Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Динамическая реносцинтиграфия в оценке побочного действия рентгеноконтрастных препаратов на функцию почек (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

005052ооо

ГУЛЯЕВ Авенир Мильевич

ДИНАМИЧЕСКАЯ РЕНОСЦИНТИГРАФИЯ В ОЦЕНКЕ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ФУНКЦИЮ ПОЧЕК (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 СЕН 2012

Томск - 2012

005052535

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН Лишманов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России,

заведующая кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии Кандидат медицинских наук, ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН, старший научный сотрудник отделения радионуклидной

диагностики

Завадовская Вера Дмитриевна

Синилкин Иван Геннадьевич

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г. Омск.

Защита состоится « »_2012 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.036.01 при ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН по адресу: 634012, г.Томск, ул.Киевская, 111а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на быстрое развитие неинвазивных визуализирующих методов диагностики, только традиционная контраст-усиленная ангиография обеспечивает высокоразрешающее динамическое исследование сосудистых структур в режиме реального времени (Brinker J., 2003). Вместе с тем, использование рентгеноконтрастных средств (РКС) в процессе таких исследований предъявляет все больше требований к вопросам безопасности пациентов. Особое место в ряду побочных эффектов РКС занимает контраст-индуцированная дисфункция почек (КИДП). Так, поражения почек при проведении рентгеноконтрастных процедур по частоте встречаемости занимают третье место после сердечно-сосудистых и аллергических осложнений (Brinker J., 2003). За последние годы особенно возросло внимание к функции почек при проведении рентгеноконтрастных исследований в связи с тем, что увеличилось число пациентов с исходно нарушенной функцией почек и повышенным риском развития КИДП. В свою очередь, даже незначительное снижение почечной функции после рентгеноконтрастного исследования может значительно осложнить течение основного заболевания.

Частота развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН), по данным нескольких проспективных исследований, варьирует от 12 до 27% (Schwab S.J. et al, 1989; Rudnick M R. et al., 1995). Эти расхождения могут быть обусловлены использованием различных подходов к диагностике поражения почек, определению почечной недостаточности, различиями в выборках пациентов, видах радиологических процедур и наличием других возможных причин нарушения функции почек (Dawson Р., 1993; Rudnick M.R. et al, 1994).

Полагают, что у больных с нормальной функцией почек КИН развивается редко, и ее частота колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 10% (Parfrey P.S. et al., 1989; Schwab S.J., 1989; Rudnick M.R. et al., 1994). Однако есть мнение, что умеренное транзиторное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) возникает после введения контрастных средств (КС) практически у всех пациентов (Katholi R.E. et al., 1995).

Исходя из общепринятого в настоящее время определения КИН, наиболее распространенными методами ее диагностики и оценки степени выраженности является определение уровня сывороточного креатинина (СКр) и/или его клиренса, отражающего, по мнению многих исследователей, СКФ (Папаян A.B. и др., 2004; Thomsen H S. et al., 1993; Levey A.S. et al., 1999). Однако хорошо известно, что снижение ренальной функции на начальных этапах почечной недостаточности может происходить без изменений концентрации СКр (Папаян A.B. и др., 2004). Изменения уровня креатинина становятся наиболее показательными, а взаимосвязь между снижением СКФ и подъемом СКр становится более достоверной при выраженном снижении почечной функции (СКФ < 25 мл/мин), либо после снижения СКФ не менее чем на 50% от уровня нормы (Папаян A.B. и др., 2004, Idee J.M., Bonnemain В., 1996). Кроме того, значения СКФ, рассчитанные по клиренсу креатинина, не являются достаточно точными, т.к. уровень сывороточного креатинина определяется не только его клубочковой фильтрацией, но и канальцевой секрецией (Idee J.M. et al., 2000). Следует учитывать и тот факт, что на концентрацию креатинина в сыворотке крови, наряду с функциональной активностью почек, влияют такие факторы как объем циркулирующей плазмы (Тареев Е.М., 1972), возможные нарушения метаболизма креатинина, а также неточность при измерении уровня последнего в пробах крови (Perrone R.D. et al., 1992). Следовательно, креатинин не является идеальным маркером для измерения СКФ (Thomsen H S., Morcos S.K, 2003).

Областью повышешюго интереса остаются исследования, направленные на сравнение различных РКС в отношении их способности вызывать нефропатию. В целом, анализируя результаты сравнительных исследований, можно отметить разницу в частоте развития КИН по данным разных авторов (Barrett B.J., Carlisle E.J., 1993; Rudnick M.R. et al., 1997;

Aspelin P. et al., 2003). Так, КИН отмечена в 27-40% случаев при использовании ионных мономеров (высокоосмолярные КС); 6-26% - неионных мономеров и ионных димеров (низкоосмолярные КС) и в 3-33% - под действием неионных димеров (изоосмолярные КС).

Частота развития КИДП остается высокой, несмотря на использование новейших, менее нефротоксичных контрастных агентов, поэтому не прекращается поиск оптимальных терапевтических подходов и фармакологических средств, обладающих высокой нефропротективной эффективностью при проведении рентгеноконтрастных процедур (Maeder М. at al., 2004; Pannu N. et al., 2006). В качестве одного из таких препаратов был предложен муколитик и антиоксидант N-ацетилцистеин (НАЦ). Для НАЦ характерны простота в применении, низкая стоимость и практически отсутствие побочных эффектов (Safirstein R. et al., 2000). Однако существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре, остаются противоречивыми (Tepel М. et al., 2000; Durham J.D. et al., 2002; Brick R. et al., 2003; Fung J.W. et al., 2004; Briguori C. et al., 2004; Hoffmann U. et al., 2004; Goldenberg I., Matetzky Sh„ 2005; Marenzi

G. et al., 2006).

Контрастные вещества на основе гадолиния были разработаны в качестве альтернативы йодсодержащим контрастным агентам с целью снижения побочных реакций, в том числе КИН, возникающих под их воздействием в организме пациентов (Prince M R. et al., 1996; Spinosa D.L. et al., 2002). Однако вопрос об относительной нефротоксичности хелатов гадолиния и возможности их использования в качестве РКС по-прежнему остается предметом дискуссии. В частности, имеются лишь единичные литературные сведения о влиянии хелатов гадолиши на показатели периферической крови и морфологию почек (Niendorf Н.Р., Seifert W., 1988; Goldstein H.A., 1990; Mussauer

H. et al., 1999; Akgun H. et al., 2006).

Таким образом, анализ изложенных литературных данных указывает на неоднозначность полученных результатов в отношении частоты развития КИН и влияния различных по физико-химическим характеристикам РКС на функциональную активность почек. Также на данный момент не разработан универсальный метод диагностики КИН и интерпретации полученных результатов, особенно при наличии незначительных изменений функции почек под влиянием контрастного агента. Остаются противоречивыми и существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре. Остается открытым вопрос о нефротоксичности контрастов на основе гадолиния. Следует также отметить, что в литературе отсутствуют сведения об использовании сцинтиграфических методов для оценки нефротоксического действия РКС и изучения эффективности различных способов нефропротекции при проведении рентгеноконтрастных процедур.

Цель исследования. Разработать новые методические приемы радионуклидной диагностики контраст-индуцированной ренальной дисфункции и определить сцинтиграфические критерии нарушения фильтрационно-эвакуаторной способности почек при выполнении рентгеноангиографнческих исследований.

Задачи исследования

1. Сравнить информативность реносцинтиграфической оценки скорости клубочковой фильтрации и методов определения этого параметра, основанных на биохимическом анализе уровня сывороточного креатинина.

2. Отработать методические приемы сцинтиграфической оценки степени повреждающего воздействия рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.

3. С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить степень и характер побочного влияния йодсодержащих рентгеноконтрастных средств на функцию почек при коронаровентрикулографии у больных ИБС.

4. Изучить влияние йод- и гадолиний-содержащих контрастных агентов на функциональную активность и гистологическую структуру почек в эксперименте.

5. С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить эффективность нефропротекторного действия М-ацетилцистеина при использовании рентгеноконтрастных веществ.

Научная новизна

В работе впервые установлено, что динамическая радионуклидная реносцинтиграфия позволяет выявить и количественно оценить степень воздействия различных рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.

• Доказано, что динамика сшштиграфических параметров ренограммы при назначении М-ацетилцистеина отражает нефропротективуню активность последнего.

• Выявлена корреляционная зависимость между скоростью клубочковой фильтрации, определенной с помощью реносцинтиграфии, и аналогичным параметром, рассчитанным на основе оценки клиренса креатинина. Доказана более высокая воспроизводимость сцинтиграфического метода расчета СКФ.

• Получены оригинальные данные о побочном действии рентгеноконтрастных агентов на эвакуаторную функцию мочевыводящей системы.

• Убедительно аргументирована гипотеза о том, что даже у лиц с исходно нормальной функцией почек введение контрастных агентов может сопровождаться отрицательной динамикой параметров фильтрационной и выделительной функций почек, что требует профилактического назначения нефропротекторов перед выполнением рентгеноангиографии.

