Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Консервативное лечение варикозно расширенных вен пищевода флавоноидами диосмина и гесперидина при циррозе печени

ПАТРУШЕВ НИКОЛАЙ БОРИСОВИЧ

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫХ ВЕН ПИЩЕВОДА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ ФЛАВОНОИДАМИ ДИОСМИНА И ГЕСПЕРИДИНА

14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 3 ОЕд 2077

Москва-2010

4853725

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Голованова Елена Владимировна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна доктор медицинских наук, профессор Казюлин Александр Нисокович

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится «21» января 2011г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии по адресу: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Автореферат разослан «21» декабря 2010года

Ученый секретарь диссертационного со1

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хронические заболевания печени представляют в настоящее время медицинскую и социальную проблему высокой значимости. Большая распространенность патологии печени и тенденция к быстрому прогрессирова-нига процесса с формированием цирроза печени (ЦП), портальной гипер-тензии (ПГ) и гепатоцеллюлярной карциномы обуславливают необходимость изучения различных аспектов профилактики развития и лечения тяжелых осложнений. Одной из причин летальности у больных ЦП является синдром портальной гипертензии и его осложнения, ПГ приводит к развитию интенсивной коллатеральной циркуляции [Бюрроуз Э., 2001]. Для клиницистов наиболее значимым является коллатеральный отток по венам пищевода и желудка [Гарбузенко Д.В., 2002; Надинская М.Ю., 2002; Алексеева О.П., Курышева М.А., 2004]. Варикозно расширенные вены пищевода (ВРВП) и желудка выявляются у 50-80% больных циррозом печени и осложняются кровотечением у 30-50% больных [Burroughs А.К., et al., 1986; D'Amico G., et al., 1995; Roberts L.R. et al., 1996; McCormack G. et al., 1999; Clifford S. et al., 2000; de Franchis R., Primignani M., 2001; Ивашкин B.T., Надинская М.Ю., 2002]. Несмотря на значительные успехи в лечении кровотечений из ВРВП и желудка, летальность при указанной патологии остается достаточно высокой. Смертность от первого эпизода кровотечения у больных ЦП превышает 50% [Johnson A.G., 1988; Watanabe К. et al., 1988; Mathur S.K. et al., 1990; Pagliaro L. et al. 1992; Hosking S.W., Sarin S.K. et al., 1992; Sung JJ. et al., 1993; Franchis R., 2000].

Вероятность рецидива кровотечения возрастает прямо пропорционально увеличению степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности. Нарастание тяжести печеночно-клеточной недостаточности от класса А к С по шкале Чайлд-Пью сопровождается увеличением смертности до 10 раз.

Для консервативного лечения ВРВП применяют p-блокаторы и нитраты

с переменным успехом. Кроме этого, больные, имеющие противопоказания к применению препаратов этих групп, вообще лишены возможности медикаментозной профилактики прогрессирования степени варикозного расширения вен пищевода и кровотечений из них. Учитывая вышеизложенное, проблема, как первичной, так и вторичной, профилактики кровотечений у больных ЦП поднимается до уровня остро актуальной и требует поиска новых методов медикаментозного лечения патологических изменений в пищеводе при портальной гипертензии.

Цель исследования:

Совершенствование консервативного лечения варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние ФДиГ на степень варикозного расширения вен пищевода у больных ЦП различной этиологии.

2. Изучить влияние ФДиГ на состояние слизистой оболочки пищевода с ВРВП у больных ЦП различной этиологии.

3. Оценить влияние р-блокатора (пропранолол) на состояние слизистой оболочки пищевода с ВРВП у больных ЦП различной этиологии.

4. Провести сравнительную оценку эффективности терапии ФДиГ и пропранололом у больных с циррозом печени.

5. Изучить влияние на качество жизни больных с ВРВП при циррозах печени различной этиологии терапии ФДиГ и пропранололом.

Научная новизна

Впервые для консервативного лечения ВРВП при ЦП различной этиологии применены ФДиГ.

Изучено влияние ФДиГ на степень варикозного расширения вен пищевода у больных ЦП различной этиологии.

Впервые оценено влияние ФДиГ и пропранолола на состояние слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического исследования) у больных с ВРВП.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности терапии ФДиГ и пропранололм у больных ЦП с ВРВП.

Показано, что терапия ФДиГ у больных с ЦП алкогольной этиологии уменьшает воспаление слизистой оболочки пищевода, способствует уменьшению степени варикозного расширения вен пищевода, количества варикозных узлов.

Практическая значимость

Полученные в работе результаты позволяют рекомендовать ФДиГ для консервативной медикаментозной терапии ВРВП 1-П степени у больных ЦП различной этиологии , что будет способствовать профилактике кровотечений из них.

Полученные результаты позволяют рекомендовать включать ФДиГ в комплексную терапию ВРВП у больных с исходной гипотонией - артериальное давление (АД) 100 мм рт.ст. и ниже, а также при наличии противопоказаний к лечению [3-блокаторами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ФДиГ уменьшают степень варикозного расширения вен пищевода, уменьшают количество варикозных узлов, оказывают противовоспалительный эффект на слизистую оболочку пищевода при ЦП алкогольной этиологии.

2. ФДиГ являются препаратом выбора при лечении ВРВП у больных циррозом печени различной этиологии при наличии противопоказаний к применению р-блокаторов.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Профилактика и лечение обострений кислото-зависимых заболеваний», г. Москва, 2008г.; на 10-ом Юбилейном съезде НОГР, г. Москва, 2010г.

