Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническая эффективность применения гликозаминогликанов у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом на фоне диабетической нефропатии

На правах рукописи

ООоОиоо^»'

Козлова Лидия Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ У БОЛЬНЫХ С ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ . ЗНАЧИМЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

НА ФОНЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ОЕЗ 1Ш

Воронеж - 2012

005008850

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 21 февраля 2012 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «~^>> 2012 г.

Кузнецов Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Золоедов Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Юрий Иванович

Ученый секретарь диссертационного совета

А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно - сосудистае заболевания будут оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира в XXI веке, несмотря на не прерывное совершенствование методов диагностики и лечения кардиологических больных (Чазов Е.И., 2008; Сидоренко Б.А., 2004; Кухарчук В.В., 2002; Аронов Д.М., 2002; Харченко В.И., 2001; Закирова А.Н., 2001; Врублевский А.В., 2003; Stone G.W., Berger Р.В., 2010). Это связано, в первую очередь, со старением населения, увеличением потребления жиров, избыточным высококалорийным питанием и снижением уровня физической активности, что приводит к ожирению. Ожирение является одним из ведущих факторов риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа. Таким образом, сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и СД - нередкая неблагоприятная клиническая ситуация. По прогнозу экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2020 г. ожидается, что ИБС станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти людей (Murray CJ. et al., 1997). Коэффициенты смертности от ИБС в Российской Федерации, как у мужчин, так и у женщин, в 3 раза превышают среднеевропейские показатели (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Л., 2005). В основе этого заболевания лежит атеросклеротическое поражение сосудов, снабжающих миокард. При СД атеросклеротические процессы получают «ускорение», причём это характерно для больных во всех возрастных группах. Атеросклероз коронарных артерий при нарушении углеводного обмена имеет особенности. Как правило, преобладают диффузные и множественные поражения как дистальных, так и проксимальных отделов коронарного русла. Кроме того, атеросклеротические бляшки чаще изъязвляются и разрываются, что обусловливает развитие острых ишемических синдромов (Дедов И.И. 2003; Волков В.И. 2007; Александров А.А. 2001; Токмакова А.Ю., 2005; Чазова Т.Е., 2001; Арутюнов Г.Л., 2004; Панченко Е.П., 2004; Соколов Е.И., 2002; Левина Л.И. 2005; Nichols G.A., Young L.H. et al., 2009). Своевременным и самым надёжным методом диагностики атеросклеротических изменений остаётся селективная коронароангиография (КАГ), выявляющая степень, локализацию и протяжённость поражения коронарного русла. Количество больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом, которым выполняются процедуры эндоваскулярных и хирургических реваскуляризации миокарда, увеличивается ежегодно.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при коронарографии и чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) ассоциируется с риском развития контраст - индуцированной нефропатии (КИН). Это связано с тем, что основной путь экскреции рентгеноконтрастных средств из организма осуществляется через почки (Кармазановский Г.Г., Поляев Ю.А., 2007; Дундуа Д.П., Бабунашвили А.М., 2010; Шульженко Л.В., Батыралиев Т.А., 2010; Волгина Г.В., 2007; Mehran R. et al., 2004; Dangas G. et al., 2005). КИН с переходом в хроническую почечную недостаточность часто

3

возникает у больных с исходно нарушенной функцией почек, на фоне сахарного диабета. Большинство данных, полученных из исследований, указывают на то, что у больных, имеющих хроническую болезнь почек и СД, риск развития КИН приближается к 50% (Шульженко JI.B., 2009; Manske C.L., 1990). Количество выполняемых диагностических и терапевтических коронарных интервенций растёт из года в год. Среди больных, подвергающихся КАГ и ЧКВ, возрастает доля пациентов с более тяжёлым состоянием, коморбидными заболеваниями. Поэтому закономерно увеличивается и число больных в группе риска развития КИН. По этой причине прогнозирование и профилактика нефропатии, индуцированной применением контрастных веществ, у больных ИБС и нарушенной функцией почек является актуальной проблемой и нуждается в изучении. К тому же повышенный риск развития КИН у больных с ИБС с почечной дисфункцией не должен быть основанием для отказа от выполнения необходимых эндоваскулярных вмешательств.

В этой связи привлекает внимание применение препарата из группы гликозаминогликанов сулодексид (Sulodexide, «Вессел Дуэ Ф», Alpha Wassermann, Италия, 003150/08.07.93), оказывающего антитромботический, профибринолитический, антикоагулянтный и вазопротективный эффекты на уровне макро - и микрососудов (Дедов И.И., Шестакова М.В., 1997; Костыро Я.А., 2008; Gluhovschi G., 2001; Solini A. et al., 1994).

Повышение отрицательного заряда сосудистой стенки в сочетании с активацией выброса из эндотелия простациклина ослабляет адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к интиме сосудов, агрегацию кровяных пластинок, пролиферацию и продукцию гладкомышечными клетками и перицитами фиброзной ткани, благодаря чему ослабляется процесс стенозирования. Кроме того, под влиянием препарата возрастает содержание и активность липолитического фермента — липопротеинлипазы циркулирующей крови, в результате чего снижается уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов при умеренном повышении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Таким образом, возможность профилактического применения сулодексида у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом на фоне диабетической нефропатии с факторами риска развития КИН является актуальной и обоснованной.

