Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Конституциональные особенности больных и течение хронических гепатитов В и С

На правах рукописи УДК 616.36-002

РГБ од

Михайлов Андрей Владимирович

:5ИЮП 2002

Конституциональные особенности больных и течение хронических гепатитов В и С.

14.00.05. внутренние болезни.

Автореферат Диссертации на соискание учёной степени Кандидата медицинских наук

Тула - 2002

Работа выполнена на базе Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова. Научные руководители:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, Зилов В.Г.

профессор

Доктор медицинских наук Кухтевич A.B.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Прус. Е, С.

Доктор медицинских наук Игнатова Т.М.

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов.

Зашита состоится "_"_2002 г. в_часов на заседании диссертационного

совета Ц 212.271.01 при Тульском государственном университете по адрес)-: 300600, г. Тула, ул. Болдина,128

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г. Тула, пр. Ленина, 92

Автореферат разослан "_"_2002 г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Тюрева

-з о

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Проблема вирусных гепатитов в последнее время приобретает всё большую актуальность. Прежде всего это связано с широким распространением инфекции: около одной трети населения Земли инфицировано вирусом гепатита В и свыше 350 миллионов человек (5-6%) являются вирусоносителями HBV инфекции (Амброзайтис АХ, 2001; Zuckerman J., 1999; Hilleman M-, 2002). Вирусом гепатита С инфицировано около 3% населения (Лопаткина Т.Н., 1997; Павлов Ч.С., 2001; Miriam J., 1997). Ежегодно от таких осложнений хронических вирусных гепатитов как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, умирает 20 % инфицированных (Амброзайтис А.К., 2001; Hilleman М., 2002; Miriam J., 1997).

В последние годы достигнуты большие успехи в изучении вирусных гепатитов. Активно разрабатываются новые методы и схемы противовирусного лечения. В тоже время остаётся много нерешенных и спорных вопросов, касающихся оценки течения, темпов прогрессировали*, прогноза заболевания, которые особенно актуальны при рассмотрении индивидуальных случаев.

Все это диктует необходимость в привлечении новых подходов для решения вышеозначенных проблем. Одним из таких подходов является конституциологическая оценка индивида, которая оценивает во всей совокупности характер индивидуального реагирования больного, его психофизиологические и морфологические особенности, предрасположенность к определённым заболеваниям и их особому течению, т.е. принадлежность к тому или иному диатезу.

Понятия конституции и диатеза близки между собой. Конституция - врождённая и приобретённая душевная, психическая я соматическая организация человека. Она определяется по строению тела, психическому и душевному складу и способу реагирования на внутренние и внешнне нагрузки (Dorcsi М., 1980). Диатез - это врождённая и приобретённая слабость органов и систем, которая обусловливает готовность к болезни и предопределяет её особое течение (Dorcsi М., 1980).

В настоящее время имеется возможность использовать своеобразный конституциональный подход на базе достижений современной гепатологии, что может способствовать совершенствованию методов оценки течения гепатитов В и С с целью их

3

наибольшей индивидуализации и тем самым оптимизации результатов лечения и улучшения прогноза.

Цель исследования.

Выявление связи между конституциональными особенностями больных и течением у них гепатитов В в С.

Задачи исследования.

1. Выделение конституциональных типов, наиболее часто встречающихся при хронических гепатитах В и С.

2. Выявление конституциональных особенностей больных и их связи с данными клинико - лабораторного и инструментального обследования.

3. Установление взаимосвязи между проявлениями хронических гепатитов В и С и конституциональными особенностями больных.

Научная новизна.

Впервые проведён анализ течения гепатита В и С на основании сочетания конституциологических подходов и результатов всестороннего клинико-лабораторно-инструментального исследования и дана характеристика больных с гепатитом В и С с учётом типа и выраженности признаков трёх ведущих диатезов.

Впервые установлена возможная связь между особенностями течения гепатита В и С и конституциональной характеристикой больных, что позволяет более точно оценивать течение заболевания.

Практическая значимость.

Разработан подход к оценке течения гепатитов В и С (низкая и умеренная степеш активности гепатита В и С, исход в цирроз печени) с учётом не только известных критериев такой оценки (результаты морфологического исследования ткани печени уровень трансаминаз, вирусная нагрузка), но и конституциональной характеристик» больных.

Показана необходимость учёта конституциональной характеристики больных для более точной оценки течения гепатита В и С.

Положения выносимые на защит}'.

!. Популяция больных гепатитами В и С неоднородна не только по степени активности процесса, длительности заболевания, вирусной нагрузке, возрасту и полу, но и по своим конституциональным характеристикам.

2. Выявлена взаимосвязь между конституциональными особенностями больных и течением гепатитов В и С (активность процесса, темпы прогрессирования, формирование цирроза).

3.Установлен ряд конституциональных характеристик, присущих лицам с низкой и умеренной степенью активности гепатита В и С, а также с циррозом печени, что позволяет более точно оценивать закономерности индивидуальной эволюции гепатитов В и С.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научно-методической конференции кафедры нелекарственных методов лечения и клинической физиологии ФППО ММА им. И. М. Сеченова и кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова 24 января 2002 года. Работа рекомендована к защите без повторной апробации.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работ, список которых приводится в конце диссертации.

Структура и объём диссертации.

Диссертация изложена на страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка

литературы, содержащего 64 источников на русском и 47 на иностранном языках. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 3 рисунками.

Материалы и методы.