Апробация работы проведена 17 июня 2010 на совместном заседании гепатологического и хирургического отделов, отделения заболеваний

верхних отделов пищеварительного тракта Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, из них 1 -в журнале, рекомендованном ВАК. Получен патент на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает в себя 77 отечественных и 102 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 15 рисунками, 10 таблицами, 3 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Для решения поставленных задач обследованы 125 больных, госпитализированных в отделения хронических заболеваний печени № 1 и 2 ЦНИИГ за период 2007-2010 год.

В исследование были включены больные ЦП алкогольной и вирусной этиологии (вирусы В и С), класс А и В по критериям Чайлд-Пью, с ВРВП I-H степени. В исследование не включались больные с ВРВП III степени, печеночно-клеточной недостаточностью класс С по Чайлд-Пью, внепече-ночной формой портальной гипертензии; больные с недостаточностью кровообращения, требующей постоянной фармакотерапии, и с онкологическими заболеваниями.

Соотношение мужчин и женщин среди обследованных больных составило 71 (56,8 %) и 54 (43,2 %) соответственно, возраст больных колебался от 33 до 74 лет (средний возраст 52,8±5,7 года).

Рис.1. Дизайн исследования.

Клиническое обследование включало: расспрос больных для выяснения жалоб, длительности заболевания, данных о перенесенных заболеваниях, о качестве, количестве и длительности употребления алкогольных напитков.

При осмотре особое внимание уделяли признакам поражения печени («малые» печеночные знаки, желтушность кожи и слизистых, увеличение печени и селезенки, наличие и размеры асцита).

Все лабораторные исследования выполнены в клинико-диагностических и научных лабораториях ЦНИИГ. Автор выражает глубокую благодарность рук. отдела научных и клинико-диагностических лабораторий ЦНИИГ - д.м.н., проф. В.Н. Дроздову, зав. клинико-диагностической лаб. - к.м.н. К.К. Носковой.

Оценка функционального состояния печени основывалась на данных комплексного клинико-лабораторного обследования. В сыворотке крови определяли активность аланиновой (АлТ) и аспараги-новой (АсТ) аминотрансфераз, гаммаглутамилтранспептидазы (ГТТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), содержание билирубина, холестерина, общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, сывороточного железа на биохимическом анализаторе «Olympus» с использованием реактивов фирм «Olympus» и «Randex».

Степень цитопенического синдрома оценивали по показателям клинического анализа крови с определением количества тромбоцитов.

На коагулометре «Start 4» фирмы «Рош» с использованием реактивов НПО «Ренам» исследовали показатели свертывающей системы крови: про-тромбиновый индекс, уровень фибриногена, значения активированного частичного тромбоп ласти нового времени и международного нормализованного отношения.

Исследовали маркеры вирусных гепатитов В и С методом полимеразной цепной реакции.

Наличие и степень гепатомегалии, спленомегалии, асцита оценивали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), степень портальной ги-пертензии - по результатам ультразвуковой допплерографии (УЗДГ).

УЗИ больным проводилось на аппаратах Aloka - SSD 1100, с использованием конвексного датчика, работающего на частоте 3,5 МГц, УЗДГ - с применением секторного датчика с частотой 5 МГц.

Для оценки наличия и степени варикозного расширения вен пищевода, количества варикозных узлов, состояния слизистой пищевода проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование проводилось натощак, в положении лежа на левом боку, после предварительного орошения глотки 10% раствором лидокаина, с использованием эндоскопов фирмы Fujinon EG 485 HR. Автор выражает глубокую благодарность к.м.н. Д.Н. Ульянову, к.м.н. Быстровской Е.В., Д.О. Киму, которые проводили

данное исследование.

Для оценки степени варикозного расширения вен пищевода нами была применена классификация K.J. Paquet (1983 г.).

Алкогольную этиологию ЦП верифицировали с помощью опросников, разработанных CAGE и ВОЗ.

Для оценки степени печеночной энцефалопатии применяли тссг связи чисел (ТСЧ).

Оценка качества жизни больных проводилась с использованием опросника SF-36.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи пакета программ «Statistica 6,0» и « Biostat», рассчитывались средние значения (М) и стандартное отклонение средней (а), для количественных признаков и доли (Р) и стандартная ошибка доли (sp) для качественных признаков. Так же для качественных признаков рассчитывался 95% доверительный интервал. Достоверность разницы полученных значений принимали как р<0,05. Для оценки разности количественных значений использовали критерий Стьюдента, и его модификации: парный критерий Стьюдента для изучения динамики исследования в одной группе, критерий Ныомена-Кейлса для оценки разницы значений при множественных сравнениях.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По этиологии заболевания все больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошло 82 (65,6%) больных, причиной развития ЦП у которых послужило злоупотребление алкоголем; во вторую - 43 (34,4%) больных с вирусной этиологией ЦП.

Степень печеночно-клеточной недостаточности у больных циррозом печени оценивалась согласно критериям Чайлд-Пью (1973г.). Класс А установлен у 68 (54,4%), класс В - у 57 (45,6%) больных (рис.2).

О Класс А а Класс В

Рис.2. Распределение больных (%) по степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности.

Средние значения биохимических показателей у данных групп больных представлены в табл. 1. У больных ЦП имел место умеренно выраженный цитолитический синдром, синдром холестаза, кроме этого отмечалось снижение белково-синтетической функции печени, проявляющееся в снижении уровня альбумина, протромбина.