Цель исследования: изучить клиническую эффективность применения сулодексида у больных сахарным диабетом 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла в контексте профилактики латентной нефропатии, индуцированной введением контрастных веществ.

Задачи исследования:

1. Проанализировать литературные данные по частоте, факторам риска, патоморфологии, клинике и осложнениям контраст - индуцированной нефропатии у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла.

2. Установить частоту развития КИН у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла после проведения ангиографической лечебно-диагностической манипуляции.

3. Провести верификацию факторов риска почечной дисфункции у больных СД 2 типа с поражением коронарного русла после проведения КАГ.

4. Изучить клиническую эффективность превентивного применения сулодексида у больных с латентной диабетической нефропатией и ИБС, имеющих высокий риск развития КИН после лечебно-диагностического эндоваскулярного вмешательства.

5. Оценить качество жизни у больных с ИБС и латентной диабетической нефропатией после лечебно-диагностического эндоваскулярного вмешательства на фоне превентивной терапии гликозаминогликанами.

Научная новизна

Впервые в Воронежской области оценена частота КИН у больных СД 2 типа после проведения КАГ, определены факторы риска ее развития и прогностическая значимость.

Показана возможность улучшения подготовки и проведения рёнтгеноконтрастных лечебно — диагностических процедур со снижением риска развития КИН.

Разработаны мероприятия по профилактике возникновения КИН у больных СД 2 типа с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом при проведении коронароангиографии.

Изучена клиническая эффективность применения сулодексида у больных с факторами риска развития КИН, ’

Исследовано качество жизни у больных с латентной диабетической нефропатией и ИБС после лечебно - диагностической КАГ на фоне превентивной терапии сулодексидом.

Практическая значимость

В диагностике и лечении пациентов с СД 2 типа и поражением коронарных артерий необходим комплексный подход с оценкой индивидуализированных факторов риска развития КИН.

Для объективной оценки состояния больных СД 2 типа с коронарным атеросклерозом и риска развития перипроцедурной КИН после проведения рентгеноконтрастных лечебно-диагностических процедур необходимо рационально проводить оценку физиологического состояния пациента, с целью повышения эффективности проводимого лечения и снижения риска развития осложнений.

Доказана целесообразность включения сулодексида в стандартные схемы лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Отмечается высокая распространенность КИН среди пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

2. Применение сулодексида создаёт предпосылки для профилактики почечной дисфункции, оказывая антипротеинурический эффект, корригируя нарушения липидного обмена, свёртывающей системы крови.

3. Применение комплексных схем лечения больных СД 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий с включением сулодексида позволяет улучшить клинические, медико-экономические показатели.

4. Использование сулодексида в комплексной терапии пациентов с ИБС и СД 2 типа позволяет повысить показатели качества жизни в реабилитационном периоде.

Апробация работы ^

Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко», кафедры терапии с курсом интенсивной кардиологии и аритмологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко». Результаты работы обсуждались на IV и V научно - практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе» (Воронеж, 2010, 2011), на международной конференции «Новые подходы к фармакотерапии ИБС» (Катанья, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности кардиологического, эндокринологического отделений ГУЗ «ВОКБ №1», в учебном процессе кафедры терапии с курсом интенсивной кардиологии и аритмологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н Бурденко», кафедры анестезиологии и реаниматологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе

4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для кандидатских диссертаций.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственного исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации, список литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками. Список литературы состоит из 203 источников (79 отечественных и 124 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных в работе задач проведен клинический анализ течения сахарного диабета 2 типа у больных, обратившихся за

амбулаторной и стационарной помощью в эндокринологическое и кардиологическое отделения ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1» в период с 2001 по 2009 гг. Всем пациентам планировалось проведение коронароангиографии.

Критерии включения: наличие сахарного диабета 2 типа среднетяжелого течения в фазе компенсации и субкомпенсации в сочетании с артериальной гипертензии I-III степени и ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения III-IV ФК); добровольное информированное согласие пациента.

Критерии исключения: симптоматические формы артериальной

гипертензии, гемодинамически значимые пороки сердца, тяжелая степень тяжести и декомпенсация СД 2 типа, постоянная форма мерцательной аритмии, некоронарогенные заболевания миокарда, тяжелая сопутствующая патология, сахарный диабет 1 типа, злокачественные новообразования.

Тип СД, компенсацию и степень тяжести оценивали в соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (Москва, 2009). Диагноз «артериальная гипертензия» устанавливали в- соответствии с критериями, изложенными в Национальных рекомендациях экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии, пересмотр 2008 года. Диагноз «ИБС» - в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, составленными рабочей группой экспертов секции хронической ишемической болезни сердца ВНОК, пересмотр 2008 года и согласно Канадской ассоциации кардиологов (Campeau L, 1976).

Контраст - индуцированную нефропатию диагностировали при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 25% или на 44 мкмоль/л от базового уровня в течение 48 часов после проведения процедуры с применением реттеноконтрастного средства.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом.

Дизайн исследования: было проведено открытое проспективное

рандомизированное сравнительное клиническое исследование с открытой оценкой конечных точек. Этапами исследования явились:

1. Скрининг (7 дней).

2. Исследование основных клинических и биохимических параметров анализа крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина и альбуминурии, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), офтальмологическое и кардиологическое обследование, УЗДС, контроль коагулограмм, морфофункциональных параметров сердца, функциональных возможностей и качества жизни у пациентов с СД 2 типа (исходно, через 1, 3 и 10 дней).

