Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Консервативное лечение местнораспространенного рака пищевода

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. проф. Н. Н. ПЕТРОВА

На правах рукописи УДК: 616—006:616—08—059:611.329

РУБЦОВ Вадим Романович

КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПИЩЕВОДА

14.00.14 —ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛЕНИНГРАД — 1989

Работа выполнена в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РСФСР (директор — доктор медицинских наук Ю. С. Сидоренко).

Официальные оппоненты:

— доктор медицинских наук, профессор В. И. Столяров;

— доктор медицинских наук, профессор Л. П. Симбирцева;

— доктор медицинских наук, профессор В. Н. Демин.

Ведущее учреждение — ордена Трудового Красного Знамени Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена МЗ РСФСР.

,,. Защита диссертации состоится «

¡4 часов на заседании специализированного Совета (Д 074.38.01) в ордена Трудового Красного Знамени Ленинградском научно-исследовательском институте онкологии имени профессора Н. Н. Петрова МЗ СССР (188646, г. Ленинград, Ленинградская ул., 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ленинградского НИИ онкологии имени профессора Н. Н. Петрова.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

ю. Г. ПУЧКОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Онкологическая проблема лечения рака пищевода до настоящего времени не разрешена. Подавляющее большинство больных раком пищевода попадает в онкологические учреждения с распространенными формами заболевания, отягощенными рядом сопутствующих заболеваний, что обусловливает невозможность проведения им радикального хирургического или комбинированного лечения (Л. П. Спмбнр-цева с соавт., 1969, 1985; Б. Е. Петерсои, 1976; Ю. Е. Березов, 1079; А. С. Мамонтов, 1979; К. Ж. Мусулманбеков, 1979; В. П. Симанчев, 1983; Ш. Алимназаров, 1983; Б. Е. Пстерсон, В. И. Чиссов, 1985; А. С. Мамонтов с соавт., 1936; Г. В. Голдо-беико с соазт., 1987; В. И. Столяров с соавт., 1987; Д. Kelsen, 1982; Д. Caiic с соавт., 1985 и др.). По данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена в РСФСР менее 2% больным раком пищевода выполняются радикальные оперативные вмешательства (И. Н. Ватинов с соавт., 1986). Методы консервативного лечения рака пищевода (дистанционная гамма-терапия, химио-лучев-пя терапия, сочетай-пая лучевая терапия, химиотерапия) не удовлетворяют своими непосредственными и особенно отдаленными результатами (С. К. Кушербаев с соавт., 1975; А. И. Рудерман, 1979; А. С. Сма-гулов с соавт., 1979; Н. Н. Блохин, Н. И. Переводчпкова, 1984; А. И. Пирогов с соавт., 1986; Н. А. Тихонова с соавт., 1986; И. Г. Исаев, 1988; Germimani с соавт., 1978; Schalldach с соавт., 1984 и др.).

Приведенные данные свидетельствуют о необходимости и актуальности развития новых способов консервативного лечения местпораспространенного рака пищевода.

Одним из путей повышения эффективности лечения злокачественных опухолей является иммунотерапия, в частности, применение неспецифической активной иммупостнмуляции.

Несмотря па то, что вопросы механизма реализации противоопухолевого иммунитета до настоящего времени остаются невыясненными, многими авторами сообщаются положительные результаты от применения неспецнфической иммунотерапии вакциной БЦЖ и другими нммуномодуляторами при раке молочной железы, желудка, мочевого пузыря, меланоме, лимфогранулема-

тозе и других локализациях (А. И. Теличипас с соавг., 1982; Н. Н. Трапезников с соавт., 1985; Л. П. Симбирцева, 1985; I I. В. Ильин, 1985; Д. Ы. Лазарева с соавт., 1985; В. А. Шуклинов с соавт., 1985; И.Н.Васильев с соавт., 1986; В.Л.Ганул с соавт., 1986; В.М. Дильмаиссоавт., 1986; В. Я. Фель, 1987; S. Ikeuchi с соавт., 1978; Т. lluttori с соавт., 1978; Т. Nishihira с соавт., 1983; N. R. Netto с соавт., 1984; S. Gardilcic с соавт., 1984 и др.).

Вопросы пеепецифической активной иммупостимуляции при раке пищевода в настоящее время практически не разработаны. Недостаточно изучены возможности введения иммупомодулято-ров в лимфатическую систему при раке пищевода. Вместе с тем сочетание иммунокорригирующих воздействий с лучевой терапией может быть успешным при местнораспространепном раке пищевода.

Целью исследования явилось улучшение непосредственных и отдаленных результатов консервативного лечения местнораспро-страиенного рака пищевода с помощью эндолимфатического введения и мму но модуляторов.

Задачи исследования: 1. Изучение непосредственных и отдаленных результатов хнмио-лучевого лечения местнораспростра-непного рака пищевода.

2. Изучение возможности проведения дистанционной гамма-терапии через растр с одновременной химиотерапией у больных местнораспространенпым раком пищевода, осложненном сопутствующими заболеваниями.

3. Разработать новый способ консервативного лечения мест-нораспространенного рака пищевода, включающий предварительную эидолимфатическую иммунохимиостимуляцию живой вакциной БЦЖ и малыми (на порядок ниже общепринятых курсовых) дозами метотрексата с последующей лучевой терапией.

4. Изучить возможности введения иммуномодуляторов в лимфатические сосуды нижних конечностей.

5. Разработать показания и противопоказания к проведению эидолимфатической иммунохимиостимуляции живой вакциной БЦЖ и метотрексатом.

6. Разработать способ подготовки больного к эпдолимфатиче-скому введению.

7. Разработать методы прогнозирования непосредственного результата иммупо-лучсвого лечения и продолжительности жизни в течение двух лет у конкретного больного раком пищевода на основе исследования параметров гомеостаза и некоторых иммунологических показателей.

8. Изучить в сравнительном аспекте реакции и осложнения у

ольных раком пищевода при нммуко-лучевом и химио-лучевом ечешш.

9. Изучить и сравнить непосредственные и отдаленные ре-¡гльтаты иммуно-лучевого и химио-лучевого методов лечения сстиораспространениого рака пищевода.

Научная новизна работы. Полученные данные позволили раз-аботать и успешно применить новый способ консервативного ечення местпораспространеннсго рака пищевода, на который одана заявка на изобретение и получено авторское свнде-гльство.

Разработан способ подготовки больного к проведению эпдо-имфатической инфузии (авт. сеид, на изобретение № 505532 от 1 октября 1981 г.), облегчающий нахождение лимфатического эсуда.

Впервые получена возможность прогнозирования пепосред-гвеиного результата лечения и двухлетне:"! продолжительности :изни у конкретного больного раком пищевода.

Впервые проведен сравнительный анализ результатов имму-о-лучевого и химио-лучевого лечения местнораспространенного ака пищевода как по критерию выживаемости, так п по реак-иям и осложнениям, сопутствующим каждому из указанных ме-эдов лечения.