Таблица 1

Биохимические показатели крови у обследованных больных, М ±8(п=125)

Показатели Норма ЦП алкогольной этиологии (п = 82) ЦП вирусной | этиологии (п = 43)

АлАТ (Е/л) 5-34 73 ±6 101 ±4 |

АсАТ (Е/л) 5-31 129 ±8 67,1 ±5,3*

ЩФ (Е/л) 30-120 153,8± 11,1 112,8 ± 9,8

ГГТП (Е/л) 7-24 246,3 ± 34,2 93 ± 7*

Билирубин (мкмоль/л) 3,4-21 78,8 ± 11,3 56,8 ± 4,6

Альбумин 36-52 30,8 ± 1,1 32,4 ± 1,2

(г/л) 1

Общий бе- 66-87 70,9 ± 1,8 71,4 ±2,0

лок (г/л)

Мочевина (ммоль/л) 1,7-8,3 7,5 ± 2,4 7,3 ±2,1

Креатинин (мкмоль/л) 58-96 81,9 ±3,6 84,8 ±4,1

Сывороточное железо (мкмоль/л) 10,7-32,2 12,3 ±2,2 11,8 ±2,1

Протром- 80- 105 63,9 ± 2,8 65,7 ±2,9

бин (%)

Гемоглобин 120 -140 126,9 ±4,1 128,4 ±4,2

(г/л)

Эритроциты (106/мм3) 3,9-4,7 4,6 ± 2,6 4,2 ± 2,5

Тромбоциты (103/мм3) 150,0 -400,0 114±6 123,5 ±7,8

* - р<0,05 - достоверное отличие показателей между сравниваемыми группами

В табл. 2 представлены сопутствующие заболевания у больных с циррозом печени. Наиболее часто встречался хронический панкреатит у 114 (91,2%) больных. На втором месте по частоте встречаемости - хронический гастродуоденит - у 107 (63,7%) больных. Самой редкой патологией являлась язвенная болезнь желудка - у 10 (5,9%) больных.

Таблица 2

Характеристика сопутствующих заболеваний (п=125)

Заболевание Число больных %

Артериальная гипертония 54 43,2

Анемия:

железодефицитная 24 14,3

В12- дефицитная 32 19

смешанная 42 25

Хронический панкреатит 114 91,2

Хронический гастродуоденит 107 63,7

Гастроэзофагеальная рефлюкс-ная болезнь 75 44,6

Язвенная болезнь желудка 10 5,9

Язвенная болезнь 12п кишки 18 10,7

Желчнокаменная болезнь 38 22,6

Хронический геморрой 78 46,4

Проведен 12-недельный курс терапии ФДиГ 500 мг (диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг) по 2 капсулы 2 раза в сутки (2000 мг в сутки) 42 больным циррозом печени алкогольной этиологии и 43 больным циррозом печени вирусной этиологии. Исходно, на 4-ой и 12-ой неделях проводилась сравнительная оценка эндоскопической картины слизистой оболочки пищевода и состояния ВРВП между двумя группами.

Терапия пропранололом проведена 40 больным ЦП алкогольной этиологии. Препарат назначался в дозе от 20 до 80 мг, титрование дозы проводилось со 2-ой недели терапии до урежения пульса на 25%, либо, при исходно редком пульсе, до 55 ударов в минуту [Федосьина Е.А., Маевская

12

М.В., Галимова С.Ф., 2009].

Контрольную группу составили 30 больных ЦП с алкогольной этиологией заболевания, не употреблявших алкоголь в течение 12 недель и не получавших терапию, направленную на снижение ПГ.

Далее проводилась сравнительная оценка состояния слизистой оболочки пищевода и степени варикозного расширения вен пищевода между больными ЦП алкогольной этиологии, получавшими ФДиГ, больными, которым проводился курс терапии пропранололом, и больными контрольной группы.

Оценка качества жизни проведена по опроснику 8Р-36 у больных алкогольным ЦП, получавших лечение ФДиГ, и у больных, которые находились на терапии пропранололом.

Всех больных распределили по степени варикозного расширения вен пищевода (табл. 3).

Таблица 3

Распределение больных по степени выраженности ВРВП (п=125)

Степень выраженности ВРВП Число больных %

ВРВП I ст. 56 44,8

ВРВП II ст. 69 55,2

Среди больных I группы (больные циррозом печени алкогольной этиологии) ВРВП I ст. выявлены у 46,3% (п=38) больных, ВРВП II ст. -53,7% (п=44). Среди больных II группы (больные циррозом печени вирусной этиологии) ВРВП I ст. обнаружены у 41,9% (n= 18) больных, ВРВП II ст. -у 58,1% (п=25). Таким образом, между группами не выявлено достоверных отличий по степени выраженности ВРВП.

Согласно классификации ВРВП по K.J. Paquet (1983г.), у части больных с ВРВП II ст. наблюдались единичные варикозные узлы без истончения венозных стенок (красных маркеров). У больных I группы единичные варикозные узлы выявлены у 14,6% (п=12) человек, II группы - у 18,6%

13

(п=8) человек. При сравнительном анализе группы больных достоверно не отличались между собой по наличию варикозных узлов ВРВП.

При оценке состояния слизистой оболочки пищевода у больных с ЦП различной этиологии особое внимание уделялось наличию отека и гиперемии слизистой оболочки пищевода, контактной кровоточивости и ранимости, эрозивному процессу.

У больных с ВРВП при ЦП биопсия слизистой оболочки и подслизи-стого слоя пищевода не проводилась из-за высокого риска возникновения кровотечения.

Состояние слизистой оболочки пищевода оценивалось по результатам эндоскопического исследования. Наиболее часто встречались изменения слизистой оболочки у больных I группы с ЦП алкогольной этологии, однако при сравнительном анализе частоты встречаемости патологии слизистой пищевода не выявлено достоверной разницы между группами в зависимости от этиологии ЦП (табл. 4).