• Показано, что незначительные и умеренные нарушения функционального состояния почек при использовании рентгеноконтрастных средств развиваются у большинства (65%) пациентов, независимо от осмолярности и вязкости препарата.

• Экспериментальным путем впервые установлено, что гадолиний-содержащие препараты (гадопентеновая кислота) оказывает менее выраженное негативное влияние на ренальную функцию и структуру почечной паренхимы по сравнению с йодными агентами (йогексолом и йодиксанолом).

Практическая значимость работы

Полученные в работе результаты позволяют расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития контраст-индуцированной дисфункции почек. Предлагаемые методические подходы могут быть использованы в клинико-диагностическом процессе для профилактики и своевременной коррекции функциональных нарушений мочевыводящей системы у больных, направляемых на реттеноангиографическое исследование.

Основные положения, выносимые па защиту

1. Радионуклидная реносцинтиграфия, проводимая у больных ИБС до и после рентгеноангиографии, обеспечивает верификацию тяжести контраст-индуцированной дисфункции почек по изменению скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата из паренхимы и чашечно-лоханочной системы.

2. Введение контрастных средств на основе йода и гадолиния сопровождается патоморфологическими изменениями в паренхиме почек экспериментальных животных.

3. Использование Ы-ацетилцистеина в качестве нефропротектора позволяет существенно снизить вероятность негативного влияния рентгеноконтрастной процедуры на фильтрационную и эвакуаторную активность почек.

Внедрение результатов исследования

По результатам исследования зарегистрирован патент Российской Федерации на изобретение «Способ оценки нефротоксического действия рентгеноконтрастных препаратов» (№ 2354404 от 10 мая 2009г.).

Основные положения и результаты диссертационной работы по оценке побочного действия рентгеноконтрастных препаратов на функцию почек методом радионуклидной реносцинтиграфии используются в клинико-диагностическом процессе ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: ежегодном Конгрессе Европейского общества ядерной медицины (Афины, 2006); Всероссийском конгрессе лучевых диагностов «Радиология -2007» (Москва, 2007); IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (Северск-Томск, 2007); Региональной научно-практической конференции «Научные достижения в практику» (Томск, 2008); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011).

Личное участие

Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, методический подход к их выполнению разработаны лично автором. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них: 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для опубликования материалов кандидатских и докторских диссертаций, 1 патент Российской Федерации, 4 - тезисы в материалах международных (1) и всероссийских (3) конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух разделов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 9 таблицами, которые приведены по ходу изложения. Библиографический указатель включает 153 источников, из них 26 - отечественных и 127 - зарубежных.

МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 79 пациентов в возрасте от 40 до 69 лет (73 мужчины и 6 женщин, средний возраст 55,04 ± 0,94 лет), которые проходили всестороннее обследование в клиниках НИИ кардиологии СО РАМН, включая клиническое обследование, электрокардиографию в покое и при велоэргометрической пробе, ультразвуковое исследование сердца, развернутые биохимические и морфологические исследования крови и рентгенографию грудной клетки, в период с 2006 по 2011 гг. Все пациенты имели основной диагноз: ишемическая болезнь сердца (ИБС) I-1V функциональных классов; 43 человека в прошлом перенесли один или более острых инфарктов миокарда с формированием постинфарктного кардиосклероза. Всем пациентам в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель -д.м.н. А.Л.Крылов) была выполнена рентгеноконтрастная селективная коронаровентрикулография (КВГ) по методу Judkins. С целью верификации основного

диагноза КВГ была выполнена 28 пациентам; 17 больным - для оценки проходимости шунтов и/или стентов (контрольная КВГ) и 34 пациентам - для уточнения степени и локализации стенозов коронарных артерий перед оперативным лечением ИБС.

Все пациенты были разделены на четыре группы:

- группа I - пациенты (п = 21), при проведении КВГ которым был использован йогексол («0мнипак-350» фирмы «Nycomed», Норвегия);

- группа II - больные (п = 20), которым во время КВГ был введен йобитрндол («Ксенетикс-350» фирмы «Guerbe», Франция);

- группу III составили пациенты (п = 20), при обследовании которых в качестве рентгеноконтраста был применен йодиксанол («Визипак-320» фирмы «Nycomed», Норвегия).

Восемнадцать пациентов, которые до ангиографической процедуры принимали N-ацетилцистеин, составили группу IV. N-ацетилцистеин (Гексал АГ, Германия) больные принимали по 1200 мг per os дважды: за 12-16 часов до введения контрастного агента и в день проведения процедуры (Briguori С. et al., 2004). В качестве рентгеноконтраста был использован йобитридол («Ксенетикс-350» фирмы «Guerbe», Франция). Группу сравнения составили пациенты группы II.

Сравниваемые группы больных оказались сопоставимыми по возрасту и характеристикам основного заболевания.

Омнипак и Ксенетикс принадлежат к йодным низкоосмолярным неионным мономерам, Визипак является йодным изоосмолярным неионным димером. Магневист -рентгеноконтрастное средство на основе гадолиния. Основные характеристики указанных рентгеноконтрасгных средств представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристики контрастных средств

Характеристики Погексол Нобитридол Нодиксанол Гадопентеновая кислота

Торговое название Omnipaque® 350 Xenetix® 350 Visipaque® 320 Magnevist® 0.5

Производитель «Nycomed», Норвегия «Guerbe», Франция «Nycomed», Норвегия «Nihon Schering KK», Япония

Непатентованное название Iohexol Iobitridol lodixanol Gadopentetic acid

Концентрация 755 mg/mL I 350 mg/ml 768 mg/mL 1 350 mg/ml 652 mg/mL I 320 mg/ml 469 mg/mL Gd 78.63 mg/ml

Осмолярность (37°С) 844 mosm/kg н2о 915 mosm/kg н2о 290 mosm/kg н2о 1960 mosm/kg н2о

Вязкость (37°С) 10.5 mPa s 10.0 mPa s 11.8 mPas 2.9 mPas

Выведение из организма Через почки Через почки Через почки Через почки

Динамическую радионуклидную реносцинтиграфию (ДРСГ) с ЧЧтТс-ДТ11Л (Пентатех, 9ЧтТс, «Диамед», Россия) пациентам проводили до и через 2-3 дня после КВГ. Исследование проводили в положении пациента сидя спиной к детектору гамма-гамеры, чтобы в поле зрения попадали сердце и почки. Радиофармпрепарат вводили внутривенно в дозе 30-40 мБк (0,8-1,0 мКи) и объеме до 1-1,5 мл. Запись продолжали в течение 20 мин в режиме 1 кадр/мин. Для расчета СКФ проводили запись активности шприца до и после введения РФП пациенту.

Результатом ДРСГ является получение серии сцинтиграмм с изображением почек в различные временные интервалы. По нативным сцинтифото выбирали зоны интереса с области обеих почек, сердца и фона, по которым строили кривые «активность-время» (рис. 1).

А - серия нативных сцинтиграмм; Б - зоны интереса; В - кривые «активность-время»:

1 - ренограмма левой почки;

2 - ренограмма правой почки;

3 - клиренс индикатора из крови.

Рис. 1. Результаты динамической радионуклидной реносцинтиграфии.

В ходе исследования рассчитывали следующие параметры:

Клиренс крови (мин) - период полуочишения крови от РФП;

Ti/2 (мин) - время снижения скорости счета на ренограмме до 50% от максимальной (отдельно для левой и правой почек);

Ti/2 пар. (мин) - период полувыведения индикатора из почечной паренхимы (отдельно для левой и правой почек);

ИКЗ - индекс кортикальной задержки препарата (отдельно для левой и правой почек) рассчитывали по паренхиматозной кривой как отношение (Amax - Аго) * 100/Атах, где Атах - максимальное значение ренограммы, А20 - значение ренограммы на 20-й мин после начала поступления препарата в почки;

СКФ (мл/мин) - скорость клубочковой фильтрации (суммарная и отдельно для каждой из почек).

Сцинтиграфические исследования выполнены на гамма-камере «Омега 500» («Technicare», США-ФРГ). Регистрация изображений и обработка сцинтиграмм проведены с использованием компьютерных систем «Сцинти» (НПО «Гелмос», Россия) и СЦИНТИПРО® (ТОО «АИМС». Россия).

Для расчета клиренса креатинина (КК) и/или СКФ использованы: 1) формула Кокрофта-Голта (Cockcroft D.W., Gault М.Н.. 1976) и формула, полученная в исследовании MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease Study) (Levey A.S. et al„ 1999).

Формула Кокрофта-Голта (мл/мин):

(140-возраст, годы)*масса тела, кг СКФ —-.

72 * Кр сыворотки, мг/дл

где Кр - уровень креатинина. Для женщин результат умножают на 0,85.

Формула MDRD (мл/мин/1,73 м2): СКФ = 186 * (Кр сыворотки, мг/длуии * (возраст, годы)'0,203,

где Кр - уровень креатинина. Для женщин результат умножают на 0,742.