3. Проведение сравнительного клинического анализа влияния 6месячного лечения сулодексидом на основные медико-экономические показатели и качество жизни у пациентов с СД 2 типа (SF - 36).

4. Исследование влияния клинических показателей на качество жизни у больных с СД 2 типа в течение 6-ти мес.

Объектом исследования явился 121 пациент. Исключены из участия в исследовании 9 больных: с 2-мя пациентами потеряна связь, у 2-х пациентов появились побочные эффекты на прием сулодексида (аллергические реакции: кожная сыпь) и 2 пациента отказались от участия в исследовании по личным соображениям.

Среди респондентов было 57 (50,8%) мужчин и 55 (49,1%) женщин, в возрасте старше 50 лет (средний возраст- 61,5±1,8 года) и индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м2 и выше.

Обследование пациентов проводилось исходно при проведении рандомизации (0 неделя), а также через 1, 3 и 10 дней и 6 мес. терапии. Всем пациентам проведены стандартное клиническое (со сбором анамнеза) и лабораторно-инструментальное исследования основных клинических и биохимических параметров анализа крови (включая определение уровня креатинина сыворотки крови до и через 48 часов после проведения КАГ) и мочи. Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) исследовали методом жидкостной ионообменной хроматографии высокого давления на анализаторе BIO - RAD D10 (Франция). СКФ рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта (норма: для мужчин 100-150 мл/мин/1,73м2, для женщин 85-130 мл/мин/1,73м2), Альбуминурию/протеинурию определяли по стандартным методикам в суточной моче. Общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом на анализаторе «Labsystem Multiskan МС» (США), расчёт уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) осуществляли по формуле W. Friedewald (1972), коэффициента атерогенности (КА) по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977) с использованием наборов реагентов «Хербос Диагностика» (Хорватия). При проведении ЭхоКГ (VIVID - 7, GE, США) анализировали следующие морфофункциональные показатели сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), конечный диастолический размер левого предсердия (КДР ЛП), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), конечный систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Состояние гемостаза оценивали по следующим параметрам: активированное частичное

тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), фибриноген. Селективная коронарография проводилась с использованием неионного низкоосмолярного контрастного вещества «Омнипак - 300» (Iohexol-300).

Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием генерации списка случайных чисел с учетом факторов, существенно влияющих на исход

(пол, возраст, длительность СД и т.д.), для равномерного распределения указанных факторов в группах лечения.

После скрининга продолжительностью 1 неделю, все пациенты, удовлетворяющие критериям включения, по результатам рандомизации были сформированы в две группы больных, необходимых для выполнения поставленных в работе задач.

1 группу составили больные, из которых было 17 мужчин и 39 женщин (средний возраст 56,12 ± 0,49 лет).

2 группу составили пациенты, из которых было 19 мужчин и 37 женщин (средний возраст 55,11 ± 0,54 года) (р>0,05).

Пациентам 1-ой группы внутривенно вводили сулодексид (Биіосіехісіе, «Вессел Дуэ Ф», А1& №аззегтап, Италия) по 600 ЛЕ (1 ампула), предварительно растворяя его в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида за 12 часов до КАГ и в той же дозе через 6 часов после процедуры; последующие инъекции проводили в течение 7-10 суток послепроцедурного периода, а затем переходили на назначение препарата внутрь по 250 ЛЕ 2 раза в день (утром и вечером) в течение 6 месяцев.

’ 2-ая группа больных получала нефракционированный гепарин натриевую соль подкожно в дозе по 5000 МЕ за 12 часов до и через 8-12 часов после КАГ, а затем в течение 3-5 дней по 5000 МЕ три раза в сутки. Дальнейшее лечение представляло стандартные протоколы коррекции СД и ИБС.

Сулодексид внутривенно перорально .

лечение 1— Л ІГ і инношсш. 1,

Группа 1 (п=56)

п«Ш

Группа 2 (пг5&і

Д2ЧЄНИЄ —Г— -»

НФГ Стандартное лечение СД и ИВС

обследование ф О © & ф

І

ІКАГ рандомизация

О 1 3 5 10 бмес

дни

Рис.1 Схема алгоритма лечения больных с использованием сулодексида.

Критерии эффективности терапии. В качестве критериев оценки эффективности терапии были выбраны следующие параметры: оценка клинического состояния, уровень креатинина сыворотки; СКФ; микроальбуминурия; фибриноген; показатели липидного обмена; функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA; данные ЭхоКГ; качество жизни по опроснику SF-36.

Сопутствующее лечение

Медикаментозное лечение в группах существенно не различалось и проводилось согласно принятым в Российской Федерации стандартам и включало диету, гипогликемическую терапию для компенсации углеводного обмена, для контроля АД применение антигипертензивных и при необходимости приём мочегонных препаратов.

Инсулинотерапию получали 8 (25%) и 13 (16%) пациентов из 1-ой и 2-ой групп соответственно, остальные - диетотерапию и препараты группы сульфонилмочевины.

Практически у всех пациентов с СД 2 типа была выявлена умеренная артериальная гипертония с признаками недостаточности кровообращения в той или иной степени, что требовало проведения дополнительной фармакотерапии.

