИМ с осложненным течением возможно лишь в условиях адекватной доставки кислорода к тканям, то есть в период с 3 по 10 сутки от начала проведения интенсивной терапии, так как к этому сроку возможно достижение стабилизации гемодинами-ческих показателей, устранение электрической нестабильности миокарда и оживление коллатерального кровообращения.

Таким образом, как показывают результаты исследования, при использовании цитофлавина с 1 суток ОИМ на фоне ОСН отмечена высокая вероятность ухудшения состояния больных в виде возобновления ангинозных приступов, проаритмии и нестабильности гемодинамики, что обусловлено, скорее всего, срывом компенсаторных механизмов сердечно-сосудистой системы в ответ на возрастание потребностей в кислороде с развитием метаболической десинхронизации (Г.А. Ливанов и соавт., 2006).

В раздел исследования по применению перфторана и цитофлавина в комплексной интенсивной терапии было включено 36 больных с наиболее тяжелыми формами ОИМ, из которых у 21 больного определялся II класс тяжести по классификации острой сердечной недостаточности Killip Т., Kimball J., (1967), у 10 больных - III класс тяжести ОСН, а 5 больных поступили в состоянии кар-диогенного шока (IV класс).

Состояние всех больных на момент поступления расценивалось как крайне тяжелое. Объединяющими признаками включения в исследуемые репрезентативные группы являлись исходная тяжесть состояния больных и значительное время с момента начала ангинозного приступа, не позволявшее использовать тромболитическую терапию и составившее у больных IV группы 12,3±2,2 ч, и 11,6±2,2 ч в V группе.

При поступлении в отделение кардиореанимации ангинозные боли, для устранения которых потребовалось введение наркотических анальгетиков, наблюдали у всех больных. При обследовании, проведенном сразу же после введения анальгетиков, больным IV и V групп был поставлен диагноз острого крупноочагового инфаркта миокарда.

Через 2 ч после начала интенсивной терапии средняя £8Т в IV и V группах снизилась по сравнению с исходными данными на 20% и 23%, а пБТ - с 31,5±2,1% до 22,4±3,1% и с 27,7±2,2% до 19,7±2,1% соответственно. То есть реакция больных обеих групп на проводимое лечение была одинакова.

В группе больных ОИМ с включением перфторана в комплекс лечебных мероприятий к 14 ч эволюции ОИМ отмечено дополнительное снижение на 36%, тогда как в V группе этот показатель оставался практически на достигнутом уровне.

В последующие 24 ч в V группе (без использования перфторана) необходимость в повторном применении наркотических анальгетиков возникла у 8 больных (50%), тогда как в группе с использованием перфторана - у 4 пациентов (20%).

Поскольку антиангинальное и превентивное действие перфторана проявлялись на фоне непрерывной инфузии нитроглицерина, вызывающего расширение коронарных артерий, есть основание считать, что суммарный эффект интенсивной терапии обусловлен не только сосудорасширяющим эффектом нитроглицерина, но и способностью перфторана восстанавливать доставку кислорода к ишемизированным тканям, снижая, тем самым, степень ишемии и гипоксии.

На 2 сутки течение ОИМ осложнилось усугублением явлений ОСН у 5 больных (31,3%) группы с традиционной интенсивной терапией, тогда как в группе с использованием перфторана наблюдали уменьшение проявлений ОСН, которые сохранялись лишь у 3 больных (15%).

Нарушения ритма (желудочковые экстрасистолы, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция желудочков) в группе без использования перфторана отмечали в 43,8% случаев (7 больных), тогда как в группе с использованием в интенсивной терапии перфторана - в 20% случаев (4 больных).

В период 3-10 суток исследования в группе без использования перфторана обратное развитие ишемического процесса прекратилось: после небольшого увеличения 2£Т стабилизировался на уровне 53% от исходного (пБТ при этом увеличивался до 20,2%). В этот период у 9 больных (56,3%) V группы течение ОИМ осложнилось учащением приступов стенокардии напряжения (в том числе даже стенокардии покоя у 4 больных), у 8 больных (50%) миокард вступал в состояние персистирующего ишемического поражения. В группе с использова-

нием перфторана £ST, и nST продолжали уменьшаться и на 10 сутки nST снизился до 8,8± 1,0.

