Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде

На правах рукописи

064608760 Клинышкова Елена Валентиновна

Контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2010

2 2 ШОЛ 2ою

004608760

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Эндокринологический Научный Центр Росмедтехнологий

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Григорян Ольга Рафаэльевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Смирнова Ольга Михайловна Доктор медицинских наук, профессор Кузнецова Ирина Всеволодовна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава»

Защита состоится (г^^гЬ^ОЮ года

В 14.00 часов на заседании Диссертационного совета

Д 208.126.01 при ФГУ «Эндокринологический научный Центр Росмедтехнологий» по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11.

Автореферат разослан «......».......................2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: По данным многочисленных отчетов Всемирной организации здравоохранения, в структуре хронических болезней сахарный диабет занимает стабильное третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [Дедов И.И., 2003]. Распространенность СД увеличивается во всех промышленно-развитых странах мира [Дедов И.И., 2003]. В настоящее время больных с сахарным диабетом насчитывается более 150 миллионов, из них ВО миллионов - это женщины репродуктивного возраста, и у 50% из них диабет имеет скрытое течение и еще не диагностирован [King H, 2008]. Актуальность вопросов контрацепции в репродуктивном периоде у женщин, больных сахарным диабетом 1 типа определяется прежде всего современными достижениями диабеталогии, позволившими максимально отдалить сроки появления микро- и макрососудистых осложнений, тем самым, увеличивая продолжительность детородного периода для женщин с нарушениями углеводного обмена. При этом фертильносгь женщин с СД не отличается от фертильности женщин без СД [Межевитинова Е.А., 2004]. Тем не менее, даже физиологически протекающая беременность у данной категории больных связана с риском прогрессирования сосудистых осложнений основного заболевания.

Ежегодно 500000 женщин умирают от осложнений, связанных с незапланированной беременностью. У женщин с СД каждое 3-е прерывание беременности осложняется повторным выскабливанием полости матки, дисфункциональными маточными кровотечешями и/или декомпенсацией основного заболевания. Преэкламсия у женщин с СД отмечается в 4 раза чаще в сравнении с женщинами без нарушений углеводного обмена. Также более часто развиваются инфекции мочевых путей, преждевременное излитие околоплодных вод и преждевременные роды, как правило связанные с наличием многоводия и инфекции. Наличие сосудистых осложнений СД, гестоз, макросомия плода и нарушение его функционального состояния являются показаниями к более частому родоразрешению беременных с СД I типа путем операции кесарево сечение. Исходя из вышеперечисленного, женщины с сахарным диабетом нуждаются в тщательном планировании беременности, что позволит избежать многих осложнений, как для самой пациентки, так и для ее будущего потомства. [Григорян O.P., Андреева E.H., Дедов И.И., 2004]. Внедрение в клиническую практику новых достижений фармакологии позволили максимально расширить контингент женщин с СД использующих современные средства коррекции фертильности, имеющих минимальную дозировку эстрогенового компонента, качественно новые прогестагеновые компоненты, а также иной, нежели пероральный путь введения половых стероидов и являющихся рилизинг-системами. Современные

методы контрацепции дают возможность использования высокотехнологичных методов предупреждения беременности практически у 80% женщин с нарушениями углеводного обмена. Кроме того, частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с сахарным диабетом 1 типа репродуктивного периода в настоящее время не определена, а информации о подборе современных контрацептивных средств у данной категории больных на период 2008 года как в зарубежной, так и отечественной литературе практически нет.

Цель исследования: Изучение особенностей репродуктивного поведения у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде; анализ частоты и структуры использования современных кошрацептивных средств у данной категории больных; оценка их влияния на углеводный, жировой обмены, систему гемостаза; определение факторов, влияющих на риск сосудистого тромбоза у данной категории больных; разработка оптимального алгоритма обследования, мониторинга женщин с СД 1 типа, использующих современные методы предупреждения беременности в данный возрастной период.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Оценить особенности репродуктивного поведения у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде.

2 Определить частоту, характер, регулярность и эффективность использования различных методов контрацепции у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде. Оценить эффективность и влияние различных методов контрацепции на углеводный, жировой обмены, систему гемостаза у женщин с СД 1 типа в данный возрастной период.

3. ОгрегЕлитъ факторы, впиянвде т рек сосудасгсго трелйта у женщин с СД 1 типа использующих различные контрацептивные средства.

4. Выработать алгоритм использования современных контрацептивных средств с учетом минимального риска для течения основного заболевания у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде.

Научная новизна исследования:

В результате проведенного исследования впервые в России определена частота, характер, регулярность и эффективность использования современных кошрацептивных средств у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде. С использованием современных методов диагностики оценено их влияние на углеводный, жировой обмены; систему гемостаза; определены факторы, влияющие на риск сосудистого тромбоза у данной категории больных. Выработан алгоритм обследования; показаний и противопоказаний с учетом

минимального риска для течеиия основного заболевания у женщин с СД в репродуктивном периоде.

Практическая значимость исследования:

Полученные данные об особенностях течения физиологического и патологического репродуктивного периода; анализ частоты и характера использования современных контрацептивных средств; выработка алгоритма обследования; показаний и противопоказаний с учетом минимального риска для течения основного заболевания у данной категории больных, позволили расширить представления о клинико-гормональных и метаболических проявлениях этого периода у женщин с СД 1 типа, а также разработать рекомендации по использованию современных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена.

Личный вклад соискателя:

Автор лично проводила отбор пациентов дая научного исследования, активно участвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определялась лечебная такпжа, осуществлялось динамическое наблюдение и кошроль эффективности лечения. Соискатель самостоятельно выполнила работы по систематизации и количественной оценке полученного материала. Проведённый анализ полученных результатов позволил сделать представленные в конце работы выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты проведённого исследования внедрены в практику ФГУ ЭНЦ Росмедгехнсшогий и ГКБ № 31 Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы настоящей работы включены в программу занятий для обучения врачей на кафедре «Детской эндокринологии с курсами эндокринологии и диабегалогии» ГУ ФППО ММА им. И. М. Сеченова,

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены 03.02.2010 г. на межинститутском заседании ФГУ ЭНЦ на 4 Всероссийском Диабетологическом конгрессе, 19-22 мая, Москва; на 13th Human Reproduction, Venice, Italy, 2009.

Публикации:

По материалам исследования опубликовано 1 научно-практическое руководство; 5 печатных работ (из них: 5 оригинальных статей - в отечественных изданиях; 3 - в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сексуальная активность женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах не отличается от сексуальной активности их сверстниц без диабета.

2. У женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах частота использования «традиционных» малоэффективных методов контрацепции высока и составляет 24,5% и 30,6%, соответственно по сравнению с группой контроля (18%).

3. Применение низкодозированных КОК в пероральном режиме у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах вызывает неблагоприятные изменения липидного спектра крови; системы гемокоагуляции/фибринолиза, сопряженные с. повышенным риском венозного тромбоза, сердечно-сосудистых заболеваний в виде повышения внутрисосудистой активации тромбоцитов 15,5% и 16,8%, соответственно уже через 6 месяцев использования.

4. Наилучшая переносимость отмечена при использовании парентерального пути введения половых стероидов, а именно вагинального кольца в режимах 21/7 и 42/7 у 32,6% и у 32,7% женщин. Использование данного метода контрацепции не приводило к изменениям со стороны углеводного, липидного обмена и системы гемокоагуляции/фибринолиза у 89,6% и 92,4% женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периода в долгосрочном режиме.