Все пациенты с СД 2 типа получали в качестве антигипертензивной терапии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Препараты этой группы рассматриваются как препараты выбора для лечения артериальной гипертонии у больных СД, что и определило их применение.

Фармакологическое лечение ИБС включало стандартную терапию -антиа1реганты, бета - адреноблокаторы, ИАПФ, статины, нитраты.

Для статистической обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ STATISTICA version 6.0. Описание изучаемых параметров производили путём расчёта средних выборочных значений и стандартного отклонения. Для показателей, подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

В соответствии с поставленной целью и задачами проведён анализ клинических показателей обследованных пациентов в группах (табл.1).

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных пациентов в группах (М±ш)

Показатель 1 группа (п-56) 2 группа (п-56)

Возраст, годы 56,12±0,49 55,11±0,54

Пол (м/ж), абс. 17/39 19/37

ИМТ, кг/м2 28,1±3,3 29,5±4,3

Систолическое АД, мм. рт. ст. (среднее) 141,3 ±5,3 139,6 ±4,1

Диастолическое АД, мм. рт. ст. (среднее) 82,6 ±2,8 81,3 ±3,1

Длительность СД 2 типа, годы 10,3 ±1,9 10,б± 1,1

Креатинин сыворотки, мкмоль/л 91,1±2,2 93,3±2,3

СКФ, мл/мин/1,73 м2 94,8 ±4,7 93,5 ±3,9

Холестерин, ммоль/л 5,1±0,4 5,4±0,3

Триглицериды, ммоль/л 2,6±0,2 2,4±0,1

Фибриноген, мг/дл 542,2±15,2 531,7±17,2

Гемоглобин, г/л 138,7 ±4,2 139,1 ±3,7

Объем контраста, мл 110,1±4,3 126,6±7,2

Фракция выброса левого желудочка, % 54,1 ±3,7 55,2 ±4,9

ХСН, ФК И (ЛУНА) 35 (62%) 34 (60%)

ХСН, ФК III (КУНА) 21 (38%) 22 (40%)

Гипертрофия левого желудочка, % 67 65

Инфаркт миокарда в анамнезе, % 44 41

Множественное поражение коронарных сосудов, % 66,9 70,3

Протеинурия, г/л 0,09б±0,021 0,099±0,026

Прием ИАПФ, % 51 52

Прием диуретиков, % 27,2 32,7

ТЛБАП, % 38 40

Стентирование, % 62 60

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами

Группы сравнения были сопоставимы по возрастно-половому составу, длительности заболевания, сопутствующим заболеваниям, ИМТ, исходному уровню креатинина сыворотки и СКФ, показателям липидного обмена, уровню

гемоглобина крови, фракции выброса левого желудочка (ЛЖ), частоте гипертрофии ЛЖ, недостаточности кровообращения (по классификации ИУНА), объему введенного контраста, характеру интервенционного вмешательства. В группах пациентов одинаково часто отмечался инфаркт миокарда в анамнезе, а также множественное поражение коронарных сосудов.

При проведении рентгеноконтрастных процедур (транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование) в ближайшие сроки наблюдения, в 1-ой группе больных в период госпитализации не было серьезных кардиальных и почечных осложнений, независимо от уровня креатинина после процедуры. В то время как во 2-ой группе у двух пациентов (3,6%) с КИН развился инфаркт миокарда, что относится к тяжелым осложнениям процедуры. Три пациента с развившейся острой почечной недостаточностью нуждались в проведении гемодиализа. У четвертого пациента 5 сеансов гемодиализа постепенно снизили уровень креатинина до значения, близкого к исходному. Ни у одного пациента без КИН в период госпитализации не отмечено серьезных нежелательных явлений (табл. 2).

Таблица 2

Осложнения при проведении рентгеноконтрастных процедур (ТЛБАП и

стентирование) в перипроцедурный период

Осложнения 1 группа (п=56), абс.(%) 2 группа(п=56) абс.(%)

ИМ - 2 (4%)

ОПН, с проведением гемодиализа 1 (2%) 4 (7%)

ОСИ 1 (2%) 1 (2%)

Исследование альбуминурии и функции почек.

В результате лечения сулодексидом у 50 из 56 больных в 1-ой группе отмечен антипротеинурический эффект. У 35 больных с микроальбуминурией уже через 10 дней отмечалось достоверное снижение экскреции альбумина (у половины обследуемых до нормоальбуминурии), в дальнейшем антипротеинурический эффект сохранялся и оставался неизменным даже спустя 6 мес. приема сулодексида. В то время как у пациентов из 2-ой группы достоверного изменения микроальбуминурии выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3

Динамика микроальбуминурии (мг/сут) в группах на фоне лечения (М ± гп)

Время исследования Исходно 1 день 3 день 10 день 6 мес.

1 группа (п=56) 94,1 ± 16,3 87 ±7,5 60 ±11,5 43 ± 14* 45 ±14

2 группа (п=56) 96,1 ± 13,1 98,5 ± 16,5 95,5 ±18,5 98,4 ±7,5 96,1 ± 5,5

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами.

У больных с протеинурией в целом существенной динамики уровня экскреции белка с мочой не отмечено. Снижение протеинурии в 1-й группе наблюдалось не ранее 10-го дня применения сулодексида, а достоверный антипротеинурический эффект отмечался лишь к концу 6 мес. Через 4 нед. после отмены препарата наблюдалось нарастание протеинурии (табл. 4).