Практическая ценность полученных результатов. Новый спо-эб консервативного лечения местнораспространенного рака пищевода с эндолнмфатическим введением пммуномодуляторов и оследующей лучевой терапией расщепленным курсом имеет ренмущество по критерию выживаемости с известными спосо-ами лучевого и химио-лучевого лечения. Пятилетняя выживае-ость больных местпорасиространенним раком пищевода новы-илась до 20,5% по сравнению с 2—14% при друг.чх методах онсервативного лечения. Применение иммуно-лучевого способа ечення не вызывает у больных раком пищевода осложнений со гороны органов кроветворения, больным не требуется перели-ания донорской крови, что приводит к снижению стоимости ле-ения одного больного на 50 рублей по сравнению с химио-луче-ым способом лечения. Применение расщепленного курса дис-анционной гамма-терапии приводит к снижению общих и мест-ых лучевых реакции: общая лучевая реакция снизилась с 16,1% ри химио-лучевом лечении до 6,7%, лучевые эзофагиты — с 4,8% до 5,0%, иульмоииты —с 16,8 до 3,3%.

Внедрение в практику. Разработанный способ пммупо-луче-ого лечения местнораспространенного рака пищевода успешно рпмепяется в радиологическом отделении Ростовского научно-:следовательского онкологического института; в онкологических

диспансерах гг. Ростова-иа-Допу, Шахты, Таганрога этому способу лечения обучено 7 врачей. Данные проведенного исследования используются в учебно-педагогпческо.м процессе кафедрог онкологии и факультетом усовершенствования врачей Ростов скою ордена Дружбы народов медицинского института. Подготовлены к издании) методические рекомендации.

Апробация раёоты. Фрагменты работы докладывались нг IV Всесоюзном (Ленинград, 1986) и III Всероссийском (Ростов 1986) съездах онкологов, па заседаниях научных областных обществ рентгенологов (Ростов, 1983) п онкологов (Ростов, 1984) Основные положения диссертации опубликованы в периодической печати, обсуждены на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института (Ростов, 1986); па совместной научной конференции I, II, III, 1\ хирургических, радиологического отделений, лабораторий эндокринологии и иммунологии злокачественных опухолей ордене Трудового Красного Знамени Ленинградского НИИ опкологш нм. проф. Н. Н. Петрова, кафедры онкологии I Ленинградского медицинского института им. проф. И. П. Павлова (Ленинград 1989).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ Имеется 2 авторских свидетельства па изобретения.

Объем и структура работы. Диссертаци я изложена iit 202 страницах машинописного текста, состоит из введения, сем! глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающе го 202 источника отечественной и 91 зарубежной литературы Текст иллюстрирован 22 таблицами и 47 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических наблюдений

Работа основана на клинических наблюдениях за 343 боль пыми местнораспространеппым раком пищевода. В основпук группу вошли 120 больных раком пищевода, которым проводи лось иммупо-лучевое лечение с использованием эндолнмфатпче ского введения живой вакцины БЦЖ и малых доз метотрексата В контрольную группу вошли 223 больных раком пищевода, ко торым проводилось химио-лучевое лечение, 149 из них дистап циопная гамма-терапия осуществлялась открытыми полями и 74 из-за сопутствующих заболеваний, через растр.

Диагноз всем больным устанавливался после клинической и лабораторного исследований, которые включали осмотр, паль паторное и аускультатпвпое обследование; рентгеноскопшс и-графию органов грудной клетки, пищевода, томографию пи

[цепода; эзофагоскопию с забором материала для цпто- и гистологического анализа; бропхоскошпо при необходимости; скеппн-рованне печени; электрокардиографическое исследование; лабораторное исследование крови и мочи.

Из 343 пациентов мужчин било 262 (76,3%), женщин — 81 (23,7%). По возрасту больные распределялись следующим образом: до 40 лет—4 (1,2%), 40—49 лет —36 (10,5%), 50—59 лет— 119 (34,7%), 60 — 69 лет—13В (39,7%), 70 лет и старше —48 (13,9%)- При определении больным стадии рака пищевода использовали классификацию Международного противоракового союза (1980). Третья стадия (Т2—3N0- 2iM0) была установлена у 328 (95,6%) и вторая (T2N0—1М1) у 15 больных.

Продольный размер опухоли у всех пациентов составлял в среднем 8,1 ±0,66 см.

Диагноз морфологически верифицированы у 317 больных: в 36,2% наблюдений отмечен плоскоклеточный рак различной степени морфологической дифферепцировки и в 3,8%—железистый рак. Г1о форме роста опухоли были смешливыми, с преобладанием у 200 (58/1%) пациентов экзофитпого и у 143 (41,6%) эндофитного компонента.

У 11 (3,2%) больных опухоль локализовалась в шейном отделе пищевода, у 113 (32,9%) —в верхпе-грудном, у 169 (49,2%) — з средне-грудном отделах и у 50 (14,7%) —в нижней части пищевода.

V 49 больных мужчин из 120 пациентов, подвергавшихся им-муио-лучевому лечению, проводили исследование ряда гормональных и иммунологических показателе!!, характеризующих гомеостаз до начала лечения, и их изменения в процессе нмму-но-лучевон терапии. Целью исследования гормональных и иммунологических показателен было выделить тс признаки, которые вносили наиболее существенный вклад в показатель регрессии :)пухолп пищевода и дали бы возможность прогнозировать непосредственный результат и двухлетнюю продолжительность жизни больных раком пищевода после пммупо-лучевого лечения.

Изучали: экскрецию с мочой классических эстрогенов (эстрн-л а, эстропа и эстрадиола); глюкокортикоидную функцию коры надпочечников по экскреции свободных и суммарных 17-ОК.С, суммарных кетостероидов и их фракций, тетрагндроформ THF, II1Е, неметаболизироваиного кортизола (F), тетрагндрокортико-стерона и кортизона (I:).

Экскрецию эстрогенов определял!! биохимическими методами чо Брауну, 17-ОКС — по Зильберу-Поргеру, 17-КС по Dingemans в модификации С. П. Зелинского.

Исследование гормонов в сыворотке крови: тпреостнмулиру-

ющего гормона гипофиза (ТТГ), соматотропного гормона (СТГ) кортикотропина (АКТГ), фолликулостимулирующего гормон; (ФСГ), лготеинизирующего гормона (ЛГ), кортизола, тироксин; (Т4), трийодтиронина (ТЗ)—проводилось радиоиммупологиче скнми методами с помощью наборов КУТ фирмы СЕА— IRE — Sorin (Франция) и РЕЗ—О—МАТТЗ фирмы Bye Mallinckrod (ФРГ). Изучали общее число розеткообразующих клеток (РОК] и число полных розеток по методике Jqndal с соавт. (1972) Stein (1977), Wiig с соавт. (1973) и Wybran с соавт. (1972) Препарат готовили по Stein с глутаральдегидом. Реакцию бласт нон трансформации лимфоцитов (РБТ) на ФГА ставили m И. И. Копеляну и М. П. Григорьевой (1972). При использованш стандартной дозы ФГА 0,1 мл в разведении 1 : 10 средний про цент РБТ у здоровых 71 ±4,2%.