В эксперимент были включены 40 белых крыс - самцов линии Вистар, массой 220 ± 25 г, содержащихся в стандартных условиях вивария с естественной сменой светового дня, со свободным доступом к сбалансированному по всем показателям корму и воде. Все исследуемые животные были распределены на 4 группы:

I - контрольная группа (введение вместо РКС 0,9% раствора NaCl), (п=10);

II - группа «Омнипак» (введение РКС «0мнипака-350», фирмы «Nycomed», Норвегия, в диагностической дозе 2 мл/кг, (п=10);

III - группа «Визипак» (введение РКС «Визипака-320», фирмы «Nycomed», Норвегия, в диагностической дозе 2 мл/кг, (п=10);

IV - группа «Магневист» (введение РКС «Magnevist», фирмы «Nihon Schering КК», Осака, Япония, в диагностической дозе 0,8 мл/кг (Spinosa D.J. et al., 2002), (n=10).

Растворы вводили внутривенно под эфирным наркозом.

Всем крысам через 24 ч после введения РКС («Омнипака», «Визипака» или «Магневиста») осуществляли взятие крови из хвостовой вены для определения показателей периферической крови, а также анализа морфологии эритроцитов. На втором этапе эксперимента для гистологического исследования извлекали почки крыс.

Экспериментальные исследования проводили с соблюдением всех требований Хельсинской декларации о гуманном отношении к животным.

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи пакета программ «STATISTICA 6.0» с использованием описательной статистики (Descriptive statistics). Для оценки достоверности различий зависимых выборок использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Sign-теста для парных измерений, для независимых выборок - критерий Манн-Уитни. Для выявления корреляционных связей в полученных данных использовали коэффициент корреляции Спирмена. Изменения считались значимыми при достоверности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка диагностической значимости ралионуклидной реносцинтиграфии в оценке фильтрационной функции почек

V 51 обследованного пациента (все мужчины, средний возраст 52,67 ± 0,99 лет) в исходном периоде (до КВГ) было выполнено определение уровня сывороточного креатинина во временной период, не превышающий 48 ч от момента выполнения им радионуклидной реносцинтиграфии. По результатам ДРСГ рассчитывали СКФ, по уровню СКр - клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) и СКФ (формула MDRD).

Таблица 2.

Расчетные исходные значения скорости клубочковой фильтрации у больных ИБС

Показатель Методы расчета

ДРСГ, мл/мин Формула Кокрофта-Голта, мл/мин Формула MDRD, мл/мин/1.73 м2 Формула MDRDnopM., мл/мин

СКФ 105,34 ± 1,49 106,73 ±3,10 85,58 ± 1,90 100,95 ± 2,43

Примечания: ИБС - ишемическая болезнь сердца; СКФ - скорость клубочковой фильтрации (клиренс креатинина); ДРСГ - динамическая реносцинтиграфия; MDRD -The Modification of Diet in Renal Disease Study; St - площадь поверхности тела (м2); MDRDhopm. - MDRD, нормированная на St.

Средние шачення:

Рис. 2. Сравнительное значение величин скорости клубочковой фильтрации (или клиренса креатинина). полученных с использованием разных методов расчета, у обследованных пациентов.

После нормирования формулы MDRD на площадь поверхности тела (MDRDHopM.) средние значения СКФ. рассчитанные с помощью радионуклидной реносцинтиграфии, формул Кокрофта-Голта и MDRDhop-m. оказались близкими по величине и составили 105,34 ± 1,49 (10.66) мл/мин. 106,73 ± 3,10 (22,13) мл/мин и 100,95 ± 2,43 (17,34) мл/мин, соответственно (табл. 2, рис. 2). Однако следует отметить, что величина стандартного отклонения (SD) для значений СКФ. полученных с помощью радионуклидного метода, оказалась значительно меньшей по сравнению с альтернативными методами расчета (10.66, 22.13 и 17.34. соответственно). Наиболее близкими по значению оказались величины СКФ. полученные с помощью методов ДРСГ и Кокрофта-Голта. Статистический анализ показал наличие довольно значимой корреляционной взаимосвязи между СКФ и уровнем клиренса креатинина (R = 0.43. р < 0.01).

Таким образом, радионуклидный метод оценки СКФ является, но нашему мнению, обоснованным с точки зрения доказательной медицины, при этом прост в применении и легкодоступен в широкой клинической практике. При этом он лишен недостатков, присущих двум общепринятым методикам, связанных с влиянием на концентрацию креатинина в сыворотке крови, помимо СКФ. многих других факторов: степень секреции и внепочечной экскреции Кр. возраст, характер питания, объемы мышечной массы и циркулирующей плазмы, возможные нарушения метаболизма креатинина, а также неточность при измерении уровня последнего в пробах крови и пр. (Моисеев B.C. и др., 2008; Тареев Е.М., 1972; Perrone R.D. et al, 1992; Hoffmann U. et al, 2004).

Радионуклидная реносиинтиграфия в оценке степени и характера контраст-индуцированной дисфункции почек при проведении коронаровентрикулографии у больных ИБС

Проведенные нами исследования функциональной активности почек методом динамической реносцинтиграфии показали, что исходно, до коронарографической

процедуры, нарушений функциональной активности почек не было выявлено только у 14 из 79 пациентов.

Снижение скорости клубочковой фильтрации одной или обеих почек, в той или иной степени, было выявлено у 49 пациентов (14 (67%), 12 (60%), 12 (60%) и 11 (61%) из I, II, III и IV групп, соответственно). При этом хронические заболевания почек в анамнезе имели только 24 человека (30%). Следует отметить, что 8 пациентов, без указания в анамнезе на наличие какой-либо почечной патологии, исходно (до КВГ) имели выраженную почечную дисфункцию (снижение СКФ одной или обеих почек более чем на 30% от нормального уровня), не выявленную с помощью других методов обследования.

У 26 пациентов (33%) исходно было выявлено нарушение эвакуаторной функции почек со стороны паренхимы (8 (35%), 4 (20%), 6 (30%) и 8 (44%) человек из групп I, II, III и IV, соответственно). Выявленные нарушения имели, в основном, незначительный (8 пациентов) и умеренный (14 человек) характер. Исключение составили 4 пациента, у которых задержка выведения индикатора была выраженной (Тщпар. составил более 34 мин). При этом 16 человек не имели в анамнезе хронических заболеваний почек.

Причиной указанной нарушений может быть наличие у обследованных пациентов недостаточности кровообращения, приводящей, согласно многочисленным данным, к развитию прогрессирующей ренальной дисфункции за счет снижения перфузии и функционального почечного резерва (Ljungman S. et al, 1992; Schrier R.W.S., Abraham W.T., 1999; Toblli J., Silverberg D.S., 2008; Volpe M. et al., 1997).

Задержка выведения индикатора из ЧЛС почек имела место в 24 случаях (30%) и была выражена в большинстве случаев (20 больных) в незначительной степени (не более 6 мин от верхней границы нормы). Так же, как и в отмеченных выше случаях, у 15 из 24 пациентов отсутствовали указания на наличие какой-либо патологии со стороны мочевыводящей системы.

Таким образом, полученные данные в очередной раз указывают на широкие диагностические возможности радионуклидного метода в выявлении нарушений функции почек даже на стадиях, когда отсутствуют клинические и биохимические проявления почечной патологии.

Для объективной оценки нефротоксического воздействия определенного рентгеноконтрастного соединения, исходя из величины изменений скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата, оценка выраженности нарушений функциональной активности почек проводилась на основании формулы изобретения (Патент на изобретение № 2354404 от 10 мая 2009г.). Согласно данной формулы, «определяют незначительное нарушение фильтрационной функции почек при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 15% от исходного значения, умеренное нарушение фильтрационной функции почек при снижении скорости клубочковой фильтрации от 15 до 30% от исходного значения и выраженное нарушение фильтрационной функции почек при снижении скорости клубочковой фильтрации свыше 30% от исходного значения, а увеличение периода полувыведения радиофармпрепарата менее 6 мин от исходных величин оценивают как незначительное нарушение эвакуаторной функции почек, от 6 до 15 мин как умеренное нарушение эвакуаторной функции почек и более 15 мин как выраженное нарушение эвакуаторной функции почек».

Изменения сцинтиграфических показателей, а также их межгрупповые различия представлены в таблице 2, из которой следует, что у пациентов всех трех групп после КВГ наблюдалась отрицательная динамика параметров, отражающих фильтрационную активность почек. Так, у обследованных больных групп I и II имело место достоверное уменьшение средних значений общей СКФ в сочетании с замедлением клиренса крови (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2.