Объём и структура работы: Диссертация состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 56 таблиц и 2 диаграммы. Список литературы состоит из 110 источников, из них 25 -отечественных, 85 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

За период 2006 - 2009 г. в клинике ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (дир. - академик РАН и РАМН Дедов И.И.) было обследовано 386 женщин с сахарным диабетом 1 типа, находящихся в раннем и позднем репродуктивном периодах и давших согласие на исследование. Возраст пациенток составил от 18-ти до 45-ти лет (средний возраст -32,1 + 11,7 лет). В раннем репродуктивном периоде находились 200 (51,8%) пациенток (средний возраст 27,3 + 4,3 лет). В позднем репродуктивном периоде - 186 (48,2%) женщин (средний возраст - 39,8 + 3,7 лет). У 378 (97,9 %) женщин выявлялись осложнения основного заболевания в виде микрососудистых осложнений различной степени тяжести. Диабетическая ретинопатия (ДР) непролиферативной стадии (ДР 1) выявлялась у 68 (17,5 %) пациенток; ДР препролиферативной стадии (ДР 2) у 276 (71,5 %) больных. У 80 (20,6 %) пациенток выявлялась диабетическая нефропатия (ДН) на стадии микроальбуминурии; диабетическая полинейропатия (ДП) была верифицирована у 184 (47,6 %) женщин.

Критерии исключения - СД 1 типа в состоянии декомпенсации, кетоацидоз;

- наличие в анамнезе инфаркта миокарда и/или острой тромбоэмболии в течение года до начала исследования;

- повышенный уровень креатинина и мочевины в крови;

- узловая форма фиброзно - кистозной мастопатии;

- наличие на момент исследования каких-либо онкологических заболеваний;

- отсутствие навыков самоконтроля.

- V* класс приемлемости использования КОК (ВОЗ, Третье издание, 2004г.)

Пилотное анкетирование

На основании анкетирования женщин с СД 1 типа в репродуктивном и позднем репродуктивном периодах, был произведен сравнительный анализ данных частоты и характера использования различных методов контрацепции. Стандартный опросник включал в себя 4 раздела; по 4-10 вопросов.

1-ый раздел: анкетные данные (Ф.И.О., возраст, семейное положение), социально-демографические показатели (количество детей, профессия и другие).

2-ой раздел: данные антропометрии (рост, вес, наличие и отсутствие варикозной болезни вен нижних конечностей), история и особенности течения основного заболевания (длительность СД, среднесуточная потребность в инсулине, частота и

характер гипогликемических состояний, уровень глнкированного гемоглобина за последние 3 месяца, а также проводился анализ сопутствующих заболеваний.

3-ий раздел: гинекологический анамнез: менструальная и репродуктивная функция, виды и характер используемых методов контрацепции, частота посещаемости врача-гинеколога, дата проведения УЗИ органов малого таза и маммографического исследования.

4-ый раздел: информированность пациенток о современных методах контрацепции.

Полученные результаты оценивались: информированность пациенток по бальной системе; все остальные показатели по критериям предложенным ВОЗ и в % соотношении.

Общее и специальное клиническое обследование Общее клиническое обследование включало: сбор анамнестических данных, общий и гинекологический осмотры. Гинекологический осмотр включал: осмотр и пальпацию молочных желёз; бимануальное гинекологическое исследование; осмотр шейки матки в зеркалах; мазок по Папаниколау, мазок из влагалища на флору, степень чистоты.

Все женщины были консультированы по месту жительства специалистами-маммологами, ' с последующим проведением УЗИ молочных желез и/или маммографического исследования. Побочные реакции контрацептивных средств выяснялись при опросе.

Лабораторно - инструментальное обследование

Все лабораторные исследования выполнялись в лабораториях клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (рук. отд. - Ильин A.B.). Уровень глнкированного гемоглобина (HbAlc %) определялся методом жидкостной хроматографии под давлением (нормальный уровень - 4,5-6,2%) на аппарате D - 10, «BIO - RAD», методом микроколонок с аффинным сорбентом (4,4 - 6,0%). Содержание общего холестерина, триглицеридов (ТГ), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли имунноферментными методами на аппарате «Hitachi 912», биохимическим анализатором «Olimpus». Гиперлипидемию выявляли с помощью критериев Американской ассоциации сердца (1994) и критериев, содержащихся в рекомендациях ВОЗ (1995, 1998). Тип гиперлипидемии определялся с использованием классификации, предложенной Fredrickson D. и соавт. (1967) и одобренной ВОЗ (Beaumont J. и соавт., 1970). Риск прогрессирования сосудистых осложнений СД, в зависимости от уровня липидов крови, выявлялся с помощью критериев European Diabetes Policy Group (1998). О состоянии системы гемостаза судили на основании

следующих показателей: протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, каолиновое время, антитромбин III. Изучение параметров системы гемостаза проводилось на анализаторе «STA Compact» и коагулометре «ACL 7000» в лаборатории ГКБ № 31 (зав. отд. - Зыкова Л.И.). .

Исследование внутрисосудистой активации тромбоцитов осуществлялось с использованием метода Шитиковой А. С и соавт,, (1996). Оценивалось общее количество активированных форм тромбоцитов (дискоэхиноциты, сферо- и сфероэхиноциты), число малых (до 3-х тромбоцитов), средних и больших (4 и более тромбоцитов) агрегатов. Подсчет производился при помощи камеры Горяева. Исследование проводилось в ГКБ № 31 (зав. отд. Зыкова Л.И.). Клиническое и лабораторно-инструментальное обследование проводилось исходно, через 6, 12, 18 и 24 месяца.

Дизайн исследования

Настоящее исследование состояло из 3-х этапов.

На первом этапе изучалась частота и характер использования современных контрацептивных средств у 386 пациенток с СД 1 типа, находящихся в раннем и позднем репродуктивном периодах, обратившихся в ФГУ ЭНЦ Росмедгехнологий и ГКБ № 31 Департамента Здравоохранения и проживающих в г. Москва методом пилотного анкетирования с использованием специально разработанного опросника.

На втором этапе - определялась частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с СД 1 типа, прошедших 1-ый этап и наблюдающихся в ФГУ ЭНЦ Росмедгехнологий и проживающих в г. Москва, а также прошедших анкетирование.

На третьем этапе оценивалась эффективность; а также проводился сравнительный анализ (методом случайной выборки с учётом «Медицинских критериев приемлемости методов контрацепции», ВОЗ, Третье издание, 2004г.) влияния современных контрацептивных средств (включая ршшзинг-системы) на углеводный и жировой обмены, систему гемокоагуляции и фибринолиза; а так же изучалась частота и характер их побочных эффектов у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде.

С целью контрацепции использовались следующие препараты:

1. «Логест», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) - этинилэстрадиола 20 мкг и гестодена 75 мкг;

2. «Ярина», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) - этинилэстрадиола 30 мкг и дроспиренона 3 мг;

3. ВМС «НОВА - Т», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия);

4. ВМС «Мирена», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) -левоноргестрела 52 мг (20 мкг в сутки).

5. Влагалищное контрацептивное кольцо «НоваРинг®», «Schering-Plough» (Нидерланды) - этинилэстрадиола 15 мкг и этоногестрела 120 мкг в сутки.

Пациентки в раннем репродуктивном периоде были отнесены в подгруппу «А»; а женщины в позднем репродуктивном периоде - в подгруппу «В».