Таблица 4

Время исследования Исходно 1 день 3 день 10 день 6 мес.

1 группа (п=56) 428 ± 94 432± 119 328±149 331±160* 301 ±61*

2 группа (п=56) 432 ± 73 448 ± 94 444 ± 94 438±104 454 ±94

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами,

Таким образом, назначение сулодексида больным СД 2 типа приводит к существенному снижению альбуминурии (73%) с длительным сохранением протекторного эффекта после отмены препарата. Антипротеинурический эффект наступал в более ранние сроки, был более выраженным и стойким у больных с микроальбуминурией.

Частота контраст - индуцированной нефропатии во всей популяции госпитализированных больных составила 28% (31 из 112), При сопоставимом исходном уровне почечной функции КИН значительно чаще развивалась во 2ой группе (16% и 42% соответственно, р<0,002), чем в 1-ой группе больных (рис. 2).

иКИН + НКИН-

Рис. 2. Частота КИН в группах после проведения ТЛБАП и стентирования (* - р<0,05 - различия достоверны между группами)

у всех пациентов была оценена СКФ и уровень сывороточного креатинина до и через 48 часов после проведения процедур ТЛБАП и стентирования. Полученные данные свидетельствуют о более значимом повышении креатинина и снижении СКФ у больных 2-ой группы по сравнению с пациентами из 1-ой группы. После проведения процедур ТЛБАП и стентирования уровень СКФ был достоверно снижен во 2-ой группе больных по сравнению с пациентами из 1-ой группы (95,6±5,2 и 83,2±3,7 мл/мин/1,73м соответственно, р=0,01), тогда как уровень креатинина сыворотки достоверно не изменился (89,3±4,1 и 86,5±3,3 мкмоль/л соответственно, р=0,01). Динамика креатинина и СКФ в обеих группах представлена на рис.2 и рис.З.

Динамика креатинина сыворотки через 48 часов

1 группа 2 группа

Рис. 2. Динамика креатинина в группах (* - р<0,05 - различия достоверны между группами)

Рис. 3. Динамика СКФ в группах (* - р<0,05 - различия достоверны между группами)

При сравнении пациентов с контраст - индуцированной нефропатией и без КИН не было выявлено значимых отличий в возрасте, СКФ, протеинурии, исходном уровне креатинина сыворотки, гемоглобина крови, показателях липидного спектра, фибриногена, в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, гипертрофии ЛЖ, выраженности периферической сосудистой патологии, в проводимой гипогликемической терапии для компенсации углеводного обмена и частоте применения ИАПФ и диуретиков для контроля АД. Достоверное отличие отмечено в частоте недостаточности кровообращения (III ФК по ИУНА), множественности поражении коронарных сосудов, приёме диуретиков, объеме вводимого контрастного препарата и длительности проведения контрастных процедур (ТЛБАП и КАТ).

Обобщенная сравнительная характеристика пациентов с СД 2 типа с и без КИН после проведения рентгеноконтрастных процедур (ТЛБАП и стентирование) представлена в таблице 5.

Полученные данные свидетельствуют о более высокой частоте развития КИН у больных 2-ой группы, о более значимом ухудшении почечной функции по сравнению с лицами из 1-ой группы того же возраста при проведении процедур с использованием рентгеноконтрастных средств. КИН у больных СД

2 типа ассоциируется с выраженностью кардиальной патологии, требующей серьезных интервенционных мероприятий, величиной объема контрастного препарата, приёмом диуретиков в перипроцедурный период. Она достоверно увеличивает продолжительность госпитализации, соответственно, и финансовые затраты. Характер и выраженность осложнений в перипроцедурный период определяет высокий риск осложнений при проведении КАТ у больных.

15

Таблица 5

Характеристика больных СД 2 типа с КИН и без КИН_______________

Показатель Пациенты с КИН (п=31) Пациенты без КИН (п=81)

Множественное поражение коронарных сосудов (КАГ). % 78* 60

Объем контраста, мл 149,5±10,9* 95,3±10,0

НК (IIIФК, КУНА), % 32* 8

Прием диуретиков, % 48* 21

Длительность госпитализации, дни 18,4±1,4* 11,2±0,7

ТЛБАП, % 20 34*

Стентирование, % 34* 11

Метформин 12 13

Инсулинотералия 25 16

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами

Значения СКФ достоверно не изменились у больных 1-ой группы на всех этапах исследования. В то время как во 2-ой группе СКФ достоверно уменьшилась через 10 дней и 6 мес. (табл.6).

Таблица б

Динамика СКФ мл/мин) В Г] эуппах на фо не лечения (М ± т)

Время исследования Исходно 1 день 3 день 10 день 6 мес.

1 группа (п=56) 79,5 ±1,9 82,5 ±1,3 85,2 ±1,5 82,5 ± 0,9 80,5 ±2,9

2 группа (п=56) 78,8 ±1,7 74,8 ±2,5 70,6 ± 3,3 67,5 ± 2,6* 65,6 ± 4,0*

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами

Исследование ИМТ, систолического и диастолического артериального

давления

При анализе средних значений ИМТ в группах больных СД 2 типа с атеросклерозом коронарных артерий достоверных различий не выявлено (27,1±3,3 кг/м2 и 29,5±4,3 кг/м2; р>0,05) (табл. 7).