Таблица 4

Состояние слизистой оболочки пищевода по данным ЭГДС у больных ЦП различной этиологии (п=125)

Состояние слизистой оболочки пищевода I группа (п=82) % ЦП алкогольный П(%) II группа (п=43) % ЦП вирусный п(%)

Отек, гиперемия 36 (43,9%) 15 (34,8%)

Контактная ранимость и кровоточивость слизистой оболочки 22 (26,8%) 8 (18,6%)

Наличие эрозий 10 (12,2%) 5(11,6%)

В соответствии с поставленной целью исследования, для выбора альтернативного препарата для терапии варикозного расширенных вен пи-

щевода, наше внимание привлекли флавоноиды диосмина и гесперидина, относящиеся к флеботропным лекарственным средствам и обладающие комплексным механизмом действия. ФДиГ обладают венотонизирующи-ми и ангиопротективными свойствами: улучшают венозный тонус, увеличивают длительность и эффективность сокращения венозной стенки, усиливая физиологическое действие норадреналина. Обладают выраженным противовоспалительным эффектом, т.к. блокируют синтез простагланди-нов РСЕ2 и тромбоксана В2, являющихся основными медиаторами воспаления. ФДиГ подавляют адгезию лейкоцитов к эндотелию, препятствуют их миграции в перивазальное пространство и блокируют выброс из них токсических компонентов - цитокинов, свободных радикалов и протеоли-тических энзимов. Таким образом, препарат оказывает прямое защитное действие на микроциркуляторную систему, повышает резистентность капилляров, уменьшает их проницаемость. Уникальная микронизированная форма обеспечивает быстрое всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Препарат выводится из организма в основном через кишечник. Другой положительный фактор ФДиГ - это отсутствие токсичности, что имеет огромное значение при выборе препарата для проведения терапии больным с циррозом печени. Единственным противопоказанием к их использованию является индивидуальная непереносимость компонентов.

Монотерапия ФДиГ проводилась в течение 12 недель двум группам больных. Первую группу составили 42 больных циррозом печени алкогольной этиологии, вторую - 43 больных циррозом печени вирусной этиологии.

Эффективность лечения оценивали по эндоскопической картине слизистой оболочки пищевода и степени варикозного расширения вен через 4 и 12 недель.

Таблица 5

Сравнительная оценка эффективности терапии ФДиГ в различные сроки

терапии

I группа, п=42 п(%) II группа, п=43 п(%)

исходно 4 нед. 12 нед. исходно 4 нед. 12 нед.

ВРВП 0 ст. 0 3 (7,1%) 8(19%) 0 0 2 (4,7%)

ВРВП I ст. 20 (47,6%) 17 (40,5%) 15 (35,7%) 18 (41,9%) 18 (41,9%) 16 (37,2%)

ВРВП II ст. 22 (52,4%) 22 (52,4%) 19 (45,2%) 25 (58,1%) 25 (58,1%) 25 (58,1%)

Наличие варикозных узлов ВРВП 12 (28,6%) 9 (21,4%) 2 (4,8%)* 8 (18,6%) 8 (18,6%) 4 (9,3%)*

* - р<0,05 - достоверное отличие от исходных данных

Табл. 5 демонстрирует, что лечение ФДиГ дает положительный результат в виде снижения степени варикозного расширения вен лишь у больных I группы. На 4 неделе терапии у 7,1% (п=3) больных, имевших ВРВП I ст., при контрольной ЭГДС ВРВП обнаружены не были. Усиление эффекта наблюдается при увеличении сроков приема препарата до 12 недель: у 7,1% (п=3) больных II ст. ВРВП уменьшилась до I ст., у 19% (п=8) больных ВРВП выявлены не были. Следует отметить, что положительная динамика наблюдалась у больных ЦП преимущественно со степенью печеночно-клеточной недостаточности класса А по Чайлд-Пью и при условии полного отказа от алкоголя.

По окончании терапии ФДиГ у больных алкогольным циррозом печени по данным контрольной ЭГДС отмечено достоверное уменьшение количе-

ства варикозных узлов - 28,6% (п=!2) против 4,8% (п=2) (р<0,05). У ряда больных степень ВРВП не претерпела изменений, однако уменьшение количества варикозных узлов гак же расценено как положительная динамика.

Полученные результаты свидетельствуют, что терапия ФДиГ должна проводиться длительное время, не менее 12 недель.

Таблица 6

Оценка эффективности терапии ФДиГ в различные сроки терапии

I группа, п=42 II группа, п=43

Группы исходно 4 нед. 12 нед. исходно 4 нед. 12 нед.

Критерии

Отек, гиперемия п(%) 18(42,9%) 10 (23,8%) 3 (7,1%) 15 (34,8%) 9 (20,9%) 6 (13,9%)

Контактная ранимость и кровоточивость слизистой оболочки П(%) 12 (28,6%) 8(19%) 5 (11,9%) 8 (18,6%) 6(11,6%) 4 (9,3%)*

Наличие эрозий п(%) 5(11,9%) 5 (11,9%) 3 (7,1%) 5 (11,6%) 4 (9,3%) 3 (6,9%)

* - р<0,05 - достоверное отличие от исходных данных

Из табл. 6 следует, что статистически значимо в обеих группах уменьшилось количество больных с наличием отека и гиперемии слизистой оболочки пищевода.

Полученные данные свидетельствуют, что комплексный механизм действия ФДиГ способствует уменьшению количества варикозных узлов ВРВП. Была выявлена прямая корреляционная связь (г=0,96) с достоверной значимостью (р<0,05) между снижением выраженности отека, гиперемии слизистой оболочки пищевода и количеством варикозных узлов вен пищевода. Кроме того, не малую роль в достижении хороших результатов те-

рапии у больных I группы, помимо свойств непосредственно самого препарата, имеет значение устранение этиологического фактора ЦП, а именно, прекращение употребления алкоголя, что способствует снижению выраженности портальной гипертензии и, соответственно, степени варикозного расширения вен пищевода.

На рис. 3 представлена динамика (%) уменьшения признаков воспаления слизистой пищевода в виде исчезновения или уменьшения отека, что ведет к одновременному уменьшению количества варикозных узлов.