Формулу белой части крови изучали по общепринятой мето дике. Результаты лабораторных анализов обрабатывали с пс мощыо параметрических и непараметрических критериев и п программно-алгоритмическому комплексу на базе ЭВМ ЕС-102 для многомерного статистического анализа и принятия прогностг; ческих решений (Н. Г. Блохина с соавт., 1984) в отделе меди ципской кибернетики ВОНЦ АМН СССР.

На этапе предлучевой подготовки больным проводили рент геиологическое исследование пищевода в положении, в которо] в дальнейшем осуществлялось лучевое лечение. Проводили тс пометрические измерения с изготовлением карт изодозного рас пределения в облучаемой области.

Дистанционная гамма-терапия больным раком пищевода ос} ществлялась на аппаратах Рокус и АГАТ-Р непрерывным ил расщепленным курсом.

Расщепленный курс лучевого лечения был применен у бол1 ных раком пищевода, подвергавшихся иммуно-лучевому лечешп При расщепленном курсе первый этап лучевого лечения провс дили в статическом режиме с 2-х диаметральных или 3-х, 4-х пс лей в зависимости от уровня локализации опухоли. Облучени проводилось 5 фракциями в неделю разовой очаговой дозой 2 Г (в неделю 10 Гр). При локализации процесса в шейном и вер; не-грудном отделах пищевода проводили облучение шейных лю фатических узлов. При достижении очаговой дозы на onyxoj пищевода 30 Гр делался перерыв на 2—3 недели. Второй эта лучевого лечения осуществляли в виде подвижного облучеш: методом среднего дробления дозы. Разовая очаговая доза а ставляла 4 Гр, облучение проводилось тремя фракциями в неД' лю с интервалом между фракциями 48 часов. Использова/ одноосевое маятниковое качание спереди с углом качания 24<

(±120°). Суммарная очаговая доза за второй этап лечения со-:тавляла 20—24 Гр. За весь курс лучевого лечения суммарная тоза на опухоль пищевода составляла 50—54 Гр. При непрерывном курсе облучения, который применен при химио-лучевом лечении больных раком пищевода, использовались только статические режимы, суммарная очаговая доза на опухоль пищевода составляла 50—60 Гр, разовая доза — 2 Гр.

Для количественной оценки биологического эффекта радиации в нормальных тканях пользовались величиной «кумулятивного радиационного эффекта» (КРЭ) и фактором ВДФ (время— доза — фракционирование) (К. И. Жолкивер с соавт., 1983). При расщепленном курсе облучения величина КРЭрез. составляла 1750 ерэ, ВДФ=96—98 ед. При непрерывном облучении КРЭ — 1550—1780 ерэ, ВДФ = 88—100 ед.

Лечение больных местнораспространенным раком пищевода

Химио-лучевому лечению было подвергнуто 149 больных раком пищевода III стадии (Т2—ЗМО—1—МО). Диагноз морфологически верифицирован у всех пациентов. Из противоопухолевых химнопрепаратов нами использовались: циклофосфап внутривенно по 400—600 мг 2 раза в неделю, курсовая доза 3200— 4200 мг; 'ГиоТЭФ внутривенно по 20 мг 2 раза в неделю, курсовая доза 160—200 мг; 5—фторурацпл внутривенно по 500—750 мг 2—3 раза в неделю, курсовая доза 3000—5000 мг. Химиотерапия циклофосфаном проведена 16 больным, ТиоТЭФом—13 и 5—фто-рурацилом — 98 больным раком пищевода. Неравномерное количество больных раком пищевода, подвергавшихся химиотерапии разными препаратами, обусловлено тем, что 5—фторурацпл оказался препаратом, который больные лучше переносили, и непосредственный результат лечения у них был лучше.

22 больным раком пищевода из 149 противоопухолевая химиотерапия проводилась 5—фторурацилом и метотрексатом, которые вводились эндолимфатически. Метод эидолимфатическоп .химиотерапии дал возможность одномоментно вводить большие разовые дозы 5—фторурацила 2000 мг (на курс 4000 мг) и мето-трексата 50 мг (на курс 100 мг). Препараты вводились в виде коктейля в лимфатические сосуды тыла стопы, проводилось 2 эндолимфатических введения с интервалом 7—10 дней. Дистанционная гамма-терания осуществлялась в статическом режиме непрерывным курсом, суммарные очаговые дозы составляли 50— 60 Гр. При внутривенном введении препаратов хнмио- и лучевая терапия осуществлялись одновременно, при эпдолимфатическом введении дистанционная гамма-терапия проводилась через 7 дней

после второго эндолимфатического введения. Непосредственны« результаты химио-лучевого лечения больных раком пшцеводг представлены в таблице 1.

Наиболее высокий процент полной ремиссии отмечен в группах больных, получавших внутривенно 5—фторурацил 56,1 ±5,0% и эндолнмфатически 5 — фторурацил и метотрексат — 40,9± ±10,4%)- Изучение отдаленных результатов лечения показало, что 5-летний срок наблюдения пережили 22 больных, 5-летняя выживаемость в этой группе составила 14,7±2,96%.

Таблица 1

Непосредственные результаты химио-лучекого лечения г-iECTiiopacnpcci раненного рака пищевода

Метод лечения Ремиссия, % Без

! ° 2 1 Ü г- общт и полная частичная эффекта

Циклофосфап в/вен. 16 15 6 9 1

3200—4200 мг одно- (93,8± (37,5± (56,3± (6,2±

временно с лучевой ±6,0) ±12,1) ±12,4) ±6,1)

терапией 50—60 Гр

ТпоТЭФ в/вен. 13 11 4 7 2

160—200 иг одновре- (84,0± (30,8± (53,8± (15,4±

менно с лучевой те- ±10,0) ±12,8) ±13,8) ±10,0)

рапией 50—60 Гр

5—фторурацил в/вен. 93 86 55 31 12

3000—5000 мг одно- (37,£± (56,1 ± (31,7+ (12,2±

временно с лучевой ±3,3) ±5,0) ±4,7) ±3,3)

тераппей 50—60 Гр

5—фторурацнл-Ьме- 22 13 9 10 _ 3

тотрексат (4000 мг-|- (£5,!± (40,9± (45,5± (13,6±

-¡■-100 мг) эндолнм- ±7,3) ±10.4) ±10,6) ±7,3)

фатически с послеiy-

ющей лучевой тера-

пией 50—60 Гр

Всего: 149 131 74 57 18

(57,9± (49,7± (38,2± (12,1±

±2,7) ±4,1) ±4,0) ±2,7)