Таблица 7

Показатели ИМ'Г, систолического и диастолического артериального давления и ______________________пульса во время лечения в группах________________________

Показатель 1-я группа (п=56) 2-я группа (п=56)

Исходно 6 мес. Исходно 6 мес.

ИМТ, кг/и1 28,1±3,3 27,1 ±2,3 29,5±4,3 30,5±3,3

Систолическое АД, мм. рт. ст. 143,4 ±3,4 136,7 ±3,5 141,1 ±3,3 146,7 ±4, 8

Диастолическое АД, мм. рт. ст. 89,5 ±0,7 86,2 ±1,2 91,5 ±0,9 93,2 ±1,4

Пульс, уд/мин 79,6 ±0,87 76,7 ±1,01 81,3 ±0,6 83,6 ±1,4

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между этапами

исследования.

Исследование морфофункциональных показателей сердца

■ Характеристика пациентов после проведения рентгеноконтрастных процедур (ТЛБАП и стентирование) представлена в таблице 8.

Таблица 8

Характеристика пациентов, подвергшихся ТЛБАП ________и стентированию в группах (М±т)___________

Показатель Группа 1 (п=56) Г руппа 2 ' (п-56)

Исходно 10-е сутки Исходно 10-е сутки

ФВЛЖ,% 52,5±0,2 53,6±0,1 51,5+0,3 54,4±0,2

КДРЛП, см 4,15±0,7. 4,1110,4 ' 4,2±0,5 4,25±0,3

КДРЛЖ, см 4,90±0,07. 4,87±0,05 4,8±0,05 4,9+0,03

КСРЛЖ, см 3,16±0,07. 3,2±0,05 3,2±0,05 3,3+0,1

ТМЖП, см 1,33±0,03. 1,31±0,1 1,35±0,05 1,37±0,03

ТЗСЛЖ, см 1,22±0,03 1,2±0,02 1,3±0,05 1,32±0,02

ММЛЖ, г 319,4±11,2. 321±11,4 318,7±9,2 322,5±9,1

ОПСС, динхс*см- 5 4800,7±330. 4780,7+325 4820±350 4826±349

Примечание: * - р<0,05- различия достоверны между этапами.

Полученные нами ЭхоКГ данные показали наличие ремоделирования ЛЖ у 100% обследованных больных СД 2 типа. Установлено, что в группах обследованных больных преобладали пациенты с концентрической гипертрофией ЛЖ (85%) и достоверно реже (р<0,05) встречалась

эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (15%). Применение сулодексида в течение 6 мес. не привело к достоверному изменению показателей ЭхоКГ.

Исследование липидного обмена

В нашем исследовании у больных СД 2 типа с атеросклерозом коронарных артерий имела место гиперхолестеринемия. С целью уточнения риска прогрессирования сердечно - сосудистых заболеваний нами рассчитывались такие показатели как общий холестерин (ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), коэффициент атерогенности, триглицериды (ТГ), которые были достоверно выше во 2-ой группе больных через 10 дней и 6 мес. терапии (табл. 9).

Таблица 9

Динамика показателей липидного обмена в группах на фоне лечения (М ± т)

Показатель Группа 1 (п-56) Группа 2 (п=56)

Исходно 10-е сутки Исходно 10-е сутки

Холестерин, ммоль/л 5,7±0,4 4,8±1,3 5,5+0,4 5,6±1,3

ХСЛПВП, ммоль/л 1,9+0,2. 1,1±0,1* 2,0±0,4 2,5±0,6

ХСЛПНП, ммоль/л 3,0±0,9. 3,0±0,4* 3,6±0,9 3,8±0,4

Коэффициент атерогенности 3,6±1,6. 3,3±0,6* 3,4±1,6 3,9±0,6

Триглицериды, ммоль/л 2,0±1,0 1,7±0,6* 2,4±1,2 3,7±0,6

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами на соответствующих этапах.

При оценке влияния сулодексида на липидный обмен отмечено достоверное снижение уровней сывороточного ХС и ТГ. Отсутствие эффекта лечения отмечалось у больных с высоким уровнем ХС (10,1±1,9 против 3,85±

0,65 ммоль/л; р<0,01). Таким образом, наибольший риск прогрессирования атеросклероза выявлен во 2-ой группе пациентов. Лечение сулодексидом положительно влияет на липидный обмен у больных СД 2 типа, что проявляется в снижении уровня холестерина и триглицеридов.

Исследование показателей системы гемостаза

При соотнесении данных коагулограмм обеих групп отличия нашли выражение только в более низкой активности факторов протромбинового комплекса (103±1,3% и 98±1,4%, р<0,05). По большинству показателей коагулограмм, характеризующих состояние гемостаза, наблюдаемые группы были полностью сопоставимы, что позволило провести оценку

антикоагулянтной эффективности сулодексида (1-я группа) и без добавления в комплексную терапию сулодексида (2-я группа). Следует особо отметить некоторые проявления антитромботического, антикоагулянтного, фибринолитического и ангиопротективного действий сулодексида (табл. 10).