На базе клиники нефрологии, терапии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им И.М. Сеченова обследовано 113 больных с хроническим гепатитом В и С, с циррозами в исходе гепатитов В и С. Клиническая характеристика больных представлена в таблице № 1.

Таблица №1. Клиническая характеристика больных.

Гепатит В Гепатит С

Число больных, п 47 66

Пол (М/Ж) 26/21 29/37

Возраст, лет 16-73 16-71

Давность гепатита, лет 1-15 1 -10

Низкая степень активности, п 25 25

Уметенная пелен», яктипности. л К 13

На стадии цирроза, п 14 28

Всем больным проводились следующие исследования: сбор анамнеза, физическое обследование, лабораторные исследования (клинические анализы крови и мочи; биохимические анализы крови; иммунологические анализы; вирусологические тесты), инструментальные исследования (УЗИ органов брюшной полости, малого таза, щитовидной железы, биопсия печени, ЭГДС, рентгенография лёгких).

Распределение больных на группы с гепатитом низкой и умеренной степени активности, а также на больных с циррозом в исходе гепатита проводилась в соответствии с общепринятыми критериями, учитывающими данные клинического, лабораторного и инструментального обследования, включая биопсию печени. Было выделено 6 групп больных:

I группа больных с гепатитом В низкой степени активности (п= 25).

П группа больных с гепатитом В умеренной степени активности (п= 8).

Ш группа больных с циррозом в исходе гепатита В (п= 14).

IV группа больных с гепатитом С низкой степени активности (п= 25).

V группа больных с гепатитом С умеренной степени активности (п= 13).

VI группа больных с циррозом в исходе гепатита С (п= 28).

Анализировали конституциональную принадлежность больных, связь течения

гепатитов В и С (включая больных на стадии цирроза печени) с наличием признаков трёх ведущих диатезов.

Выделяют 3 ведущих диатеза: псорический, артритический и дискразический. Суть указанных диатезов может быть охарактеризована следующим образом.

Псорический диатез (ПД):

Преимущественно реакция кожи и слизистых, аллергические реакции, склонность к паразитозам кожи и ЖКТ, длительная персистенция функционального характера нарушений с развитием органических нарушений лишь после многолетнего течения диатеза на его некомпенсированной стадии. Лабильность обменных процессов с преимущественной склонностью к замедлению. Большая роль внешних факторов (гиперкалорийное питание, недостаточная физическая нагрузка) в формировании склеротических процессов, характерных для поздних стадий диатеза. Склонность к гиперстеническому телосложению.

Артритический диатез (АД):

Гуморальные нарушения ведут к пролиферативным реакциям преимущественно доброкачественного порядка (родинки, полипы, бородавки, геманпгомы, липомы), депонированию в тканях и органах продуктов метаболизма (камни в мочевых и желчевыводяших путях, липомы, ксантомы, ксантелазмы); склонность к ревматическим заболеваниям суставов, мышц, сухожилий, нервов; к формированию кист почек, печени, щитовидной железы. Воспалительные заболевания урогенитального тракта с последующим вовлечением в патологический процесс суставов, сухожилий, мышц, реакция слизистых оболочек (синусов, конъюнктивы и пр.). Усугубление и утяжеление диатеза под воздействием вакцинации и чужеродных белков (включая пищевые пурины).

Дискразический диатез (ДЦ):

Склонность к эволюции патологических процессов в направлении изъязвления, дистрофии, неупорядоченного склероза, злокачественной трансформации. Семейный

7

анамнез отягощен сифилисом, алкоголизмом, склонностью к суициду. Течение патологических процессов по типу органных поражений, характерных для поздних стадии сифилиса. Склонность к асимметричному диспропорциональному телосложению (неправильный рост зубов и костей, повышенная расслабленность связок -мастопатия).

Заключение о выраженности у больного того или иного диатеза делали, используя балльную систему оценки, основанную на вышеупомянутых характеристиках 3 диатезов.

Дискразический диатез (ДД)

1. Наличие в семейном анамнезе (при отсутствии признаков - 0 баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака -2 балла)

алкоголизма

- суицидов

2. Наличие злокачественных опухолей (при отсутствии признаков - О баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- в анамнезе больного

- в семейном анамнезе

3. Формирование дегенеративных заболеваний систем и органов, развитие склеротических изменений в органах уже в молодом возрасте или в среднем возрасте - до 45 лет (при отсутствии признаков - 0 баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака -2 балла)

в анамнезе больного

- в семейном анамнезе

4. Пороки развития, повторные выкидыши (при отсутствии признаков - О баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- в анамнезе больного

- в семейном анамнезе

5. Врождённая слабость соединительной ткани у больного (при отсутствии признаков - 0 баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- повышенная расслабленность связок

птоз внутренних органов или варикозное расширение вен 6. наличие в анамнезе у больного деструктивных процессов (гнойные рецедивнрутошие ангины, остеомиелит, кариес и т.д.) в одном органе - 1 балл в нескольких органах или системах - 2 батла

Артритический диатез.