Таким образом в данном исследовании участвовали 483 женщины с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периода, поделенные методом случайной выборки на 10 групп: 8 лечебных и 2 контрольные группы, 386 и 97 пациенток соответственно. Каждая группа подразделялась на две подгруппы: А - пациентки в раннем репродуктивном возрасте и В -женщины в позднем репродуктивном периоде.

Сравнительный анализ на фоне применения контрацептивных средств проводился исходно, через 6, 12,18 и 24 месяца от начала использования (табл. 1).

Таблица 1

Протокол исследования на фоне применения контрацептивных средств

Исследование Периодичность выполнения

Антропометрические показатели: ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ Исходно, затем через 6,12,18, 24 месяца

Углеводный обмен: Гликированный гемоглобин (НЬА с %); инсулинопотребность Исходно, затем через 6, 12, 18, 24 месяца

Липидный обмен: ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ. Исходно, затем через 6,12, 18, 24 месяца

Система гемокоагуляции и фибринолиза: протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, каолиновое время, антитромбин III Исходно, затем через 6, 12, 18, 24 месяца

Тромбоцитарное звено гемостаза (Сумма активных форм тромбоцитов, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, количество малых и средних агрегатов) Исходно, затем через 6, 12, 18, 24 месяца

Сравнительный анализ влияния современных контрацептивных средств на различные виды обмена проводился с использованием метода случайной выборки у 434 женщины, больных СД 1 типа.

В I группу вошли 48 женщин с СД 1 типа, из которых 25 находились в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 23 женщины в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), принимавших микродозированный оральный контрацептив

8

«Логест», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) - (20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена). Частота встречаемости диабетической непролиферативной ретинопатии (ДР-1) составила 16 и 17,5%, препролиферативной ретинопатии (ДР-2) - 71 и 69,5%, диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии (ДН) - 20 и 17,3%, диабетической полинейропатии (ДП) - 52 и 48,8% соответственно для А и Б подгрупп.

Во II группу вошли 43 женщины с СД 1 типа, из которых 22 находились в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 21 женщина в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), принимавших низкодозированный оральный контрацептив «Ярина», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) - (30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона). Оценка частоты поздних осложнений у данной когорты пациенток в А и Б подгруппах показала, что ДР- 1 и ДР-2 встречались в 18,1 и 19,1% ; и 68,1 и 71,4% случаев соответственно. ДН на стадии микроальбуминурии в подгруппе А была отмечена у 5 пациенток, а в подгруппе Б у 4 пациенток, что составило 22,7 и 19% соответственно. ДП диагностирована в 54,5 и 52,3% случаев.

В III группу вошли 44 женщины с СД 1 типа, из которых 23 находились в раннем репродуктивном (подгруппа А) и 21 женщина в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), использующих Т-образное, медьсодержащее ВМС «Нова-Т» - «Bayer Schering Pharma AG» (Германия). ДР-1 и ДР-2 отмечена у 17,3 и 19%; и 73,9 и 71,4% соответственно для А и Б подгрупп. По частоте встречаемости ДН на стадии МАУ и ДП в А и Б подгруппы достоверно не отличались. ДН выявлена у 17,3 и 19% пациенток, среднее значение ДП составило - 56,8% в обеих подгруппах.

В IV группу вошло 42 женщины с СД 1 типа , из которых 21 находилась в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 21 женщина в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), использующих ВМС с левоноргестрелом «Мирена», «Bayer Schering Pharma AG» (Германия) - (20 мкг левоноргестрела в сутки). Средние значения ДР-1 и ДР-2 составили 19 и 14,2%; и 13 и 16% соответственно для А и Б подгрупп. ДН на стадии МАУ и ДП выявлены в одинаковом проценте случаев в обеих подгруппах, что составило 23,8 и 9,5% соответственно.

В V, VI, VII, VIII группы вошли женщины, использующие вагинльную рилизинг -систему «НоваРинг®», «Schering-Plough» (Нидерланды) - (15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела в сутки) в различных контрацептивных режимах: стандартном и пролонгированных.

В V группу вошло 55 женщины с СД 1 типа, из которых 30 находились в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 25 женщин в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), использующих вагинальное контрацептивное кольцо

«НоваРинг®» в стандартном 3-недельный режиме (21/7 дней с кольцом/без кольца = 28-дневный цикл). ДР-1, ДР-2, ДН на стадии МАУ и ДП выявлена в 20%; 73,3%; 23,3%; 46,6% случаев и 12%; 72%; 16% и 52% случаев соответственно для А и Б подгрупп.

В VI группу вошло 52 женщины с СД 1 типа, из которых 27 находились в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 25 женщин в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), использующих вагинальное контрацептивное кольцо «НоваРинг®» в 6-недельном режиме (42/7 дней с кольцом/без кольца = 49-дневный цикл). Частота встречаемости диабетической непролиферативной ретинопатии (ДР-1) составила 22 и 20%, препролиферативной ретинопатии (ДР-2) - 74 и 64%, диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии (ДН) - 22,2 и 24% соответственно для А и Б подгрупп. Диабетическая полинейропатия в обеих подгруппах выявлена в одинаковом проценте случаев и составила 44%.

В VII группу вошло 50 женщин с СД 1 типа, из которых по 25 находились в раннем репродуктивном (подгруппа А) и позднем репродуктивном (подгруппа В) периодах, использующих вагинальное контрацептивное кольцо «НоваРинг®» в 12-неделыюм режиме (84/7 дней с кольцом/без кольца = 91-дневный цикл). У женщин в репродуктивном периоде ДР-1 выявлена в 12%, ДР-2 в 68%, ДН на стадии МАУ в 24% и ДП в 48% случаев. В подгруппе Б отмечена одинаковая частота встречаемости непролиферативной ретинопатии и диабетической нефропатии на стадии МАУ, которые встречались в 20% случаев. Препролиферативная ретинопатия выявлена у 72% пациенток, а диабетическая полинейропатия- у 11 пациенток, что составило 44%.

В VIII группу вошло 52 женщины с СД 1 типа, из которых 27 находились в раннем репродуктивном периоде (подгруппа А) и 25 женщин в позднем репродуктивном периоде (подгруппа В), использующих вагинальное контрацептивное кольцо «НоваРинг®» в 51 недельном режиме (357/7 дней с кольцом/без кольца = 364-дневный цикл). Оценка частоты встречаемости непролиферативной ретинопатии, препролиферативной ретинопатии, диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии и диабетической нефропатии показала, что в А подгруппе, у женщин репродуктивного периода, данные осложнения сахарного диабета встречались в 18,5; 70,3; 22,2 и 48,1% случаев, а в подгруппе Б в 16; 76;16 и 44 % случаев соответственно.

Контрольную группу составили:

IX грУппа " 43 женщины с СД 1 типа (средний возраст - 31,5 + 6,1 лет), не получающих контрацептивные средства, где 22 (51 %) женщины находились в раннем

репродуктивном, а 21 (49%) - в позднем репродуктивном периоде. По частоте встречаемости поздних осложнений СД, включенные в контрольную группу женщины, достоверно не отличались от групп женщин, получающих контрацептивные препараты.

X группа - 54 здоровые женщины в возрасте 19-ти - 45-ти лет (средний возраст -32,5 ± 7,3 лет). 28 из них находились в раннем репродуктивном периоде; 26 пациенток - в позднем репродуктивном периоде.