Сцинтиграфические показатели функциональной активности почек у пациентов до и после рентгеноконтрасгной коронаровентрикулографии

Показатели До ангиографии После ангиографии

Группа I Группа II Группа III Группа I Группа 11 Группа III

СКФ общая (мл/мин) 106,10± 2,28 104,93 ± 1,99 109,64 ± 1,71 99,35 ± 2,90 р = 0,01 99,45 ± 2,03 р = 0,02 100,52 ± 1,99 р = 0,01

Клиренс крови(мин) 19,89 ±0,68 19,49 ±0,46 18,44 ±0,69 22,09 ± 0,95 р = 0,03 21,13 ± 0,71 р = 0,01 18,91 ±0,78

СКФ лев. (мл/мин) 46,45 ± 1,82 49,27 ± 1,56 50,18 ±2,70 43,47 ± 1,62 46,91 ± 1,51 47,27 ±2,50

СКФ пр. (мл/мин) 59,63 ± 1,29 55,66 ± 1,56 59,46 ± 1,78 56,72 ± 1,94 52,55 ± 2,07 53,25 ± 1,91 р = 0,03

Тш лев. (мин) 14,09 ±0,86 11,66 ± 0,76 17,24 ± 1,29 18,58 ±2,13 р = 0,03 16,08 ± 1,60 р = 0,01 18,21 ± 1,35

Т1/2 прав, (мин) 15,85 ± 1,38 12,30 ± 1,15 17,64 ± 0,85 22,40 ± 4,47 р = 0,03 17,19 ± 2,15 р = 0,01 21,73 ±3,40

Т1/2 лев. пар. (мин) 22,47 ± 1,75 19,03 ±0,85 22,43 ± 1,69 25,63 ± 2,25 22,46 ± 1,41 р = 0,02 25,77 ± 1,73 р = 0,02

Т1/2 пр. пар. (мин) 20,77 ± 1,71 18,52 ±0,99 20,55 ± 1,0 22,93 ± 2,88 20,84 ± 1,75 25,29 ± 2,92 р = 0,03

ИКЗ лев. 40,94 ± 2,05 44,72 ± 1,19 42,14 ±3,05 38,24 ± 2,06 39,97 ± 1,83 р = 0,01 35,94 ±3,04 р = 0,04

ИКЗ прав. 43,23 ±2,13 46,06 ± 1,68 45,18 ± 1,74 42,41 ±2,17 43,85 ±2,0 38,45 ± 3,44 р = 0,03

Примечания: Группа I - йогексол («0мнипак-350»); Группа 11 - йобитридол («Ксенетикс-350»); Группа III - йодиксанол («Визипак-350»); СКФ - скорость клубочковой фильтрации; Тш - период полувыведения индикатора из чашечно-лоханочной системы и паренхимы; ИКЗ - индекс кортикальной задержки; р -достоверность различий по отношению к исходному значению.

Рис. 2 (а)

Г^' правая почка

'/ V /

Рис. 2 (б)

Рис. 2. Результаты радионуклидной реносцинтиграфии пациента группы II до (а) и после (б) коронаровентрикулографии (КВГ): по сравнению с исходными данными в ранние сроки после КВГ наблюдается снижение фильтрационной функции левой почки.

Группа I - Омнипак

И - Выряженное снижение СКФ по сравнению с исходной (до КВГ) вегорпшой (более 30%)

! - умеренное нарушение (15-30%)

И - незш'пггельное снижение СКФ

(менее JJH от исходной)

I I - без отрицательной динамики

Рис. 3. Межгрупповые различия по степени выраженности нарушений скорости клубочковой фильтрации (% случаев).

В третьей группе было выявлено достоверное снижение средних значений общей СКФ и СКФ правой почки (табл. 2). При этом отсутствие негативного влияния РКС на фильтрационную функцию почек у пациентов групп I, II и III было отмечено в 33%, 30% и 20% случаев, соответственно (рис. 3), то есть наибольшее число пациентов с отрицательной динамикой со стороны СКФ выявлено в группе III. Однако следует отметить, что данное превышение обусловлено процентом больных с незначительным (от 7% до 10% от исходных значений СКФ) уменьшением фильтрационной активности одной или обеих почек (рис. 3). В то же время, более выраженная почечная дисфункция под влиянием РКС внутри каждой из групп наблюдалась примерно в одинаковом проценте случаев. Так, умеренное снижение СКФ (на 15-30%) имело место в 38%, 45% и 35% случаев, соответственно, а число пациентов со значительным нарушением фильтрационной функции (снижение СКФ более чем на 30%) было во всех трех группах одинаковым и составило 5% случаев (рис. 3).

10%

Групп а I ■ Омнипак

Щ - Выраженное увешгоение Т.л. пар. по сравнению с исходной (до КВГ) вешгчлной (более 15 шш)

¡Д - умеренное нарушение (6-1? мин) Щ - не-знач]сгельная задержка РФП

(менее 6 мин от исходиой величины'/

I 1- беч отррщателъной динамики

Группа II - Ксенетикс

10%

Группа III - Визипак

Рис. 4. Межгрупповые различия по степени выраженности нарушений эвакуаторной функции со стороны паренхимы почек (% случаев).

По мнению ряда ученых, основу патогенеза контраст-индуцированной нефропатии составляют такие факторы как прямое токсическое действие РКС на клетки крови, эндотелия сосудов и эпителия почечных канальцев (Katholi R.E. et al, 1993), нарушение почечной гемодинамики (Mechran 2006; Thomsen H.S., Morcos S.K., 2003), синтез и высвобождение вазоактивных медиаторов, приводящих к вазоконстрикции клубочковых афферентных артериол и увеличению сопротивления почечных сосудов (Osswald Н. et al, 1991; Thomsen H.S., Morcos S.K., 2003). Все эти процессы, в конечном счете, приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации и соответствующему повышению уровня сывороточного креатинина (Mechran 2006).

Статистически значимых изменений показателей, отражающих активность выведения индикатора из паренхимы почек, не было отмечено только в группе I (табл. 2). Это связано с тем, что в данной группе было больше, чем в группах II и III, пациентов (38%), у которых не было отмечено кортикальной задержки индикатора после рентгеноконтрастной процедуры (рис. 4). В то же время в группах II и III негативное влияние РКС на эвакуаторную функцию почек со стороны паренхимы отсутствовало в 30% случаев (рис. 4). Достоверное увеличение Тщпар. имело место в группе II только со стороны левой почки, а в группе III - с обеих сторон с соответствующим статистически значимым снижением ИКЗ (табл. 2), поскольку эти два параметра реносцинтиграфии взаимосвязаны.

В целом, оценивая динамику показателей реносцинтиграфии, характеризующую влияние РКС на функциональную активность ренальной паренхимы, можно сделать заключение об отсутствии заметных различий между использованными рентгеноконтрастами в степени их негативного воздействия. Следует отметить менее выраженное со стороны Омнипака и более значимое отрицательное воздействие Визипака на функциональную активность канальцевого сегмента нефрона (табл. 2). Это связано с тем, что йодиксанол по сравнению с неионными мономерами в большей степени задерживается в почках (через 30 мин эта разница достигает 3-кратной величины) (Jost). Именно таким длительным контактом димерного препарата с эпителиоцитами можно объяснить появление вакуолизации в клетках почечных канальцев после введения йодиксанола. Вакуолизация - это первый признак, связанный с патологическим изменением лизосом, который указывает на начало развития нефротоксического эффекта. Выраженность вакуолизации выше при использовании неионных димеров как следствие задержки этих препаратов в почечных канальцах (Hardiek Н. et al. 2001). Поэтому мономерные РКС, в том числе йогексол, обладая меньшей молекулярной массой, значительно слабее вызывают вакуолизацию, а, следовательно, повреждение клеток канальцевого эпителия по сравнению с димерными РКС (Hardiek Н. et al, 2001; Tervahartiala P. et al, 1991).

Как следует из таблицы 2, у больных групп I и II наблюдалось достоверное увеличение средней величины Т\а левой и правой почек - показателя, отражающего скорость выведения индикатора из чашечно-лоханочной системы. В группе III удлинение периода эвакуации РФП было статистически незначимым, поскольку в группе Визипака у большинства пациентов (60%) не было отмечено отрицательной динамики относительно функциональной активности 4JIC (рис. 5).

10%

Группа I ■ Омнипак

Группа II - Ксенетикс

Ш - Выраженное увеличение Т1Р по сравнению с исходной (до КВГ) величиной (более 15 мин)

И-умеренное нарушение (6-15 мин)

Щ| - незначительная задержка РФП

(менее бшнот исходной величины) I i - без страдательной динамики

Группа III - Визипак

Рис. 5. Межгрупповые различия по степени выраженности нарушений эвакуаторной функции со стороны 4JIC почек (% случаев).

Внутри каждой из групп незначительно выраженное удлинение этого параметра ренограммы имело место примерно в одинаковом проценте случаев (33%, 35% и 30%, соответственно). В то же время число пациентов с умеренным и выраженным увеличением Тщ по сравнению с исходной (до КВГ) величиной было наибольшим в группе II по сравнению с группами I и III (рис. 5). Так, умеренный характер нарушений внутри групп был отмечен у 2 (10%), 4 (20%) и 1 (5%) пациентов, а выраженная отрицательная динамика - в 14 % (3 человека), 20% (4 пациента) и 5% (1 человек) случаев, соответственно (рис. 5, 6).

а) / - \ левая ! А

: / ^ /

0 Q - - правая

1 К клиренс крови

б) :: , - - \ левая

/¿Sfe ¿22s. ^ 1 правая почка !:: / .... \\

1 §

1 щв 4Яя> R § 1 ——чц клиренс крови

Рис. 6 (а, б). Результаты радионуклидной реносцинтиграфии пациента группы I до (а) и после (б) коронаровентрикулографии (КВГ): выраженное нарушение эвакуаторной функции левой почки через 48 час после КВГ по сравнению с исходными данными.