Следовательно, включение в интенсивную терапию ОИМ, осложненного развитием ОСН, перфторана и с 3 суток цитофлавина предотвращает персисти-рование ишемического поражения миокарда.

В V группе рецидив ОИМ возник у 4 больных (25%), что закончилось летальным исходом у 2 больных на 5 сутки и у 2 больных на 8 сутки заболевания.

В IV группе отмечали 3 летальных исхода (15%). 2 больных умерли в 1 сутки заболевания на фоне прогрессирующих явлений истинного кардиогенно-го шока. Причиной смерти 1 больного являлся разрыв миокарда на 3 сутки ОИМ.

Прогностическая летальность в группах больных ОИМ составила в IV и V группах исследования от 30 до 40% (исходя из комментариев авторов к классификации ОСН по Killip Т., Kimball J., 1967) при учете того обстоятельства, что по срокам заболевания этим больным не проводилась тромболитическая терапия.

Реальная же летальность в V группе больных в итоге составила 25%, в то время как в группе с использованием перфторана и цитофлавина наблюдали ее снижение до 15%.

Таким образом, использование перфторана в комплексе интенсивной терапии больных с осложненным течением ОИМ обеспечило снижение реальной летальности по сравнению с прогнозируемой, рассматриваемое в литературе как дополнительный критерий оценки эффективности проводимой терапии (Семиголовский Н.Ю., 1997).

Ретроспективный анализ историй болезни показал, что при включении в интенсивную терапию ОИМ перфторана и цитофлавина отмечали сокращение длительности пребывания больных в критическом состоянии, соответствующее времени лечения в отделении реанимации, по сравнению со сроками пребывания больных, леченных традиционно. У больных, получавших перфторан и ци-тофлавин, наблюдали также сокращение среднего общего срока лечения и летальности в сравнении с V группой (табл. 7).

Таким образом, перфторан и цитофлавин в интенсивной терапии ОИМ, осложненного развитием ОСН, оказывают кардиопротекторное действие, что проявляется в более благоприятном клиническом течении заболевания, в предотвращении персистирования ишемического поражения миокарда, в умень-

шении частоты развития осложнений и сопровождается снижением сроков лечения и летальности.

Таблица 7

Клинические критерии эффективности сочетанного использования перфторана и цитофлавина (IV) (п=20) и в группе сравнения (V) (п=16), М±ш

Показатель IV группа (п=20) V группа (п=16)

Возраст больных, годы 66,5±7,8 63,5±5,7

Длительность пребывания больных в ОРИТ, ч 129,6±15,2 178,5±16,3

Длительность пребывания в стационаре, сутки 25,3±2,2 31,6±3,4

Число умерших в госпитале, абс. (%) 3 (15%) 4 (25%)

Следует отметить, что позитивные сдвиги происходят несмотря на позднее начало интенсивной терапии, в среднем спустя более 10 ч от начала развития ОИМ. В комплексном лечении этих больных практически не использовали тромболитическую терапию и средства механической реваскуляризации (чрес-просветная коронароангиопластика и стентирование, аортокоронарное шунтирование).

В ходе работы также установлено, что использование перфторана в остром периоде инфаркта миокарда приводило к повышению доставки кислорода к тканям за счет повышения напряжения кислорода в артериальной крови с 66,8±3,0 до 81,3±3,7 мм рт.ст. Применение препарата сопровождалось улучшением газообменных и недыхательных функций легких, что проявлялось увеличением респираторного индекса с 262,7±11,8 до 323,5±13,8 и снижением факторов вторичной аутоагрессии на эритроцитах артериальной крови с 36,8±2,8 до 25,7+2,5 у.е. уже через 1 ч после начала инфузии. Включение в терапию цитофлавина с 3 суток от начала использования перфторана приводило к скорейшей нормализации вторичных метаболических расстройств, связанных с гипоксиче-скими нарушениями.