Длительность СД 1 типа в 1, II, V, VI, VII, VIII и IX группах составила 12+3,2 лет в раннем репродуктивном и 14+2,9 лет в позднем репродуктивном периоде, НЬА с%-7,5 и 7,6 соответственно. В III и IV группах длительность СД 1 типа была 20+3,6 лет в раннем репродуктивном периоде и 22+2,1 года в позднем репродуктивном периоде, НЬА с%-8,9 и 9,4 соответственно. Женщины всех обследуемых групп были сопоставимы по уровню систолического и диастолического АД. ИБС и пролиферативная диабетическая ретинопатия не выявлены ни в одной из групп, вошедших в исследование.

Статистический анализ:

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 (StatSoft Inc., 1999). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Качественные показатели представлялись в виде абсолютного числа наблюдений и доли (в %) от количества обследованных в соответствующей группе, или от общего числа обследованных. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала - Уоллиса (для трех и более групп) или критерия Манна-Уитни (для двух групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи критерия Фридмана (для трех и более временных точек). В случае выявления достоверных различий, множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена - Кейлса. Для оценки взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Для определения факторов, влияющих на риск сосудистого тромбоза у женщин с СД 1 типа использовались методы простого и множественного линейного регрессионного анализа [Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. М., 1982]. Анализ влияния различных показателей на риск сосудистого тромбоза у больных СД 1 типа осуществлялся при помощи простой линейной регрессии. При этом в качестве зависимой переменной выступали показатели активности плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза через 24 месяца контрацепции. Достоверным считался уровень значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Репродуктивное поведение женщин с СД 1 типа

На основании анкетирования соответственно 200 и 186 женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах, был произведен сравнительный анализ данных частоты и характера использования различных методов контрацепции. Значительная часть женщин в репродуктивном периоде состоит в браке. По данным анкетирования из 200 пациенток с сахарным диабетом 1 типа в раннем репродуктивном периоде 102 (52,0%) были замужем или имели одного полового партнера. Из 186 женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде 118 (63,4%) состояли в браке. Первая менструация (менархе) у 95 (47,5%) из 200 женщин с СД 1 типа раннего репродуктивного периода наступила в 13-14 лет (средний возраст 13,3±2,7 лет), в отличии от общепопуляционного возраста менархе - 12,5 лет. Среди 186 женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде у 136 (18%) первая менструация отмечалась в 13,6 лет (средний возраст 13,2±1,2 лет). Длительность менструального цикла у женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем репродуктивном периоде составляет 28,7±3,2 дней, а в позднем репродуктивном периоде 25,9±5,3 дней. Нарушения менструального цикла (олигоменорея, мено- и метроррагии) отмечается у 72 (36%) пациенток с СД 1 типа в раннем репродуктивном периоде и у 68 (36,6%) женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде. На вопрос о частоте половых контактов в неделю женщины с сахарным диабетом 1 типа в раннем репродуктивном возрасте ответили следующим образом: 94 (47%) пациенток имели 1-2 половых контакта в неделю, 68 (34%) - более 3-х в неделю, 38 (19%) - реже 1 контакта в неделю. Женщины с сахарным диабетом 1 типа в позднем репродуктивном периоде отметили, что 1-2 половых контактов в неделю имеют 94 (50,5%) пациенток, более 3-х - 24 (12,9%), а реже одного раза в неделю - 68 (36,6%) женщин. Из опроса женщин с сахарным диабетом 1 типа следует, что частота коитусов снижается с переходом пациенток в поздний репродуктивный возраст, но данная тенденция не связана с основным заболеванием. По данным анкетирования 162 (81%) женщин с СД 1 типа в раннем репродуктивном периоде и 145 (77,9%) женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде имеют только одного ребенка из-за состояния здоровья и ухудшения качества жизни. Среди пациенток с сахарным диабетом маммографическое исследование или УЗИ молочных желез проводили 86 (22,3%) женщин менее 1 года назад, 15 (3,9%) - в течение последних 2-х лет, 46 (10,8%) - в течение 3-х лет, 16 (4,1%) - в течение последних 5 лет, 12 (3,1%) - в течение последних 10 лет и 211 (54,7%) - никогда не проходили маммографическое исследование.

Сравнительный анализ использования контрацептивных средств у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах

Сравнительный анализ частоты и характера использования контрацептивных средств в раннем и позднем репродуктивном периодах у женщин с СД 1 типа представлен в табл. 2.

Таблица 2

Сравнительный анализ частоты и характера использования контрацептивных средств у пациенток с СД 1 типа

п=386

Методы контрацепции Ранний репродуктивный период п=200 Поздний репродуктивный период п=186

Традиционные 49 (24,5 %), 57 (30,6 %),

• прерванный coitus 14 (28,6 %) 21 (36,8%)

• condom 22 (44,9 %) 24 (42,1 %)

• календарный метод 2 (4,1 %) 3 (5,3 %)

• спермициды 11 (22,4 %) 9(15,8%)

Современные 143 (71,5%) 103 (55,4%)

• КОК 89 (62,2 %) 49 (47,6 %)

• ВМС 54 (37,8 %) 54 (52,4 %)

Хирургическая стерилизация 0 (0 %) 5 (2,7 %)

Не применялись 8 (4 %) 21 (11,3%)

Анализ мотивации отказа от использования современных высокоэффективных обратимых методов контрацепции у 386 женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах выявил, что 79 (20,5 %) женщин считали, что они уже не могут иметь детей; 237 (61,4%) - использование КОК приведёт к ухудшению показателей углеводного обмена и/или прибавке массы тела; 134 (34,7%) -возникновению онкологических заболеваний; 97 (25,1 %)- мотивировали отказ «мнением» родственников и/или других врачей; а 62 (16., 1 %) - затруднялись ответить.

При этом из 106 женщин, использующих низкоэффективные методы контрацепции, данное положение устраивало лишь 23 (20,7 %) пациенток. При прохождении клинико-лабораторного обследования с целью возможного использования высокоэффективных методов контрацепции из 386 женщин с СД 1 типа данные методы предупреждения фертильности были абсолютно возможны - у 182 (47,1 %) женщин; относительно возможны у 93 (24,1 %) пациенток.

На фоне длительного применения низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периодов было выявлено достоверно значимое повышение инсулинопотребности на 19,6% и 20,6%, соответственно, в сравнении с исходными значениями. В группе контроля на фоне коррекции фертильности изменения изучаемого показателя носили достоверно не значимый характер. В результате проведенного корреляционного анализа была выявлена положительная взаимосвязь длительности заболевания с антропометрическими показателями у женщин в позднем репродуктивном периоде (табл. 3).

Таблица 3

Корреляции между длительностью СД и антропометрическими показателями

п=386

Пациентки в раннем репродуктивном периоде Пациентки в позднем репродуктивном периоде

имт 11 = 0,31,р>0,05 а=0,51, р< 0,01

ОТ Я = 0,28; р > 0,05 Я = 0,47; р < 0.05

Коэффициент ОТ/ОБ К = 0,33; р > 0,05 Я =0,44; р < 0.05

При сравнительном анализе показателей липидного спектра у 96 (48%) женщин с СД 1 типа раннего репродуктивного периода и у 119 (63,9%) пациенток позднего репродуктивного периода была выявлена гиперлипидемия На типа (уровень ОХС составил в среднем - 6,89 + 1,78 ммоль/л и 7,37 + 1,89 ммоль/л, соответственно).

В результате проведенного корреляционного анализа была выявлена положительная взаимосвязь длительности заболевания с уровнем ОХС, холестерина ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови у женщин в раннем и позднем репродуктивном периоде (табл. 4).