1. Любые кожные разрастания (при отсутствии признаков - 0 баллов)

- единичные - 1 балл

- распространённые - 2 балла

2. Деформирующие артропатии (при отсутствии признаков - 0 баллов)

- одного сустава -1 балл множественные - 2 балла

3. Наличие конкрементов (при отсутствии признаков - 0 баллов)

- в одном органе - 1 балл

в нескольких органах - 2 баяла

4. Хронические рецидивирующие синуситы (при отсутствии признаков - О баллов)

- без вегетации - 1балл

с вегетациями - 2 балла

5. Тенденция к образованию доброкачественных опухолей и кист (при отсутствии признаков - 0 баллов)

в одном органе - 1 балл

- в нескольких органах - 2 балла

6. Хронические рецидивирующие урогенитальные инфекции (при отсутствии признаков - 0 баллов)

- без кожных разрастаний - 1 балл

- с кожными разрастаниями - 2 балла

Псорический диатез

1. Отрицательные последствия подавления защитных физиологических реакций (при отсутствии признаков - 0 баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- кожных высыпаний

- катаральных выделений слизистых оболочек

2. Любые дерматозы (при отсутствии признаков - 0 баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- у самого больного

- в семейном анамнезе

3. Кожный зуд (при отсутствие признаков - 0 баллов)

- периодически беспокоящий - 1 баял

- постоянный - 2 балла

4. Тенденция к паразитарным дерматозам (при отсутствии признаков - О баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла)

- грибковым заболеваниям

- дерматозоонозам

- протозойным болезням

Î. Тенденция к персральным гельминтозам (при отсутствии признаков -О баллов, при наличии одного признака - 1 балл, при наличии более одного признака - 2 балла) • кишечным

- внехишечным

- личиночным

7. Функциональные расстройства, длительно текущие (при отсутствии признаков - 0 баллов)

- локальные - 1 балл

- системные - 2 балла

Обработка полученных результатов проведена с использованием стандартного пакета статистического анализа программы Excel 97фирмы Microsoft, а также с использованием статистического пакета "Olimp", версия 1.01., Москва 1992 г. В ходе статистического анализа были использованы некоторые стандартные методы: метод кластерного анализа; достоверность различий между показателями определялась с помощью t - критерия Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

Клиническая характеристика больных с гепатитом В представлена в таблице № 2. Таблица №2. Клиническая характеристика больных с гепатитом В.

ГНА (п=25) ГУА (п=8) ЦП (п=14)

Возраст (лет) 40,8 + 14 38,2 ± 17,4 55,4 + 9,7

Мужчины/женшины 12/13 6/2 8/6

Давность болезни (лет) 3.1 (1-21) 1,5(1-3) 3,3 (1-15)

% лиц с повышением трансамипаз 20 75 79

% лиц > 45 лет 44 37,5 93

% лиц с внепечёночными проявлениями 20 12,5 35,7

Д н ДЦ (в баллах) 2.5 + l,8„" 4,9 + 1,3»" 5,4 + 1,9,"

т Е АД (в баллах) 3.б+2,l," 3,1+1,0" 3,8 +1,8»''

3 ы ПД (в баллах) 1.4 + 0,9" 1,7 + 1,0" 1,3 + 1,4"

ГНА - гепатит В низкой степени активности.

ГУА - гепатит В умеренной степени активности.

ЦВ - цирроз В.

Здесь и далее:

*- достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах одной группы.

# - достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах разных групп.

Рисунок № 1. Выраженность признаков диатезов (в баллах) у больных с НВУ -инфекцией.

ГНА ГУА Цирроз

Гепатит В низкой степени активности (I группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 2. 44% больных были в возрасте > 45 лет, соотношение числа мужчин и женщин было практически равным. Документированная давность начала заболевания у больных I группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах, разброс индивидуальных показателей давности заболевания составлял ст 0,5 до 21 года, что представляет собой максимальные показатели в обследованной популяции.

Уровень трансаминаз печени в рассматриваемой I группе был повышен в 20% случаях, при этом он статистически достоверно отличался лишь от больных Ш группы (р < 0,05). Максимальный подъём уровня ACT не превышал 5 норм, АЛТ - 2,8 норм. Средняя кратность повышения АЛТ - 13 ± 0,6, ACT - 1,3 ± 0,9. Стойкого многомесячного повышения ТА ни у одного больного в этой группе не наблюдалось.

Морфологическая картина печеночной ткани по данным прижизненной биопсии была представлена: гидропической дистрофией гепатоцитов, скоплением клеточных элементов в портальных трактах, сохранением долькового строения печени, слабо выраженным лобулярным компонентом, отсутствием лестничных и мостовидных некрозов, что контрастировало с морфологической картиной, характерной для гепатита В умеренной степени активности и цирроза.

Внепечёночные проявления (сосудистая пурпура, синдром Шегрена, гломерулонефрит, суставной синдром, аутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз, узелковый периартернит, синдром иммунной лейкопении, лимфаденопатия лимфоузлов

12

грудной клетки, брюшной полости и забрюшшшого пространства) были зафиксированы в I группе в 20 % случаев. Этот показатель был выше, чем во II группе (12.5%), но уступал соответствующему показателю в Ш группе (30%) (разница не была статистически достоверна).

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов у больных I группы представлены в таблице № 2 и на рисунке № 1. Имеющаяся картина конституциональной характеристики больных с гепатитом В низкой степени активности свидетельствует о доминировании у таких больных признаков АД над таковыми ДД и ПД. Считается, что ДД является наиболее прогностически неблагоприятным диатезом (дегенеративно-дистрофические процессы со склонностью к изъязвлению, неупорядоченному и грубому склерозу, распаду, малнпшзации), тогда как АД (с присущей ему склонностью детерминировать доброкачественную пролиферацию, депонирование в органах и тканях продуктов метаболизма, предопределять развитие склеротических процессов упорядоченного характера) при сравнении с ДД менее агрессивен в своём течении и эволюции. Таким образом, доминирование признаков АД над ДД имеет очевидную связь с благоприятным течением гепатита В.