Дистаицион мая гамма-терапия через растр осложненного рака ппщевод.а. Облучение через растр было осуществлено 74 больным раком пищевода. У 6 пациентов была II и у 68 III стадия рака пищевода. Помимо основного заболевания у 5 пациентов в анамнезе был инфаркт миокарда, у 27 — очаговый туберкулез

легких в фазе уплотнения, у 18—бронхиальная астма, у 7—брон-хоэктатическая болезнь, у 17—антракосиликоз. Вследствие сопутствующих заболеваний проведение дистанционной гамма-те-репии открытыми полями этим больным было не показано. Морфологическая верификация диагноза получена у 48 пациентов. Все 74 больных подвергались дистанционной гамма-терапии через растр с одновременным проведением химиотерапии. 56 больных получали 5—фторурацил внутривенно по 500—750 мг 2 раза в неделю, курсовая доза 4500—5000 мг. 18 больным химиотерапия проводилась двумя препаратами; 5 — фторурацилом внутривенно по 500 мг 2 раза в неделю, курсовая доза 4000 мг, и мето-трексатом через рот, разовой дозой 5 мг, курсовая доза 50 мг. Непосредственные результаты лечения этой группы больных представлены в таблице 2.

Таблица 2

Непосредственные результаты дистанционной гамма-терапни через растр и химпо-терапии больных раком пищевода

Метод _ к О - Ремиссия, % Без

лечения ч а ь и О о общая полная частичная эффекта

Днстанц. гамма-тсра-ппя--5—ФУ з/вснно II III 3 53 3 42 (79,2) 1 24 (45,3) 2 18 (33,9) 11 (20,8)

Всего: 56 45 (80,3+ ±5,3) 25 (44,6± ±6,0) 20 (35,7± ±6,4) 11 (19,7± ±5,3)

Цистанц. ■амма-тера- 1ПЯ.+5—ФУ в/венно-Ьме- готрексат эрально II III 3 15 3 12 (80,0) 2 4 (26,7) 1 8 (53,3) 3 (20,0)

Всего: 18 15 (83,3+ ±8,7) 6 (33,3+ ±11,1) 9 (50,0+ ±11,8) 3 (16,7+ ±8,7)

Итого: 74 60 (81,1 + ±4,5) 31 (41,9+ ±5,7) 29 (39,2+ ±5,6) 14 (18,9+ ±4,5)

Зак. .V 20.").

9

Полная регрессия опухоли была достигнута у 44,6+6,6% больных, которым проведена химиотерапия 5—фторурацилом, и у 33,3+11,1% больных с пол«химиотерапией 5—фторурацилом и метогрексатом. Наметилась тенденция к ухудшению результате! лечения при проведении полнхпмнотсраппн. При сравнении с группой больных в 149 человек', которым проведена дистанционная гамма-терапия открытыми полями и химиотерапия, эффект лечения оказался ниже: общая ремиссия достигнута у 60 больных (81,1+4,5%), а полная регрессия опухоли у 31 (41,9+5,7%) больного, тогда как в группе с облучением открытыми полям! 87,9 + 2,7% и 49,7+4,1(/о соответственно. Изучение отдаленны; результатов показало, что 40 больных из 74 не прожили 1 год; после лечения, 26 больных не прожили 2-х лет, 6 больных п< прожили 3-х лет. 5 лет не наблюдался ни один больной. Данные рентгенологического и электрокардиографического нсследованш не зафиксировали осложнений сопутствующих заболеваний j этих больных.

Лечение местнораспространенного рака пищевода с применением андолимфатической неспсцифнческон нммуностимуляцы

было проведено 120 больным. У ill — III стадия (T3NXM0) и \ 9—II стадия (T2NXM0) рака пищевода. Морфологически диаг поз верифицирован у всех пациентов. Для проведен:;!; активно! песпецпфпческой нммупостнмуляцип выбраны живая вакцин; БИЖ и малые дозы метогрексата, которые вводились внутрилим фатически. Клинический опыт эндолимфатического введешь вакцины Б1ДЖ (N. Casciiielli с соавт., 1977, 1983; М. Abbes с со г вт., 1977; S. Âriyan с соавт., 1982) при мела номе, раке iuefiKi матки очень мал, а при раке пищевода вообще отсутствует. Ис пользование малых доз метотрсксата было основано на экспэрн ментальных и клинических ])аботах (Г. Я- Свет-Молдавскнн II. Ю. Черняховская, 1968; И. И. Пелевина с соавт., 1978 В. В. Яьорскии, II. II. Трапезников, 1983), показавших, что не токсичные дозы метотрсксата индуцируют действие непммуппы: лимфоцитов в отношении опухолевых клеток и сенсибилизирую клетки к облучению.

Эпдолпмфатическая нммуиохимиостпмуляция живой вакци ной БЦЖ и метотрексатом показана при верифицированном дн агполе рака пищевода, локализации опухоли в любом из отдело пищевода и практически любой протяженности и форме рост;: но без сп' ¡¡томов выхода процесса за пределы органа и пр: отсутствии отдаленных метастазов.

Противопоказана эпдолпмфатическая нммупохпмиостимуля ция при туберкулезе легких или других органов, при хронически заболеваниях легких нетуберкулезпого характера (антракосили

коз), бронхозктаткческая болезнь, бронхнальная астма), прп прорастании опухоли с соседние органы и ткани (предперфора-гивпые состояния), при наличии отдаленных метастазов.

Зпдолимфатическая идьмунохимностимуляция предшествовала тучевому лечению. Перед эндолиифатическим сведением боль-цог.ху проводили впутрпкожпую пробу с вакциной БЦЖ, которая эцеиивалась через 24—48 часов н затем проводили эндолнмфа-гнческое введение в лимфатические сосуды стопы 0,2 мл (2,4-10в микробных тел) живой вакцины БЦЖ и 10 мг водного раствора метотрексата. Через 7—10 дней после первого эндолимфатнче-:кого введения проводилось второе внутрикожное введение вакцины БЦЖ. В случаях, когда на второе внутрикожное введение закцппы БЦЖ у больных отмечалась местная реакция в виде разлитой гиперемии до 10—15 см в диаметре, увеличивались и :тановились болезненными подмышечные лимфатические узлы т стороне введения, наблюдалась общая реакция в виде озноба, повышения температуры тела до 37,5—33° С, второе эндолимфа-гпчеекое введение вакцины БЦЖ и метотрексата не повторяли. Поп невыраженной местной реакции на второе внутрикожное введение вакцины, отсутствии общей реакции проводилось второе теденле вакцины БЦЖ и метотрексата в лимфатические сосуды та другой стопе. При анерпш па второе внутрикожное введение БЦЖ дозу вакцины при эндолпмфатнчсском введении уменьшали до 0,1 мл (1,2-1С0 микробных тел;, дозу метотрексата остав-1плн прежней.

Среди ¡20 пациентов, подвергавшихся кммуно-лучевому ле--1спп:о, 104 больным внутрклпмфаткческое введение вакцины ;ЗЦЖ и метотрексата было проведено дважды н 16 — один раз.