Можно предположить следующий механизм влияния РКС на эвакуаторную активность ЧЛС. Гемодинамические эффекты РКС связаны с активацией тубуло-гломерулярного механизма (ТГМ) и высвобождением таких медиаторов как эндотелии и аденозин (Osswald Н. et al, 1991; Thomsen H S., Morcos S.K., 2003). Как известно, эндотелии - это чрезвычайно мощный вазоконстриктор, который синтезируется эндотелием, эпителием и мезангиальными клетками клубочков почек. Почечные эффекты эндотелина включают в себя вазоконстрикцию, снижение СКФ, натрийуреза и диуреза (Remuzzi G., Benigni А., 1993). Последние два эффекта достигаются путем снижения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Помимо вазоконстрикторного действия эндотелии обладает выраженной митогенной активностью (Минушкина Л.О. и др., 2003), поэтому возможно прямое влияние эндотелина на гладкую мускулатуру мочевыводящих путей, приводящее к нарушению чередования процессов сокращения и релаксации. Как известно, причина активации ТГМ -усиленный диурез и повышение поступления ионов натрия и хлора к клеткам macula densa в восходящей части петли Генле (Osswald Н. et al, 1991). Изоосмолярные димеры, вызывая умеренный диурез и натрийурез, не активируют этот механизм и, соответственно, усиленное образование эндотелина. Как следствие, у пациентов группы йодиксанола мы не наблюдали достоверного удлинения периода эвакуации индикатора из ЧЛС обеих почек.

По-прежнему областью повышенного интереса остаются исследования, направленные на сравнение различных РКС в отношении их способности вызывать нефропатию. Большинство авторов придерживаются мнения, что осмолярность РКС напрямую связана с частотой вызываемой ими КИН (Barett B.J., Carlisle E.J., 1993; Katholi R.E. et al, 1993; Moore R.D. et al, 1992; Murphy S.W. et al, 2000; Rudnick M.R. et al, 1995). Исходя из этого, изоосмолярные КС должны обладать меньшей нефротоксичностью по сравнению с низкоосмолярными КС, то есть неионными мономерами и ионными димерами. Полученные в нашем исследовании результаты не подтверждают наличие такой взаимосвязи, что согласуется с данными других авторов (Chin D.H. et al, 2011; Tervahartiala P. et al, 1997). В частности, было доказано, что один из факторов патогенеза КИН, а именно прямая клеточная токсичность РКС, не зависит от механизмов изменения гемодинамики почек и осмолярности контрастных средств (Heinrich М.С. et al, 2005; Uozumi J. et al, 2001). Heinrich М.С. с соавт. (2005) полагают, что основным фактором в действии РКС на клетки почечных канальцев является характер их непосредственного взаимодействия с биомембранами. Высокая вязкость, в частности изоосмолярных димеров, может привести к замедлению транзита РКС через канальцы и более продолжительному воздействию его молекул на эпителиальные клетки (Morcos S.K. et al, 1996). Этот процесс не является следствием осмотического эффекта, поскольку вакуолизация наблюдалась чаще при использовании низко- и изоосмолярных, чем высокоосмолярных РКС (Morcos S.K. et al, 1996).

В то же время, в нашем исследовании Ксенетикс, обладая наибольшим показателем осмолярности (табл. 2), в целом оказывал несколько более выраженное негативное влияние на показатели функциональной активности почек у обследуемых пациентов по сравнению с Омнипаком (табл. 2, рис. 3-5). Это согласуется с данными других исследований, согласно которым внутри группы неионных мономеров имеются хорошо известные различия, в том числе и в отношении их действия на почки (El-Sayed A.A. et al, 1991; Speck U. Et al, 1983; Tervahartiala P. et al, 1991, 1997).

Побочные нефротропные эффекты рентгеноконтрастных веществ у пациентов с исходно нормальной функцией почек

Согласно данным многих авторов, у пациентов с нормальной функцией почек рентгеноконтрастная нефропатия развивается значительно реже, чем у пациентов с предсуществующен почечной дисфункцией (Barrett B.J., Carlisle E.J., 1993; Rudnick M R. et al, 1995). Для оценки нефротропного действия РКС у больных с исходно ненарушенной функцией почек нами были проанализированы результаты радионуклидной реносцинтиграфии 14 пациентов (все мужчины, средний возраст 50,36 ± 1,48 лет) (Табл 7).

Проведенный анализ показал, что в группе пациентов с нормальной функцией почек, также как и у больных с исходно (до КВГ) выявленной реналыюй дисфункцией, после использования РКС наблюдалась статистически достоверная отрицательная динамика большинства параметров, отражаюпнгх как фильтрационную, так и выделительную функцию почек (табл. 3).

Таблица 3.

Изменение сцинтиграфических показателей у пациентов с исходно нормальной функцией почек после рентгеноконтрастной ангиокардиографии

Показатели До ангиографии После ангиографии Р

СКФ общая (мл/мин) 113,05 ±0,94 102,64 ±2,64 0,003

Клиренс крови (мин) 18,29 ±0,47 20,94 ± 1,12 0,006

СКФ лев. (мл/мин) 56,63 ± 1,06 50,94 ± 1,86 0,020

СКФ пр. (мл/мин) 56,42 ±0,91 51,71 ± 1,94 0,050

Т1/2 лев. (мин) 11,59 ±0,76 18,18 ±2,49 0,006

Т|/2 прав, (мин) 10,74 ±0,93 18,68 ±2,81 0,003

Т1/2 лев. пар. (мин) 17,68 ±0,80 25,61 ±3,60 0,026

Т]/2 пр. пар. (мин) 16,51 ± 1,11 22,36 ±3,36 0,077

ИКЗ лев. 47,24 ± 1,21 37,81 ±3,22 0,027

ИКЗ прав. 49,97 ± 1,58 43,03 ± 3,45 0,061

Примечания: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; Т]/2 - период полувыведения индикатора из чашечно-лоханочной системы и паренхимы; ИКЗ - индекс кортикальной задержки; р - достоверность различий по отношению к исходному значению.

Как следует из таблицы 3, у пациентов с исходно нормальной функцией почек после рентгеноконтрастной процедуры достоверно уменьшилось среднее значение общей СКФ и СКФ левой почки в сочетании с замедлением клиренса крови. При этом снижение фильтрационной функции одной или обеих почек под влиянием РКС было отмечено у 11 пациентов (78,5%): у 1 пациента снижение СКФ было значительным, у 7 больных (50%) наблюдалось в умеренной степени, и у 3 человек не превышало 15% от исходных значений, поэтому было оценено как незначительное (рис. 7).

i | - без отрицательной динамики ЭФ (паренхима)

Рис. 7. Динамика сцинтиграфических показателей у пациентов с исходно ненарушенной функцией почек. СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ЭФ - эвакуаторная функция; ЧЛС - чашечно-лоханочная система.

Кроме того, в исследуемой подгруппе пациентов с исходно нормальными показателями функции почек по данным радионуклидной реносцинтиграфии достоверно изменились период полувыведения РФП из паренхимы левой почки и, соответственно, индекс кортикальной задержки индикатора слева (табл. 3). Задержка элиминирования РФП из паренхимы почек под влиянием РКС наблюдалась в 78,5% случаев (11 человек), при этом двусторонняя отрицательная динамика Тш „ар была отмечена у 5 пациентов, левосторонняя - у 10 больных. Увеличение данного показателя было незначительным в 28,5% случаев (4 человека), умеренное и выраженное нарушение отмечено у 5 (36%) и 2 пациентов (14%), соответственно (рис. 7).

Нарушение выведения индикатора из ЧЛС преимущественно обеих почек (за исключением 2 пациентов) после КВГ было отмечено у 12 из 14 обследованных больных (86%) данной подгруппы. Как следствие, изменения показателей, отражающих эвакуаторную функцию почек, имеют статистически высоко значимый характер (табл. 7). При этом в половине случаев (6 человек - 43%) удлинение периода полувыведения РФП было незначительным (менее 6 мин от исходного), у 2 пациентов (14%) носило умеренный характер, а у 4 больных наблюдалось выраженное нарушение эвакуаторной функции (увеличение Ti/2 от 23 до 34 мин от исходного значения) (рис. 7).

Причиной отличия полученных нами данных от результатов большинства исследований о негативном воздействии РКС на функцию почек у пациентов с отсутствием ренальной патологии могут быть приведенные выше недостатки использования уровня сывороточного Кр в качестве маркера для диагностики и оценки степени выраженности КИН.

В то же время, полученные данные согласуются с мнением Katholi R E. с соавт. (1995), согласно которому умеренное транзиторное снижение СКФ возникает после введения контрастных средств практически у всех пациентов, независимо от наличия серьезных факторов риска, одним из которых является исходное поражение почек. В другом исследовании было показано, что введение высокоосмолярного РКС пациентам с нормальной или умеренно нарушенной почечной функцией вызывало снижение клиренса креатинина в среднем на 47%, а при использовании неионного низкоосмолярного соединения - на 19% (Katholi R.E. et al, 1993). В нашем исследовании в данной группе СКФ в среднем снизилось на 16,5%.

