Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Контраст-индуцированная нефропатия в интервенционной кардиологии и ангиологии

на правах рукописи

Дундуа Давид Петрович

КОНТРАСТ-ИНДУЦИРОВАННАЯ НЕФРОПАТИЯ В ИНТЕРВЕНЦИОННОЙ КАРДИОЛОГИИ И АНГИОЛОГИИ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2010

1 5 ДПР 20 кЬ

004600913

Работа выполнена в Центре Эндохирургии и Литотрипсин Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Заза Александрович Кавтеладзе Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Александрович Абугов Доктор медицинских наук, профессор Анатолий Николаевич Самко Доктор медицинских наук Сергей Владимирович Роган

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита состоится «13» мая 2010 года_в 15:00 часов

на заседании Диссертационного Совета Д.850.018.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций по адресу: 101000, Москва, ул. Сверчков переулок, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы по адресу: 101000 Москва, Сверчков пер., дом 5.

Автореферат разослан «_» _ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

к.м.н.

Ирина Евгеньевна Чернышева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Заболевания сердца и сосудов - основная причина смертности в индустриально развитых странах. Для адекватной оценки, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний огромное значение приобретает качественная и точная диагностика, в том числе визуализация сердца и сосудов. Внутривенное или внутриартериальное введение рентгеноконтраст-ных веществ (или просто контрастных веществ) позволяет точно определить анатомию сосудов, характер и локализацию поражений в них, оценить особенности кровоснабжения различных органов и тканей. Без такой информации современное лечение было бы просто невозможным. Селективная ангиография и компьютерная томография с введением контрастных веществ (КВ) применяются в практической медицине повсеместно. Поэтому вопросы безопасности исследования или вмешательства с использованием КВ приобретают важное значение.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в разработке КВ, они обладают рядом неблагоприятных эффектов, в т.ч. нефротоксично-стью. Предотвращение нефротоксического действия КВ, т. н. контраст-индуцированной нефропатии (КИН), остается актуальной проблемой, т.к. известно, что нередко КИН является предвестником хронической почечной недостаточности, которая ухудшает прогноз (МсСи11о1щ11, Р. А. е1 а1. 1997, ШЬа1, С.Б. й а1. 2002). Активное применение рентгеновской компьютерной томографии с внутривенным введение КВ на диагностическом этапе увеличивает не только суммарную лучевую нагрузку, но и нефроток-сичность. Эндоваскулярные вмешательства, при которых риск развития КИН повышен, все чаще проводят у тяжелых больных старшей возрастной группы с мультифокальным атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, хроническими заболе-

ваниями почек и др. Сами вмешательства становятся более сложными, нередко многоэтапными, с применением большого объема КВ.

Диссертационная работа посвящена актуальной теме - предотвращению КИН у больных, которым проводят эндоваскулярные вмешательства на венечных и периферических артериях.

Рентгсноконтрастные вещества и контраст-индуцированная иефропатия.

KB представляют собой органические соединения, содержащие бензольное кольцо и атомы йода, и различаются между собой по химическому строению, по количеству ионизированных или неионизированных боковых цепочек. Различия в химической структуре определяют хемотаксичность при взаимодействии KB с органами и тканями. Они же определяют и физико-химические различия KB по осмолярности и вязкости. Осмолярность раствора определяется количеством растворимых в ней частиц, соответственно, осмолярность KB будет определяться количеством атомов йода и осмолярно активных ионов. KB, содержащие ионизированные остатки, обладают значительно большей осмолярностью, чем неионные КВ. Крупномолекулярные же KB, наоборот, менее осмолярны, т.к. в единице объема в них содержится меньшее количество молекул. Но растворы крупномолекулярных соединений более вязкие, чем низкомолекулярные, т.к. вязкость раствора обусловлена свойством текучих тел оказывать сопротивление перемещению одной их части относительно другой. Соответственно KB, молекула которых содержит два бензольных кольца - димеры, обладают большей вязкостью, но меньшей осмолярностью, чем мономерные KB, в состав которых входит одно бензольное кольцо.

Ионные KB предыдущего поколения, например меглумина диатризо-ат (Урографин, Шеринг, Германия), отличались высокой осмолярностью, в 5-6 раз превосходящие осмолярность плазмы (Parfrey P.S. et al. 1989, Davidson S.J. et al. 1989, Rudnik M.R. et al. 1995) и при введении из в сосуди-

стое русло в больших объемах быстро возрастает осмолярность плазмы, которая в обычных условиях является величиной довольно постоянной. Гиперосмолярная плазма негативно влияет на функцию почек и может привести к преходящей острой почечной дисфункции (Schwab S.J., et al. 1989, Cigarroa R.G. et al. 1989, Lautin E.M. et al. 1991).

В отличие от высокоосмолярных KB первого поколения осмолярность современных неионных КВ, таких как Йогексол (Омнипак, Джи И Хелскеа, США), Йопромид (Ультравист, Шеринг, Германия), Йоверсол (Тайко Хелскеа Груп АГ, Швейцария) значительно ниже (500 - 850 мкос-моль/кг). Низкоосмолярные КВ менее токсичны для почек и значительно реже, чем высокоосмолярные КВ, вызывают побочные реакции, в т.ч. и дисфункцию почек (Lautin E.M. et al. 1991. Rudnick M.R. et al. 1994, Barret B.J. ey al. 1994, Solomon et al. 1998). Ожидалось, что KB с меньшей осмо-лярностью (сравнимой с осмолярностью плазмы) могли бы быть еще менее токсичными для почек. Таковы были предпосылки для создания изоосмо-лярных КВ с осмолярностью, равной осмолярности плазмы (Aspelin Р. et al. 2003). Сегодня единственное изоосмолярное неионное КВ, применяемое в практической медицине это димер Йодиксанол (Визипак, Джи И Хелскеа, США). Осмолярность Йодиксанола 290 мкосмоль/кг. Однако, как отмечалось выше, из-за димерного строения молекулы Йодиксанола (два бензольных кольца) вязкость его выше, чем у других КВ. А вязкость, по некоторым данным, отрицательно влияет на функцию почек и токсическое действие на почки выше у более вязких KB (Schwab S.J., et al. 1989, Cigarroa R.G. et al. 1989, Lautin E.M. et al. 1991). К сожалению и низкоосмолярные и изоосмолярные КВ у определенной категории больных вызывают почечную дисфункцию (ПД). Идеальное неионное КВ, сочетающее изоос-молярность с низкой вязкостью и обеспечивающее качественную визуализацию, пока не синтезировано.

В связи с широким распространением рентгеноконтрастных методов диагностики и лечения, применением их в амбулаторной практике и экс-

тренной помощи, с неизбежным старением населения и утяжелением контингента больных возрастает и риск развития КИН. Проблема становится междисциплинарной. Неудивительно, что КИН в последние годы посвящено большое количество исследований (Mehran R. Et al. 2004, Nikolsky E. et al. 2005, Liss P. et al. 2006, Кармазановский Г.Г. с соавт., 2007, Solomon R, 2009). Хотя клинические последствия КИН хорошо известны, многое в ее патогенезе остается неясным. Недостаточно изучена эффективность различных методов профилактики КИН. Какой из современных КВ наиболее безопасен, окончательно не установлено.

Цели и задачи диссертации.

Цель исследования - изучить сравнительную нефротоксичность различных нзоос,молярных и низкоосмолярных рентгеноконтрастиых веществ, применяемых в интервенционной кардиологии и ангиологии и разработать систему мер профилактики и лечения контраст-индуцированной нсфропатии.

Задачи исследования:

1. Сравнить нефротоксичность изоосмолярных и низкоосмолярных неионных рентгеноконтрастных веществ: Йодиксанола, Йогексола, Йовсрсола и у больных с нормальной функцией почек и почечной дисфункцией.

2. Изучить ближайший и отдаленный прогноз больных с контраст-индуцированной нефропатей после эндоваскулярных вмешательств.

3. Оценить влияние факторов риска на частоту развития контраст-индуцированной нсфропатии.

4. Оценить эффективность методов профилактики контраст-индуцированной нсфропатии.

5. На основании полученных результатов выработать практические рекомендации по снижению риска развития контраст-индуцированнон псфропатии и лечению се последствий.

Научная новизна.