50

Исходно 4 неделя 12 неделя терапии терапии

сроки терапии

Рис. 3. Динамика состояния слизистой оболочки пищевода и количества варикозных узлов на фоне терапии ФДиГ в течение 12 недель. * - р<0,05- достоверное отличие от исходных данных.

В ходе работы мы получили положительный результат лечения ФДиГ у больных преимущественно с алкогольной этиологией ЦП, в связи с этим в дальнейшем мы изучали эффективность действия различных препаратов для снижения портального давления у больных с алкогольным ЦП.

Далее мы провели сравнительную оценку эндоскопической картины состояния слизистой оболочки пищевода и степени варикозного расширения вен между группой больных, получавших ФДиГ (п=42), больными, получавшими терапию пропранололом (п=40) и контрольной группой (п=30).

Сравнительная оценка состояния ВРВП у больных циррозом печени алкогольной этиологии до и после лечения.

Степень расширения ВРВП I группа (п=42), п (%) II группа (п=40), п(%) Контрольная группа (п=30), п(%)

исходно после лечения исходно после лечения исходно через 12 недель

ВРВП 0 ст. 0 8 (19%)* 0 6 (15%)* 0 2 (6,7%)

ВРВП I ст. 20 (47,6%) 15 (35,7%) 18 (45%) 14 (35%) 10 (33,3%) 8 (26,7%)

ВРВП II ст. 22 (52,4%) 19 (45,2%) 22 (55%) 20 (50%) 20 (66,7%) 20 (66,7%)

Наличие варикозных узлов ВРВП 12 (28,6%) 2 (4,8%)* 8 (20%) 3 (7,5%) 5 (16,7%) 4 (13,3%)

* - р<0,05 - достоверное отличие от исходных данных

Из табл. 7 видно, что в I группе, так и во II группе, по завершению терапии отмечено достоверное увеличение больных с отсутствием ВРВП (р<0,05). В контрольной группе так же отмечено уменьшение степени выраженности варикозного расширения вен пищевода, однако отличия не достоверны.

Таким образом, положительный эффект от терапии варикозного расширения вен пищевода ФДиГ сопоставим с эффектом лечения пропраноло-лом, а в отношении уменьшения количества варикозных узлов превосходит его. В контрольной группе оценка эндоскопической картины свидетельствует о том, что устранение этиологического фактора способствует улучшению состояния вен пищевода, однако достоверных изменений, как при проведении лечения ФДиГ или пропранололом не отмечено (табл.8).

Сравнительная оценка состояния слизистой оболочки пищевода у больных циррозом печени алкогольной этиологии до и после различных схем лечения.

\ Группы ФДиГ (п=42), Г1(%) пропранолол (п=40), п (%) Контрольная группа (п=30), п(%)

\ исходно после исходно после исходно после

Критерии \ лечения лечения 12 недель

Отек, гиперемия 18(42,9%) 3 (7,1%)* 18 (45%) 14 (35%) 14 (46,6%) 11 (36,7%)

Контактная ранимость и кровоточивость слизистой оболочки 12 (28,6%) 5 (11,9%) 10 (25%) 8 (20%) 10 (33,3%) 8(26,7)

Наличие эрозий 5(11,9%) (7,1%) 5 (12,5%) 5 (12,5%) 2 (6,7%) 2 (6,7%)

* - р<0,05 - достоверное отличие от исходных данных

Как видно из таб. 8, в I группе отмечается достоверное снижение количества больных с наличием отека и гиперемии слизистой оболочки пищевода (р<0,05). Обращает на себя внимание отчетливое снижение количества больных с наличием контактной ранимости и кровоточивости слизистой оболочки пищевода после лечения, однако, без достоверной разницы.

У больных И-ой и контрольной группе воспалительные изменения слизистой оболочки пищевода не претерпели существенной положительной динамики.

Таким образом, терапия ФДиГ имеет преимущества перед терапией пропранололом, благодаря наличию противовоспалительных свойств, улучшающих состояние слизистой оболочки, за счет уменьшения отека,

20

что способствует уменьшению количества варикозных узлов.

Исследование КЖ проводилось 82 больным с использованием опросника 5Р-36 при первом обследовании больных (до проведения терапии) и по окончанию медикаментозного лечения, а именно через 12 недель. Оценивались следующие категории: ОН - общее состояние здоровья; РР -физическое функционирование. ЯР - влияние физического состояния на ролевое функционирование; КЕ - влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование; БР - социальное функционирование; ВР - интенсивность боли; VI - жизнеспособность; МН - самооценка психического здоровья (настроения). Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье, все шкалы формируют два показателя: душевное и физическое благополучие. Результаты представляются в виде оценок в баллах, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень.

Результаты анализа КЖ в группе больных, получавших терапию ФДиГ (п=42), и у 40 больных, получавших терапию пропранололом, отражены в табл. 9,10. Исходно у всех больных ЦП отмечалось снижение параметров ОС, характеризующих как «физический компонент здоровья» так и «психологический компонент здоровья» по сравнению со здоровыми лицами (р<0.05).

Таблица 9

Качество жизни больных до и после терапии ФДиГ

Параметры КЖ йН РР ЯР ЯЕ БР ВР VI МН

До лечения 47,1± 15 33,6 ±16,4 33,8 ±17,5 48,6 ±16 51,2 ±16,1 48,8 ±14 39,7 ±13,4 56,5 ±11,6

После лечения 46,8 ±16,2 64,2 ±14,7* 38,6 ±12,7 48,2 ±15,7 55,9 ±14,6 52,1 ±16,5 38,4 ±16,3 55,6 ±14,3

* - р<0,05 - достоверное отличие от исходных данных

При анализе результатов двух тестов у больных, которые получали лечение ФДиГ, было выявлено статистически значимое (р<0,05) возрастание показателей физического здоровья по шкале «РР -физическое функциони-

рование» после завершения терапии.