Реакции и осложнения, наблюдаемые у больных мсстнорас-тространзниым раком пищевода после иммунохимпсстпмулящш, годились к следующим:

1. У 103 (85,8%) больных после первого пли второго эпдо-•шмфатнческого введения вакцины БЦЖ и метотрексата паблю-1,алнеь ознсб, повышение температуры тела до 37,5—39° С. Эти 1влеппя развивались через 6—10 часов после введения, дсожа-шсь в течение 10—24 часов и проходили самостоятельно. Такую >еакцию расценивали как благоприятны)! ответ организма на гроводпмсе лечение.

2. У 14 (11,0%) больных зндолпмфатпческсе введение законны БЦЖ и метотрексата сопровождалось развитием одно-или 1вустороннего паховых лимфаденитов, которые проявлялись увеличением и болезненностью этой группы лимфатических узлов. Разрешались лимфадениты в течение 7—9 дней без сиециаль-юго лечения.

3. У 8 (6,6%) больных отмечены лимфангиты, которые х; рактсризовалпсь гиперемией кожи, болезненностью по ходу с< суднстого пучка в области голени. После компрессов с 25%-пы раствором сернокислой магнезии явления лимфангита стихал;

4. Очень редко, у 3 (2,5% ) пациентов, наблюдалось исгечеш лимфы в месте пункции лимфатического сосуда. В таких сл; чаях накладывали дополнительный шелковый шов пли давящу повязку па 1—3 дня.

5. На месте впутрнкожного введения вакцины БЦЖ на пре, плечье через 7—10 дней развивались пустулы, которые зажив; ли в течение 2-х педель, не принося больным беспокойства. II; блюдаемые реакции и осложнения при внутрикожном и эндоли> фатпческом введении живой вакцины БЦЖ и метотрексата i тяжелы, не ухудшают состояния больных раком пищевода. Н; оборот, у большинства пациентов после проведения эпдолнмф; тпческой пммупохпмиостнмуляцпи еще до начала лучевого л< чепня наблюдалось улучшение состояния: улучшалась проход! мость пищевода, прекращались пищеводная рвота, слюнотечепи уменьшались пли исчезали боли в грудной клетке, повышало аппетит. У части больных (12 пациентов) рентгенологическое эндоскопическое исследования, проведенные после эпдолнмф; тической иммунохимиостимуляцнн, выявляли некоторое умеш шенне опухолевого процесса до начала лучевого лечения.

С целью облегчения нахождения лимфатического сосуда п тыле стоны разработана методика подготовки больного к прс ведению лимфоиифузии (авт. свид. па изобретение № 90653: 1981), включающая назначение в пищу жирных продуктов, иг ложеппе на стопу согревающего компресса и проведение мес ного обезболивания 0,5%-пым раствором новокаина с добавл( пнем 0,5—1 мл раствора по-шпы.

Оценка регрессии опухоли пищевода проводилась через 23 недели после первого этапа (после очаговой дозы 30 Гр) после всего курса иммупо-лучевого лечения рентгенологически и эндоскопическим методами, с цнто- и гистологическим иссле доваппем биоптата.

Непосредственные результаты иммупо-лучевого лечения бол! пых раком пищевода представлены в таблице 3.

У 64 (53,3%) нз 120 больных раком пищевода полная ре миссия была достигнута после первой половины лучевого леч( ния при очаговой дозе 30 Гр. У 53 из них цитологическое исслс довапие мазков из пищевода не обнаружило опухолевых клето! У 11 найдены клетки плоскоклеточпого рака без клппнческог проявления опухоли. Продолжение лучевого лечения после 3-неделыюго перерыва позволило добиться полной ремиссии ещ

' 10 больных. Таким образом, в результате проведения всего урса иммуно-лучевого лечения полная ремиссия была достигпу-а у 74 (61,6+4,4%) из 120 больных раком пищевода.

Таблиц а 3

Непосредственные результаты имыумо-лучезого лечемпя рана пшдег.ода

Ремпссп л.

Метод лечения

Стадия

ооща •

част I па.

Без э ]u] с:;та

и j.niaii

\етод лсчсшп T2NXi40 ммуно- T3NXMO

Всего:

(II) 9 (III) 111

120

9 6 3 —

105 68 37 6

(94,6+ (61,3+ (33,3+ (5,! +

±2,1) ±1,6) + 1.5) + 2,1)

1 14 74 10 6

(95,0+ (61.6 + (33,4+ (5.0 +

±2,0) + 4,4) + 1.3) + 2,0)

Изучение отдаленных результатов лечения по кумулятивной ;ыжпваемости (В. В. Двойрии, 1982) у 111 больных раком пи-цевода III стадии показало, что 3-х летний срок наблюдения ¡ережнли 36 (25,3+4,45%), 4-х летний —24 (23,6+4,36%) и |-летний—15 (20,5+4,41%) больных.

Сравнивая кумулятивную выживаемость больных местнорас-фостраненным раком пищевода после химио-лучевого пммупо-[учевого лечения, нельзя пе обратить внимания на изменения в труктуре выживаемости больных, представленную па графике 'рис. 1). Так, если после химио-лучевого лечения в течение 1, 2, ! годов оставались жить 61,6%, 22,6%, 17% больных, то после [ммуно-лучевого лечения 81,0%, 40,3%, 25,3% соответственно.

Кроме того, в группе больных после химио-лучевого лечения >тмечено снижение выживаемости па шестом году наблюдения Ю 11,0%, что связано с появлением у 4-х больных отдаленных 1сгастазов.

Для определения преимуществ метода пммупо-лучевого ле-!спня над химио-лучевым по критерию выживаемости использо-iaii обобщенный показатель у2, который оказался равным 8,67. Сопоставление его с табличным значением -/2 0,005 = 7.88 позво-шло сделать вывод о существенности различий между пыжи-¡аемостыо двух исследуемых групп больных (р<^0,0005). При [зучепии медианы наблюдаемой выживаемости (Д. П. Березкип,

г

\

О

г

Ъ <? 5

ГОЛУ

:!!мио-лучепон

пммупо-лучевоп

Рис. 1. 5-летняя выживаемость больных раком пищевода при иммуно-лучевоу н химио-лучевом методах лечения

1985) для обеих групп больных раком пищевода оказалось, чте для больных с химио-лучевым лечением она равна 1,28 года, < пммуно-лучевым лечением — 1,76 года, что также подтверждав" преимущество метода иммуно-лучевого лечения.