В работе впервые оценивается риск, связанный с применением четырех современных изоосмолярных и низкоосмолярных веществ, используемых в интервенционной кардиологии и ангиологии. В работах, посвященных данной теме, в основном оценивали риск развития КИН при проведении диагностических процедур, при которых вводится относительно небольшой объем КВ, и сравнивали два вида КВ. Показано, что при эндова-скулярных вмешательствах нет принципиальных преимуществ изоосмо-лярного контрастного вещества над низкоосмолярными. Впервые раздельно изучена динамика функционального состояния почек у больных с исходно нормальной и сниженной почечной функцией, проведен сравнительный анализ различных КВ. Впервые установлено, что КИН не является неизбежной после введения КВ даже у больных с умеренной почечной дисфункцией. Убедительно доказано, что выполнение простых, общедоступных средств по профилактике КИН позволяет значительно снизить вероятность почечной дисфункции. Выделены факторы риска развития КИН. Впервые показано, что сосудистый доступ в эндоваскулярной хирургии не влияет на частоту КИН.

Практическая значимость.

Вопросы нефротоксичности КВ при проведении эндоваскулярных вмешательств столь подробно изучаются впервые. Исследование одноцен-тровое, рандомизированное. Статистическая обработка данных проведена с применением методов вариационной статистики, что позволяет доверять полученным результатам.

На основе полученных данных впервые сформулировано понятие о группе невысокого риска развития КИН. С другой стороны, впервые показано, что даже при повышенном риске развития КИН, можно ее избежать, соблюдая меры по ее профилактики, и даже, добиться улучшения почечной функции.

Положения, выносимые на защиту. С целью уменьшения риска развития почечной дисфункции после введения КВ изучались различные вопросы. Во-первых, сравнивали группы, в которых применяли изоосмо-лярное КВ Йодиксанол и низкоосмолярные КВ Йогексол, Йоверсол и Йо-промид. Проведена сравнительная оценка влияния этих КВ на почечную функцию. Во-вторых, оценивали методику профилактики КИН путем длительной гидратации и применения антиоксидантов. В-третьих, сравнивали группы больных, у которых проводились эндоваскулярные вмешательства одноэтапно и двухэтапно (в течение 2 дней). В-четвертых, предпринята попытка оценить влияние типа эндоваскулярного доступа (трансфемо-рального или трансрадиального) на риск развития КИН. В-пятых, выявлена прогностическая значимость КИН.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделений сердечно-сосудистой и лучевой диагностики Центра Эндохирургии и Ли-тотрипсии.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 11 февраля 2009 г. на очередном заседании учёного совета Научно-практического Центра Интервенционной Кардиоангиологии департамента здравоохранения г. Москвы. Диссертация рекомендована к защите.

Основные положения работы были представлены на международной научной конференции «Интервенционная кардиоангиология - где мы находимся» (Анталия, апрель 2007 г.), III Российском съезде интервенцион-

ных кардиоангиологов (Москва, март 2008 г.), Всероссийском съезде кардиологов (Москва, октябрь 2009 г.), ежегодной научно-практической конференции «Теория и практика современной интервенционной кардиоан-гиологии» (Москва, ноябрь 2009 г.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, среди которых 6 статей, 2 главы в монографиях.

Структура и объём диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение), содержит выводы и практические рекомендации. Список использованной литературы включает 153 работы, из них 8 работ отечественных авторов. Работа выполнена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 20 рисунками и 3-мя клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал исследования.

С 15 марта 2007 г. по 15 сентября 2008 г. методом случайной выборки (одинарной слепой рандомизации) рандомизировано 300 больных, поступивших в отделение сердечно-сосудистой хирургии ЦЭЛТ. Больные поступали в ЦЭЛТ для проведения эндоваскулярного вмешательства по поводу ИБС, стенозирующего атеросклероза периферических, сонных и почечных артерий, аневризмы аорты. В исследование не включали больных, которым проводили только диагностические исследования.

Из исследования исключено 37 пациентов: 7 больных, у которых в период госпитализации проводилось плановые повторные эндоваскуляр-

ные вмешательства; 6 больных - из-за неполноценных лабораторных данных; 6 больных, которые были недоступны для наблюдения в отдаленном периоде. 18 больных, которым накануне вмешательства проводили диагностическое ангиографическое исследование, составили отдельную группу сравнения.

263 пациента распределились в 4 группы: Группа Йодиксанола - 60 пациентов, у которых эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йодиксанола (Визипак 320); Группа Иогексола - 70 пациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Иогексола (Омнипак 300); Группа Йоверсола- 67 пациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йоверсола (Оптирей 300) и группа Йопромида - 66 пациентов, которым эндоваскулярные вмешательства проводились с применением Йопромида (Ультравист 300).

Рис. 1. Распределение больных по группам после рандомизации.

Критерии включения. В исследование включали больных старше 18 лет, с ангиографически подтвержденными клинически значимыми по-

ражениями коронарных, церебральных или периферических артерий и аорты, которым в отделении сердечно-сосудистой хирургии ЦЭЛТ проводили эндоваскулярные вмешательства - ангиопластику и эндопротезирова-ние коронарных (130 пациентов), периферических (122 пациента), сонных (5 пациентов), почечных (2 пациента) артерий и аорты (4 пациента).

Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, хронический гемодиализ, регулярный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, антибиотиков цефалоспори-нового ряда, метформина, петлевых диуретиков, цитостатиков. В исследование не включали больных с анемией (исходный уровень гемоглобина менее 100 г/л), с переливанием крови в период госпитализации, беременных женщин, а также больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года.

Определение КИН. Повышение уровня сывороточного креатинина (СК) на 25% и более от исходного уровня в течение 48 часов после интра-артериального введения KB, при отсутствии других очевидных причин почечной дисфункции квалифицировали как КИН.

Уровень СК определялся в венозной крови натощак на автоматическом биохимическом анализаторе Advia 1200 (SIEMENS-BAYER, США-Германия). Воспроизводимость результатов проверялась у 10 случайно отобранных пациентов. Разброс значений уровня СК, определенного дважды из одной порции крови, не превышал 5%. Нормальным значениям сывороточного креатинина (СК) соответствовали уровни < 95 мкмоль/л для женщин и < 110 мкмоль/л для мужчин. Для изучения почечной функции в динамике рассчитывали клиренс креатинина с учетом возраста и веса пациентов по формуле Кокрофта-Гоулта (Cockcroft-Gault).

РКК = (140 - возраст) х Вес (кг) х К Креатинин Плазмы (мкмоль/л)

где PKK - расчетный клиренс креатинина, постоянная К равна 1,23 для мужчин и 1,04 для женщин. Нормальным считали расчетный клиренс креатинина (РКК) более 60 мл/мин.

Почечная дисфункция (ПД) определялась как снижение РКК менее 60 мл/мин. В зависимости от РКК больных с ПД мы условно разделили на три группы: с незначительным снижением РКК - от 50 до 59 мл/мин; с умеренным снижением РКК - от 30 до 49 мл/мин; с выраженным снижением РКК - менее 30 мл/мин.

Методы, применяемые в исследовании.

Больные, включенные в исследование, проходили полный комплекс клинико-лабораторных исследований, включающих физикальный осмотр, ЭКГ, ультразвуковую допплерографию сердца, дупплексное сканирование магистральных артерий. По показаниям больным выполняли 64-срезовую мультиспиральную компьютерную томографию, селективную ангиографию и аортографию. По стандартной методике определяли общий клинический анализ крови, биохимические параметры крови, такие как уровень CK, мочевины, глюкозы, электролитов, коагулограму. Определение уровня CK производилось натощак непосредственно до процедуры, на вторые и третьи сутки после вмешательства. Состояние больных оценивалось с использованием стандартизованного опросника по телефону или во время осмотра спустя 1 и 12 месяцев после вмешательства.

Ангиографическая диагностика и эндоваскулярное вмешательство проводились в стандартных и дополнительных проекциях на установках Integris 3000 (PHILIPS, Германия) и AxiomArtis (SIEMENS, Германия).

Для обеспечения идентичности условий сравнения применяли KB с одинаковым содержанием йода. KB предварительно не подогревались.

Исход эндоваскулярного вмешательства считался благоприятным при достижении положительного клинического и ангиографического результата. Течение заболевания считалось неосложненным при отсутст-

вии необходимости в повторном вмешательстве в течение срока наблюдения, повторной госпитализации, связанной с перенесенным эндоваскуляр-ным вмешательством, а также при отсутствии признаков ухудшения функции почек.

Осложнения в госпитальном периоде: острая почечная недостаточность с олиго- и анурией (диурез менее 20 мл в час), острый инфаркт миокарда (повышение уровня КФК или МВ КФК более, чем в 3 раз от исходных значений, типичная динамика на ЭКГ), острая сердечная недостаточность - отек легких (с рентгенографическим подтверждением), острая сосудистая недостаточность - стойкое снижение систолического артериального давления < 90 мм рт.ст., требующее инотропной поддержки более 1 часа, острое нарушение мозгового кровообращения с очаговой неврологической симптоматикой, критическая ишемия нижней конечности с ультразвуковыми и ангиографическими признаками снижения кровотока, любое состояние, связанное с вмешательством, удлиняющее срок госпитализации.