Выявленное у больных I группы сочетание АД>ДЦ>ПД ассоциировалось с низкой степенью активности гепатита В, что позволяет рассматривать пропорциональное соотношение признаков выраженности 3 ведущих диатезов по варианту АД>ДД>ПД, как маркер (показатель) благоприятного течения гепатита В.

Гепатит В умеренной степени активности (II группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 2. 37,5% больных были в возрасте > 45 лет, количество мужчин преобладало над количеством женщин. Документированная давность начала заболевания у больных П группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах.

Уровень трансаминаз печени в рассматриваемой группе был повышен в 7 из 8 случаях (85,7 %), при этом статистически достоверной разницы по подобному показателю с другими группами выявить не удалось. Средняя кратность повышения AJ1T - 4,9 + 3,0, ACT - 3,4 + 2,0, что достоверно не отличалось от других групп. При этом максимальный подъём уровня ACT составлял >5-11 норм, AJIT - > 6 норм. Только у 3 из 8 больных из этой группы прослеживалось стойкое повышение уровня ТА.

Морфология печёночной ткани была представлена: выраженным полиморфизмом гепатоцитов, среди которых встречались крупные двухъядерные и мелкие одноядерные клетки, очаговой гидропической и гиалиново-капельной дистрофией гепатоцитов, определяющимися во второй зоне ацинусов, мелкими фокусами некрозов гепатоцитов, с лимфогистиоцитарной клеточной инфильтрацией, расширением портальных трактов, удлинением их за счёт склероза, умеренной лимфомакрофагальной инфильтрации.

Эти изменения по глубине и степени поражения были тяжелее, чем при гепатите В низкой степени активности, но менее тяжелы, чем при циррозе.

Внепечёночные проявления: во П группе, в отличие от больных I и Ш группы, внепечёночные проявления наблюдались только в одном случае из восьми. В этом случае они были представлены картиной генерализованного васкулита с поражением почек (хронический гломерулонефрит с сохранной функцией почек), с вовлечением в анамнезе: легких (легочные геморрагии), сердца ( коронариит, миокардит, перикардит), желудочно-кишечного тракта (болевой абдоминальный синдром, эрозивно-геморрагический гастрит), периферической нервной системы (чувствительная полинеиропатия), кожи, суставов, мышц.

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов во П группе представлены в таблице № 2 и на рисунке № 1. В отличие от I группы (АД>ДЦ>ПД), в рассматриваемой группе конституциональная характеристика отличалась преобладанием ДЦ над АД и ПД. Напомним, что ДЦ считается наиболее прогностически неблагоприятным диатезом, поскольку реактивность организма, которая им детерминирована, характеризуется процессами деструкции, дегенерации, малигнизации, тогда как реактивность в рамках АД реализуется на более доброкачественном уровне со склонностью к депонированию в органах и тканях продуктов метаболизма, склеротическим процессам упорядоченного характера (фиброз), доброкачественной пролиферации. Тем самым, АД менее агрессивен в своём течении и эволюции. Таким образом, доминирование признаков ДЦ над АД (ДЦ>АД>ПД| имеет очевидную связь с менее благоприятным течением.

Выявленное у больных П группы сочетание ДЦ>АД>ПД ассоциировалось с умеренной степенью активности гепатита В, что позволяет рассматривать пропорциональное соотношение признаков выраженности 3 ведущих диатезов по варианту ДД>АД>ПД, как маркер (показатель) менее благоприятного течения гепатита В.

Цирроз в исходе гепатита В (III группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 2. 93 % больных были в возрасте > 45 лет, количество мужчин незначительно преобладало над количеством женщин. Документированная давность начала заболевания у больных Ш группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах. Вместе с тем разброс индивидуальных показателей давности заболевания в рассматриваемой группе составлял от 1 до 15 лет.

Уровень трансаминаз печени в рассматриваемой группе бьш повышен в 78,5 % случаев, при этом он статистически достоверно отличался лишь от больных I группы. Максимальный подъём уровня АСТ не превышал 11 норм (в среднем 2,8 + 2,8 нормы), максимальный подъём АЛТ был зафиксирован на уровне - 8 норм (в среднем 2,2 + 2,1 нормы). Эти показатели превышали таковые у больных из 1 группы и были сопоставимы с таковыми у больных из П группы ( повышение уровня ТА > 5 норм). Стойкое повышение ТА наблюдалось у 1 из 14 больных.

Морфологическая картина печеночной ткани по данным прижизненной биопсии была представлена: гидропической дистрофией гепатоцитов, скоплением клеточных элементов в портальных трактах, выраженным лобулярным компонентом, наличием лестничных и мостовидных некрозов, нарушением долькового строения печени, множественными фокусами некрозов в дольках, повреждением пограничной пластинки, нарушением долькового и балочного строения печени, фиброзными изменениями стромы.

Эта картина заметно отличалось от морфологической картины при низкой и умеренной степени активности гепатита В.

Внепечёночные проявления (поражение легких - интерстициальный фиброз, синдром Шегрена, суставной синдром, узловой зоб с явлениями гипотиреоза) бьши зафиксированы в Ш группе в 35,7% случаев. Этот показатель превосходил (р > 0,05) полученные данные в группах с гепатитами В и С низкой и умеренной степени активности, и был сопоставим с соответствующим показателем в группе больных с циррозом в исходе гепатита С (39,2 %).