Таким образом, при использовании перфторана в интенсивной терапии больных с осложненнным ОИМ отмечали улучшение газообмена, повышение кислородной емкости крови, что способствовало снижению негативных последствий гипоксии.

Начиная с 3 суток лечения, приходящиеся на момент развития вторичных метаболических расстройств при включении в интенсивную терапию цитофлавина заболевание протекало более благоприятно. Были отмечены антигипок-

сантные эффекты цитофлавина, что подтверждалось более существенным ростом потребления кислорода, коэффициентов его использования и утилизации, а также увеличением артериовенозной разницы по кислороду (табл. 8).

Таблица 8

Динамика изменений показателей кислородного баланса организма (потребление кислорода - V02, коэффициент утилизации кислорода - КУ02, коэффициент использования кислорода - КИК, артерио-венозная разница по кислороду - avD02) у больных с острым инфарктом миокарда в IV группе (п=20) и V группе (п=16), М±ш

Показатель Контроль Этапы исследования

До инфу-зии 3 сутки 7 сутки 14 сутки

V02 (IV) 148,8±15,8 81,3±5,8(С) 95,5±6,4(С) 110,2±9 129,1 ±6,0<0)

V02 (V) 148,8±15,8 93,3±6,8(С) 91,7±5,2(С) 101,2±9 Ю2,1±7,2(С,(0)

КИ02 (IV) 37,8±0,4 22,7±3,8(С) 25,6±3,9(С) 28,3±3,7<С) 32,3±1,3(С)(0)

КИ02 (V) 37,8±0,4 22,7±0,8(С) 24,06±0,61(С> 18,3±1,7(С)(РС) 22,3±1,3(С)(0)

avD02 (IV) 52,9±3,5 35,7±5,3(С) 42,4±6,5 45,1±3,3 53,9±4,3

avD02 (V) 52,9±3,5 37,7±6,3(С) 34,4±5,5(С) 35,2±3,1(С) 42,9±3,3(С)

КУ02 (IV) 28,0±2,1 21,1±2,4(С) 22,4±2,6 27,8±2,7 32,7±3,2

КУ02 (V) 28,0±2,1 22,1±2,2(С) 20,4±1,б(С) 21,8±1,8 24,7±2,2

Примечание: (С> - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»; <РС) - различия значимы по отношению к предыдущему этапу;<0) - различия значимы в сравниваемых группах.

Начиная с 7 суток проведения интенсивной терапии появились положительные сдвиги показателей кислородного баланса организма. Не менее важным оказалось влияние цитофлавина на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, на повышение активности системы ан-тиоксидантной защиты и уменьшение процессов перекисного окисления липи-дов, что позволило защитить ткани от процессов липопероксидации.

Однако следует отметить, что по литературным данным эффективность цитофлавина проявляется в условиях адекватной доставки кислорода к тканям (Ливанов Г.А., 2002).

Применение перфторана и цитофлавина при лечении острого инфаркта миокарда позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах больных. На 7 сутки в эритроцитах больных IV группы отмечали тенденцию к росту содержания восстановленного глутатиона по сравнению с его уровнем при поступлении, а к 14 суткам уровень показателя

нормализовался и не отличался от группы контроля. Использование цитофла-вина на 7 сутки от начала интенсивной терапии острого инфаркта миокарда приводило к тенденции повышения уровня восстановленного глутатиона, повышению глутатионпероксидазы и более выраженному снижению уровня малонового диальдегида (табл. 9).

Таблица 9

Динамика изменений некоторых показателей свободнорадикального окисления в эритроцитах (восстановленный глутатион - ВГ, глутатионпероксидаза - ГП, малоновый диальдегид - МДА) при остром инфаркте миокарда при использовании перфторана и цитофлавина, М±ш

Показатель Сроки ис- Контроль IV группа V группа

следования (п=12) (п=12) (п=11)

1 сутки 5,78±0,36 4,09±0,51(С) 3,95±0,41(С)

ВГ 7 сутки 5,78±0,36 5,15±0,41 4,10±0,50(С)

14 сутки 5,78±0,36 5,15±0,52 4,21±0,53

1 сутки 5,14±0,24 4,40±0,06(С) 4,01±0,09(С)

ГП 7 сутки 5,14±0,24 4,69±0,42 3,95±0,46(С)

14 сутки 5,14±0,24 5,68±0,41 (РС) 4,05±0,55

1 сутки 5,76±0,44 9,21 ±1,08(С) 10,01±0,86(С)

МДА 7 сутки 5,7б±0,44 6,41±0,52 (РС) 8,42±1,52 (С)

14 сутки 5,76±0,44 5,91±0,53 (РС) 7,44±0,75

Примечание: (с) - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»;(РС) - различия значимы по отношению к первым суткам.