Таблица 4

Корреляции между длительностью СД и показателями липидного обмена

Пациентки в раннем репродуктивном периоде Пациентки в позднем репродуктивном периоде

Общий холестерин Я = 0,48, р < 0,05 Я = 0,52, р < 0,01

Холестерин ЛПНП Я = 0,55; р< 0.01 Я = 0,61; р< 0.001

Холестерин ЛПВП Я = 0,28; р > 0.05 Я = 0,22; р> 0.05

Триглицериды Я = 0,31; р> 0.05 Я = 0,45; р< 0.05

Таблица 5

Содержание триглицеридов в динамике у женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде на гормональной и внутриматочной контрацепциии в

контрольных группах

п=233

Группа, п - кол-во участниц Исходно 6 мес. 12 мес. 18 мес. 24 мес.

Гормональная контрацепция п=144

«Логест» (п = 23) 0,92 ± 1,13 0,90 ± 0,79 0,88 ± 0,95 0,90±1,01 0,91 ±0,99

«Ярина» (п = 21) 0,83 ±1,21 0,87 ± 1,09 0,88 ± 0,78 0,86± 0,75 0,95 ± 1,57*

«Нова Ринг» 21/7 (п = 25) 0,88 ± 1,11 0,84 ± 1,03 0,86 ± 0,78 0,8 9± 0,74 0,85 ± 1,23

«Нова Ринг» 42/7 (п = 25) 0,84 ±0,75 0,86 ± 0,99 0,89 ± 1,12 0,83± 0,87 0,83 ± 0,90

«Нова Ринг» 84/7 (п = 25) 0,85 ± 0,92 0,85 ± 0,95 0,84 ±0,73 0,85± 0,80 0,87 ± 1,08

«Нова Ринг» 357/7 (п = 25) 0,87 ± 0,97 0,88 ± 0,94 0,88 ± 1,01 0,90± 0,72 0,88 ± 0,83

Внутриматочиая контрацепция п = 42

«Нова-Т» (п = 21) 0,89 ± 0,75 0,91 ± 0,39 0,92 ± 0,96 0,90± 0,58 0,94 ±0,36

«Мирена» (п = 21) 0,86 ± 0,29 0,88 ± 0,95 0,89 ± 0,59 0,86± 0,29 0,88 ±0,58

Конт! )ольная группа

Больные СД (п=21) 0,91 ± 0,65 0,92 ± 0,77 0,88 ± 0,71 0,90± 0,64 0,85 ± 0,93

Здоровые женщины (п=26) 0,93 ± 0,73 0,90 ± 1,00 0,94 ± 0,85 0,92± 0,76 0,92 ±0,81

*р < 0,05 по сравнению с исходными значениями (критерий Ньюмена - Кейлса)

Как видно из табл. 5, у женщин позднего репродуктивного периода на контрацепции препаратом «Ярина» отмечалось статистически достоверное повышение на 14,4 % по сравнению с исходными значениями) содержания ТГ в плазме крови через 24 месяца контрацепции (р=0,046; критерий Ньюмена-Кейлса). Применение иных методов гормональной и внутриматочной контрацепции не приводило к существенным изменениям уровня триглицеридов.

В результате проведенного корреляционного анализа была выявлена положительная взаимосвязь длительности основного заболевания с содержанием фибриногена в плазме крови (табл. 6).

Таблица б

Корреляции между длительностью СД и показателями активности плазменного звена системы гемостаза

п=386

Пациентки в раннем репродуктивном периоде Пациентки в позднем репродуктивном периоде

Протромбиновое время R = 0,17, р> 0,10 R =-0,05, р> 0,10

Тромбиновое время R = 0,09, р> 0,10 R =0,12, р> 0,10

Фибриноген R = 0,37, р< 0,05 R = 0.42, р < 0,01

Каолиновое время R = 0,20, р> 0,10 R = 0,03, р> 0,10

Антитромбин III R = 0,11, р > 0,10 R =-0,03, р> 0,10

Во всех подгруппах женщин репродуктивного периода с СД 1 типа до применения контрацептивных средств было выявлено увеличение активности антитромбина III, составившее от 28,8% до 35,1% (в среднем 31,7%), при сравнениями с показателями контрольной группы здоровых женщин. В дальнейшем на фоне применения различных режимов гормональной и внутриматочной контрацепции активность антитромбина III во всех изученных группах больных сахарным диабетом достоверно не изменялась.

У больных СД 1 типа, вошедших в контрольную группу, на момент включения в исследование также отмечалось повышение активности протромбина III на 34,7% по сравнению с контрольной группой. В течение всего периода наблюдения существенной динамики активности антитромбина III отмечено не было. У здоровых женщин в течение всего периода наблюдения активность антитромбина III находилась в пределах физиологической нормы (71-115%).

Таким образом, сравнительный анализ показателей системы гемостаза у всех обследованных женщин выявил нарушения её функционального состояния в сторону повышения показателей внутрисосудистого свёртывания. У 354 (91,7 %) женщин с СД 1 типа было выявлено увеличение активности антитромбина III, составившее в среднем 37,3 %, при сравнениями с показателями нормативных значений.

Изучение тромбоцитарного звена системы гемостаза у женщин с СД 1 типа и уровнем НЬА|С > 7,5 % показало достоверно значимое повышение функциональной активности кровяных пластинок (р < 0,05). Так же была обнаружена связь гипергликемии и гиперлипидемии с активностью тромбоцитов. Суммарное число активных форм тромбоцитов положительно коррелировало с уровнем НЬА|С % (г =0,54) и содержанием общего холестерина (г =0,52, р< 0,05); а также ХС ЛПНП (г= 0,47, р< 0,05).

В результате проведенного корреляционного анализа была выявлена положительная взаимосвязь между длительностью основного заболевания и общим количеством активных форм тромбоцитов (табл. 7).

Таблица 7.

Корреляции между длительностью СД и показателями активности тромбоцитарного звена системы гемостаза

п=386

Пациентки в репродуктивном периоде Пациентки в позднем репродуктивном периоде

Сумма активных форм тромбоцитов И = 0,37, р < 0,05 Я = 0.42, р < 0,01

Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты 11 = 0,16, р> 0,05 Я = 0,09, р> 0,05

Количество малых агрегатов 11 = 0,11,р>0,10 Я = 0,05, р> 0,10

Количество средних агрегатов 11 = 0,07, р> 0,10 Я = 0,10, р> 0,10

Количество активированных форм тромбоцитов (дискоэхиноциты, сфероциты, сферорэхиноциты) до начала терапии во всех группах было сопоставимым и находилось в пределах нормальных значений (7,9-17,7% от общего числа тромбоцитов).

Изучение факторов, влияющих на риск сосудистого тромбоза у больных сахарным диабетом 1 типа

Результаты линейного регрессионного анализа зависимости концентрации фибриногена от различных факторов у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде представлены в табл. 8.

Таблица 8.

Линейная регрессия концентрации фибриногена у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде.