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов в Ш группе представлены в таблице № 2 и на рисунке № 1. У больных с ЦП доминирование ДД над АД и ПД было наиболее выраженным в сравнении с I и П группами. Так, показатель ДД в Ш группе был достоверно выше, чем в I группе. Напомним, что ДД считается наиболее прогностически неблагоприятным диатезом (дегенеративно-дистрофические процессы со склонностью к изъязвлению, неупорядоченному и грубому склерозу, распаду, малигннзации), тогда как АД (с

15

присущей ему склонностью детерминировать доброкачественную пролиферацию, депонирование в органах и ткаяях продуктов метаболизма, склеротические процессы упорядоченного характера) при сравнении с ДД менее агрессивен в своём влиянии на течение и эволюцию болезни.

Таким образом, доминирование признаков ДД над АД имеет очевидную связь с менее благоприятным течением гепатитов и циррозов.

Выявленное у больных Ш группы сочетание ДЦ>АД>ПД ассоциировалось с наличием цирроза печени. Это позволяет рассматривать пропорциональное соотношение признаков выраженности 3 ведущих диатезов по варианту ДЦ>АД>ПД, как маркер (показатель) неблагоприятного течения гепатита В.

Клиническая характеристика больных с гепатитом С.

Клиническая характеристика больных с гепатитом С представлена в таблице № 3. Таблица № 3. Клиническая характеристика больных с гепатитом С.

ГНА (п=25) ГУА (п=13) ЦС (п=28)

Возраст (лег) 33,5 ±11,2 26,3+ 9 48,7 + 12,7

Мужчины/женщины 12/13 4/9 13/15

Давность болезни (лет) 2,6(1-7) 2,6(1-7) 2,3(1-5)

% лиц с повышением трансаминаз 96 94 89

% лиц > 45 лет 28 15,3 61

% лиц с внепечёночными проявлениями 20 12,5 39,2

Д И ДД (в баллах) 2,9+ 1,5*/ 3,8+ 1,9»/ 5,5 + 2,0,/"

А Т К АД (в баллах) 3,4+ 2,2" 2,7+ 1,5/ 3.7 + 1,6,"

3 ы ПД (в баллах) 1,5+1" 0,9+0,9" 1,5 + 0,9"

*- достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах одной группы.

# - достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах разных групп.

Рисунок № 2. Выраженность признаков диатезов (в баллах) у больных с HCV -инфекцией.

6

5

ИДД О АД

апц

4

з

Л

о

2

1

ГНА

ГУА Циррог

Гепатит С низкой степени активности (IV группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 3. Эта группа больных была одной из самых молодых в обследованной популяции: только лишь 24% больных были в возрасте > 45 лет. Количество женщин фактически соответствовало количеству мужчин. Документированная давность начала заболевания у больных IV группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах.

Уровень трансаминаз печени в рассматриваемой группе в 96% случаев был повышен, при этом статистически достоверной разницы по подобному показателю с другими группами выявить не удалось. Максимальный подъём уровня ACT достигал 7,5 норм (средние цифры ACT 2,3 + 1,6 норм), AJIT - 12,9 (средние цифры AJIT 3,6 + 2,8 норм). Стойкое повышение ТА наблюдалось у 3 из 25 больных.

Морфологическая картина печеночной ткани по данным прижизненной биопсии была представлена: незначительно выраженной гидропической и жировой дистрофией гепатоцитов, наличием мелких вакуолей в ядрах отдельных гепагоцитов, скоплением клеточных элементов в портальных трактах, незначительным проникновением воспалительного инфильтрата внутрь долек, сохранением долькового строения печени, :лабо выраженным лобулярным компонентом, отсутствием лестничных и мостовидных (екрозов.

Эта морфологическая картина контрастировала с результатами биопсий при гепатите С умеренной степени активности и циррозе с позиций глубины и тяжести поражения.

Внепечёночные проявления (сухой синдром, поражение почек, криоглобулинемия, васкулит, тиреоидит и др.) были зафиксированы в 28 % случаев. Этот показатель был выше, чем в V группе (15,3%) (р > 0,05) и примерно соответствовал показателю в VI группе (30%).

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов представлены в таблице № 3 и на рисунке № 2. Имеющаяся картина конституциональной характеристики больных с гепатитом С низкой степени активности свидетельствует о доминировании у таких больных признаков АД над ДД и ПД, что сходно с картиной, наблюдавшейся в I группе (гепатит В низкой степени активности). Напомним, что принято считать, что АД (с присущей ему склонностью детерминировать доброкачественную пролиферацию, депонирование в органах и тканях продуктов метаболизма, склеротические процессы упорядоченного характера) менее агрессивен в своём течении и эволюции, чем ДЦ, который рассматривается в качестве наиболее прогностически неблагоприятного диатеза (дегенеративно-дистрофические процессы со склонностью к изъязвлению, неупорядоченному и грубому склерозу, распаду, малигнизации).

Таким образом, доминирование признаков АД над ДД имеет очевидную связь с благоприятным течением гепатитов.

Выявленное у больных IV группы сочетание АД>ДД>ПД ассоциировалось с низкой степенью активности гепатита С, что позволяет (как и в случае гепатита В) рассматривать пропорциональное соотношение признаков выраженности 3 ведущих диатезов по варианту АД>ДД>ПД, как маркер (показатель) благоприятного течения.

Гепатит С умеренной степени активности (V группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 3. Эта группа больных была наиболее молодой: только лишь 7,6% больных были в возрасте > 45 лет. Количество женшин фактически вдвое превышало количество мужчин. Документированная давность начала заболевания у больных V группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах.