Таким образом, если в остром периоде инфаркта миокарда на первый план выступает необходимость срочной доставки кислорода к тканям, то начиная с 3 суток, когда проблема доставки кислорода решена, становится возможным коррекция вторичных метаболических расстройств, связанных с пережитым гипоксическим состоянием.

Включение в интенсивную терапию острого инфаркта миокарда препаратов перфторана и цитофлавина приводит к реальному снижению интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, к повышению активности глутатионпероксидазы. Благодаря антигипоксантным и антиоксидантным свойствам цитофлавина быстрее происходит устранение цепи метаболических нарушений при остром инфаркте миокарда.

Динамика показателей факторов системного воспаления в группе с использованием перфторана и цитофлавина отражала более существенное сниже-

ние ФНО-альфа и ИЛ-1, тогда как в группе без использования перфторана и ци-тофлавина такого снижения отмечено не было.

При исследовании уровня интерлейкина (ИЛ-1) на 1 сутки инфаркта миокарда выявлено повышение среднего уровня этого цитокина (норма - 14,1±3,1 пкг/мл) в IV группе до 24,6±3,7 пкг/мл, а в V группе до 26,4±3,7 пкг/мл. Динамика данного показателя в группе больных, леченных с использованием карди-опротекторов, отражала более существенное прогрессивное снижение среднего содержания ИЛ-1, средние значения которого на 7 сутки исследования хотя и находились выше показателей здоровых лиц, но оказывались ниже исходных, составляя 18,4±2,6 пкг/мл. В то же время в V группе не выявляли снижения среднего содержания ИЛ-1 в динамике по сравнению с исходными показателями, и его значения составили 28,4±2,5 пкг/мл.

При исследовании содержания в крови фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) в обеих группах также было отмечено исходное повышение среднего уровня этого провоспалительного цитокина, причем величины в группе IV составили 41,8±11,7 пкг/мл, а в V группе - 36,8±8,7 пкг/мл (норма - 15,9±3,98 пкг/мл).

На 7 сутки в группе с использованием перфторана и цитофлавина появилась тенденция к снижению среднего уровня ФНО-альфа до 24,5±8,8 пкг/мл, тогда как в V группе его средние значения составляли 38,5±5,7 пкг/мл.

На фоне действия перфторана и цитофлавина на 7 сутки исследования отмечено снижение факторов эндотоксемии из группы веществ низкой и средней молекулярной массы, концентрации олигопептидов, а также нормализация артериовенозной разницы по содержанию ВНСММ и олигопептидов. Использование перфторана и цитофлавина позволяет существенно снизить глубину эндогенной интоксикации за счет уменьшения гипоксии тканей, нормализации утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию и антиоксидант-ных свойств данных препаратов. То есть снижается степень расстройств, связанных с гипоксией и вторичными нарушениями метаболизма (табл. 10).

Таблица 10

Динамика изменений среднего содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (у.е.) на эритроцитах смешанной венозной (ЭВК) и на эритроцитах артериальной крови (ЭАК) в зависимости от проводимого лечения в IV (п=20) и V (п=16) группах больных, М±ш

Показатель Контроль Этапы

ДоПФ После ПФ 3 сутки 7 сутки

ЭВК (IV группа) 22,7±3,5 31,1±3,6 23,2±2,1(0) 18,4±2,7 23,8±2,1

ЭВК (V группа) 22,4±3,2 33,1±2,9 33,4±2,5(С) 27,4±3,1 28,2±3,3

ЭАК (IV хруппа) 19,9±1,5 36,8±5,5(С) 25,7±3,5 27,4±3,1 23,2±3,2

ЭАК (V группа) 20,1±1,5 35,6±3,5(С> 35,7±3,9(С) 33,4±2,8(С) 28,3±3,1

Примечание: - различия значимы по сравнению с этапом «Контроль»;<рс) - различия значимы по отношению к предыдущему этапу;(0) - различия значимы в сравниваемых группах.