Механизмы иммунологического эффекта эпдолимфатическо* терапии до сих пор полностью не ясны. Однако при введении I лимфатическую систему вакцины БЦЖ и малых доз метотрек сата следует учитывать, что лимфатический узел, к котором} первично адресовано воздействие, является первой рецепторно{ частью функциональной системы, которая обеспечивает антиген ную целостность организма. Результат воздействия на лимфоид ную ткань, как гетерогенное образование, не может быть одно значным. Этот результат внутренне противоречив. С одной сто роны, наступает несомненная активация иммунокомпетептност! определенной части функциональной системы антигенного го меостаза, но вместе с тем вступают в силу факторы «противоре гуляцнн» (блокирующие антитела, изменение соотношения меж ду киллерами, супрсссорами, хелперами и их активности). Вс( это свидетельствует о том, что положительный эффект при эндо лимфатическом использовании вакцины БЦЖ и малых доз ме тотрексата у больных раком пшцеЕода наступает от преоблада ния опосредованного механизма действия эндолимфатическо(

терапии, поскольку препараты вводились п лимфатические сосуды нижних конечностей, не япляющнеся регионарными для опухоли пищевода.

Лучевые реакции » осложнения при консервативном лечении рака пищевода

Изучены показатели периферической крови у 50 больных раком пищевода, подвергавшихся химчо-луч?сочу лечению. Анализ показателей белой части крови, проведенный в зависимости от примененного противоопухолевого препарата, показал, что ТиоТЭФ п цнклофосфан оказали наибольшее угнетающее действие на лейколоэз. Количество лейкоцг.ю» снижалось до 2,9— 3,1-109 л соответственно. 5—фторурацпл не оказывал резкого угнетающего действия на лейкопоэз, количество лейкоците снижалось до '1,0- 109 л. У всех пациентов отмечено достоверное енпжепне (р 0\"5) лимфоцитов после окончания химиотерапии до 10,6—14,9% и особенно после окончания всего курса хчмио-лучевого леч-'ння — до !-1,5-"10,8%. Хнмно-лучсвос лечение больным раком пищевода проводилось при обязательном еженедельном переливании донорской крови, назначении витаминов, средств, стимулирующих лейкопозз.

Совсем иная картина наблюдалась в группе больных, подвергавшихся нммуно-лучевому лечению. Показатели белой части крови изучены у 65 пациентов. Анализ показателей установил, что внутрилимфатпческое введение вакцины БЦЖ и метотрек-сата приводит к повышению количества лейкоцитов у всех боль-пых. Так, при исходном количеств? лейкой,птоз 6.97—6.30-109 л после эндолимфатнческой нммугохимиогтдмуляцни их количество возросло до 7,19—8,19-Ю9 л. Количество лимфоцитов у больных практически не снижалось — 24,11% исходное, 23,73% после пммупохимиостпмуляшш или даже попыталось с 16,22% до 22,0%. После окончания лучевого лечения количество лейкоцитов оставалось в пределах 1,48—-1,93-10° л., т. е. па уровне, который не требовал проведения лечебных мероприятии. Пи одному больному по время нм\;упо-лучового лечения не переливалась донорская кровь, что привело к снижению стоимости курса пммуно-лучевого по сравнению с хнмно-лучевым лечением на 50 рублей, с 221 до 170 рублей.

Изучены частота общей лучевой реакции и местных лучевых реакций со стороны пищевода :: легочной ткани. Эти данные представлены в таблице 4.

Из таблицы видно, что общая лучевая реакция у больных раком пищевода .?::лчителыю реже наблюдалась при пммупо-

лучевом лечении в 6,7+1,9%, при химио-лучевом—16,1+3,7% (р<^0,05). Наглядно видна и разница в развитии эзофагита 5,0+1,4% вместо 24,8+2,1% (р<0,001) и пульмонита 3,3+1,5% вместо 16,8+3,5% (р<0,01).

Таблица 4

Частота проявления общей и местных лучевых реакций у больных раком пищевода

Общая луч. Местная лучевая реакция

Метод о 3 р-я эзофагпт пульмонит

лечения

о § абс. (М ± ш) абс. (М + ш) абс. % (М ± га

Хи.мпо-луче-вое лечение

Иммуно-лучс-вое лечение

Достоверность разппцы

149 24 16,1+3,7

120 8 6,7+1,9

1 = 2,26 р<0,05

37 6

24,8±2,1

5,0±1,4

1 = 7,8 р<0,001

25 16,8±3,5

4 3,3±1,5

1=3,55 р<0,01

Полученные результаты объяснимы различием методик проведения лучевой терапии больным раком пищевода: расщепленный курс с использованием подвижного облучения при иммуно-лучевом и непрерывный в статистическом режиме при химио-лучевом лечении.

Некоторые патогенетические звенья эндолимфатической иммуностимуляции и последующего облучения при раке пищевода. Прогнозирование результатов имунно-лучевого лечения рака пищевода

В работе не исследовались специально вопросы нарушения гомеостаза и иммунитета у больных раком пищевода. Целью исследования гормональных и иммунологических параметров внутренней среды у больных местнораспространенным раком пищевода было выяснение возможности использования этих данных для прогнозирования результата лечения. В связи с этим интерес представляли исследования комплекса гормональных и иммунологических показателей у больных раком пищевода, проведенные до начала специального лечения (исходные данные), после внутрилимфатического введения живой вакцины БЦЖ и

'летотрексата и после завершения курса лучевого лечения; выявление тех изменений в гормональном и иммунологическом стату-:е, которые произошли в результате лечения у больных с полной I неполной регрессией опухоли; нахождение наиболее информативных из них, которые дали существенный вклад в прогнозиро-зание исхода заболевания; определение количественной характеристики «вклада» каждого из исследованных параметров зиутренней среды в такой интегральный показатель, как размер эпухоли. С этой целью у 49 мужчин, больных раком пищевода [II стадии, была прослежена динамика 36 показателей внутрен-1сн среды организма и проведен корреляционно-регрессионный анализ (Н. С. Мисюк с соавт., 1975). В зависимости от эффекта течения больные были разделены на две группы: в первую группу вошли 27 больных, у которых в результате иммупо-лучесого печения была достигнута полная регрессия опухоли, во вторую— 22 больных, у которых получено уменьшение или торможение роста опухоли.

При анализе показателей установлено, что исходное состояние у больных обеих групп было практически одинаковым, различаясь по уровню экскреции свободных 17-ОКС (р<0,05), содержанию в крови тироксина (р-<0,02), абсолютному количеству лимфоцитов (р<0,05), проценту лимфоцитов в формуле крови (р<0,01), проценту сегментоядерных нейтрофилов (р<0,0!) и удержанию в крови фолликулостимулирующего гормона (р<^ <0,02). Исходное значение иммунологических показателей было примерно равным.

Реакция на эндолимфатическое введение живой вакцины БЦЖ 3,4 мл и метотрексата 20 мг у больных с полной регрессией опухоли заключалась в увеличении процента реакции бластнон трансформации (РБТ) лимфоцитов па ФГА (р<0,01), у больных уменьшением опухоли увеличилась экскреция шестой фракции (гндроксилированных кетостероидов) 17-КС (р<0,1), увеличилось содержание кортизола в крови (р = 0,05).