Радионуклндная реносцннтиграфия в оценке нефропротектпвного действия ацетилцмстеина

Изменення сцннтнграфнческнх показателей, а также их межгрупповые различия, представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Сцинтиграфические показатели функциональной активности почек у пациентов до и после рентгеноконтрастной коронароангнографии

Показатели Группа II Группа IV

До КВГ После КВГ До КВГ После КВГ

СКФ общая (мл/мин) 104,93 ± 1,99 99,45 ± 2,03 р = 0,02 105,04 ± 2,33 103,21 ± 2.30

Клиренс крови(мин) 19,49 ± 0,46 21,13 ±0,71 р = 0,01 18,89 ±0,44 19,64 ± 0,64

СКФ лев. (мл/мин) 49,27 ± 1,56 46,91 ± 1,51 47,32 ± 1,98 46,35 ±2,29

СКФ пр. (мл/мин) 55,66 ± 1,56 52,55 ±2,07 57,87 ± 1,28 56,86 ± 1,11

Т1/2 лев. (мин) 11,66 ±0,76 16,08 ± 1,60 р = 0,01 15,21 ± 1,12 19,04 ±2,55

Туг прав, (мин) 12,30 ± 1,15 17,19 ±2,15 р = 0,01 13,80 ± 1,45 18,58 ±2,28 р = 0,02

Т|/2 лев. пар. (мин) 19,03 ± 0,85 22,46 ± 1,41 р = 0,02 24,30 ± 1,59 27,34 ±3,20

Т1/2 пр. пар. (мин) 18,52 ±0,99 20,84 ± 1,75 20,49 ± 1,42 22,86 ± 2,30

Примечания: группа II - иобитридол («Ксенетикс-350»); Группа IV - иобитридол + N -ацетилцистеин; КВГ — коронаровентрикулография; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; Тщ - период полувыведения нндикатора из чашечно-лоханочной системы и паренхимы; ИКЗ - индекс кортикальной задержки; р - достоверность различий по отношению к исходному значению.

В отличие от группы II, в группе пациентов с нефропротекцией (группа IV) средние значения показателей фильтрационной активности почек не претерпевали достоверно значимых изменений по сравнению с исходными (до КВГ) данными (табл. 4). Это связано с тем, что снижение фильтрационной функции одной или обеих почек под влиянием РКС было отмечено только у 5 пациентов (28%) и имело невыраженный характер. Так, у 1 пациента снижение СКФ было незначительным, а у 4 больных наблюдалось в умеренной степени (у 3 человек - в пределах 15-17% от исходных значений и у 1 - на 25% со стороны одной из почек), (рис. 8).

Группа II - Ксенетикс Группа IV - Ксенетикс +

НАЦ

^ - выраженное снижение по сравнению с исходной (до КВ1")

величиной (более 30%) | \ - умеренное нарушение <»■> 15-10% от исмюною> - незначительное снижение СКФ

/менее 15% от исходной величины/

| | - бе-i огрицагельной динамики

Рис. 8. Межгрупповые различия по степени выраженности нарушений скорости клубочковой фильтрации (% случаев).

Доказано, что НАЦ предотвращает повреждение клеток проксимальных почечных канальцев радикалами, образующимися под действием РКС (Drager L.F., 2004). Возможный механизм такого действия заключается в следующем: во-первых, ацетилцистеин напрямую удаляет перекисные радикалы; во-вторых, являясь предшественником для синтеза глютатиона, НАЦ значительно повышает внутриклеточный окислительно-восстановительный потенциал, тем самым усиливая регулирующее действие тиоловых групп протеинов (Drager L.F. et al, 2004). Последние, как известно, обладают способностью непосредственно взаимодействовать с электрофильными окислительными токсинами и нейтрализовать их (Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Е., 2007). Кроме того, есть мнение, что НАЦ способствует улучшению почечного кровотока (Andrews N.P. et al, 2001; Marenzi G. et al, 2006; Safirstein R. et al, 2000) путем усиления биологических эффектов окиси азота (NO), образуя с ним более стабильное соединение S-нитросотиол, обладающее свойствами вазодилататора. Кроме того, ацетилцистеин усиливает экспрессию NO-синтазы, что также приводит к улучшению периферического кровотока (Drager L.F. et al, 2004; Safirstein R. et al, 2000).

По сравнению с фильтрационной активностью, негативные изменения процессов выведения индикатора из почек у пациентов группы IV наблюдались чаще. Как следует из таблицы 4, мы наблюдали статистически значимое увеличение среднего значения Ti/2 для 4J1C левой почки. Нарушение эвакуаторной функции со стороны ЧЛС имело место у 8 пациентов. В половине случаев (4 человека - 22%) удлинение периода полувыведения РФП было незначительным (менее 6 мин от исходного), у 2 пациентов (11%) носило умеренный характер, и у 2 больных было отмечено выраженное нарушение эвакуаторной функции (более 15 мин от исходного значения) (рис. 9).

Кроме того, в группе НАЦ у 6 пациентов было отмечено удлинение периода полувыведения индикатора из паренхимы одной или обеих почек. В половине случаев (3 человека - 17%) замедление выведения РФП было незначительным, у 1 пациента (5,5%) имело умеренный характер, и у 2 больных наблюдалось выраженное нарушение эвакуаторной функции со стороны паренхимы. Тем не менее, в среднем по группе IV, изменения показателей, отражающих эвакуаторную функцию почек со стороны паренхимы, носили статистически недостоверный характер (табл. 4).

11%-Ч ,-11%

Группа II ■ Ксенетиис Группа IV-Ксенетикс +

НАЦ

Ш - выражение ухудшение ЭФ (более 15 мин) Ш" умеренное нарушение Тф (иаб-Птт «шминпош - незначительное увеличение Т1п /не более 6 мин от исходного/ I | - беч отрицательной динамики

Рис. 9. Межгрупповые различия по степени выраженности нарушений эвакуаторной функции со стороны ЧЛС почек (% случаев).

Как уже было отмечено, механизм повреждающего действия РКС на эвакуаторную активность почек не изучался. Однако, учитывая положительное влияние нефропротектора в отношении процессов выведения, можно предположить, что, модулируя биологические эффекты N0, ацетилцистеин способствует расслаблению гладкой мускулатуры и улучшению кровотока форникального аппарата почек, который играет большую роль в процессе выведения мочи.

Изменения функциональной активности и гистологической структуры почек крыс при внутривенном введении контрастных веществ «Омнипака», «Визипака» и «Магневиста.

Анализ влияния КС на ренальную функцию показал статистически значимое ухудшение сцинтиграфических показателей, отражающих как фильтрационную, так и эвакуаторную функцию почек у крыс, которым был введен РКС «Омнипак» (табл. 5). В то же время, после введения КС «Магневиста» как фильтрационная, так и эвакуаторная функции почек не претерпевали заметных изменений по сравнению с исходными данными (табл. 5).

Таблица 5.

Сцинтиграфические показатели функциональной активности почек крыс до и после внутривенного введения контрастных средств (М ± БЕ)

Показатели РКС «Омнипак» КС «Магневист»

До введения РКС (п = 9) После введения РКС (п = 9) До введения КС (п = 8) После введения КС (п = 8)

Клиренс крови (мин) 13,55 ±0,76 19,26 ±0,91 р < 0,05 12,55 ±0,76 14,24 ± 1,51 р > 0,05

Т1/2 лев. (мин) 15,13 ±0,72 31,35 ± 1,68 р < 0,05 12,56 ± 2,40 16,70 ±2,92 р > 0,05

Т1/2 прав, (мин) 11,54 ± 0,48 33,16 ± 1,33 р < 0,05 13,81 ±3,11 15,20 ± 1,01 р > 0,05

Примечания: РКС - рентгеноконтрастное средство; КС - контрастное средство; Т|/2 -период полувыведения индикатора из чашечно-лоханочной системы; р - достоверность различий по отношению к исходному значению.

При изучении гистологической структуры почек крыс было установлено, что, по сравнению с группой контроля, у животных, которым вводили рентгеноконтрастные вещества, имели место нарушения структурной организации почек крыс как следствие повреждающего воздействия контрастных агентов. Общими из ряда патоморфологических изменений в паренхиме почек под влиянием исследуемых РКС оказались: неравномерное полнокровие мозгового слоя и капиллярных сетей большинства клубочков, зернистая дистрофия эпителия почечных канальцев, интерстициальный отек стромы, наличие мелких очагов кровоизлияний в корковом слое, утолщение сосудов почек за счет плазматического пропитывания и пролиферации эндотелия. Менее выраженное воздействие «Магневиста» на структуру почечной ткани (отсутствие на препаратах признаков очагового апикального некроза почечных канальцев) можно объяснить его высокой гидрофильностью (Наполов Ю.К., Шимановский H.JI., 2002).

ВЫВОДЫ

1. Скорость клубочковой фильтрации, определённая методом радионуклидной реносцинтиграфии, сопоставима с величиной этого параметра, рассчитанного на основе оценки клиренса креатинина. При этом стандартное отклонение «сцинтиграфических» значений СКФ от средне-группового уровня в 1,5-2,5 раза меньше, чем при использовании формул Кокрофта-Голта и MDRD.