Таким образом, включение в схему интенсивной терапии ОИМ, осложненного острой сердечной недостаточностью, перфторана (в первые двое суток) и цитофлавина (с 3 до 10 суток) позволяет снизить глубину гипоксии и метаболических расстройств, что сказывается на течении и исходе заболевания. Именно сочетанная коррекция нарушений метаболизма сердца и организма в целом вызывает положительные сдвиги, наблюдаемые при оценке гипоксических, свободнорадикальных и эндотоксических нарушений у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. Проявлениями метаболических расстройств при остром инфаркте миокарда, осложненном острой сердечной недостаточностью, являются развитие гипоксии тканей, интенсификация процессов свободнорадикального окисления, повышение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина 1.

2. Перспективным методом фармакологической коррекции гипоксии тканей и метаболических нарушений при осложненном течении острого инфаркта миокарда является включение в интенсивную терапию последовательного внутривенного введения корректора доставки кислорода перфторана и субстратного антигипоксанта цитофлавина.

3. Использование перфторана и цитофлавина в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда, осложненного развитием сердечной недостаточности, оказывает кардиопротекторное действие, что проявляется в более благоприятном клиническом течении заболевания, в предотвращении персистирова-ния ишемического поражения миокарда, приводит к снижению глубины тканевой гипоксии, восстановлению антиоксидантной системы и антиперекисной защиты, уменьшению активности процессов перекисного окисления липидов, снижению уровня эндотоксемии.

4. Применение цитофлавина в интенсивной терапии острого периода инфаркта миокарда (в первые двое суток) в период нестабильности показателей центральной гемодинамики увеличивает риск усиления метаболической десин-хронизации и усугубления ишемических повреждений сердечной мышцы и показателей центральной гемодинамики.

5. Использование предложенных методик фармакологической коррекции гипоксии и ее метаболических последствий в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной недостаточности, способствует уменьшению частоты развития осложнений, сокращению сроков лечения больных в отделении реанимации и снижению летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с осложненным течением острого инфаркта миокарда рекомендуется включение в интенсивную терапию с 1 суток корректора доставки кислорода перфторана в дозе 5-7 мл/кг массы тела внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузии 20 капель в минуту с кратностью введения 1 раз в сутки в течение 2 суток. С 3 суток рекомендуется использование комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,15 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 5% - 200 мл внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузии 10-20 капель в минуту с кратностью введения 2 раза в сутки под контролем уровня глюкозы крови. Препарат применяют курсом в течение 5-10 суток в зависимости от степени тяжести больного.

2. Использование цитофлавина с целью коррекции вторичных нарушений метаболических расстройств эффективно только после устранения нарушений транспорта кислорода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сергеев О.В. Влияние хронической алкогольной патологии на течение нарушений транспорта кислорода у больных в критических состояниях / О.В. Сергеев, Б.В. Батоцыренов, В.П. Амагыров, Н.Б. Горбачев, В.Н, Мирошниченко, М.Л. Калмансон // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях», Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004 г. - СПб, 2004. - С. 115-118.

2. Ливанов Г.А. Применение цитофлавина при токсической и постгипок-сической энцефалопатии / Г.А. Ливанов, С.И. Глушков, М.Л. Калмансон, А.Н. Лодягин, В.П. Амагыров, В.Н. Мирошниченко, М.В. Александров, Б.В. Батоцыренов // Пособие для врачей. - СПб, 2004. - 43 с.

3. Очиров В.М. Фармакологические свойства цитофлавина / В.М. Очи-ров, В.П. Амагыров, И.П. Зундуева, В.Н. Мирошниченко, B.C. Максаров, И.М. Хабалова, В.Д. Бордонов, С.М. Николаев // Вестник Бурятского университета. Сер. 11: Медицина. Вып. 6. — Улан-Удэ, Издательство Бурятского университета. -2006.-С. 74-78.