Таблица 10

Показатели системы гемостаза в группах в динамике (М±т)

Показатели системы гемостаза Сроки Исследования Группа 1 (п=56) Группа 2 (п=56)

АЧТВ, с Исх. 30±0,6 31±0,5

1-е сутки 33±1,1 31±1,0

3-е сутки 34±1* 30±0,6

10-е сутки 34±0,5* 30±0,5

ПТИ, % Исх. 98±1,4 103±1,3

1-е сутки 89±1,5* 101±1,7

3-е сутки 88±1* 99±1,03

10-е сутки 90,2±1* 100±1,1

Фибриноген, г/л Исх. 4±0,2 4±0,2

1-е сутки 4,02±0,2 4,2±0,3

3-е сутки 4,2±0,2 3,8±0,2

10-е сутки 4,4±0,1 4±0,1

РФМК, г/л*10'г Исх. 7±0,5 7±0,4

1-е сутки 13±0,9* 7,3±0,7

3-е сутки 14±1,01* 8±0,7

10-е сутки 14,4±1* 8,8±1

Тромбоциты, *109/л Исх. 255±12,4 247±12

1-е сутки 23б±12 • 231±10,4

3-е сутки 24б±16 258,2±15

10-е сутки 24Ш4 250±13

Резистентность капилляров, абс.ч. Исх. 4,5±0,6 5±0,4

1-е сутки 9 ±0,8* 5,4±0,4

3-е сутки 9±0,6* 5,6±0,6

10-е сутки 9±0,3* 5,2±0,4

Примечание: * - р<0,05- различия достоверны по отношению к исходным показателям накануне и в процессе проведения терапии

Таким образом, сулодексид оказывает антикоагуляционный эффект, обладает антитромботическим действием, которое реализуется путём подавления активности внутреннего и внешнего пути образования протромбиназы. Сулодексид активирует фибринолиз, снижая, таким образом, риск развития различного рода тромботических состояний, проявляя свое профибринолитическое действие. При использовании сулодексида не было выявлено послепроцедурных гемокоагуляционных осложнений, кроме того, не отмечено геморрагических осложнений и в раннем послепроцедурном периоде. Не зафиксировано ни одного случая тромбоцитопении.

Исследование медико-экономических показателей

Продолжительность госпитализации больных из 1-ой группы составила 13,9±0,8 дней, у лиц из 2-ой группы - 15,6±1,4 дней. Различия не имели статистической значимости. У лиц с КИН этот показатель составил 17,7±1,3 дней, в то время как у лиц без КИН 11,9±0,9 дней, р<0,001.

При исследовании динамики медико-экономических показателей в группах оказалось, что через 6 мес. терапии у больных 1-ой группы количество обращений к врачу и число госпитализаций по поводу ухудшения течения заболевания достоверно снизилось (р<0,05) и составило 0,62 ± 0,07 и 0,51 ± 0,06 раза в год. В то время как у лиц 2-ой группы через 6 мес. терапии показатели составили - 2,21 ± 0,1 и 2,01 ± 0,1 раза в год соответственно (табл. 11).

Таблица 11

Основные медико-экономические показатели в группах____________

Медико-экономические показатели 1 группа 2 группа

(п=56) (п=56)

Стац. лечение, дни 13,9±0,8 15,6±1,4

Визиты к врачу, раз/год 0,62 ±0,07 2,21 ±0,1*

Число госпитализаций, раз/год 0,51 ±0,06 2,01 ±0,1*

Примечание: * - р<0,05 - различия достоверны между группами

Таким образом, использование дисперсионного анализа повторных измерений позволило выявить достоверные положительные изменения клинических и медико-экономических показателей у пациентов 1-ой группы по сравнению с пациентами 2-ой группы.

Исследование качества жизни у больных сахарным диабетом 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарных артерий

Динамическое наблюдение за уровнем качества жизни у больных двух групп через 10 дней и 6 месяцев показало, что на этапе 10 дней фиксировалась недостоверная динамика изменения качества жизни в двух группах. Для 1-ой группы динамика была направлена в положительную сторону и составила (р=0,0854), а для пациентов 2-ой группы в отрицательную сторону и составила (р=0,0624) по сравнению с предыдущим этапом.

Через 6 месяцев пациенты 1-ой группы имели достоверно более высокие показатели качества жизни в сравнении с пациентами 2-ой группы по следующим шкалам опросника: физическое функционирование (РР),

физическо-ролевое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование (Ю?), эмоционально-ролевое функционирование (ЯЕ), ментальное здоровье (МН) (р<0,05). По разделам, отражающим физическую

боль (ВР), жизненную силу (УТ) нами не было установлено достоверных различий между пациентами двух групп (табл. 12).

Таблица 12

___________Результаты исследования качества жизни у больных СД 2 типа

Шкалы опросника 8Р-36 Исходно Через 6 месяцев

1 группа (п=5б) 2 группа (п=56) 1 группа (п-56) 2 группа (гг-56)

Физическое функционировал ие № 32,7 ±21,44 35,9 ±22,8 51,7 ±3,2*,** 35,2 ± 2,8

Физическо- ролевое функционировав ие (ЯР) 40,8 ±41,7 44,7 ±43,1 42,8 ±2,44*,** 44,2 ±3,1

Физическая боль (ВР) 57,7 ±27,9 61,8 ±33,3 69,7 ±2,9*,** 62,1 ± 3,3

Общее здоровье (ОН) 46,8 ± 13,25 42,6 ±12,4 54,8 ±2,3*,** 49,6 ±2,4

Жизненная сила (УТ) 48,78 ±16,55 34,2 ±17,6 60,5 ±2,1*,** 44,2 ±2,6

Социальное функционировал ие (ББ) 66,4 ± 24,82 68,1 ±23,4 57,4 ±2,8 62,1 ± 3,4

Эмоционально- ролевое функционирован ие(ЯЕ) 50,35 ± 32,46 48,1 ±32,6 43,3 ±1,9*,** 47,1 ±2,6