Таблица 10

Качество жизни больных до и после терапии пропранололом

Параметры КЖ ОН РБ ЯР ЯЕ БР ВР ут МН

До лечения 48,1 ±16 44,7 ±14,2 39,4 ±19,4 50 ±14 48,7 ±16,4 46,2 ±19 38,7 ±16,2 51,6 ±15,7

После лечения 47,5 ±19,5 36,5 ±19 31,2 ±20,5 47,6 ±19,7 49,2 ±16,1 47,5 ±16,7 32,4 ±19,6 50,8 ±19

Анализ тестов качества жизни в группе больных, которым было проведено лечение пропранололом, не выявил статистически значимых изменений. Однако выявлена тенденция к снижению показателей физического здоровья, по шкалам «РР- физическое функционирование», «ЯР- ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием», «\ЛГ-жизненная активность».

При более детальном анализе данной группы больных было установлено, что у большего процента (56,8%) больных имела место тенденция к снижению АД на фоне основного заболевания.

Таким образом, тенденция к ухудшению качества жизни у данной категории больных, а именно показателя физического здоровья, по всей вероятности, обусловлена усилением гипотонии на фоне терапии р-блокаторами.

Полученные результаты свидетельствуют, что больным ЦП с ВРВП 1-Н степени и наличием артериальной гипотонии можно в качестве альтернативы Р-блокаторам рекомендовать терапию флавоноидами диосмина и гесперидином с целью профилактики кровотечения из ВРВП.

выводы

1. Лечение варикозно расширенных вен пищевода ФДиГ достоверно более эффективно (р<0.05) у больных с ЦП алкогольной этиологией в сравнении с больными ЦП вирусной этиологии.

2. У больных с циррозом печени алкогольной этиологии терапия ФДиГ в течение 12 недель приводит к достоверному уменьшению степени варикозного расширенных вен пищевода (р<0,05), достоверному улучшению состояния слизистой оболочки пищевода в виде уменьшения или исчезновения ее отека, гиперемии (р<0.05).

3. Лечение ФДиГ в течение 12 недель у больных с циррозом печени вирусной этиологии приводит к улучшению (р<0.05) состояния слизистой пищевода в виде уменьшения отека, гиперемии, контактной кровоточивости, уменьшения количества эрозий без динамики степени варикозного расширенных вен пищевода ( р>0,05).

4. Терапия пропранололм в течение 12 недель у больных циррозом печени различной этиологии не оказывает существенного влияния на состояние слизистой оболочки пищевода (р>0,05).

5. Терапия ФДиГ у больных циррозом печени алкогольной этиологии приводит к повышению качества жизни больных за счет повышения ролевой активности (р<0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ЦП алкогольной этиологии с наличием ВРВП1-Н степени для снижения прогрессирования варикозного расширения вен и для профилактики кровотечения из них рекомендуется применять ФДиГ.

2. ФДиГ являются препаратом выбора для консервативного лечения ВРВП у больных ЦП различной этиологии при наличии противопоказаний к терапии р-блокаторами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Оробей Ю.А., Патрушев Н.Б., Николаева Э.И. Ретроспективный анализ гастродуоденальных кровотечений у больных, поступивших в стационар г. Москвы в 2007г. // Тезисы доклада Научно-практической конференции «Прфилактика и лечение обострений кислото-зависимых заболеваний. - С. - 4-6.

2. Патрушев Н.Б., Ковязина И.О. Лечение варикозно расширенных вен пищевода при печеночной портальной гипертензии флаво-ноидами диосмина с гесперидином. //тезисы доклада 10-го юбилейного съезда Научного общества гастроэнтеролога России. -2010г.-С.66.

3. Патрушев Н.Б, Ковязина И.О., Лазебник Л.Б. Консервативное лечение варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. -№ 11.-С. 40-45.

Список сокращений

АД - артериачьное давление

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - астпартатаминотрансфераза

ВРВП - варикозно расширенные вены пищевода

ГГТП - гаммаглутамилтранспсптидаза

КЖ - качество жизни

ПГ - портальная гипертензия

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФДнГ - флавоноиды диосмина и гесперидина

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЧСС - частота сердечных сокращений

СН - общее состояние здоровья

РЕ -физическое функционирование

ЯР - влияние физического состояния на ролевое функционирование

- влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование 8Р - социальное функционирование ВР - интенсивность боли VI - жизнеспособность

МН - самооценка психического здоровья (настроения)

Подписано в печать:

20.12.2010

Заказ № 4766 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Хронические заболевания печени (ХЗП) представляют в настоящее время медицинскую и социальную проблему высокой значимости. Большая распространенность болезней печени и тенденция к быстрому прогрессированию патологического процесса с формированием цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы обуславливает необходимость изучения различных аспектов предотвращения развития тяжелых осложнений, поиска новых методов лечения и профилактики.

Ежегодный рост числа вирусных и алкогольных поражений печени неуклонно ведет к увеличению числа больных ЦП. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в разных странах мира ежегодно около 300 тыс. человек заболевают вирусным гепатитом В [31]. Во всем мире насчитывается более 350 млн. носителей вируса гепатита В, 45 млн. из которых по статистике погибают от ЦП [78]. Более серьезную опасность представляет вирус гепатита С, в разных странах от 1 до 5 % населения заражены этим вирусом. В России частота встречаемости С-вирусной инфекции составляет около 4,5 % [31].

Ко второй, наиболее значимой, проблеме современной гепатологии можно отнести алкогольную болезнь печени (АБП). До 20-35 % людей, регулярно употребляющих алкогольные напитки, страдают алкогольным гепатитом, у 10-20 % развивается алкогольный ЦП [78].