4. Жирков A.M. Совместное использование корректора доставки кислорода перфторана и субстратного антигипоксанта цитофлавина в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда / A.M. Жирков, В.П. Амагыров, Б.В. Батоцыренов, Ю.Б. Михалева, В.Б. Ринчинов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - №4. - С. 106-110.

5. Жирков A.M. Особенности использования субстратного антигипоксанта цитофлавина в коррекции гипоксии у больных с острым инфарктом миокарда / A.M. Жирков, В.П. Амагыров, В.Б.Ринчинов // Скорая медицинская помощь. - 2008 - Том 9. - №2. - С. 49-52.

6. Яковлев Г.М. Психосоматическая модель формирования сердечной недостаточности в постинфарктном периоде / Г.М. Яковлев, A.C. Свистов, В.П. Амагыров, В.А. Костенко, A.M. Жирков // Тезисы III Конгресса Всероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008», Москва, 16-18 декабря 2008 г.-М., 2008.-С. 59-60.

Подписано в печать 22. 06. 2009 г. Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 332. Типография «СПбМАПО» 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Актуальность проблемы. В настоящее время острый инфаркт миокарда (ОИМ) является одной из; самых распространенных причин смертности и ин-валидизации населениягсреди-сердечно-сосудистых заболеваний [11,.84, 129, 131].

Нёсмотряша достигнутые успехив кардиореаниматологии, летальность в остром периоде крупноочагового инфаркта миокарда составляет 20-30%, причем: большинство смертельных: исходов; в связи с частым развитием! осложнений приходитсянапервыедвое суток [9, 22, 31, 49, 127, 132, 139]. Со. Г: временная комплексная терапия ОИМ включает в себя эффективное обезббт ливание, обеспечение раннего? восстановления проходимости окклюзйр'ован-ного*сосуда-.повышение:устойчивоста«.!^ока]рда^К':шпемии^ огранйчёниё зоны некроза; Данный подход доказан; и не оспаривается, и подтверждением его правильности служит тот факт, что раннее использование- системного, тромболизиса и баллоннойангиопластикйша'25% снижает госпитайЁную?летальность. [122, 165]., Однако: в реальной клинической практике нёй^оТболЬг ных поступает в поздние сроки заболевания, когда системный тро'мбо'лизйс малоэффективен и даже способен увеличйть частоту осложнений [18- 19, Мб; 151. 171. 184]. " ;■ г ''•-• "-v"

Следует отметить, что;в настоящее время использование высок'бэффёк-тивных хирургических методов лечения ОИМ (коронарная: ангиография-, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, аорто- и мамм'арокоро-нарное шунтирование, аневризмэктомия и т.д.) [143, 151] крайне ограничено [11,21, 129; 130, 133,.172]-, : / • • ^^AVK^e

В связи- с этим особую значимость, приобретают вопросысовершенствования! интенсивнойг терапии острого- инфаркта миокарда в условия^' бтеут-ствия методикнеотложной реваскуляриз'ацйй миокарда. •' ' ! !

Помимо; ишемических повреждений миокарда^ тяжесть ОИМ определяется степенью нарушений метаболизма, обусловленных снижениёй работы сердца. G одной стороны, 'глубина метаболических нарушений обусловлена

6 . .-.ч.-О первичнымшоражением! миокардаи связанными сэтим расстройствами центральной гемодинамики, гипоксией и реакцией организма на^ повреждение сердечной мышцы [17, 60, 85, 136, 140, 192, 193]. € другой стороны, вторич--ные. расстройства метаболизма способны усугублять нарушения сократимости; сердца и оказывать влияние на исход заболевания? [141, 147, .148, 204]. Это обусловливает целесообразность поиска средств: фармакологической коррекции:гипоксических и метаболических расстройств для их применения уже на ранних этапах миокардиальной : ишемии [7, 20; 35, 95, 109;, И2, 114, ИЗ]. . . .