Уровень трансалшназ печени в рассматриваемой V группе был повышен в 92,9% случаев, при этом статистически достоверной разницы с другими группами выявить не удалось. Максимальный подъём уровня ACT превышал 5 норм (средние цифры ACT - 2,3 + 1,3 норм), AJIT - 10 норм (средние цифры АЛТ - 4,3 + 1,8 норм). Стойкое повышение ТА прослеживалась у 4 из 14 больных.

Морфологическая картина печеночной ткани у больных рассматриваемой группы по данным прижизненной биопсии была представленна: сохранением долькового строения печени, гидропической дистрофией гепатоцитов с содержанием в отдельных из них капель жира, расширением портальных трактов за счёт умеренно выраженного склероза и значительного количества клеточных элементов, с образованием лимфоидных узелков, проникновением инфильтрата в паренхиму долек на значительную глубину, в отдельных случаях с образованием лестничных некрозов, клеточной инфильтрации, умеренно выраженным лобулярным компонентом.

Эта морфологическая картина отражала большую тяжесть и глубину изменений, чем при гепатите С низкой степени активности, но меньшую - чем при циррозе.

Внепечёночные проявления (суставной синдром, миалгии, криоглобулинемия) были зафиксированы в V группе в 15,3 % случаев.

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов у больных V группы представлены в таблице № 3 и на рисунке № 2. Имеющаяся картина конституциональной характеристики больных с гепатитом С умеренной степени активности свидетельствует о доминировании у таких больных признаков ДЦ над таковыми АД и ПД, что отличается от больных IV группы. Обращает на себя внимание сходство по конституциональным характеристикам групп больных с гепатитом В и С, схожих по степени активности и стадии заболевания.

Поскольку выраженные признаки ДД находят своё отражение в таких прогностически неблагоприятных процессах, как дегенеративно-дистрофические изменения со склонностью к изъязвлению, неупорядоченному и грубому склерозу, распаду и малигнизации, то необходимо отметить, что большая сумма баллов, выявляемая нами при обследовании больных, как правило, сопутствовала более неблагоприятному течению заболевания. Это подтверждалось либо анамнестически, либо клинически, либо морфологически, либо по данным лабораторно-инструментальных методов исследования. Вместе с тем, в случаях доминирования АД и ПД (над ДД), которые оказывают менее агрессивное воздействие на течение и эволюцию болезни, течение печёночного процесса характеризовалось стабильностью, что находило своё отражение как в состоянии

больных, так и в данных клинико-лабораторного и морфологического исследования. В рассматриваемой V группе наблюдались больные, у которых соотношение признаков трёх ведущих диатезов было отличным от средних цифр, характерных для всей группы в целом. Так, доминирование признаков АД ассоциировалось с более благоприятными характеристиками течения печёночного процесса.

Таким образом, доминирование признаков ДД над АД (ДД>АД>ПД) имеет очевидную связь с менее благоприятным течением.

Выявленное у больных V группы сочетание ДД>АД>ПД ассоциировалось с умеренной степенью активности гепатита В, что позволяет утвердиться во мнении, что пропорциональное соотношение признаков выраженности 3 ведущих диатезов по варианту ДД>ДД>ПД является маркером (показателем) менее благоприятного течения гепатита В.

Цирроз в исходе гепатита С (VI группа).

Характеристика больных представлена в таблице № 3. 61% больных был в возрасте > 45 лет, количество женщин незначительно преобладало над количеством мужчин. Документированная давность начала заболевания у больных VI группы, достоверно не отличалась от таковых в других группах.

Уровень трансаминаз печени в рассматриваемой VI группе был повышен в 89.2 % случаев, при этом статистически достоверной разницы по подобному показателю с другими группами выявить не удалось. Максимальный подъём уровня ACT не превышал 5 норм (средние цифры ACT 3,4 + 2,2 норм), AJ1T - 2,8 норм (средние цифры AJ1T 3,3 + 2,4 норм). Стойкое повышение ТА прослеживалось у 3 из 28 больных.

Морфологическая картина печеночной ткани по данным прижизненной биопсии была представленна: разрастанием соединительной ткани с нарушением долькового строения печени, гидропической дистрофией гепатоцитов, в отдельных случаях сочетающейся с жировой, расширением портальных трактов за счёт склероза и скопления клеточных элементов, выраженным фиброзом стромы долек и стенок центральных вен, образованием лестничных очагов некроза в результате проникновения клеточного инфильтрата в паренхиму долек.

Выявленная морфологическая картина отличалась тяжестью и глубиной поражения печёночной ткани от таковой при гепатитах низкой и умеренной степени активности.

У трёх человек (10,7 %) из этой группы была выявлена гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК; на основании положительных тестов на а- фетопротеин, данных УЗИ и КТ печени) .

Внепечёночные проявления (сухой синдром, криоглобулннемия, васкулнт, тиреоидит и др.) были зафиксированы в VI группе в 39,3 % случаев.

Конституциональная характеристика: показатели выраженности 3 ведущих диатезов у больных VI группы представлены в таблице № 3 и на рисунке № 2. У больных с ЦП доминирование ДД над АД и ПД было наиболее выраженным в сравнении с IV и V группами. Характерно, что у всех 3 больных с ГЦК степень выраженности признаков ДД была максимальной, причём выраженность появлении АД и особенно ПД была, напротив, минимальной.