Показатель Ьо ь, ве(Ь) Р Р

Длительность заболевания 2,7 0,60 0,19 6,65 <0.01

Гликированный гемоглобин (при включении в исследование) 2,9 0,45 0,20 4,94 <0.05

Общий холестерин (при включении в исследование) 2,8 0,57 0,22 5,10 <0.05

Триглицериды (при включении в исследование) 2,9 0,27 0,21 1,60 >0,10

Уровень фибриногена (при включении в исследование) 2,8 0,33 0,21 2,47 <0,10

Доза эстрогенового компонента 3,0 0,52 0,20 5,03 <0.05

Установлено, что на содержание фибриногена в крови женщин репродуктивного периода в конце исследования достоверное воздействие оказывают длительность заболевания, исходный уровень гликированного гемоглобина, исходный уровень общего холестерина, и доза эстрогенового компонента в составе контрацептивного средства. Кроме того, близким к статистически достоверному является влияние исходного уровня фибриногена. После включения в множественную регрессионную модель всех факторов, продемонстрировавших значимые соотношения с уровнем фибриногена, воздействие длительности заболевания и гликированного гемоглобина на содержание фибриногена в конце исследования остается статистически достоверным. Зависимость концентрации фибриногена от содержания холестерина и дозы эстрогенового компонента в множественном регрессионном анализе утрачивает статистическую значимость (табл. 9).

На фоне длительного применения низкодозированных КОК в пероральном режиме у женщин с СД 1 типа раннего репродуктивного и позднего репродуктивного периодов было выявлено достоверно значимое повышение инсулинопотребности на 19,6% и 20,6%, соответственно, в сравнении с исходными значениями. В группе контроля на фоне коррекции фертильности изменения изучаемого показателя носили достоверно не значимый характер.

Таблица 9.

Множественная линейная регрессия концентрации фибриногена у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде.

Ьо = 2,9 ьк ее (Ьк) 1 Р

Гликированный гемоглобин (при включении в исследование) 0,44 0,16 2,78 <0.05

Длительность заболевания 0,40 0,18 2,16 <0.05

Общий холестерин (при включении в исследование) 0,25 0,17 1,58 >0.10

Доза эстрогенового компонента 0,15 0,20 0,73 >0.10

Таким образом, сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на уровень фибриногена показало, что на уровень фибриногена у женщин репродуктивного периода влияют в основном длительность и степень компенсации основного заболевания. Выявленная зависимость внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин с СД 1 типа от дозы эстрогенового компонента утрачивает значимость при множественном регрессионном анализе, (т.е. воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а зависит от течения сахарного диабета). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов при СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с неудовлетворительной компенсацией СД.

Сопоставление степени влияния показателей липидного и углеводного обмена на внутрисосудистую активацию тромбоцитов показало, что в увеличении суммы активных форм тромбоцитов, повышение уровня общего холестерина имело большее значение, чем уровня НЬА|С%. Выявленная зависимость внутрисосудистой активации тромбоцитов у женщин с СД 1 типа от дозы эстрогенового компонента теряет статистическую значимость при множественном регрессионном анализе, (т.е. неблагоприятное воздействие эстрогенов не является самостоятельным, а зависит от других факторов). Соответственно, использование гормональных контрацептивных препаратов женщинами с СД 1 типа может являться фактором риска развития венозного тромбоза у женщин с наличием гиперлипидемии и/или с наличием нарушений гемостаза до назначения контрацептивного средства.

На фоне длительного использования гормональной релизинг-ситстемы с интравагинальным путём введения большинство внеплановых кровотечений ограничивалось мажущими кровянистыми выделениями, при этом на более продолжительных режимах было больше дней мажущих выделений (табл. 10).

Таблица 10.

Число дней кровотечений и мажущих выделений (по 91-дневным интервалам*) во время использований кольца и в 7 дневные перерывы

11=209

Контрацептивный режим День 191 День 92-182 День 92-182 День 92-182

Общее число дней кровотечений Медиана (25%, 75%)

28-дневный цикл п=55 7,5(5,10) 7 (5,9) 6,5 (5,9) 8(5,11)

49-дневный цикл п=52 4(3,5) 6(4,8) 5(3,8) 6(3,8)

91-дневный цикл п=50 4(2,7) 3 (2,7) 3 (0,5) 2(0,4)

364-дневный цикл п=52 0(0,3) 0 (0,4) 0 (0,5) 3,5 (0,7)

Общее число дней мажущих выделений | Медиана (25%, 75%)

28-дневный цикл 8(6,11) 7(6,9) 7 (6,9) 9(7,13)

49-дневный цикл 6(3,11) 6 (4,9) 6 (4,10) 6 (4,9)

91-аневный цикл 10(4,21) 6(2,14) 7 (3,14) 5 (2,12)

364-дневный цикл 10(2,16) 12 (4,27) И (5,19) 10(4,18)

Общее число дней кровотечений/мажущих выделений | Медиана (25%, 75%)

28-дневный цикл 15(13,19) 14(12,16,5) 14(11,17) 17(15,21)

49-дневный цикл 9(6,16) И (10,15) 11 (9,16) 11(9,14)

91-дневный цикл 17(8,31) 10 (5,22,5) 10 (6,20) 7(5,18)

364-дневный цикл 12 (4,21) 15(5,33) 13 (6,26) 14 (8,23)

*Число дней кровотечений отмены зависело от режима применения

'('Мажущие выделения определяются как кровянистые выделения, требующее не более одной прокладки или тампона в день.

Таблица П.

Побочные эффекты различных методов контрацепции у женщин с СД 1 в раннем и позднем репродуктивном периодах

п=386

Побочные эффекты Репродуктивный период п=200 Поздний репродуктивный период п=186

Гормональная контрацепция п=156 п=144

Отсутствуют 51 (32,7%) 47 (32,6 %)

Нагрубание и болезненность молочных желез 67 (42,9 %) 53 (36,8 %)

Тянущие боли в нижних конечностях 16(10,2%) 17(11,8%)

Боли в правом подреберье 7 (4,5 %) 12(8,3 %)

Аллергические реакции 0 0

Выделения из половых путей 113 (72,4 %) 65 (45,1 %)

ВМС п=44 ц=42

Нарушения менструального цикла 9 (20,4 %) 13 (30,9%)

Болевой синдром 11 (25 %) 9(21,4%)

Среди 300 пациенток использующих гормональную контрацепцию - 98 (32,6 %) не отмечали каких - либо её побочных эффектов (табл. 11).

Сопоставление характеристик пациенток с СД 1 типа с осложненным (1-я группа) и неосложнённым (2-я группа) течением внутриматочной контрацепции, не выявило достоверно значимых различий в степени компенсации СД: 1 группа HbAiC-9,1 ± 1,2 %; 2 группа - 9,5 ± 0,8. Сравнительный анализ осложнений и побочных эффектов у женщин использующих в качестве контрацепции ЛНГ-ВМС «Мирена» выявил следующее. Основными осложнениями и побочными эффектами были: во-первых - трудности «механического» характера при её постановке - 11 (26,2 %) женщин. При этом все 11 пациенток не имели в прошлом самостоятельных родов и 9 из них - прерываний беременности на ранних сроках. В связи с вышеперечисленным постановка ВМС осуществлялась при условии местной анестезии и расширения цервикального канала расширителями Гегара.

На втором месте был болевой синдром, выявляемый у 13 (30,9 %) пациенток, возникший сразу после постановки внутриматочнрго средства и исчезнувший самостоятельно через 3,7 ± 1,3 месяцев. 1 (2,4 %) женщина, использовавшая ЛНГ-ВМС «Мирена» отметила появление acnae vulgaris в области спины и лица в первый месяц контрацепции, исчезнувшее самостоятельно через 1 месяц контрацепции.