Следовательно, помимо традиционного- подхода к лечению; ОИМ; особую актуальность приобретает совершенствование мётодовшнтёнсйЁнбй'терапии ОИМ, направленных на фармакологическую коррекцию метаболических расстройств как. сердца, так,и: организма в целом»: [8; 30; 3 V, 32£9Щ\ 111, 179]. • '

Одним, из перспективных направлений интенсивнош терапий?'осложненных форм- ОИМ, наРяДУ с традиционными методами лечения] -является-' использование корректора доставки кислорода перфторана и. субстратного антигипоксанта цитофлавина. В литературе уже имеются сведения; о: применении перфторана в комплексе интенсивной терапии при: ОИМ; прй^кардйЬ-хирургических операциях [1, 47, 77, 83; 123] . Опубликотаны данные " об? эффективном использовании цитофлавина; в экспериментальной модели* острого инфарктамиокарда ив кардиохирургической; практике [25, 82, 86, 91]. '•'

Таким образом, актуальность обсуждаемой? проблемы, обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причинно-следствённых и патофизиологических взаимосвязей поражений сердца и вторичных''метаболических расстройств, а также важностью совершенствования интенсивной терапии наиболее тяжелых форм инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. ' 1 : "W'Г >'::■

Цель работы: Совершенствование интенсивной терапии больньЬс-с острым инфарктом миокарда, осложненного тяжелой сердечной недостаточностью, путем коррекции гипоксии и метаболических расстройств, включением в схему раннего этапа лечения перфторана и цитофлавина. ,.

Задачи исследования:

1. Выявить роль нарушений кислородного баланса организма, процессов свободнорадикального окисления и эндогенной, интоксикации в .течении заболевания у больных с острым инфарктом, миокарда, осложненным развитием острой сердечной недостаточности II-IV класса тяжести (rio Killip Т., Kimball J., 1967).

2. Провести исследование влияния цитофлавина на клиническое течение острого инфаркта миокарда, осложненного острой сердечной недостаточностью ГГ-Ш класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967).

3. Исследовать воздействие перфторана и цитофлавина > на течение метаболических расстройств у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью» II-IV класса тяжести', (по Killip Т., Kimball J., 1967).

4. Оценить клиническую эффективность совместного использования, перфторана и цитофлавина в.комплексе интенсивной терапии у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной4 недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967). : • "

5. Обосновать целесообразность включения в комплексную интенсивную терапию инфаркта миокарда, осложненного1 острой сердечной недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball J., 1967), корректора доставки кислорода перфторана и корректора- метаболических расстройств цитофлавина.

Научная- новизна. Впервые проведена комплексная оценка- гипоксии тканей, нарушений свободнорадикальных процессов, факторов эндотоксемии из группы веществ низкой и средней моллекулярной массы (ВНСММ)', концентрации олигопептидов (ОП), провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1 - в раннем периоде острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной недостаточности II-IV класса: тяжести, (no-Killip- Т., Kimball J., 1967). Впервые: на;;рснове клинических данных выявлено, что использование цитофлавина в интенсивной терапии^ острого' периода (в первые двое суток) инфаркта миокарда,- осложненного. острой? сердечной; недостаточностью II-IV класса тяжести (по Killip Т., Kimball' J;,. 1967), может сопровождаться ухудшением состояния; больных. Впервые установлено, что включение в интенсивную терапию острого инфаркта миокарда, осложненного тяжелой? сердечной! недостаточностью, перфторана (в первые двое суток) и цитофлавина (начиная с третьих до десятых суток), оказывает кардиопротекторное действие, а также приводит к снижению глубины гипоксии тканещ снижению:активности, процессов: пёрёг кисного окисления липидов и уровшиэндотоксемит ; :

Практическая! значимость. Данные проведённого исследования! позволяют рекомендовать включение в комплексную интенсивную терапию'острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной;нёдоста-точности II-IV класса тяжести (по Killip Т., К1тЬа111.,1967), корректЬра доставки кислорода; перфторана; (в первые двое суток) и субстратного1 антйгй-поксанта цитофлавина (с третьих.по;десятые:сутки): ' "