Осложнениями в месте доступа считали появление пульсирующей гематомы, артерио-венозного соустья, наружного или ретроперитонеаль-ного кровотечения, тромбоза артерии. «Большие» и «малые» кровотечения квалифицировали по классификации Т1М1.

Осложнения в отдаленном периоде: прогрессирование ПД в виде повышения уровня СК, хронической почечной недостаточности, необходимость в гемодиализе, «большие» и «малые» кровотечения. К осложнениям также относились случаи повторной госпитализация по поводу основного заболевания, реваскуляризации целевого сосуда, острого инфаркта миокарда, вновь возникшей или прогрессирующей стенокардии, острого нарушения мозгового кровообращения, острой сосудистой недостаточности, утяжеления функционального класса артериальной недостаточности.

Методы профилактики КИН. Гидратация была основным методом профилактики КИН. Всем больным перед эндоваскулярной процедурой

рекомендовали принимать жидкости без ограничений. За 2 часа до вмешательства начинали в/в инфузию изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 1 мл/кг/мин, которую продолжали в течение 24 ч. У больных с застойной сердечной недостаточностью скорость введения жидкости уменьшали вдвое. При нарастании признаков застоя в малом круге кровообращения, или отрицательного баланса между вводимой и выделяемой жидкостью в/в болюсом вводили фуросемид в дозе 0,25-0,5 мг/кг. У больных с исходно повышенным уровнем СК с целью профилактики КИН дополнительно вводили Ы-ацетилцистеин (АЦЦ). Первая доза АЦЦ 1200 мг вводилась внутрь или внутривенно за 2 часа до первого введения КВ. Второе и третье введение препарата в дозе 1200 мг проводили с 12 часовым интервалом (аналогично схеме, предложенной Магегш О. с соавторами).

Антикоагулянтная терапия включала нефракционированный гепарин 10 000 ед в/в во время вмешательства, с переходом на терапию низкомолекулярным гепарином, по решению оперирующего хирурга. Всем больным назначалась двойная антиагрегантная терапия клопидогрелем и аспирином. Клопидогрель давали в нагрузочной дозе 600 мг в день вмешательства, с переходом на поддерживающую терапию 75 мг в сутки в течение 12 месяцев. Ацетилсалициловую кислоту 100 мг в сутки назначали на постоянной основе с первых суток вмешательства (при отсутствии противопоказаний). Больным подбирали адекватную дозу статинов для достижения «целевых» уровней липопротеидов низкой плотности, согласно рекомендациям Российского Научного Общества Кардиологов. Проводилось лечение основного заболевания в соответствии с рекомендациями лечащего врача.

Первичная конечная клиническая точка: частота КИН в группах сравнения.

Вторичные конечные клинические точки: смертность в течение периода наблюдения, суммарные случаи повторной госпитализации, рева-

скуляризации, кровотечений, прогрессирующей ПД и смертности от сердечно-сосудистых и других причин.

Статистический анализ.

Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики. Для описания всего массива данных производился расчет средних величин, стандартных отклонений, стандартных ошибок, минимума, максимума, 95% доверительных интервалов, относительных величин. После предварительного изучения вида распределения количественных признаков с помощью критерия Шапиро-Уилка решался вопрос о выборе адекватных статистических методов. Для анализа данных использовались методы непараметрической статистики. Для оценки значимости различий данных в группах применялись метод yl, метод Краскела-Уолиса, тест Вилкоксона. Сопоставление значения признака на разных этапах динамического наблюдения проводилось с использованием рангового дисперсионного анализа по Фридмену (Friedman ANOVA). Для изучения взаимосвязи между признаками использовали непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Характер зависимости риска наступления КИН от значений различных предикторов определялся с помощью нелинейного регрессионного анализа - логистической регрессии. Кроме того, производился расчет отношения правдоподобия и прогностической ценности развития КИН. Критический уровень значимости Р при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Большинство из 263 больных составляли мужчины - 209 пациентов (79,5%). Распределение больных по полу было примерно одинаковым и группы по этому признаку достоверно не различались. Сравнение групп по методу Пирсона статистически значимых различий между группами не

выявило (значение критерия = 1,П). Группы были сопоставимы также по другим параметрам, таким как основное и сопутствующее заболевание (Табл. 1 и 2). По возрасту группы больных были сопоставимы, разница между ними статистически недостоверна (Р=0,29 тест АМОУА, %2 =3,05 и Р=0,39 по методике Краскела-Уолиса).

Табл.1. Исходные клинические данные больных

Группы

Диагноз

Иодиксанол N=60 Иогексол N=70 Иоверсол N=67 Иопромид N=66

ИБС, стенокардия:

- стабильная 21 (35%) 25 (36%) 21 (31%) 24 (36%)

- нестабильная 5 (8%) 7 (10%) 9(13%) 7(11%)

ОИМ:

Q-образующий 1 (1,5%) 2 (3%) 1 (1,5%) 1 (1,5%)

Q-необразующий 1 (1,5%) 2 (3%) 1 (1,5%) 2 (3%)

ХАН 2 ст 6(10%) 6 (8,5%) 9(13%) 7(11%)

3 ст 10(16%) 13 (18,5%) 10(15%) 13(20%)

4 ст 11 (18%) 13 (18,5%) 14 (21%) 10(15%)

Стенозы сонных 2 (3%) 1 (1,5%) 1 (1,5%) 1 (1,5%)

артерии

Реноваскулярная АГ 1 (1,5%) 1(1,5%)

Аневризма аорты 2 (3%) 1 (1,5%) 1 (1,5%)

ХАН - хроническая артериальная недостаточность,

ОИМ - острый инфаркт миокарда, АГ - артериальная гипертензия.

Разницы между группами недостоверны.

Подавляющее большинство больных поступило в отделение с ведущим клиническим диагнозом ИБС (130 пациентов) и хронической артериальной недостаточности нижних конечностей (122 пациента). Больные с ИБС и периферическим атеросклерозом равномерно распределялись по

группам сравнения (Табл. 1). В единичных случаях эндоваскулярные вмешательства выполнялись у больных с острым инфарктом миокарда, аневризмой аорты и каротидным стенозом.

Табл. 2. Характеристики больных в группах сравнения. Достоверной разницы между группами нет.

Данные Йодиксанол N=60 Иогексол N=70 Иоверсол N=67 Йопромид N=66

Возраст 59,9+11,1 61,4+9,8 61.5+11,3 58,35+11,1

ИМТ (кг/м2) 28,8+4,5 32,4+5,5 29,1+4,9 29,0+4,0

Диабет 20(33%) 25(35%) 23(34%) 22(33%)

АГ 32(53%) 35(50%) 34(51%) 36(55%)

Почечная дисфункция исходно п (%) 22(36,7%) 25(35,7%) 23(34,3%) 20(30,3%)

Средний уровень СК исходно (мкмоль/л) 105,3+34,9 99,9+22,1 101,0+24,8 98,2+20,0

Группы достоверно не различались по частоте тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертен-зия и по частоте почечной дисфункции до начала вмешательства, индексу массы тела (Р>0,05). Примерно одна треть больных страдала сахарным диабетом второго типа, у половины больных отмечалась артериальная ги-пертензия (Табл. 2).

Больные с исходной дисфункцией почек (90 пациентов) были равномерно распределены по группам и составляли в среднем одну треть всех пациентов (Табл. 2). Согласно дисперсионному анализу с применением теста АКОУА группы по этому показателю не различались (Р=0,08).

Несколько больший объем КВ был использован в группе Йогексола, однако разница между группами по этому показателю не достигала досто-

верных значений, а средний объем КВ, для больных, находящихся в 95% доверительном интервале мало отличается в каждой из групп. Кроме того, если рассчитывать индексированный показатель (отношение среднего объема КВ к ИМТ), во всех группах получаем цифру близкую к 10 (Табл. 3).

Табл. 3. Сравнение групп по объему вводимого КВ.

Количество КВ Йодиксанол N=60 Йогексол N=70 Йоверсол N=67 Йопромид N=66

Средний объем (мл) 278,2±130,4 326,8+137,5 276,7+130,6 285,2±123,4

Объем в 95% ДИ (мл) 244,5 294,1* 244,8 254,8

Минимум (мл) 100 100 80 100

Максимум (мл) 950 800 700 650

Объем КВ / ИМТ 9,66 10,01 9,54 9,83

Разница между группами не достигает достоверной значимости. *Р=0,08 ДИ - доверительный интервал, КВ - контрастное вещество ИМТ - индекс массы тела кг/см2

У половины больных -133 из 263 (50,5%) вмешательства проводили трансрадиальным доступом, у остальных 130 использовали бедренный доступ. Больные, которым вмешательства производились бедренным доступом, равномерно распределялись по группам.