Наиболее существенные изменения в иммунологическом статусе произошли после окончания иммуно-лучевого лечения: в первой группе больных с полной регрессией опухоли возросло эбщее число розеткообразующих клеток с 26,78+3,35 до 30,09+ ±2,92 и процент РБТ с 20,09+2,13% до 30,20+2,24 %, в то вре-

как у больных второй группы изменения носили противоио-южный характер — общее число розеткообразующих клеток снизилось с 23,19+3,70 до 16,58+3,84 и процент РБТ снизился с 21,72+2,62% до 17,64+2,86%.

Мы полагаем, что различия в изменениях гормонального :пектра, отмеченные на момент третьего исследования, сыграли

определенную роль в формировании тех особенностей иммунологической реактивности, которые способствовали регрессии опухоли. В этом плане отмечен относительно низкий исходный уровень кортизола в крови у больных первой группы (121,06+ ±13,91 пг/мл) и более выраженный подъем его уровня во второй группе больных после внутрилпмфатпческой нммунохимио-стимуляции со 158+21,15 до 234,28+32,24 нг/мл па фойе усиления экскреции глюкокортикоидов. Очевидно, усиление метаболизма глюкокортикоидов у больных с неполной регрессией опухоли мешало становлению у них противоопухолевой иммунологической реакции.

В таблице 5 представлены значения коэффициентов парной корреляции при регрессии опухоли пищевода.

Таким образом, по данным третьего исследования величина опухоли находилась в достоверной связи с числом розеткообра-зующих клеток как общих, так и полных, н процентом РБТ. Что касается параметров внутренней среды, то достоверная связь была зарегистрирована между АКТГ, кортнзолом, и Л Г. Уровень Л Г коррелировал с процентом лимфоцитов, общим числом розеткообразующих клеток и процентом РБТ. Процент РБТ коррелировал с процентом лимфоцитов и числом розеткообразующих клеток.

Таблица 5

Значение коэффициентов парной корреляции при регрессии рака пищевода (по данным третьего ¡¡сследосамия)

Показа- а С

тели ч „ X - - р >>

Й X X X X а о

АКТГ 19—0,53 —0,78 0,10 0,36 0,23 0,21 —0,18 0,42

Кортизол 23 0,05 —0,21 —0,22 —0,05 0,4 +0,15 р<0,05

ЛГ 25 —0,54 —0,6 —0,42 —0,69 -1-0,22

% лимфоц. 31 0,32 0,61 0,9 —0,31 0,54

Розетки 34 0,9 0,71 -0,57 р<0,01

Поли, розет. 35 0,7 -0,82

РБТ % 36 —0,9

Все данные лабораторных исследовании у 49 больных мужчин раком пищевода были обработаны в отделе медицинской кибернетики ВОНЦ АМН СССР по программно-алгоритмическому комплексу на базе ЭВМ ЕС-1022 для многомерного статистн-

ческого анализа и принятия прогностических решений, который позволил провести исследование информативности комплекса факторов прогноза и построения па этой основе прогностических решающих правил (Н. Г. Блохипа с соавт., 1984).

Была проведена градация значений всех признаков. Количество градаций и их пределы выбирались таким образом, чтобы относительные частоты значении признаков максимально отличались в весе для разных классов.

В результате вычисления информативности каждого признака для прогнозирования полной регрессии опухоли пищевода после пммуно-лучевого лечения были отобраны десять наиболее информативных показателей (табл. 6). Ими оказались: 1) размер опухоли по длине органа; 2) экскреция с мочой свободных 17-ОКС; 3) тиреотроппый гормон гипофиза (ТТГ) в сыворотке крови; 4) АКТГ; 5) Т4 (тироксин); 6) Л Г (лютеиннзирующий гормон; 7) количество лейкоцитов; 8) процент сегментоядерных лейкоцитов; 9) процент лимфоцитов; 10) РОК (общее число розеткообразующих клеток).

Т а б л и ц а 0

Решающее правило для прогнозирования полной регрессии опухоли пищевода после иммуно-лучезого лечения

Наименование показателя О) га Р ^ о 2 X ~ Градации показателя Прогностические коэффициенты

1 2 3 4 5

1. Размер опухоли п сч 1 До 5,0 + 134

9 от 5,5 до 7,9 — 86

3 от 7,5 до 9,0 + 70

4 от 9,5 до 13,0 — 102

5 от 13,5 и более + 52

2. 17-ОКС б моче (свободные) 1 До 0,44 — 86

!! МГ % о от 0,441 до 1,03 + 103

3 от 1,031 до 1,10 — 127

4 от 1,11 и более + 122

3 Содержание ТТГ (тирео- 1 До 1,60 — 76

; ройного горм.) в сыворотке 2 от 1,61 до 2,20 + 122

|'.рОРД1 в пг/.мл 3 от 2,21 до 2,59 — 178

от 2,60 и более + 70

1. АКТГ п сыворотке крови и 1 До 77,5 — 5

пг/мл 2 от 77,6 до 87,5 — 178

3 от 87,6 до 217,0 + 78

4 от 217,1 и более — 86

Окон ч а н II е т а б л. 6

5. Содержание Т4 (тироксина) в сыворотке крови в иг %

6. Содержание Л Г (лютеиннзи-рующего гормона) в сыворотке крови в иг/мл

7. Количество лейкоцитов в формуле крови 109 л

8. Процент ссгмснтоидсрных лейкоцитов в формуле крови

9. Процент лимфоцитов

10. Общее число розеткообразую-щих клеток (РОК)

3 | 4 5

1 До 6,6 —225

2 от 6,61 до 9,8 -ь 129

3 9,81 до 13,4 — 68

4 от 13,41 и более -¡-144

1 До 1,40 + 33

2 от 1,41 до 2,50 — 197

3 от 2,51 и более + 27

1 До 2,8 — 86

2 от 2,81 до 4,7 + 144

3 от 4,71 до 8,65 — 38

4 от 8,66 и более + 109

1 До 47 -¡-191

2 от 48 до 49 — 127

3 от 50 до 57 + 191

4 от 58 и более — 36

1 До 12 + 75

2 от 12,1 до 25,0 — 86

3 от 25,1 до 29,0 + 52

4 от 29,1 и более +231

1 До 6,0 —156

2 от 6,1 до 8,0 + 122

3 от 8,1 до 14,0 — 178

4 от 14,1 и более + 30

Для прогнозирования жизни больных раком пищевода после иммуко-лучевого лечения более 2-х лет в решающее правило вошли (табл. 7): 1. THE (тетрагидрокортизоп); 2) ТТГ (тпрео-троппыи гормон в сыворотке крови); 3) СТГ (соматогроппый гормон); 4) ТЗ (трийодтнронип); 5) кортпзол; 6) процент сег-ментоядерных лейкоцитов; 7) процент моноцитов; 8) абсолютное число лимфоцитов; 9) РОК (общее число розеткообразующих клеток); 10) РБТ % (процент лимфоцитов, дающий реакцию б.,;астпоп трансформации на ФГА).

Достоверность решающих правил оценена по экзаменационной выборке и составила для прогноза полной регрессии опухоли 90,9%, для прогноза 2-х летней выживаемости после имму-по-лучевого лечения — 81,8%.