По данным ВОЗ, летальность от ЦП занимает 8-ое место и составляет в разных странах от 14 до 30 на 100 тыс. населения. В США ЦП занимает четвертое место среди основных причин смерти лиц старше 40 лет [72]. Это связано с увеличением процента осложненных, декомпенсированных форм заболевания. Осложненные формы впервые установленного диагноза ЦП составляют более 60 % случаев.

Продолжительность жизни больных циррозом печени во многом определяется этиологическим фактором, стадией заболевания в момент постановки диагноза, степенью активности патологического процесса, особенностями развития осложнений, адекватностью проводимого лечения [45]. В среднем этот показатель не превышает 8,6 лет. Продолжительность жизни, с учетом активности патологического процесса, составляет при подостром ЦП 5,5 месяца, быстро прогрессирующем - 2,7 года, медленно прогрессирующем - 7,5 года, вялотекущем - 10,3 года и при латентном течении ЦП - 12,3 года [74]. Более чем в 80 % случаев ЦП является активным [45]. Наиболее значимым при ЦП является синдром портальной гипертензии (ПГ), развитие его является неблагоприятным прогностическим признаком для этой группы больных, средняя продолжительность их жизни составляет около 19 месяцев [72].

Варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка с угрозой или рецидивами кровотечения из них является основным осложнением ПГ. По данным ВОЗ (2004 год) в 51 % кровотечение из вен пищевода явилось причиной летального исхода больных ЦП. Еще 19 % больных ЦП умерли от сочетания кровотечения с печеночно-клеточной недостаточностью (ПН). Каждый рецидив пшцеводно-желудочного кровотечения, помимо непосредственной угрозы жизни больному, приводит к значительному ухудшению функции печени, нередко к развитию печеночной недостаточности, энцефалопатии, асциту, что неминуемо влечет за собой ухудшение качества жизни больного.

Актуальность проблемы

ВРВ пищевода и желудка выявляется у 50 - 80 % больных ЦП, и осложняется кровотечением у 30 - 50 % больных [56, 102, 105, 110, 117, 144].

Ежегодно варикозные вены пищевода развиваются у 10-15 % больных циррозом. Увеличение размеров варикозных узлов от маленького до большого происходит у 10-20 % больных в течение года после первого 7 обнаружения. Процесс формирования варикозного расширения вен пищевода (ВРВП) происходит быстрее при алкогольной этиологии заболевания [56, 117].

Риск кровотечения обусловлен степенью ВРВ, а также тяжестью ЦП [144]. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода происходит приблизительно у 30 % пациентов с хроническим заболеванием печени и ПГ. [102, 117]. Наибольший риск кровотечения приходится на первый год после обнаружения ВРВП [56, 144]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении кровотечений из ВРВ пищевода и желудка, до сих пор летальность при указанной патологии, особенно среди больных ЦП, остается достаточно высокой. Смертность от первого эпизода кровотечения у больных ЦП превышает 50 % [132, 143, 154, 173, 188, 197]. Эти данные подтверждают и последующие исследования. У пациентов с внепеченочной формой ПГ смертность при первом эпизоде кровотечения из ВРВП составляет 5 % -10 %; у пациентов с циррозом до 70 %. [105, 117].

ВРВ может быть также обнаружено в желудке изолированно или в сочетании с ВРВП. Варикозно расширенные вены желудка кровоточат менее часто, но кровотечение из них более сильное, чем из ВРВП [117]. Стоимость лечения желудочно-кишечных кровотечений при ПГ в США оценивается приблизительно в $ 1.2 миллиардов в год [168].

Высокая летальность при первом эпизоде кровотечения определяет актуальность первичной профилактики кровотечений из вен пищевода и желудка [117, 154, 188]. Риск повторного кровотечения наиболее высок в первые дни после эпизода кровотечения и медленно снижается в дальнейшем. У 30 % пациентов повторное кровотечение возникает в течение первых 6 недель, у 70 % пациентов в течение одного года, если им не проводились профилактические лечебные мероприятия [102, 105, 127, 139, 153]. Заслуживает внимания то, что общая смертность среди пациентов, которые пережили 6 недель после эпизода кровотечения, статистически неразличима от лиц, у которых в анамнезе кровотечений не было [105, 126]. 8

Поэтому все пациентам, выжившим после кровотечения из ВРВП, необходимо проводить профилактику повторных кровотечений. Дальнейшее распределение риска не зависит от возраста пациентов [160, 180] и основано на степени печеночной декомпенсации [105, 117]. Вероятность рецидива кровотечения увеличивается с 28 % при ЦП класса А по Child-Pugh (Ch-P), до 48 % при ЦП класса В, и до 70 % при ЦП класса С. Смертность при этом увеличивается в 5 раз при ЦП класса В, и в 10 раз при ЦП класса С по Ch-P, по сравнению с больными класса А.

Ученые Каролинского университета Швеции в 2005 году провели ретроспективный анализ выживаемости больных с кровотечением из варикозно расширенных вен за 35 лет с 1967 года. 5 - летняя выживаемость выросла от 31 % в течение первого рассмотренного десятилетия до 49 % в течение последнего рассмотренного десятилетия [180]. При анализе потенциальных причин улучшения показателей выживаемости, исследователи пришли к выводу, что они связаны с уменьшением смертности от кровотечения из ВРВП, вне зависимости от причины их появления. Причины роста показателей выживаемости связаны с улучшением лечения острого кровотечения из ВРВП и улучшением профилактики, в том числе с применением различных методов консервативного лечения.

Таким образом, чрезвычайная сложность обсуждаемого вопроса и неудовлетворенность результатами оперативных вмешательств, делают проблему поиска наиболее оптимальных методов профилактики кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных ЦП актуальной и заслуживающей подробного исследования.