Группы больных достаточно типичны для практики интервенционной кардиоангиологии по характеру основного и сопутствующего заболевания, возрасту и полу. В отличие от большинства исследований, посвященных КИН [Aspelin Р. et al. 2003, Barret В. et al. 2007, Lisss R. et al. 2006, Reed M. 2009 Rudnik R. 1995 Solomon R. et al. 2006], мы последовательно включали больных не только с риск-факторами КИН (почечная дисфункция, сахарный диабет, сердечная недостаточность, преклонный возраст),

но и больных с исходно сохранной почечной функцией. Объем КВ, применяемый у каждого больного, равнялся в среднем 250 мл, что значительно больше, чем в других исследованиях. Это позволило нам выявить истинную частоту КИН при эндоваскулярных вмешательствах.

Непосредственные результаты эндоваскулярных вмешательств.

Чрескожная коронарная ангиопластика и стентирование.

Группы были сравнимы по количеству больных с однососудистыми и многососудистыми поражениями, поражениями ствола левой коронарной артерии и хроническими окклюзиями. Подавляющее большинство больных (74,6%) имело многососудистое, распространенное поражение коронарных артерий (КА). В группе Йодиксанола было 4 пациента с поражением ствола левой КА (недостоверно больше, чем в других группах). Всем больным с ИБС, включенным в исследование, проводилась чрескожная коронарная ангиопластика и стентирование коронарных артерий с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. У 118 (91%) больных из 130 произведена имплантация 2-х и более стентов, индекс стентирования в среднем составил 1,6. Непосредственный успех при чрескожных коронарных вмешательствах составил 98,5%. Осложнения в госпитальном периоде отмечены у 2-х больных - в одном случае развитие инфаркта миокарда без формирования зубца Q, в другом - диссекция коронарной артерии с необходимостью установки стент-графта в месте диссекции. «Больших» кровотечений после чрескожных коронарных вмешательств не было. Отмечено 6 «малых кровотечений» с формированием подкожных гематом. В одном случае в группе Йоверсола сразу после вмешательства наступил летальный исход от кардиогенного шока у больной с рецидивирующим течением острого инфаркта миокарда.

Эндоваскулярные вмешательства на периферических артериях.

Группы больных были сопоставимы по тяжести состояния, распространенности поражения периферических артерий, характеру и сложности проводимых вмешательств. Непосредственный успех при периферической агиопластике достигнут у 100 из 112 больных (89,2%). У 8 пациентов выполнены поэтапные вмешательства в течение 1 года (успех после повторного вмешательства 96,4%), у 4 пациентов полная реваскуляризация технически не удалась. Эндопротезирование по поводу аневризмы брюшной аорты проводилось у 3 пациентов, у 1 больного выполнено эндопротезирование нисходящего отдела грудной аорты. Все вмешательства на аорте прошли без осложнений с достижением полного изолирования аневризма-тического мешка.

У 4 больных отмечались «большие» кровотечения, требующие кро-везамещения (2 случая в группе Йодиксанола и по 1 случаю в группах Йо-гексола и Йопромида). «Малые» кровотечения отмечались у 10 пациентов.

У всех 5 пациентов после каротидного стентирования и 2-х пациентов со стентированием почечных артерий достигнут хороший клинический и ангиографический результат.

В госпитальном периоде отмечен 1 летальный исход у больного с повторным экстренным вмешательством.

Частота КИН в сравниваемых группах в зависимости от исходного состояния почек.

В нашем исследовании КИН определялась как повышение уровня креатинина на 25% от исходного. Сравнение групп по данному показателю выявило следующие закономерности. КИН на вторые сутки отмечалась всего у 9 (3,4%) пациентов: у 3 (5,0%) больных в группе Йодиксанола, у 2 (2,9%) в группе Йогексола, у 2 (3,0%) в группе Йоверсола и у 4 (5,9%) - в

группе Йопромида. По росту уровня креатинина на вторые сутки разницы между группами не выявлено (Рис.2).

Повышение уровня креатинина на третьи сутки на 25% от исходного отмечено у 17 (6,4%) пациентов. Та же закономерность наблюдалась внутри каждой группы. На третьи сутки повышение уровня СК более чем на 25% от исходного отмечали всего у 17 (частота КИН - 6,4%): у 4 пациентов (6,6%) в группе Иодиксанола, у 3 (2,8%) - в группе Йогексола, у 3 (4,5%) в группе Йоверсола и у 7 (10,6%) в группе Йопромида.

20 15 % 10 5 0

Рис. 2. Частота КИН (в процентах) на вторые (светлые столбцы) и третьи сутки (темные столбцы).

Случаи КИН в каждой группе были единичными, методы статистического сравнения, применяемые для малых групп, разницы по этому параметру между группами не выявили, Р = 0,45. На рис. 2 представлены обобщенные данные по всем больным, как в группе с нормальной почечной функцией, так и больных с ПД.

Больные с исходной почечной дисфункцией имеют повышенный риск развития КИН, поэтому эту группу пациентов изучали более подробно. 90 пациентов с ПД равномерно распределенных по группам сравнения:

Йодиксан. Йогексол Йоверсол Йопромид

22 в группе Йодиксанола, 25 в группе Йогексола, 23 в группе Йоверсола и 20 в группе Йопромида.

На третьи сутки КИН отмечалась у 6 из них (11%). В группе Йодиксанола подобных случаев было 3 (13,6%), в группе Йогексола - 2 (8,0%), 1 (4,3%) случай отмечен в группе Йоверсола и ни одного случая в группе Йопромида (Рис. 3).

% 10

Иодиксан. Йогексол Иоверсол Иопромид

Рис. 3. Частота КИН у больных с почечной дисфункцией на вторые (светлые столбцы) и третьи сутки (темные столбцы).

Анализ показывает, что группы не различались по частоте развития КИН у этих пациентов (Критерий у2 Пирсона 3,22, Р = 0,36).

Расчетный клиренс креатинина точнее отражает фильтрационную функцию почек. У больных с исходной дисфункцией почек во всех группах средний РКК повышался, достигая максимальных значений к третьим суткам (Табл. 4). В целом введение контрастного вещества у большинства больных не ухудшало почечный клиренс.

По нашим данным, с точки зрения частоты КИН изоосмолярное КВ Йодиксанол не имеет преимуществ перед низкоосмолярными КВ Йогек-солом, Йоверсолом и Йопромидом, что в целом согласуется с большинством исследований последних лет, посвященных сравнению двух типов КВ

[мета-анализ 16 исследований М. Reed et al. 2009], за исключением ранних исследований по сравнению Иодиксанола с Иогексолом, в которых доказаны преимущества изоосмолярного KB [McCuIlough Р et al. 2006]. Различная частота КИН (от 0 до 18%), отмеченная в разных наблюдениях, вероятно, следствие неоднородности больных. Кроме того, отсутствие универсального определения КИН делает адекватное сравнение весьма затруднительными.

Табл. 4. Средний уровень и медианы расчетного клиренса креатинина на вторые и третьи сутки (РКК2 и РККЗ) у пациентов с исходным уровнем клиренса <60 мл/мин.

Группа (п) Уровень креатинина РКК исх. РКК 2 РККЗ Р

Иодиксанол (22) Средний 44,9 46,6 47,0 0,14

Медиана 47,7 49,5 49,6

Йогексол (25) Средний 47,8 48,2 50,0 0,23

Медиана 48,8 50,3 52,1

Йоверсол (23) Средний 45,6 48,8 51,1 0,08

Медиана 44,5 50,1 . 48,0

Йопромид (20) Средний 50,0 52,3 51,4 0,96

Медиана 52,2 51,5 52,3

В группах Йодиксанола и Йоверсола у больных с исходно сниженным клиренсом креатинина произошло статистически значимое повышение расчетного клиренса на вторые сутки, однако по этим показателям достоверной разницы между группами не выявлялось (по критерий у2 — 1,6, метод Краскела-Уолиса, Р=0,66). В группе Йоверсола к третьим суткам

уровень PKK достоверно вырос по сравнению с исходным (Рис. 4). Это немаловажный факт, вероятно, свидетельствующий об относительно низкой нефротоксичности Иоверсола и Иодиксанола у больных со сниженным РКК, что отмечено и в другом рандомизированном исследовании [Rudnik М. et al. 2008].