2. Методический прием, основанный на оценке выявленного уровня негативных изменений скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата из почек, позволяет дифференцировать незначительную, умеренную и выраженную степени контраст-индуцированного нарушения ренапьных функций.

3. Современные йодсодержащие рентгеноконтрастные средства различной осмолярности и вязкости оказывают умеренно выраженное негативное воздействие на функциональные показатели почек при выполнении коронаровентрикулографии у больных ИБС. При этом, независимо от исходного функционального состояния почек, снижение СКФ более чем на 30% от исходных значений развивается в 5% случаев, на 1530% - в 40% и менее чем на 15% - в 25% случаев.

4. Диагностическое использование рентгеноконтрасгных средств сопровождается патоморфологическими изменениями в структуре почек. При этом контрастное средство на основе гадолиния (гадопентеновая кислота) оказывает менее выраженное негативное влияние на ренапьную функцию и структуру почечной ткани экспериментальных животных, чем сопоставимые дозы йодсодержащих рентгеноконтрастов (йогексол и йодиксанол).

5. В группе пациентов, принимавших перед коронарографией N-ацетилцистеин, показатели радионуклидной реносцинтиграфии, в отличие от группы сравнения, не претерпевали достоверно значимых изменений, по сравнению с исходными (до рентгеноконтрастного исследования) данными, что подтверждает эффективность применения указанного препарата в качестве нефропротектора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на риск развития контраст-индуцированной дисфункции почек, наряду с определением биохимических показателей, рекомендуется проведение пациенту радионуклидной реносцинтиграфии с расчетом скорости клубочковой фильтрации до и после рентгеноконтрастной процедуры.

2. Перед проведением диагностических и интервенционных процедур, требующих использования рентгеноконтрасгных средств, пациентам целесообразно назначать пероральный прием N-ацетилцистеина по 1200 мг per os дважды: за 12-16 часов до введения контрастного агента и в день проведения процедуры.

3. При непереносимости йодных препаратов в качестве альтернативного

рентгеноконтрастного средства возможно использование агентов на основе гадолиния в

диагностической дозе 0,8-1,0 мл/кг (0,4-0,5 ммоль/кг).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гуляев A.M. Радионуклидная реносцинтиграфия в оценке влияния рентгеноконтрастных веществ на функциональную активность почек / Веснина Ж.В., Гуляев A.M., Гольцов С.Г., Лишманов Ю.Б. // Вестник рентгенологии и радиологии. -2007. - № 1. - С.36-41.

2. Гуляев A.M. Радионуклидная реносцинтиграфия в оценке нефропротективного действия ацетилцистеина / Веснина Ж.В., Рыбальченко Е.В., Гуляев A.M., Лишманов Ю.Б. // Клиническая медицина. - 2009. - №10. -С.37-40.

3. Гуляев A.M. Влияние рентгеноконтрастных веществ на основе йода и гадолиния на клеточный состав крови и морфологию почек / Веснина Ж.В., Литовченко Н.В., Гуляев A.M., Фадеев М.В., Лишманов Ю.Б. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - №4. - С.45-49.

4. Способ оценки нефротокснческого действия рентгеноконтрастных препаратов: пат. 2354404 Российская Федерация / Ж.В. Веснина, Ю.Б. Лишманов, A.M. Гуляев. № 2007123200/14; заявл. 20.06.2007; опубл. 10.05.2009. Бюл. № 13.

5. Gulaev A.M. Radionuclide evaluation of radiocontrast-induced neuropathy / Lishmanov Y.B., Vesnina J.V., Goltsov S.G., Gulaev A.M. // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2006. - V. 33 (Suppl. 2). - P. S346.

6. Гуляев A.M. Радионуклидная реносцинтиграфия в оценке нефротокснческого действия рентгеноконтрастных веществ / Лишманов Ю.Б., Веснина Ж.В., Гуляев A.M., Гольцов С.Г. // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов «Радиология -2007». - Москва, 2007. - С. 209.

7. Гуляев A.M. Возможности динамической радионуклидной сцинтиграфии в определении нефротоксичности рентгеноконтрастных веществ / Гуляев A.M., Веснина Ж.В., Гольцов С.Г., Лишманов Ю.Б. // Материалы IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». -Северск-Томск, 2007. -С. 199-201.

8. Гуляев A.M. Возможности радинуклидной реносцинтиграфии в оценке воздействия рентгеноконтрастных веществ на функцию почек / Гуляев A.M., Веснина Ж.В., Гольцов С.Г., Лишманов Ю.Б. // Материалы Региональной научно-практической конференции «Научные достижения в практику». -Томск, 2008.-С. 163.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИИ

ДРСГ - динамическая радионуклидная реносцинтиграфия;

ДМ IA - диэпшентриаминпентауксусная кислота;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

ИКЗ — индекс кортикальной задержки;

КВГ - коронаровентрикулография;

КИДП - контраст-индуцированная дисфункция почек;

КИН - контраст-индуцированная нефропатия;

КК — клиренс креатннина;

КС - контрастное средство;

НОКС - низкоосмолярные контрастные средства;

РКС - реттеноконтрастное средство;

РФП - радиофармпрепарат;

СКр - сывороточный креатинин;

СКФ - скорость клубочковой фильтрации;

ТГМ - тубуло-гломерулярный механизм;

ЧЛС -чашечно-лоханочная система;

Gd-гадолиннй;

MDRD - the Modification of Diet in Renal Disease Study; St - площадь поверхности тела.

Отпечатано в Издательстве ТПУ в полном соответствии с качеством предоставленного оригинал-макета

Подписано к печати 07.09.2012. Формат 60x84/16. Бумага «Снегурочка». Печать XEROX. Усл.печ.л. 1,4. Уч.-изд л. 1,26. _Заказ 995-12. Тираж 100 экз._

—^—, Национальный исследовательский Томский политехнический университет Система менеджмента качества Томского политехнического университета сертифицирована NATIONAL QUALITY ASSURANCE по стандарту ISO 9001:2008

■uiBbcnoVm. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 30 Тел./факс: 8(3822) 56-35-35, www.tpu.ru

Актуальность проблемы.

Несмотря на быстрое развитие неинвазивных визуализирующих методов диагностики, только традиционная контраст-усиленная ангиография обеспечивает высокоразрешающее динамическое исследование сосудистых структур в режиме реального времени [46]. Вместе с тем, использование рентгеноконтрастных средств (РКС) в процессе таких исследований предъявляет все больше требований к вопросам безопасности пациентов. Особое место в ряду побочных эффектов РКС занимает контраст-индуцированная дисфункция почек (КИДП). Так, поражения почек при проведении рентгеноконтрастных процедур по частоте встречаемости занимают третье место после сердечно-сосудистых и аллергических осложнений [46]. За последние годы особенно возросло внимание к функции почек при проведении рентгеноконтрастных исследований в связи с тем, что увеличилось число пациентов с исходно нарушенной функцией почек и повышенным риском развития КИДП. В свою очередь, даже незначительное снижение почечной функции после рентгеноконтрастного исследования может значительно осложнить течение основного заболевания.

Частота развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН), по данным нескольких проспективных исследований, варьирует от 12 до 27% [57, 112]. Эти расхождения могут быть обусловлены использованием различных подходов к диагностике поражения почек, определению почечной -недостаточности—различиями-в-выборках-пациен-тов—видах-радиологических-процедур и наличием других возможных причин нарушения функции почек [62, 109].

Полагают, что у больных с нормальной функцией почек КИН развивается редко, и ее частота колеблется, по данным разных авторов, от 0 до 10% [57, 58, 109]. Однако есть мнение, что умеренное транзиторное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) возникает после введения контрастных средств (КС) практически у всех пациентов [110].

Исходя из общепринятого в настоящее время определения КИН, наиболее распространенными методами ее диагностики и оценки степени выраженности является определение уровня сывороточного креатинина (СКр) и/или его клиренса, отражающего, по мнению многих исследователей, СКФ [1, 18, 54]. Однако хорошо известно, что снижение ренальной функции на начальных этапах почечной недостаточности может происходить без изменений концентрации СКр [18]. Изменения уровня креатинина становятся наиболее показательными, а взаимосвязь между снижением СКФ и подъемом СКр становится более достоверной при выраженном снижении почечной функции (СКФ < 25 мл/мин), либо после снижения СКФ не менее, чем на 50% от уровня нормы [18, 84]. Кроме того, значения СКФ, рассчитанные по клиренсу креатинина, не являются достаточно точными, т.к. уровень сывороточного креатинина определяется не только его клубочковой фильтрацией, но и канальцевой секрецией [68]. Следует учитывать и тот факт, что на концентрацию креатинина в сыворотке крови, наряду с функциональной активностью почек, влияют такие факторы как объем циркулирующей плазмы [24], возможные нарушения метаболизма креатинина, а также неточность при измерении уровня последнего в пробах крови [118]. Следовательно, креатинин не является идеальным маркером для измерения СКФ [147].