ВЫВОДЫ:

1. Сексуальная активность женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде в 47% и 50,5%, соответственно не отличается от сексуальной активности их сверстниц без диабета. По данным анкетирования 52,0% женщин с СД 1 типа в раннем репродуктивном периоде были замужем или имели одного полового партнера; в позднем репродуктивном периоде 63,4% состояли в браке и отвечали требованиям моногамности. 81% женщин с СД 1 типа в раннем и 77,9% женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде имели только одного ребенка из-за состояния здоровья и ухудшения качества жизни.

2. У женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах частота использования «традиционных» малоэффективных методов контрацепции высока и составляет 24,5% и 30,6%, соответственно по сравнению с группой контроля (18%). Применение ВМС с левоноргестрелом существенно реже сопровождается побочными эффектами у 30,9 % женщин с СД 1 типа, однако их постановка в значительном числе случаев сопряжена с техническими трудностями у 26,2% пациенток.

3. Применение низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах вызывает неблагоприятные изменения липидного спектра крови уже через 6 месяцев использования: достоверное повышение уровня триглицеридов на 12,3% и 14,4%, соответственно, и системы гемокоагуляции, сопряженные с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний: повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов в виде увеличения суммы активных форм тромбоцитов на 15,5% и 16,8%, соответственно (в группе контроля данный показатель достоверно не изменялся).

4. Применение низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах уже через 6 месяцев использования вызывает неблагоприятные изменения системы коагуляции, сопряженные с повышенным риском венозного тромбоза в виде статистически значимого повышения уровня фибриногена в плазме на 20,7 % и 21,9%, соответственно ( в группе контроля существенная динамика содержания фибриногена в плазме крови не выявлялась).

5. На фоне длительного применения низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периодов было выявлено достоверно значимое повышение инсулинопотребности на 19,6% и 20,6%, соответственно, в сравнении с исходными значениями. В группе контроля на фоне коррекции

фертилыюстн изменения изучаемого показателя носили достоверно не значимый характер.

6. Наилучшая переносимость отмечена при использовании парентерального пути введения половых стероидов, а именно вагинального кольца в режимах 21/7 и 42/7 у 32,6% и у 32,7% женщин. Использование данного метода контрацепции не приводило к изменениям со стороны углеводного, липидного обмена и системы гемокоагуляции/фибринолиза у 89,6% и 92,4% женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периода в долгосрочном режиме в течение 24 месяцев использования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует широко пропагандировать применение современных эффективных методов контрацепции с парентеральным путём введения женщинам с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах.

2. Наиболее оправданным с точки зрения эффективности и безопасности является использование интравагинального кольца и ВМС.

3. На фоне использования низкодозированных КОК необходим контроль триглицеридов (желательно - всего липидного спектра: ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) не реже, чем 1 раз в 6 месяцев.

4. У женщин с СД 1 типа, принимающих низкодозированные КОК более года, необходимо контролировать содержание фибриногена и активность тромбоцитов не реже, чем 1 раз в 6 месяцев.

5. В случае развития декомпенсации основного заболевания целесообразно отменить КОК и перейти к использованию иных методов контрацепции, желательно с парентеральным путём введения.

6. В случае невозможности использования ВМС альтернативой может быть применение вагинального кольца в индивидуально приемлемом режиме.

Список публикаций:

1. Григорян О.Р., Клинышкова Е.В., Андреева Е.Н. «Контрацепция у женщин с сахарным диабетом» // Научно-практическое руководство, 2-ое издание (дополненное), Москва, 2008:

2. Клинышкова Е.В., Григорян О.Р., Андреева Е.Н. «Контрацепция у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде» (Обзор литературы) // Проблемы репродукции, № 4, с. 59-64, 2008г.

3. Григорян О.Р., Клинышкова Е.В., Андреева Е.Н.

«Сравнительный анализ влияния комбинированных оральных контрацептивов на углеводный и липидный обмены у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде». // Гинекология, №, 5, с.38-47,2008.

4. Григорян О.Р., Клинышкова Е.В., Андреева Е.Н.

«Углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом 1 типа при использовании вагинальной рилизинг-системы».// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, №3, Т.8 с.44-51, 2009.

5. Григорян О.Р., Клинышкова Е.В.., Андреева Е.Н.

Влияние на углеводный обмен и анализ приемлемости (контроль менструального цикла) пролонгированных режимов вагинальной рилизинг-системы «НоваРинг» в сравнении со стандартным (21/7) у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде.// Гинекология, Т.11,2, с. 32-38, 2009.

6. Григорян О.Р., Клинышкова Е.В.., Андреева Е.Н.

«Влияние на систему гемокоагуляции/фибринолиза, а также оценка риска венозного

тромбоза современных контрацептивных средств у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репрдуктивном периоде» // Проблемы репродукции, № 1, с.7-18,2010. Тезисы:

1. Olga R. Grigoryan1, Elena V. Klinishkova2, Tatyana A. Ponomaryova Elena N. Andreeva1, & Galina A. Melnichenko' «Use of the NuvaRing® hormone-releasing system in late reproductive-age women with type 1 diabetes mellitus»// p. 356, EASD, Roma, Italy.

2. Olga R. Grigoryan', Elena V. Klinishkova2, Elena N. Andreeva1

«Use of the NuvaRing® hormone-releasing system in late reproductive-age women with type 1 diabetes mellitus»// 8th European Congress on Menopause (EMAS), A-115-0006-00029, London,UK,May, № 29, p. 14,2009.

3. Elena V. Klinyshkova, Olga R. Grigoryan, Elena N. Andreeva. «NuvaRing® use and association with carbohydrate metabolism and diabetes mellitus, type 1, in late reproductive-age women.» 13th Human Reproduction, Venice, Italy, C-123, № 236, p. 126, 2009.

Список сокращений

ВМС - внутриматочное контрацептивное средство

ДР - диабетическая ретинопатия

ДН-диабетическая нефропатия

ДП - диабетическая полинейропатия

СД - сахарный диабет

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы ОТ - окружность талин ОБ - окружность бёдер ТГ - триглицериды

ХС Л ПВП - холестерина липопротсиды высокой плотности ХС ЛПНП - холестерина липолротеиды низкой плотности

Подписано к печати 05.06.2010 г. Формат издания 60x90/16 Бум. Офс. Ризография Заказ 1902. Тираж 100 экз. Отпечатано ООО «Хорошая типография» Г. Москва, Б.Златоустинский пер. д. 3/5

Актуальность исследования:

По данным ВОЗ на период 2002 г. во всем мире насчитывалось около? 150 млн. человек больных сахарным диабетом, из них 80 миллионов — это женщины репродуктивного возраста.

Актуальность вопросов контрадепции в репродуктивном периоде у женщин, больных сахарным диабетом 1 типа; определяется прежде всего? современными? достижениями, диабетологии, позволившими? максимально» отдалить, сроки появления» микро- и макрососудистых осложнений, тем самым, увеличивая? продолжительность детородного4 периода для» женщин1 с нарушениями углеводного обмена; Ирш этом: фертильность, женщин: с СД? не: отличается? от фертильности женщин без СД.

Тем не менее, даже физиологически протекающая берехменность у данной категортпг больных связана с риском прогрессирования сосудистых осложнений основного заболевания.