PKK

мл/мин

□ Исходно П 1 сутки В 2 сутки

Йодиксанол* Иогсксол Йовсрсол** Йопромид

Рис. 4. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) в сравниваемых группах. Статистически значимый рост в группах Иодиксанола* ко 2-м суткам (Р=0,03) и Йоверсола** ко 2-м (Р=0,01) и 3-м суткам (Р=0,03).

Учитывая то, что тенденции в группах были схожи и разницы между ними не обнаружено, мы провели анализ динамики РКК у всех больных.

Если сравнивать всех больных с исходно сниженным РКК, но с

нормальным уровнем сывороточного креатинина (условно больных можно обозначить как подгруппу со скрытой почечной дисфункцией, всего 45 пациентов), то у них на третьи сутки у них происходит достоверное увеличение РКК, т.е. «улучшение» почечной функции (Рис. 5).

В доступной нам литературе мы не нашли свидетельств о том, что при ПД введение КВ в достаточно больших дозах приводило бы к относительному улучшению функции почек. Наоборот, в большинстве работ по КИН говорится о неизбежном транзиторном снижении почечного клиренса

у больных с компрометированной функцией почек после введения KB [Rachmani R. et al. 2002, Tepel M. et al. 2006, Davidson C. et al. 1989, Weisbord P. et al. 2005]. Следует отметить только, что «улучшение» это относительное, т.к. средние значения РКК оставались ниже уровня 60 мл/мин. (Рис. 5).

РКК мл/мин

65 60 55 50 45 40

51,4

51,5

□ Исходно

□ 2-е сутки 3-й сутки

Рис. 5. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) у больных с исходно сниженным клиренсом и нормальным уровнем креатинина сыворотки. Достоверный прирост к 3-м суткам по сравнению с исходным

(Р=0,03)

Больные с умеренной ПД (РКК 30-49 мл/мин) были равномерно распределены в сравниваемых группах (по 11 человек в группах Йодикса-нола и Йогексола, 8 - в группе Йопромида, 10 - в группе Йогексола). Частота КИН при умеренной ПД составила 10% (4 из 40). Если проанализировать динамику РКК в каждой и этих подгрупп, то оказывается, что достоверный прирост РКК отмечался только в подгруппе 40 пациентов с умеренным снижением РКК от 30 до 49 мл/мин (Рис. 6).

Несколько большее количество случаев КИН (всего 3) отмечено в группе Йодиксанола, однако у двух из этих больных РКК исходно был менее 30 мл/мин, а всего в этой группе было 4 больных с выраженной ПД.

PKK мл/мин

□ PKK исходно

□ PKK 3 сутки

< 30 30-49* 50-60 60-75

PKK мл/мин

Рис. 6. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) у больных со сниженным РКК в зависимости от исходного его уровня. Достоверный прирост, *Р=0,001 (тест Вилкоксона).

20'

15

% 10'

- £ I_ |' И ^ -i ("'-.Й- r^Ü---

т

Йодиксан. Иогексол Йоверсол Йопромид

Рис. 7. Частота КИН у больных с нормальной функцией почек на вторые и третьи сутки (светлые и темные столбики). Несмотря на большую частоту КИН в группе Иопромида, разница с другими группами недостоверна.

У больных с нормальной почечной функцией случаи КИН были единичными. В группе Иодиксанола к третьим суткам был 1 больной с КИН, в группе Иогексола - 1, в группе Иоверсола - 2 и 7 пациентов было в группе Иопромида (Рис. 7).

Табл. 5. Динамика среднего уровня сывороточного креатинина (СК) исходно, на 2-е и 3-й сутки у больных с исходно нормальным уровнем СК.

Название контрастного вещества (п) СК исходно (мкмоль/л) CK 1 сутки (мкмоль/л) СК 2 сутки (мкмоль/л)

Йодиксанол (45) 91,5±2,3 95,9±3.3 96,9±3,6*

Йогексол (51) 91,8±1,9 95,6±2,0 92,8±2,0

Йоверсол (54) 90,3±1,7 90,9±1,7 87,6±2.3

Йопромид (57) 81,7±3,3 80,4±3,7 84,2±3,9

*Р = 0,05 при сравнении с уровнем сывороточного креатинина (СК) исходно в группе Йодиксанола

Если в каждой группе выделить подгруппы с нормальным исходным уровнем креатинина, то получаются следующие закономерности.

В группе Йодиксанола средний уровень СК достоверно увеличивался на 2 сутки, по сравнению с исходным, не выходя, однако, за рамки нормальных значений. Достоверных изменений в группах Йогексола, Йопро-мида и Йоверсола не отмечено (Табл. 5).

Что же касается РКК, то в группе Йодиксанола отмечалось незначительное его снижение на 2-е сутки по сравнению с исходным, без существенных изменений на 3-й сутки. Хотя снижение РКК ко 2-м суткам было статистически достоверным (значение Р 0,004), в абсолютных цифрах оно было незначительным (см. табл. 6). На 3-й сутки РКК практически не менялся.

Табл. 6. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) на вторые (РКК 2-е сутки) и третьи сутки (РКК 3-й сутки)

Название контрастного вещества (п) РКК исходно (мл/мин) РКК 2-е сутки (мл/мин) РКК 3-й сутки (мл/мин)

Йодиксанол (38) 87,8±4,2 84,3 ±3,8 83,4 ±4,0*

Йогексол (45) 82,8±2,4 79,6 ±2,1* 81,4 ±2,4

Йоверсол (43) 86,8±3,6 85,1±3,6 87,6±4,0*

Йопромид (46) 88,9±3,1 86,2±3,0 85,2±3,3

* Достоверное изменение по сравнению с исходным РКК, Р < 0,05.

В группе же Йоверсола отмечалось незначительное, но статистически значимое увеличение РКК к 3-м суткам - с 86,8 мл/мин до 87,6 мл/мин (Табл. 6). Этим группа Йоверсола отличалась от остальных групп (разница статистически достоверна при парном сравнении с группой Йопромида и Йогексола).

Проведен анализ динамики РКК у больных с исходным нормальным РКК (более 60 мл/мин). В группе Йодиксанола у больных с нормальным исходным уровнем РКК (п=38) происходило достоверное, но незначительное дальнейшее снижение РКК (Табл. 7). В группе Йогексола 45 пациентов. В этой группе происходило некоторое снижение РКК к 1-м суткам, однако ко 2-м суткам динамики не было (Табл. 7). У 44 пациентов группы Йоверсола, у которых РКК перед вмешательством был в пределах нормальных значений, достоверной динамики РКК не было. А в группе Йопромида у 46 пациентов анализ показал, что РКК достоверно не менялся (Табл. 7).

Табл. 7. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) у больных с нормальным исходным РКК на 2-е сутки (РКК 2) и 3-й сутки (РКК 3)

РКК исходно РКК 2 РКК 3

Йодиксанол

Клиренс мл/мин 87,8±4,2 84,3 ±3,8 83,4 ±4,0

Значение Р 0.002 0.003 Йогексол

Клиренс мл/мин 82,8±2,4 79,6 ±2,1 81,4 ±2,4

Значение Р 0.041 0.42 Йоверсол

Клиренс мл/мин 86,8±3,6 85,1±3,6 87,6±4,0

Значение Р 0.639 0.301 Йопромид

Клиренс мл/мин 88,9±3,1 86,2±3,0 85,2±3,3

Значение Р 0.053 0.107

На рис. 7 представлена динамика РКК у всех больных с ПД и всех больных с нормальным клиренсом. Видно, что клиренс у больных с исходно низкими цифрами статистически значимо повысился на 3-й сутки наблюдений. Уровень РКК у больных с исходно нормальными цифрами достоверно снизился к этому же времени (Рис. 7). Однако, как уже отмечалось, наблюдаемое «улучшение» или «ухудшение» почечной функции было относительным, т.к. РКК в «нормальной группе» оставался в пределах более 70 мл/мин, в то время как в группе с исходной ПД он не достигал уровня 50 мл/мин.

Наши данные противоречат устоявшемуся представлению о неизбежности преходящего ухудшения скорости клубочковой фильтрации в ответ на введение КВ, особенно при почечной дисфункции [Рагйеу Р. е1 а1. 1989, ЬаиПп Е. й а1. 1991, \Veisbord Б. й а1. 2005, Регаоп Р. е1 а1. 2005].

Рис. 7. Динамика PKK у больных со сниженным (слева) и нормальным клиренсом (справа) исходно и на 3-й сутки (РКК 2). * Р=0,017 ** Р=0,046

Объяснить это противоречие возможно тем, что большинство больных с ПД в нашем исследовании имели умеренное снижение РКК. У больных с более выраженной ПД трудно ожидать положительной динамики РКК. Кроме того, мы очень активно использовали гидратацию в течение длительного времени и большие дозы АЦЦ, в то время как в других, особенно ранних работах, профилактике КИН не уделялось столь пристальное внимание.