Положения; выносимые на защиту: ,

1. У больных с острьш инфарктом миокарда,, осложненнымГострой сердечной недостаточностью»II-IV класса тяжести (по Killip Т., KimBall Jl, 1967), характерно закономерное нарастание метаболических нарушений; связанных со степенью развившейся, гипоксии тканей; нарушениями свободно-радикального окисления, и формированием эндогенной интоксикаций; что значительно ухудшает течение заболевания; ? л ч»;

2. Выявленные при ОИМ нарушения метаболизма, обусловленные развитием гипоксии тканей с последующими расстройствами свободноради-кальных ^процессов и развитием эндогенной интоксикации, позволяют обосновать: включение в интенсивную терапию тяжелых форм острого инфаркта миокарда корректора доставки кислорода и субстратных антигипоксантов.-. ' •

3. Использование перфторана и цитофлавина, как метода интенсивной терапии, в коррекции нарушений транспорта кислорода и гипоксии тканей, а также их метаболических последствий, является эффективным подходом лечения ОИМ, осложненного тяжелой сердечной недостаточностью.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации доложены на Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2005), на X Съезде анестезиологов и реаниматологов России (Санкт-Петербург, 2006), на III Съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ ГК БСМП им. В.В. Ангапова (г. Улан-Удэ, 2008), Конгрессе Всероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность 2008" (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликовано 6 работ, 2 работы опубликованы в i журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 126, страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекоменда-цЖйспискайытер¥туры;включа венных и 83 зарубежных). Работа содержит 25 таблиц.

ВЫВОДЫ

1. Проявлениями метаболических расстройств при остром инфаркте миокарда, осложненном развитием острой сердечной недостаточности, являются развитие гипоксии тканей, интенсификация процессов свободноради-кального окисления, повышение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов, а также повышение уровня провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 1.

2. Перспективным методом фармакологической коррекции гипоксии тканей и метаболических нарушений при осложненном течении острого инфаркта миокарда является включение в интенсивную терапию последовательного внутривенного введения корректора доставки кислорода перфторана и субстратного антигипоксанта цитофлавина.

3. Использование перфторана и цитофлавина в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда, осложненного развитием сердечной недостаточности, оказывает кардиопротекторное действие, что проявляется в более благоприятном клиническом течении заболевания, в предотвращении персисти-рования ишемического поражения миокарда, приводит к снижению глубины тканевой гипоксии, восстановлению антиоксидантной системы и системы

- антиперекисной защиты, снижению активности процессов~перекисного' окисления липидов и уровня эндотоксемии.

4. Применение цитофлавина в интенсивной терапии острого периода инфаркта миокарда (в первые двое суток) в период нестабильности показателей центральной гемодинамики увеличивает риск усиления метаболической десинхронизации и усугубления ишемических повреждений сердечной мышцы и показателей центральной гемодинамики.

5. Использование предложенных методик фармакологической коррекции гипоксии и ее метаболических последствий в интенсивной терапии острого инфаркта миокарда, осложненного развитием острой сердечной недостаточности, способствует уменьшению частоты развития осложнений, сокращению сроков лечения больных в отделении реанимации и снижению летальности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с осложненным течением острого инфаркта миокарда рекомендуется включение в интенсивную терапию с 1 суток корректора доставки кислорода перфторана в дозе 5-7 мл/кг массы тела внутривенно ка-пельно медленно со средней скоростью инфузии 20 капель в минуту с кратностью введения 1 раз в сутки в течение 2 суток. С 3 суток рекомендуется использование комплексного метаболического антигипоксанта цитофлавина в дозе 0,15 мл/кг массы тела в растворе глюкозы 5% - 200 мл внутривенно капельно медленно со средней скоростью инфузии 10-20 капель в минуту с кратностью введения от 2 раз в сутки под контролем уровня глюкозы крови. Препарат применяют курсом в течение 5-10 суток в зависимости от степени тяжести больного.

2. Использование цитофлавина с целью коррекции вторичных нарушений метаболических расстройств эффективно только после устранения нарушений транспорта кислорода.