Напомним, что ДД принято считать наиболее прогностически неблагоприятным диатезом. Такие детерминированные им изменения в жизнедеятельности организма, как склонность к дегенеративно-дистрофическим процессам с тенденцией к изъязвлению, неупорядоченному и грубому склерозу, распаду, малигнизации, приводят к быстрым и глубоким труднообратимым изменениям как непосредственно в поражённом органе, так и в других органах и системах организма. Два других диатеза (АД и ПД) менее злокачественны по своему характеру. Те патологические изменения, которые мы наблюдаем в рамках гепатита В и С, по сути являются следствием регулягорно-метаболических перемен в процессах адаптации к новым (учитывая влияние патогенетического фактора - вирус В или С) патофизиологическим условиям. Эта адаптация может протекать в рамках реагирования по варианту ДД, АД и ПД. Реагирование по варианту АД и ПД по своей сути более рационально в плане последствий для организма, в сравнении с реагированием по варианту Д Д.

В вопросе о взаимовлиянии трёх рассматриваемых диатезов не всё до конца ясно в части возможно свойственного им антагонизма или синергизма в развитии и эволюции патологического процесса. Однако, не вызывает сомнения, что явное доминирование признаков ДД над АД и ПД имеет очевидную связь с неблагоприятным прогнозом.

Кластерный анализ.

При статистической обработке полученных данных по конституциональной характеристике обследованной популяции больных с гепатитом В и С (п=113) был использован метод кластерного анализа. Особенность метода состоит в том, что он

позволяет выявить черты сходства между различными переменными, объединёнными по ряду признаков (черты сходства и различия между всеми шестью обследованными группами по конституциональным характеристикам вне зависимости от этиологии, течения и исхода гепатита). При этом результаты анализа не зависят от числа наблюдений.

Кластерный анализ выявил сходство конституциональных характеристик больных Ш и VI группы (рисунок № 3). Так, в один кластер оказались объединёнными лнца с циррозом печени в исходе гепатита В и С (вне зависимости от этнологии). Напомним, что их конституциональная характеристика выглядела следующим образом ДЦ>АД>ПД. Таким образом, кластерный анализ продемонстрировал идентичность конституциональных характеристик лиц с наименее благоприятным исходом хронических гепатитов (с циррозом печени и ГЦК).

Рисунок № 3 Кластерный анализ выраженности признаков 3 ведущих диатезов у обследованных групп больных с гепатитом В и С.

0,97

046 0,24

III VI I IV II V

I группа больных с гепатитом В низкой степени активности. П группа больных с гепатитом В умеренной степени активности. Ш группа больных с циррозом В.

Г/ группа больных с гепатитом С низкой степени активности.

V группа больных с гепатитом С умеренной степени активности.

VI группа больных с циррозом С.

Также в один кластер (рисунок № 3), но с меньшей достоверностью, объединились пациенты из группы I и группы IV - больные с гепатитами В и С низкой степени активности - их конституциональная характеристика отличалась от характеристики больных, объединенных в первом кластере, и выглядела следующим образом: АД>ДД>ПД. То есть, вновь были продемонстрированы черты конституционального сходства между больными с различной этиологией гепатита, но идентичной его активностью (низкой).

Объединение больных П группы с первым кластером (больные Ш и VI группы) и пациентов V группы со вторым кластером (больные I и IV группы) (рисунок № 3) статистически достоверно, но степень этой достоверности ниже, чем в других кластерах. В то же время, характер этого объединения даёт основания для определённых предположений. Не исключено, что группы лиц с гепатитом умеренной степени активности не однородны: часть их близка к гепатитам низкой степени активности, а часть, напротив, имеет черты сходства с больными с циррозами. Такая экстраполяция данных конституциологического анализа на особенности течения и эволюции гепатитов может показаться недостаточно обоснованной. Вместе с тем, не вызывает сомнения, что деление больных с гепатитами по принципу активности заболевания (данные биопсии, уровень трансаминаз и т.д.) оказывается не всегда точным и убедительным уже хотя бы потому, что существующие критерии такого деления не безупречны. Таким образом, конституциональная характеристика может выступать в роли некоей интегральной характеристики, охватывающей особенности индивидуального реагирования и позволяющей тем самым более точно прогнозировать исход и течение вирусных гепатитов.

Течение и исход гепатитов при выраженном доминировании одного из диатезов.

Для того, чтобы оценить связь ярко выраженного доминирования одного из трёх ведущих диатезов с течением и прогнозом гепатита В и С, мы искусственно выделили из общей популяции обследованных больных группы лиц, у которых признаки ДД, АД и ПД доминировали наиболее отчётливо (то есть они превышали показатели двух других

диатезов в 1,5-2 раза). По этому принципу было сформировано три сводных группы больных.

Первую сводную группу таких больных составили лица с выраженным доминированием ДД: 15 человек, из них 13 с гепатитом В и С с исходом в цирроз печени (трое из них также и с наличием ГЦК), двое - с гепатитом В или С умеренной степени активности. Примечательно, что большинство больных с циррозами имели признаки портальной гипертензии, нарушения функции печени и/или печёночной энцефалопатии. В то же время, у двух больных с умеренной степенью активности гепатита В и С, вошедших в первую сводную группу, морфологические изменения ткани печени были объективно тяжелее, чем у остальных больных с гепатитом В и С умеренной степени активности. Статистическая значимость различий между показателями ДД, АД и ПД представлена в таблице № 4.