Почечная функция у больных с двумя вмешательствами в течение одной госпитализации.

Как было указано ранее в главе «Материалы и методы», 18 пациентов, которые не вошли в основные группы, и которым проводили рентге-ноконтрастное исследование накануне эндоваскулярного вмешательства, составили отдельную группу сравнения.

По клиническим характеристикам больные этой группы не отличались от основной когорты больных, вошедших в группы сравнения. В данной группе 7 (35%) болели сахарным диабетом, у 9 (50%) отмечалась АГ, 5 (28%) пациентов имели исходную почечную дисфункцию. РКК в среднем

по группе составлял 92,2+2,5 мл/мин, средний уровень CK был равен 102,0+22,8 мкмоль/л. Различие между пациентами этой группы и всеми остальными состояло в том, что у них дважды вводили KB в течение суток.

Известно, что повторное введение KB повышает риск развития КИН и почечной недостаточности [Barret В. et al. 1994, Solomon R. et al. 1998, Weisbord S. et al. 2005]. Наше сравнение показало, что в данной группе не было случаев КИН (доверительный интервал относительно частот в группах включал ноль). По динамике РКК и уровню креатинина разницы между данной группой и другими пациентами из всех групп также не было. Вероятно, более длительная, чем в основных группах больных, гидратация, проводимая в группе повторного вмешательства, позволила избежать развития КИН.

Сравнение больных с эндоваскулярными вмешательствами бедренным и радиальным доступом.

В группе из 133 пациентов, которым вмешательства проводились радиальным доступом, в 11,4% случаев отмечалась КИН (у 9 пациентов), а в группе из 130 пациентов, у которых применяли бедренный доступ, КИН отмечалась в 10,4% случаев (8 пациентов), разница недостоверна, Р=0,49. Применяемый доступ (бедренный или трансрадиальный) не оказывал влияния на частоту КИН (Рис. 8).

Как уже отмечалось, больные с бедренным доступом равномерно распределялись по группам. Каких-либо закономерностей внутри групп, по динамике РКК или частоте КИН не выявлено. Мы не встречали в литературе работ, в которых бы сравнивали доступы по степени влияния на функцию почек. Хотя, казалось бы, манипуляции в инфраренальном отделе брюшной аорты бедренным доступом могли увеличивать риск атероэм-болии почек. Однако, по нашим данным, разницы по частоте индуциро-

ванной почечной дисфункции не было, что свидетельствует о преимущественном влиянии КВ на развитие нефропатии.

□ РКК исходно

□ РКК 2-е сутки В РКК 3-й сутки

РКК мл/мин

Бедренный Радиальный

Рис. 8. Динамика расчетного клиренса креатинина (РКК) в подгруппах больных с бедренным и радиальным доступом на 2-е и 3-е сутки

Меры профилактики и их влияние на частоту развития КИН.

Как указывалось выше, в нашем исследовании являлась универсальным средством профилактики КИН. Больным с исходным повышением уровня CK дополнительно вводили АЦЦ. Результаты сравнения этих двух групп представлены в табл. 8.

Как видно из таблицы, преимущественной тенденцией в динамике клиренса креатинина при применении АЦЦ вместе с гидратацией было его увеличение, достоверно значимое в группах Йодиксанола и Йоверсола. В то же время, при применении только гидратации преимущественно наблюдалось снижение РКК (отрицательные значения разницы), за исключением группы Йоверсола, где РКК нарастал.

Кроме того, в группе с исходно сниженной фильтрационной функцией почек увеличение РКК было относительным, а уровень РКК не достигал нормальных значений. В то же время в группе с нормальной функцией по-

32

чек снижение PKK было очень незначительным, и уровень РКК оставался в пределах нормальных значений, значительно выше 60 мл/мин.

Табл. 8. Изменение расчетного клиренса креатинина (РКК) в зависимости

от способа профилактики КИН.

ГРУППА Профилактика Прирост РКК спустя 1 сутки (мл/мин) Прирост РКК спустя 2 суток (мл/мин)

Йодиксанол Гидратация+АЦЦ 1,59 2,56*

Гидратация -3,2 -3,9

Йогексол Гидратация+АЦЦ 0,37 2,21

Гидратация -2,1 -1

Йоверсол Гидратация+АЦЦ 3,14 5,46*

Гидратация -0,7 3,1*

Йопромид Гидратация+АЦЦ 2,26 1,36

Гидратация -2,6 -3,3

*Р < 0,05 по сравнению с иходным уровнем.

Наши данные согласуются данными других исследователей об эффективности АЦЦ в профилактике КИН [Durham J. et al. 2002, Shyu К. et al. 2003, Marenzi G. et al. 2003, Goldenberg I. et al. 2004]. Вероятно, применение АЦЦ позволило избежать снижения РКК у больных с компрометированной почечной функцией, т.к. по всем основным параметрам (возраст, наличие сахарного диабета, распространенность атеросклеротического поражения) в этой группе было больше больных с факторами риска КИН. Вопрос, о том, свидетельствует ли отсутствие положительной динамики РКК в группе, в которой АЦЦ не применялся, о необходимости вводить его всем перед ведением KB, остается открытым.

Влияние коитраст-индуцироваиной нсфроиатии на исходы эидоваскулярных вмешательств.

По клиническим исходам в госпитальном периоде группы не различались. В группе Йодиксанола был 1 случай острой почечной недостаточности, потребовавший заместительной терапии в течение 2 суток, с восстановлением фильтрационной функции почек в течение 1 недели. В этой же группе был 1 смертельный исход от полиорганной недостаточности у больного с повторным экстренным эндоваскулярным вмешательством в течение суток, с кровопотерей, потребовавшей кровезамещения. В группе Йогексола осложнений в госпитальном периоде не было. В группе Йовер-сола был 1 смертельный исход от острой сердечно-сосудистой недостаточности, а в группе Йопромида летальных исходов не было (рис. 9).

В течение 1 месяца наблюдения в группе Йодиксанола было 1 повторное вмешательство, в группе Йогексола 1 контрольное ангиографиче-ское исследование, в группе Йоверсола 1 случай прогрессирования ХПН, без гемодиализа, а в группе Йопромида 1 повторная госпитализация по поводу рецидива основного заболевания.

За время наблюдения до 1 года в группе Йодиксанола был 1 случай прогрессирующей почечной недостаточности с гемодиализом и смертельным исходом. В группе Йогексола было 2 смертельных исхода от сердечно-сосудистых причин. В группе Йоверсола был 1 случай прогрессирующей хронической почечной недостаточности, со смертельным исходом от желудочно-кишечного кровотечения, а в группе Йопромида было 2 смертельных исхода от сердечно-сосудистых причин. Группы статистически не различались по «жестким» конечным клиническим точкам в госпитальном периоде и в течение 1 года после вмешательств. В каждой группе было по 2 госпитализации для повторных вмешательств по поводу основного заболевания (Рис. 10).

По летальности в госпитальном периоде в течение 1 месяца и 12 месяцев группы достоверно не различались. Общее число неблагоприятных

34

исходов было небольшим и статистически достоверной разницы между группами сравнения не получено (рис. 9 и 10).

ч\

"••¿у,

Ча — □

гтг^

■Д-Йодиксанол О Иогексол Йоверсол -'Т-Йопромид

10 12

Рис. 9. Выживаемость (в %) без осложнений в сравниваемых группах в течение 12 месяцев наблюдения.

юо О^ ♦

96 ""-Д...

-Л- Йодиксанол "а -От Йогексол Йоверсол "••д -V- Йопромид

10 12

Рис. 10. Выживаемость, повторные вмешательства и гемодиализ (в процентах) в сравниваемых группах в течение 12 месяцев наблюдения.

В целом, в наших наблюдениях госпитальный и отдаленный прогноз больных был благоприятным. В других исследованиях, в которых отслеживался прогноз больных, непосредственные и отдаленные исходы заболевания были менее благоприятными [Levy Е. et al. 1996, Chalmers N. et al. 1999, Gruberg L. et al. 2000, Aspelin P. et al. 2003]. Включение больных преимущественно с почечной дисфункцией, почти исключительно с ИБС, часто с острым коронарным синдромом, а также разные протоколы, применяемые для профилактики КИН в этих исследованиях, явились возможной причиной различий с нашими наблюдениями.

Прогностическая значимость КИН.

Многовариантный анализ показывает, что если исходный уровень СК в пределах нормальных значений, а значение РКК выше 75 мл/мин, то риск развития КИН минимальный.