Во время беременности- у женщин- с СД (как и. у здоровых) отмечается? появление физиологическою резистентности: тканей к инсулину, в результате чего развивается, гипергликемия, увеличивается; потребность, в инсулине, снижается порог развития кетоацидоза и гипогликемии, так же наблюдаются изменения метаболических процессов, что приводит к увеличению риска возникновения врожденныхпороков развитияшлода. Ежегодно 500000 женщин умирают от осложнений, связанных с незапланированной: беременностью: У женщин с СД каждое 3-е прерывание беременности осложняется повторным выскабливанием полости матки, дисфункциональными: . маточными кровотечениями и/или декомпенсацией основного заболевания. Преэкламсия у женщин с СД отмечается в 4 раза чаще в сравнении с женщинами без нарушений углеводного обмена. Также более часто развиваются: инфекции мочевых путей, преждевременное: излитие околоплодных вод. и преждевременные роды,, как правило связанные с наличием многоводия и инфекции. Наличие сосудистых осложнений СД, гестоз, макросомия плода и нарушение : его функционального состояния? являются! показаниями* к более частому родоразрешению беременных с СД, 1 типа путем операции кесарево сечение;

Исходя, из' вышеперечисленного; женщины с сахарным диабетом, нуждаются в тщательном гтанированиш беременности; , что позволит избежать многих осложнений;, как; для? самой пациентки, так и для ее будущего потомства.

Внедрение в клиническую практику новых достижений фармакологии позволили максимально расширить контингент женщин с СД использующих современные средства коррекции фертильиости, имеющих минимальную ' дозировку эстрогенового компонента; качественное новые Iфогестагсновые компоненты, а также иной, нежели иероральный путь введения половых- стероидов и являющихся рилизинг-системами. Современные методы контрацепции? дают возможность использования« высокотехнологичных, методов предупреждения? беременности*, практически у 80% женщин с нарушениями углеводного обмена.

Кроме: того, частота и структура гинекологических заболеваний у женщин с.сахарным диабетом 1 типа репродуктивного периода в настоящее времяше.определена; а информации.о подборе современнь1х контрацептивнь1х средств у даннош категории/больных на период 2008 года как в зарубежной, так и отечественной литературе практически нет.

Цель исследования:

Изучение особенностей репродуктивного поведения у женщин е СД Гтипа в раннем и позднем репродуктивном периоде; анализ частоты и структуры использования современных контрацептивных средств, у данной* категории; больных; оценка их влияния на углеводный, жировой обмены, систему гемостаза; определение факторов, влияющих на риск сосудистого тромбоза у данной, категории больных; разработка оптимального алгоритма обследования, мониторинга женщин с СД 1 типа, использующих современные методы предупреждения беременности в данный возрастной период.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности репродуктивного поведения у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде.

2 Определить частоту, характер, регулярность и эффективность использования- различных методов контрацепции у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периоде. Оценить эффективность и влияние различных методов контрацепции на углеводный, жировой обмены, систему гемостаза у женщин с СД 1 типа в данный возрастной период.

3. Определить факторы, влияющие на риск сосудистою тромбоза у женщин с СД 1 типа использующие различные контрацептивные средства.

4. Выработать алгоритм использования современных контрацептивных средств с учетом минимального риска для течения основного заболевания у женщин с сахарным диабетом 1 типа в репродуктивном периоде.

Научная новизна исследования:

В результате проведенного исследования впервые в России будут определены частота, характер, регулярность и эффективность использования современных контрацептивных средств у женщин с СД 1 типа в репродуктивном периоде. С использованием современных методов диагностики оценено их влияние на углеводный, жировой обмены; систему гемостаза; определены факторы, влияющие на риск сосудистого тромбоза у данной категории больных. Выработан алгоритм обследования; показаний и противопоказаний с учетом минимального риска для течения основного заболевания у женщин с СД в репродуктивном периоде.

Практическая значимость:

Полученные данные об особенностях течения физиологического и патологического репродуктивного периода; анализ частоты и характера использования современных контрацептивных средств; выработка алгоритма обследования; показаний и противопоказаний с учетом минимального риска для течения основного заболевания у данной категории больных, позволят расширить представления о клинико-гормональных и метаболических проявлениях этого периода у женщин с СД 1 типа, а также разработать рекомендации по использованию современных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена.

выводы

1. Сексуальная активность женщин с сахарным диабетом 1 типа- в раннем и позднем репродуктивном периоде в 47% и 50,5%, соответственно не отличается от сексуальной активности их сверстниц без диабета. По данным анкетирования 52,0% женщин с СД 1 типа в раннем репродуктивном периоде были замужем или имели одного полового партнера; в позднем репродуктивном периоде 63,4% состояли в браке и отвечали требованиям моногамности. 81% женщин с СД 1 типа в раннем и 77,9% женщин с СД' 1 типа в позднем репродуктивном периоде имели только одного ребенка из-за состояния здоровья и- ухудшения качества жизни.

2. У женщин с сахарным диабетом 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах частота использования «традиционных» малоэффективных методов контрацепции высока и составляет 24,5% и 30,6%, соответственно по сравнению с группой контроля (18%). Применение ВМС с левоноргестрелом существенно реже сопровождается побочными эффектами у 30,9 % женщин с СД 1 типа, однако их постановка в значительном числе случаев сопряжена с техническими трудностями у 26,2% пациенток.

3. Применение низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах вызывает неблагоприятные изменения липидного спектра крови уже через 6 месяцев использования: достоверное повышение уровня триглицеридов на 12,3% и 14,4%, соответственно, и системы гемокоагуляции, сопряженные с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний: повышение внутрисосудистой активации тромбоцитов в виде увеличения суммы активных форм тромбоцитов на 15,5% и 16,8%, соответственно (в группе контроля данный показатель достоверно не изменялся).

4. Применение низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах уже через 6 месяцев использования вызывает неблагоприятные изменения системы коагуляции, сопряженные с повышенным риском венозного тромбоза в виде статистически значимого повышения уровня фибриногена в плазме на 20,7 % и 21,9%, соответственно ( в группе контроля существенная динамика содержания фибриногена в плазме крови не выявлялась).

5. На фоне длительного применения низкодозированных КОК у женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периодов было выявлено достоверно значимое повышение инсулинопотребности на 19,6% и 20,6%, соответственно, в сравнении с исходными значениями. В группе контроля на фоне коррекции фертильности изменения изучаемого показателя носили достоверно не значимый характер.

6. Наилучшая переносимость отмечена при использовании парентерального пути введения половых стероидов, а именно вагинального кольца в режимах 21/7 и 42/7 у 32,6% и у 32,7% женщин. Использование данного метода контрацепции не приводило к изменениям со стороны углеводного, липидного обмена и системы гемокоагуляции/фибринолиза у 89,6% и 92,4% женщин с СД 1 типа раннего и позднего репродуктивного периода в долгосрочном режиме в течение 24 месяцев использования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Следует широко пропагандировать применение современных эффективных методов контрацепции с парентеральным путём введения женщинам с СД 1 типа в раннем и позднем репродуктивном периодах.

2. Наиболее оправданным с точки зрения эффективности и безопасности является использование интравагинального кольца и ВМС.

3. На фоне использования низко дозированных КОК необходим контроль триглицеридов (желательно - всего липидного спектра: ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) не реже, чем 1 раз в б месяцев.

4. У женщин с СД 1 типа, принимающих низкодозированные КОК более года, необходимо контролировать содержание фибриногена и активность тромбоцитов не реже, чем 1 раз в 6 месяцев.

5. В случае развития декомпенсации основного заболевания целесообразно отменить КОК и перейти к использованию иных методов контрацепции, желательно с парентеральным путём введения.

6. В случае невозможности использования ВМС альтернативой может быть применение вагинального кольца в индивидуально приемлемом режиме.