Все вышеизложенное привело к поиску собственного способа консервативной терапии, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Совершенствование консервативного лечения варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени.

Задачи исследования

1. Оценить влияние флавоноидов диосмина и гесперидина на степень варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени различной этиологии.

2. Изучить влияние флавоноидов диосмина и гесперидина на состояние слизистой оболочки пищевода с варикозным расширением вен пищевода у больных циррозом печени различной этиологии.

3. Оценить влияние (З-адреноблокатора (пропранолол) на состояние слизистой оболочки пищевода и степень варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени различной этиологии.

4. Провести сравнительную оценку эффективности терапии флавоноидами диосмина и гесперидина и пропранололом у больных с циррозом печени алкогольной этиологии.

5. Изучить влияние терапии флавоноидами диосмина и гесперидина и пропранололом на качество жизни больных с варикозно расширенными венами пищевода при циррозах печени различной этиологии.

Научная новизна

Впервые для консервативного лечения больных с варикозно расширенными венами пищевода при циррозе печени различной этиологии применены флавоноиды диосмина и гесперидина .

Изучено влияние флавоноидов диосмина и гесперидина на степень варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени различной этиологии.

Впервые оценено влияние флавоноидов диосмина и гесперидина и пропранолола на состоящие слизистой оболочки пищевода (по данным у эндоскопического исследования) у больных с варикозно расширенными венами пищевода.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности терапии флавоноидами диосмина и гесперидина и пропранололом у больных циррозом печени с варикозно расширенными венами пищевода.

Показано, что терапия флавоноидами диосмина и гесперидина у больных с циррозом печени алкогольной этиологии уменьшает воспаление слизистой оболочки пищевода, способствует уменьшению степени варикозного расширения вен пищевода, количества варикозных узлов.

Практическая значимость

Полученные в работе результаты позволяют рекомендовать флавоноиды диосмина и гесперидина для консервативной медикаментозной терапии варикозно расширенных вен пищевода 1-П степени у больных циррозом печени различной этиологии, что будет способствовать профилактике кровотечений из них.

Полученные результаты позволяют рекомендовать включать флавоноиды диосмина и гесперидина в комплексную терапию варикозно расширенных вен пищевода у больных с исходной гипотонией - артериальное давление (АД) 100 мм рт.ст. и ниже, а также при наличии противопоказаний к лечению (3-адреноблокаторами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Флавоноиды диосмина и гесперидина уменьшают степень варикозного расширения вен пищевода, уменьшают количество варикозных узлов.

2. Флавоноиды диосмина и гесперидина оказывают противовоспалительный эффект на слизистую оболочку пищевода при циррозе печени алкогольной этиологии.

3. Флавоноиды диосмина и гесперидина являются препаратом выбора при лечении варикозно расширенных вен пищевода у больных циррозом печени различной этиологии при наличии противопоказаний к применению (3-адреноблокаторов.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на научно-практической конференции «Профилактика и лечение обострений кислото-зависимых заболеваний», Москва, 2008г.; на 10-ом Юбилейном съезде НОГР, Москва, 2010г.

Апробация работы проведена 17 июня 2010 на совместном заседании гепатологического и хирургического отделов, отделения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Внедрение в практику

Флавоноиды диосмина и геспередина внесены в стандарты лечения варикозно расширенных вен пищевода и первичной профилактики кровотечений из них при циррозе печени алкогольной этиологии в отделениях хронических заболеваний печени ЦНИИГ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы, из них одна - в журнале, рекомендованном ВАК.

Подана заявка на «Способ лечения варикозного расширения вен пищевода при портальной гипертензии» № 2010125480/15. Ковязина И.О., Патрушев Н.Б., Лазебник Л.Б., Лычкова А.Э., Васнев О.С. Приоритет от 21.06.10г. Стадия рассмотрения — экспертиза по существу.

В заключение вводной части хотелось бы выразить благодарность моему научному руководителю доктору медицинских наук Головановой Елене Владимировне.

Выражаю глубокую признательность директору Центрального НИИ гастроэнтерологии, доктору медицинских наук, профессору Лазебнику Леониду Борисовичу, чья идея легла в основу работы, и всем сотрудникам ЦНИИГ, особенно кандидату медицинских наук, старшему научному сотруднику Ковязиной Инне Олеговне, без внимания и помощи которых эта работа не увидела бы свет.

выводы

1. У больных с циррозом печени алкогольной этиологии терапия ФДиГ в течение 12 недель приводит к статистически значимому уменьшению степени варикозного расширенных вен пищевода (р<0,05), улучшению состояния слизистой оболочки пищевода в виде уменьшения или исчезновения ее отека, гиперемии (р<0.05).

2. Лечение ФДиГ в течение 12 недель у больных с циррозом печени вирусной этиологии приводит к улучшению (р<0.05) состояния слизистой оболочки пищевода в виде уменьшения отека, гиперемии, контактной кровоточивости, количества эрозий без динамики степени варикозного расширенных вен пищевода.

3. Терапия пропранололом в течение 12 недель у больных циррозом печени различной этиологии не оказывает существенного влияния на состояние слизистой оболочки пищевода.

4. Терапия ФДиГ больных циррозом печени алкогольной этиологии приводит к повышению качества жизни за счет повышения ролевой активности (р<0.05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• Больным ЦП алкогольной этиологии с наличием ВРВП 1-П степени для снижения прогрессирования степени варикозного расширения вен и для профилактики кровотечения из них рекомендуется применять ФДиГ.

• ФДиГ являются препаратом выбора для консервативного лечения ВРВП больных ЦП различной этиологии при наличии противопоказаний к терапии Р-блокаторами.