У 4 больных, у которых в дальнейшем развилась острая или хроническая почечная недостаточность, за двое суток после вмешательства отмечалась КИН, однако у большинства больных с КИН (всего 13) дальнейшее течение заболевания было неосложненным. Прогностическая ценность в предсказании дальнейшего ухудшения почечной функции в данном случае равна 4/4+13=4/17=23,5%. Иными словами повышение уровня СК на 25% от исходного за три дня наблюдения имеет невысокую прогностическую ценность.

Повышение уровня СК более чем на 50% от исходного отмечалось у 2-х из 4 больных, у которых в дальнейшем развилась острая или хроническая почечная недостаточность. В этом случае прогностическая ценность повышения СК оказалась равной 2/(2+2)=2/4= 50%.

Еще большую прогностическую ценность имеет повышение уровня СК более чем на 40 мкмоль/л (0,45 мг/дл). Хроническая почечная недостаточность (с необходимостью гемодиализа) развилась у 3-х больных из 4-х,

36

у которых отмечалось повышение CK более чем на 40 мкмоль/л. Прогностическая ценность данного признака равна 3/(1+3)=3/4=75%.

Согласно регрессионному анализу повышение уровня CK > 40 мкмоль/л оказалось важнейшим предиктором неблагоприятного исхода.

Риск КИН в зависимости от различных предикторов также изучался с помощью нелинейного регрессионного анализа, который продемонстрировал ассоциативную связь между факторами риска и частотой развития КИН. По нашим данным факторами риска КИН по степени убывания значимости являлись: исходный уровень CK более чем 170 мкмоль/л, РКК менее 30 мл/мин, объем вводимого КВ более 500 мл, возраст старше 70 лет и сахарный диабет. Менее значимыми факторами риска оказались: ИМТ менее 25, мужской пол, застойная сердечная недостаточность, умеренное снижение РКК (30-59 мл/мин).

Менее половины больных в нашем исследовании имели ПД до эндо-васкулярного вмешательства. Кроме того, критерием КИН мы считали повышение уровня CK на 25% и более от исходного. Возможно, что применение более жестких критериев для определения КИН (повышение CK на >

0.5.ммоль/л), применяемые в других исследованиях [Mehran R., et al. 2004, мета-анализ Solomon R. et al. 2005 и др.], включение больных не только с компрометированной почечной функцией, повлияло на наши заключения, несколько отличающиеся от других исследований.

ВЫВОДЫ:

1. Современные изоосмолярное и низкоосмолярные контрастные вещества: Йодиксанол, Йогексол, Йоверсол и Йопромид не различаются по частоте контраст индуцируемой нефропатии. Они одинаково безопасны для применения в интервенционной кардиологии и ангиологии.

2. Применение Йоверсола и Йодиксанола при эндоваскулярных

вмешательствах у большинства больных с умеренной почечной дисфункцией не приводит к ухудшению функции почек.

3. При умеренной почечной дисфункции и нормальной функции почек риск развития контраст-иидуцированной нефропатии невысокий и не зависит от типа контрастного вещества.

4. Повышение уровня сывороточного креатинина на 25% от исходного после эндоваскулярного вмешательства существенно не влияет на прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

5. Повышение уровня сывороточного креатинина на 50% от исходного или 40 мкмоль/л после эндоваскулярного вмешательства прогностически неблагоприятный признак и с высокой степенью вероятности предсказывает неблагоприятный исход в течение 1 года после вмешательства.

6. Нормальный уровень сывороточного креатинина до и после эндоваскулярного вмешательства - хороший прогностический признак.

7. Исходная почечная дисфункция, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, увеличивают вероятность развития контраст-иидуцированной нефропатии после эндоваскулярного вмешательства.

8. Сосудистый доступ - бедренный или радиальный, применяемый в интервенционной кардиологии и ангиологии, не влияет на частоту контраст-иидуцированной нефропатии.

9. Выполнение простых и доступных мер по профилактике КИН (адекватная гидратация и применение антиоксидантов) позволяет избежать ухудшения почечной функции даже у больных с исходной почечной дисфункцией и при введении больших объемов контрастных веществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Больным, у которых планируется эндоваскулярное вмешательство, следует определять уровень сывороточного креатинина и расчетный клиренс креатинина до и спустя 1 и 2 суток после вмешательства.

2. Всем больным до и после эндоваскулярного вмешательства необходимо проводить адекватную гидратацию в течение суток внутривенным введением изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 1 мл/кг/час.

3. У больных с повышенным риском развития КИН дополнительно проводить профилактику введением ацетилцпстеина в дозе 1200 мг за 2 ч до исследования и спустя 12 и 24 ч.

4. С целью профилактики КИН у больных с почечной дисфункцией избегать повторного введения KB в течение 7 суток от первого введения. Повторное определение уровня сывороточного креатинина и расчетного клиренса креатинина позволит избежать осложнений.

5. Проведение эндоваскулярного вмешательства возможно на следующие сутки после диагностической ангиографии, если применять меры по профилактике КИН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Дундуа Д.П., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Артамонова Ю.В., Дроздов С.А., Былов К.В., Кавтеладзе З.А. Сравнение рентгенокон-трастных препаратов по нефротоксичности: результаты рандомизированного исследования / Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - Москва, 2010. - №20. - стр. 26-33.

2. Дундуа Д.П., Кавтеладзе З.А., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Травин Г.Ю., Артамонова Ю.В., Дроздов С.А., Былов К.В. Контраст-индудированная нефропатия: обзор литературы и предварительные данные клинического исследования / Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - Москва, 2007,- № 4, стр. 52-58.

3. Дундуа Д.П., Кавтеладзе З.А., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Травин Г.Ю., Артамонова Ю.В., Дроздов С.А., Былов К.В. Контраст-индуцированная нефропатия: методы профилактики и лечения / Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - Москва, 2008. - № 14. - стр. 34-35.

4. Дундуа Д.П., Карташов Д.С., Бабунашвили A.M., Артамонова Ю.В., Кавтеладзе З.А. Неизбежна ли контраст-индуцированная нефропатия в ответ на введение контрастного вещества / Медицинская визуализация. - Москва, 2010. - Принято к печати.

5. Дундуа Д.П., Кавтеладзе З.А., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Травин Г.Ю., Артамонова Ю.В., Дроздов С.А., Былов К.В. Контраст-индудированная нефропатия / Частная медицина, т.З. Юбилейный сборник трудов ЦЭЛТ. - Москва, 2008. - стр. 154-163

6. Дундуа Д.П., Кавтеладзе З.А., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Травин Г.Ю., Глаголев В.Э. Коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме / Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - Москва, 2008.- № 14.- стр. 33-34.

7. Бабунашвили A.M., Иудин И.Е., Дундуа Д.П., Карташов Д.С., Кавтеладзе З.А. Эффективность стентов покрытых сиролимусом в лечении диффузных поражений коронарных артерий / Кардиология. - 2006. -№ 11.-стр. 6-11.

8. Бабунашвили A.M., Кавтеладзе З.А„ Дундуа Д.П. и др. Зависимость непосредственного успеха транслюминальной коронарной ангиопластики от локализации и характера атеросклеротического поражения в коронарной артерии / Кардиология. - 1998,- N8.- стр. 18-27.

9. Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Артамонова Ю.В., Дундуа Д.П., Кавтеладзе З.А. Оценка среднесрочных отдаленных результатов (более 4 лет) имплантации стентов с лекарственным покрытием и без него / Материалы Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2007.

10. Кавтеладзе З.А., Дроздов С.А., Дундуа Д.П.. Эндоваскулярное лечение больных с поражением брахиоцефальных артерий / Материалы Четвертой московской ассамблеи «Здоровье столицы». - Москва, 2005.

Несмотря на очевидные успехи, достигнутые в современной интервенционной кардиологии и ангиологии, проблема безопасности проводимых вмешательств остается актуальной. Контрастные вещества (КВ), применяемые для визуализации сосудов, обладают нефротоксичностью, вызывая т.н. контраст-индуцированную нефропатию (КИН). При развитии КИН возрастает вероятность хронической почечной недостаточности (ХПН), которая значительно ухудшает прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эндоваскулярное лечение нередко повторно проводится у тяжелой категории больных старшей возрастной группы с тяжелыми заболеваниями, такими как мультифокальный атеросклероз, сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, хронические заболевания почек и др. Активное применение с диагностической целью рентгеновской компьютерной томографии, ангиографии с введением КВ увеличивает не только суммарную лучевую нагрузку, но и риск развития контрастной нефропатии и ХПН в дальнейшем. Поэтому, предотвращение КИН важная проблема современной медицины и интервенционной кардиологии.

Диссертационная работа посвящена актуальной теме — предотвращению КИН у больных, которым проводят эндоваскулярные вмешательства на сердце и периферических артериях. Выбрана категория больных именно с вмешательствами, при которых риск развития КИН наибольший.