Областью повышенного интереса остаются исследования, направленные -на сравнение—различных—RKG—в—отношении—их—способности—вызывать нефропатию. В целом, анализируя результаты сравнительных исследований, можно отметить разницу в частоте развития КИН по данным разных авторов [41, 48, 59, 107, 112]. Так, КИН отмечена в 27-40% случаев при использовании ионных мономеров (высокоосмолярные КС); 6-26% -неионных мономеров и ионных димеров (низкоосмолярные КС) и в 3-33% -под действием неионных димеров (изоосмолярные КС).

Частота развития КИДП остается высокой, несмотря на использование новейших, менее нефротоксичных контрастных агентов, поэтому не прекращается поиск оптимальных терапевтических подходов и фармакологических средств, обладающих высокой нефропротективной эффективностью при проведении рентгеноконтрастных процедур [56, 123]. В качестве одного из таких препаратов был предложен муколитик и антиоксидант N-ацетилцистеин (НАЦ). Для НАЦ характерны простота в применении, низкая стоимость и практически отсутствие побочных эффектов [136]. Однако существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре, остаются противоречивыми [28,30, 66, 77, 105, 106, 121, 146,].

Контрастные вещества на основе гадолиния были разработаны в качестве альтернативы йодсодержащим контрастным агентам с целью снижения побочных реакций, в том числе КИН, возникающих под их воздействием в организме пациентов [122, 141]. Однако вопрос об относительной нефротоксичности хелатов гадолиния и возможности их использования в качестве РКС по-прежнему остается предметом дискуссии. В частности, имеются лишь единичные литературные сведения о влиянии хелатов гадолиния на морфологию почек [35].

Таким образом, анализ изложенных литературных данных указывает на неоднозначность полученных результатов в отношении частоты развития КИН и влияния различных по физико-химическим характеристикам РКС на функциональнуюактивностьпочек.^Еакже-на-данный~момент-не-разработан универсальный метод диагностики КИН и интерпретации полученных результатов, особенно при наличии незначительных изменений функции почек под влиянием контрастного агента. Остаются противоречивыми и существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре. Остается открытым вопрос о нефротоксичности контрастных агентов на основе гадолиния. Следует также отметить, что в литературе отсутствуют сведения об использовании сцинтиграфических методов для оценки нефротоксического действия РКС и изучения эффективности различных способов нефропротекции при проведении рентгеноконтрастных процедур.

Цель исследования

Разработать новые методические приемы радионуклидной диагностики контраст-индуцированной ренальной дисфункции и определить сцинтиграфические критерии нарушения фильтрационно-эвакуаторной способности почек при выполнении рентгеноангиографических исследований.

Основные задачи исследования

1. Сравнить информативность реносцинтиграфической оценки скорости клубочковой фильтрации и методов определения этого параметра, основанных на биохимическом анализе уровня сывороточного креатинина.

2. Отработать методические приемы сцинтиграфической оценки степени повреждающего воздействия рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.

3. С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить степень и характер побочного влияния йодсодержащих рентгеноконтрастных средств на функцию почек при коронаровентрикулографии у больных ИБС.

4. Изучить влияние йод- и гадолиний-содержащих -рентгеноконтрастных—агентов—на—гистологическую—структуру—почек—в эксперименте.

5. С помощью радионуклидной реносцинтиграфии оценить эффективность нефропротекторного действия Ы-ацетилцистеина при использовании рентгеноконтрастных веществ.

Научная новизна и практическая значимость работы.

• В работе впервые установлено, что динамическая радионуклидная реносцинтиграфия позволяет выявить и количественно оценить степень воздействия различных рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек.

• Доказано, что динамика сцинтиграфических параметров ренограммы при назначении 1Ч-ацетилцистеина отражает нефропротективную активность последнего.

• Выявлена корреляционная зависимость между скоростью клубочковой фильтрации, определенной с помощью реносцинтиграфии, и аналогичным параметром, рассчитанным на основе оценки клиренса креатинина. Доказана более высокая воспроизводимость сцинтиграфического метода расчета СКФ.

• Получены оригинальные данные о побочном действии рентгеноконтрастных агентов на эвакуаторную функцию мочевыводящей системы.

• Убедительно аргументирована гипотеза о том, что даже у лиц с исходно нормальной функцией почек введение контрастных агентов может сопровождаться отрицательной динамикой параметров фильтрационной и выделительной функций почек, что требует профилактического назначения нефропротекторов перед выполнением рентгеноангиографии.

• Показано, что незначительные и умеренные нарушения функционального состояния почек при использовании рентгеноконтрастных средств развиваются у большинства (65%) пациентов, независимо от" осмолярности и вязкости препарата.

• Экспериментальным путем впервые установлено, что гадолиний-содержащие препараты (гадопентеновая кислота) оказывает менее выраженное негативное влияние на ренальную функцию и структуру почечной паренхимы, по сравнению с йодными агентами (йогексолом и йодиксанолом).

Полученные в работе результаты позволяют расширить существующие представления о патогенетических механизмах развития контраст-индуцированной дисфункции почек. Предлагаемые методические подходы могут быть использованы в клинико-диагностическом процессе для профилактики и своевременной коррекции функциональных нарушений мочевыводящей системы у больных, направляемых на рентгеноангиографическое исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радионуклидная реносцинтиграфия, проводимая у больных ИБС до и после рентгеноангиографии, обеспечивает верификацию тяжести контраст-индуцированной дисфункции почек по изменению скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата из паренхимы и чашечно-лоханочной системы.

2. Введение рентгеноконтрастных средств на основе йода и гадолиния сопровождается патоморфологическими изменениями в паренхиме почек экспериментальных животных.

3. Использование М-ацетилцистеина в качестве нефропротектора позволяет существенно снизить вероятность негативного влияния рентгеноконтрастной процедуры на фильтрационную и эвакуаторную активность почек.

---Внедрение---

По результатам исследования зарегистрирован патент Российской Федерации на изобретение «Способ оценки нефротоксического действия рентгеноконтрастных препаратов» (№ 2354404 от 10 мая 2009г.).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на: ежегодных Конгрессах Европейского общества ядерной медицины (Стамбул, 2005; ю

Афины, 2006); Всероссийском конгрессе лучевых диагностов «Радиология -2007» (Москва, 2007); IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (Северск-Томск, 2007); Региональной научно-практической конференции «Научные достижения в практику» (Томск, 2008); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них: 1 патент Российской Федерации, 3 статьи в центральных отечественных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования материалов кандидатских и докторских диссертаций, 5 - тезисы в материалах международных (2) и всероссийских (3) конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух разделов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 9 таблицами, которые приведены по ходу изложения. Библиографический указатель включает 153 источника, из — них 26 -отечественных-и-1-27—зарубежных.---------

ВЫВОДЫ

1. Скорость клубочковой фильтрации, определённая методом радионуклидной реносцинтиграфии, сопоставима с величиной этого параметра, рассчитанного на основе оценки клиренса креатинина. При этом стандартное отклонение «сцинтиграфических» значений СКФ от среднегруппового уровня в 1,5-2,5 раза меньше, чем при использовании формул Кокрофта-Голта и МОЯО.

2. Методический прием, основанный на оценке выявленного уровня негативных изменений скорости клубочковой фильтрации и периода полувыведения радиофармпрепарата из почек, позволяет дифференцировать незначительную, умеренную и выраженную степени контраст-индуцированного нарушения ренальных функций.

3. Современные йод содержащие рентгеноконтрастные средства различной осмолярности и вязкости оказывают умеренно выраженное негативное воздействие на функциональные показатели почек при выполнении коронаровентрикулографии у больных ИБС. При этом, независимо от исходного функционального состояния почек, снижение СКФ более чем на 30% от исходных значений развивается в 5% случаев, на 1530% - в 40% и менее чем на 15% - в 25% случаев.

4. Диагностическое использование рентгеноконтрастных средств сопровождается патоморфологическими изменениями в структуре почек. При этом контрастное средство на основе гадолиния (гадопентеновая кислота) оказывает менее выраженное негативное влияние на ренальную функцию и структуру почечной ткани экспериментальных животных, чем сопоставимые дозы йодсодержащих рентгеноконтрастов (йогексол и йодиксанол).

5. В группе пациентов, принимавших перед коронарографией И-ацетилцистеин,-показатели-радионуклидной-реносцинтиграфии,в~отличие~от группы сравнения, не претерпевали достоверно значимых изменений, по сравнению с исходными (до рентгеноконтрастного исследования) данными, что подтверждает эффективность применения указанного препарата в качестве нефропротектора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При подозрении на риск развития контраст-индуцированной дисфункции почек, наряду с определением биохимических показателей, рекомендуется проведение пациенту радионуклидной реносцинтиграфии с расчетом скорости клубочковой фильтрации до и после рентгеноконтрастной процедуры.

2. Перед проведением диагностических и интервенционных процедур, требующих использования рентгеноконтрастных средств, пациентам целесообразно назначать пероральный прием N-ацетилцистеина по 1200 мг per os дважды: за 12-16 часов до введения контрастного агента и в день проведения процедуры.

3. При непереносимости йодных препаратов в качестве альтернативного рентгеноконтрастного средства возможно использование агентов на основе гадолиния в диагностической дозе 0,8-1,0 мл/кг (0,4-0,5 ммоль/кг).