Вторую сводную группу составили лица с выраженным доминированием АД: 16 человек, из них - 13 с гепатитом В и С низкой степени активности, 2-е циррозом печени в исходе гепатита В и С, 1 - с гепатитом С умеренной степени активности. Показательно, что лица с циррозом печени имели низкую активность последнего по результатам биопсии, у них отсутствовали признаки декомпенсации цирроза, а у больного с гепатитом умеренной степени активности по заключению морфологов имелось мягкое течение гепатита. Статистическая значимость различий между показателями ДД, АД и ПД представлена в таблице № 4. Таким образом, при наличии благоприятных конституциональных характеристик, даже на продвинутых стадиях эволюции печёночного процесса (включая цирроз) наблюдается стабильное его течение.

Третью сводную группу больных составили лица с выраженным доминированием ПД. Таких пациентов оказалось всего 2, что не позволяет обстоятельно анализировать эту группу с позиций статистики. В то же время, обращает на себя внимание, что, с одной стороны, в обоих случаях имелся гепатит низкой степени активности, с другой стороны, случаев выраженного доминирования ПД оказалось всего 2 на 113 обследованных больных с гепатитами В и С различной степени активности. Это убедительно подтверждает объективно существующую связь между конституциональной характеристикой и течением/эволюцией гепатитов: ПД как наиболее прогностически благоприятный диатез, представлен у обследованных печёночных больных не на ведущих позициях, уступая их в первую очередь ДД.

Таблица № 4. Выраженность признаков диатезов (в баллах) у больных в сводных группах, сформированных по принципу выраженного доминирования одного из 3 диатезов.

Диатезы ДД АД ПД

Группы

Первая сводная группа (п= 15) 7,5 ±0,7«»* 3,9 + 0,7»** 1,3 ± 1**

Вторая сводная группа (п= 16) 2,7 ± и* 5,4 + 1,2,** 1,4 + 0,8*

Третья сводная группа (п= 2) 0 1 1 1 3 2

*- достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах одной

группы.

# - достоверность различия (р<0.01-0.05) между показателями в пределах разных

групп.

Заключение.

Результаты проведённого исследования позволяют распределить популяцию больных с гепатитом В и С на ряд конституциональных типов, выявляемых вне зависимости от этиологической принадлежности гепатита. Эти типы чётко ассоциируются с особенностями течения гепатита (низкая, умеренная степень активности, стадия цирроза) и характеризуются определённым пропорциональным соотношением признаков выраженности 3 ведущих диатезов. Установлено, что доминирование АД над ДД и ПД

ассоциируется с благоприятным и стабильным течением гепатита даже на стадии цирроза, тогда как доминирование признаков ДД сочетается с более агрессивным течением печёночного процесса - гепатит умеренной степени активности, цирроз печени. Показана необходимость учёта конституциональных особенностей для более полной оценки характера течения гепатита. Такой подход имеет значение для оценки индивидуальных особенностей течения, и может служить для улучшения результатов лечения и прогноза больных.

Выводы.

1. Выявлены различные конституциональные характеристики больных хроническим гепатитом В и С.

2. Установлена зависимость течения хронических гепатитов от конституциональных особенностей больных.

3. В ряду гепатит низкой степени активности, гепатит умеренной степени активности, цирроз печени, вне зависимости от принадлежности вируса, наблюдается нарастание признаков ДД при одновременном относительном снижении признаков АДиПД.

4. Доминирование признаков ДД над признаками АД и ПД характерно для больных хроническим гепатитом умеренной степени активности и циррозом печени.

5. Доминирование признаков АД над признаками ДД и ПД характерно для больных с гепатитом низкой степени активности.

6. Учёт конституциональных особенностей больных позволяет оценить течение хронических гепатитов В и С.

7. Конституциональная характеристика может выступать в роли интегральной характеристики, охватывающей особенности индивидуального реагирования и позволяющей тем самым более точно оценивать течение вирусных гепатитов.

Практические рекомендации.

1. При оценке зависимости течения гепатитов от различных факторов необходимо учитывать и конституциональную характеристику индивида.

2. Рекомендуется включать бальную оценку степени выраженности диатезов для более полноценной оценки течения гепатитов В и С.

3. При выявлении ДЦ в качестве ведущего диатеза у данного больного, возможно, ожидать клинически более агрессивного течения (умеренная степень активности, цирроз печени), рекомендуется выполнение биопсии печени с целью более точного определения активности процесса и возможного более раннего начала лечения.

4. При выявлении АД в качестве ведущего диатеза у данного больного, возможно, ожидать длительного стабильного течения заболевания с минимальной или низкой активностью печёночного процесса.

5. Рекомендуется использовать в клинической практике конституциональную характеристику для оценки индивидуальных особенностей реагирования больных.

Список работ опубликованных но теме диссертации.

1. Течение инфекций, вызванных вирусами гепатита В и гепатита С в зависимости от конституциональной характеристики больных // Клиническая фармакология и терапия. 2002. № 2. Т. 11. С. 45-46. /соавт. Кухтевнч A.B., Зилов В.Г./

2. Течение хронических инфекций, вызванных вирусами гепатита В и С и конституциональная характеристика больных // Клиническая медицина. 2002. № 3. С. 50-52. /соавт. Кухтевич A.B., Зилов В.Г./

3. Особенности конституциональной характеристики больных с гепатитами В и С // Мат. П Росс. конф. молодых учёных. Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины. М. 2001. Т. 1. С. 92.

4. Конституциональные особенности больных с гепатитами В и С // Архив межрегиональной коллегии врачей. 2002. Т 1. Пульс М. С. 93-94.

ММА им. И.М. Сеченова Подписано в печать 2002г.