Ментальное здоровье (МН) 54,1 ± 15,8 53,8 ±3,2 '54,1 ±2,8*,** 53,8 ±3,2

Примечание: * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с предыдущим

этапом; **- р<0,01 достоверность различий между группами

Таким образом, можно сделать вывод о том, что по части разделов опросника БР-Зб (РБ, КР , ВР, ОН, УТ, ИЕ, МН) пациенты, использовавшие в комплексной терапии СД 2 типа препарат сулодексид, через б мес. терапии имели достоверно более высокие показатели качества жизни по сравнению с пациентами не использовавшими его.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что высокий риск развития ИБС и периферической сосудистой патологии у больных СД 2 типа обусловливают необходимость проведения процедур с применением рентгеноконтрастных средств.

2. Установлено на основании анализа характера и выраженности осложнений в перипроцедурный и отсроченный периоды, что рентгеноконтрастные лечебно-диагностические процедуры у больных СД 2 типа с поражением коронарных артерий не являются абсолютно безопасными.

3. Предложена верификация критериев оценки факторов риска, предрасполагающих к развитию КИН у больных сахарным диабетом 2 типа, а также применение мер по профилактике нарушений функции почек.

4. Разработанная комплексная терапия (с включением сулодексида), позволяет значимо улучшить клинические и медико-экономические показатели, а также качество жизни пациентов по всем шкалам опросника БР-36 через б мес. терапии по сравнению с обычным базисным лечением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложен алгоритм обследования больных, учитывающий клиникофункциональные особенности ассоциированной патологии (СД 2 типа с поражением коронарных артерий), и включающий оценку состояния органов-мишеней, метаболических показателей с целью выявления факторов риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии.

2. Апробирована и внедрена оценка индивидуальных факторов, предрасполагающих к развитию КИН в перипроцедурный период, применение мер профилактики нарушения почечной функции у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа.

3. Рекомендовано применять у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, требующих серьезных интервенционных мероприятий (ТЛБАП и стентирование) в дополнение к базисной терапии превентивное назначение сулодексида.

4. Доказана эффективность сулодексида у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарных артерий для улучшения качества жизни в реабилитационном периоде у пациентов, страдающих ИБС.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК

РФ

1. Козлова Л.В. Особенности коррекции метаболических параметров при сахарном диабете 2 типа / Л.В. Козлова // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2011. -Т.Х\ЛП, №2. - С. 281 -282.

2. Козлова Л.В. Исследование качества жизни у больных с сахарным диабетом 2 типа после стентирования коронарных артерий / Л.В. Козлова // Вестник новых медицинских технологий. - Тула, 2011. - Т.XVIII, №3. -С. 234-236.

3. Щукин А.В, Отдалённые результаты коронарного стентирования у больных ИБС к сахарным диабетом 2 типа / А.В. Щукин, С.И. Кузнецов, Л.В. Козлова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах,- Воронеж, 2011. - Т.10, № 2. - С. 248-252.

4. Козлова Л.В. Клиническая эффективность применения

гликозаминогликанов у больных ишемической болезнью сердца на фоне диабетической нефропатии / Л.В. Козлова, Р.А. Хохлов, Н.М.

Ахмеджанов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - Москва, 2011.-Т.7,№5.-С. 584-590.

Список работ, опубликованных в других изданиях

5. Струк Ю.В. Осложнения рентгенэндоваскулярных вмешательств у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета / Ю.В. Струк, Л.В. Козлова, О.А. Якушева // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - Воронеж, 2010. - Т. 3, №4. - С.388 - 391.

6. Головин С.В. Роль дополнительной диспансеризации населения в реализации программы по формированию здорового образа жизни / С.В. Головин, Ю.С. Козлов, Л.В. Козлова // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе: Материалы IV научно-практической конференции. - Воронеж, 2010. - С. 10-13.

7. Козлова Л.В. Распространённость сопутствующей патологии у больных сахарным диабетом 2 типа / Л.В. Козлова // Научно - медицинский вестник Центрального Черноземья. - Воронеж, 2011. - №43. - С.16 - 20.

8. Головин С.В. Прогнозирование развития уровня общей заболеваемости населения на территории Воронежской области / С.В. Головин, Ю.С. Козлов, Л.В. Козлова // Вестник Воронежского государственного технического университета. - Воронеж, 2011. - Т.7, № 3. - С. 195-197.

9. Козлова Л.В. Осложнения коронарных интервенций у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом / Л.В.Козлова // Актуальные вопросы организации, оказания первичной, специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе: Материалы V научно-практической конференции. - Воронеж, 2011. - С. 113-117.

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

КИН - контраст - индуцированная нефропатия

ЛЖ - левый желудочек

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

РФМК - растворимые фибрин - мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТЛБАП - транслюминальная баллонная ангиопластика

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

НЬА1с - гликированный гемоглобин

ИУНА- Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

Подписано в печать 16.01.2012 г.

Формат 60 х 84/16. Бумага офсетная.

Уел. печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ №144

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГБУ «РЭА» Минэнерго России 394036, г. Воронеж, пр. Революции, 30