Научная новизна

Работа является первым систематическим исследованием по сравнению 4 основных КВ, применяемых в современной интервенционной ангиологии и кардиологии. Подобраны адекватные для сравнения группы больных. На достаточно большом клиническом материале подробно изучены параметры, отражающие функциональное состояние почек в ближайшем госпитальном периоде и в отдаленные сроки - в течение 12 месяцев после вмешательства.

Впервые подробно изучена эффективность простых и доступных для повсеместного применения мер по профилактике КИН. Показано, что при их строгом соблюдении, КИН редко возникает после эндоваскулярных вмешательств. Предпринята попытка прогнозировать исходы эндоваскулярных вмешательств в отдаленные сроки в зависимости от частоты КИН. Убедительно показано, что нормальные исходные функциональные параметры, отражающие фильтрационную функцию почек, имеют положительную предсказывающую ценность. С другой стороны, внимательное отношение к больным из группы риска развития КИН позволит проводить эндоваскулярные вмешательства без тяжелых последствий.

Объект исследования

Объектом исследования были 263 пациента старше 18 лет, которым проводились эндоваскулярные вмешательства с применением рентгеноконтрастных средств. В зависимости от КВ, применяемого при вмешательстве, больные разделены на 4 группы: Иодиксанола, Иогексола, Йоверсола и Йопромида. Исследование рандомизированное, одноцентровое. В него вошли пациенты с ИБС, стабильной стенокардией, острыми коронарными синдромами, хронической артериальной недостаточностью 2 и 3 ст, поражениями периферических, сонных и почечных артерий, аневризмой аорты. Существенная часть больных страдала сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет и артериальная гипертензия. Все это свидетельство репрезентативности объекта исследования.

Методы исследования

Методы исследования, применяемые в работе - осмотр, сбор анамнеза, физикальное исследование, ЭКГ, инструментальные методы оценки состояния артериального русла, такие как: ультразвуковое дупплексное сканирование, мультиспиральная компьютерная томография, селективная ангиография. Лабораторные исследования выполнялись на современных биохимических автоматических анализаторах, позволяющих с высокой воспроизводимостью проводить точные расчеты. Статистическая обработка данных выполнена с применением стандартных методов описательной и аналитической статистики.

Достоверность научных положений

Научные положения, сформулированные в диссертации, логически вытекают из полученных результатов. Достаточно большой клинический материал, методы, применяемые в исследовании, сроки наблюдений за пациентами и характер обработки данных делают результаты исследования достоверными.

Цель исследования

Цель исследования - изучить сравнительную нефротоксичность различных изоосмолярных и низкоосмолярных рентгеноконтрастных веществ, применяемых в интервенционной кардиологии и ангиологии, и разработать систему мер профилактики и лечения контраст-индуцированной нефропатии.

Задачи исследования

1. Сравнить нефротоксичность изоосмолярных и низкоосмолярных неионных рентгеноконтрастных веществ: Йодиксанола, Йогексола, Иоверсола и Иопромида с целью определения наиболее безопасного контрастного вещества для применения в интервенционной кардиологии и ангиологии.

2. Изучить прогноз в ближайшем и отдаленном периодах у больных с контраст-индуцированной нефропатей после эндоваскулярных вмешательств.

3. Оценить влияние факторов риска на частоту развития контраст-индуцированной нефропатии.

4. Оценить эффективность методов профилактики контраст-индуцированной нефропатии.

5. На основании полученных результатов выработать практические рекомендации по снижению риска развития контраст-индуцированной нефропатии и лечению ее последствий.

Научные положения, выносимые на защиту

На основе полученных данных впервые сформулировано понятие о группе невысокого риска развития КИН. На основании анализа динамики функциональных параметров четко определено понятие высокого риска развития осложнений после чрескожных эндоваскулярных вмешательств. Показаны возможности профилактики КИН и осложнений в госпитальном и отдаленном периодах. Всем больным, госпитализированным для проведения эндоваскулярного вмешательства, рекомендовано проводить внутривенную гидратацию изотоническим раствором хлорида натрия, начиная ее за 2 часа до вмешательства и продолжая в течение суток. У больных с повышенным уровнем сывороточного креатинина оправдано дополнительное применение ацетилцистеина в больших дозах.

Практическая значимость

Показано, что в практической работе уже на амбулаторном этапе можно выделить группу больных с повышенным риском развития КИН. Контингент больных по основным нозологиям и сопутствующим заболеваниям типичен для интервенционной кардиологии и ангиологии, однако вопросы безопасности КВ и их нефротоксичности столь подробно изучаются впервые. Исследование одноцентровое, рандомизированное. Статистическая обработка данных проведена с применением методов вариационной статистики, что позволяет доверять полученным результатам.

На основе полученных данных впервые сформулировано понятие о группе невысокого риска развития КИН. Лабораторный контроль для определения функциональной способности почек применяется повсеместно. Меры по профилактике КИН доступны в любом лечебном учреждении. Главное - неукоснительно следовать простым мерам по профилактике КИН. Результаты работы используются в каждодневной практике работы Центра Эндохирургии и Литотрипсии, Научно-практического центра интервенционной Кардиоангиологии.

Область применения результатов

Результаты работы могут быть внедрены в практику отделений интервенционной кардиологии и ангиологии, лабораторий рентгенохирургии, а также отделений лучевой диагностики, в которых проводятся исследования на рентгеновском компьютерном томографе с внутривенным введением КВ. При наличии подготовленных специалистов и соответствующего технического оснащения рентгенооперационной, учебных пособий и материалов результаты исследования могут быть учебным пособием для врачей на кафедрах усовершенствования и сертификационных циклов.

Список публикаций

1. Дундуа Д.П., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С., Артамонова Ю.В., Дроздов С.А., Былов К.В., Кавтеладзе З.А. Сравнение рентгеноконтрастных препаратов по нефротоксичности: результаты рандомизированного исследования // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2010. - №20. -С. 26-33.

ВЫВОДЫ

1. Современные изоосмолярное и низкоосмолярные контрастные вещества: и ЧУ

Иодиксанол, Иогексол, Иоверсол и Иопромид не различаются по частоте контраст-индуцируемой нефропатии. Они одинаково безопасны для применения в интервенционной кардиологии и ангиологии.

2. Применение Иоверсола и Иодиксанола при эндоваскулярных вмешательствах у большинства больных с умеренной почечной дисфункцией не приводит к ухудшению функции почек.

3. При умеренной почечной дисфункции и нормальной функции почек риск развития контраст-индуцированной нефропатии невысокий и не зависит от типа контрастного вещества.

4. Повышение уровня сывороточного креатинина на 25% от исходного после эндоваскулярного вмешательства существенно не влияет на прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

5. Повышение уровня сывороточного креатинина на 50% от исходного или на 40 мкмоль/л после эндоваскулярного вмешательства - прогностически неблагоприятный признак и с высокой степенью вероятности предсказывает неблагоприятный исход в течение 1 года после вмешательства.

6. Нормальный уровень сывороточного креатинина до и после эндоваскулярного вмешательства - хороший прогностический признак.

7. Выраженная почечная дисфункция, возраст старше 70 лет, сахарный диабет увеличивают вероятность развития контраст-индуцированной нефропатии -после эндоваскулярного вмешательства.

8. Сосудистый доступ - бедренный или радиальный, применяемый в интервенционной кардиологии и ангиологии, не влияет на частоту контраст-индуцированной нефропатии.

9. Выполнение простых и доступных мер профилактики (адекватная гидратация и применение ацетилцистеина) позволяет избежать ухудшения почечной функции даже у больных с исходной почечной дисфункцией и при введении больших объемов контрастных веществ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным, у которых планируется эндоваскулярное вмешательство, следует определять уровень сывороточного креатинина и расчетный клиренс креатинина до и в течение двух суток после вмешательства.

2. Всем больным до и после эндоваскулярного вмешательства необходимо проводить адекватную гидратацию в течение суток внутривенным введением изотонического раствора хлорида натрия со скоростью 1 мл/кг/час.

3. У больных с повышенным риском развития КИН дополнительно проводить профилактику введением ацетилцистеина в дозе 1200 мг за 2 ч до исследования и спустя 12 и 24 ч.

4. С целью профилактики КИН у больных с почечной дисфункцией избегать повторного введения KB в течение 7 суток от первого введения. Повторное определение уровня сывороточного креатинина и расчетного клиренса креатинина позволит избежать осложнений.

5. Проведение эндоваскулярного вмешательства возможно на следующие сутки после диагностической ангиографии, если применять меры по профилактике КИН.