Пользование правилами не трудно. После получения значений каждого из указанных признаков у конкретного больного производится алгебраическое сложение прогностических коэффициентов, соответствующих градациям, в которые попадают значения признаков больного. Для удобства в работе оба пра-

Таблица 7

Решающее правило для прогноза выживаемости больных раком пищевода после иммуно-лучесого лечения

Прогностические К'оэффп-цие 1ты

1. Тетрагидрокортизоц (ТИП) в моче в мг/сут

2. Содержание ТТГ (тиреотроп-ного гормона) в сыворотке крови в нг/мл

3. Содержание соматотропного (СТГ) гормона в сыворотке крови в нг/мл

4. Содержание трпйодтнронпна в сыворотке крови ТЗ %

5. Содержание кортнзола в сыворотке крови в нг/мл

С. Процент сегментоядерных лейкоцитов в формуле кропи

7. Процент моноцитов в формуле крови

8. Абсолютное число лимфоцитов- 109 л

9. Общее число розеткообразую-шпх клеток (РОК)

10. Процент лимфоцитов, дающих РБТ

1 До 0,55 -79

О от 0,56 до 1,12 59

3 от 1,13 до 1,40 -: 220

4 от 1.41 и более —71

1 До 1,01 — 112

о от 1,02 до 1,20 -'-172

3 от 1,21 и более -¡-37

1 До 1,45 —21

2 от 1.16 до 2,1 -(-77

3 от 2,11 до 5,70 —171

-1 от 5,71 и более -1-128

1 До 27,7 —91

2 от 27,8 до 30,0 -1-151

3 ог 30,1 до 34,6 —50

4 от 34,7 и более + 128

1 До 60,0 -1-131

9 ОГ 60,1 до 137,5 — 178

3 от 137,(5 и более 0

1 До 53 -¡-12

2 ОТ 34 до 57 - ¡-238

3 от 58 до 02 — 197

4 от 63 и более -¡-27

1 До 5 — 120

2 от 6 д. о 7 + 105

3 от 8 до 12 —28

4 от 13 и более -¡-59

1 До 0,8 —149

2 от 0,81 до 1,1 -¡-220

3 от 1,11 до 1,8 -¡-31

4 от 1,81 п более —51

1 До 8,0 -1-8

О от 8,1 до 21,0 — 160

3 от 21,1 до 37,0 -¡-110

4 от 3/.1 н более —51

1 До 5,0 -¡-128

2 от 5,1 до 19.0 —66

3 от 19,1 до 25,0 + 100

4 от 25,1 и более —50

сила преобразованы к значению порога, равного нулю. Если полученные суммы будут больше пуля, то у больного прогнозируется благоприятный исход с полной регрессией опухоли и продолжительностью жизни не менее 2-х лет.

Если полученная сумма будет меньше нуля (с отрицательным знаком), то прогноз лечения следует расценивать неблагоприятным. Таким образом, отбор наиболее информативных признаков н использование системного анализа по отношению к комплексу этих признаков позволил нам прогнозировать поведение функциональной системы организма, ответственной за подъем противоопухолевой резистентности организма в ответ на проводимое лечение.

ВЫВОДЫ

1. При химио-лучевом лечении местнораспростра-¡енного рака пищевода III стадии наиболее рациональными из изученных схем явились:

а) внутривенное введение 5—фторурацила с одновременно проводимой дистанционной гамма-терапией. Полная регрессия опухоли достигнута у 56,1+5,0% больных;

б) эндолимфатическое введение 5—фторурацила н метотрск-сата с последующей дистанционной гамма-терапией. Полная регрессия опухоли достигнута у 40,9± 10,4% больных.

2. 5-летняя кумулятивная выживаемость при химио-лучевом лечении местнораспространенного рака пищевода III стадии составила 14,7+2,96%. Отмечено снижение выживаемости нашестом году наблюдения после химио-лучгвого лечения до 11,0+ 4-2,73% за счет отдаленного метастазнровання.

3. Дистанционная гамма-терапия через растр с одновременной химиотерапией может быть применена с паллиативной целью у больных местнораспространенным раком пищевода, осложненном сопутствующими заболеваниями, которые делали опасным проведение облучения с открытых полей. Применение полихимио-теранни при облучении через растр не дало преимуществ по сравнению с монохимиотерапией.

Полная регрессия опухоли пищевода достигнута у 44,6+6,6% после монохимиотерапии и у 33,3+11,1% больных после полихимиотерапии.

4. Разработан новый способ консервативного лечения местнораспространенного рака пищевода, предусматривающий эндо-лнмфатическос введение иммуномодуляторов (0,2—0,4 мл живой вакцины БЦЖ и 10—20 мг метотрексата) с последующей, через 7—10 дней, дистанционной гамма-терапией расщепленным кур-

сом суммарной очаговой дозой 50—54 Гр, что позволило увеличить 5-летшою выживаемость до 20,5±4,41%.

0. ¡Метод чпдолнмфатпческой активной неспецнфнческоп им-мупохпмпостпыуляцин может быть применен у большинства больных раком пищевода без каких-либо тяжелых осложнений. Наблюдаемые в 11% лимфадениты и в 6%) лимфангиты купировались в течение 2—9 дней самостоятельно или после применения противовоспалительной терапии.

Полная регрессия опухоли пищевода достигнута у 01,6% больных, причем у 53,3% больных полная регрессия опухоли достигнута после суммарной очаговой дозы 30 Гр.

6. При опенке двух методов консервативного лечения мест-ю-распростраиеппого рака пищевода по критерию выживаемости установлено достоверное преимущество нммуно-лучевого лечения над химно-лучевым. Обобщенный показатель %2 = 8,67 (р<^ <0,0005). Получено снижение стоимости лечения одного больного раком пищевода с 221 рубля при химио-лучевом (химиотерапия 5—фторурацплом и дистанционная гамма-терапия) до 170 рублей при нммуно-лучевом лечении.

7. При проведении нммуно-лучевого лечения рака пищевода ':гмеч?по достоверное снижение общей и местных лучевых реакции.

<1 В результате применения системного анализа и машинной

(ЭВМ ЕС—1022) обработки лабораторных данных получены два «решающих правила» для прогнозирования непосредственного результата лечения н 2-х летней выживаемости у конкретного больного раком пищевода.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Возможности хпмио-лучевого лечения рака пищевода. Актуальные вопросы онкологии. Кемерово, 1971, 293—295 (в соавт. с А. К. Пайковым, Е. В. Будаговой).

2. Случай длительного излечения рака пищевода с последующим развитием непроходимости пищевода. Вопр. кл. онкол. и пейроэнд. пар. при злок. оп. Ростов-па-Дону, 1971, 254—259 (в соавторстве с В. А. Колесниковой).

3. К вопросу об оптимизации очаговой дозы при химио-лучевом лечении рака пищевода. Мат. копф. по лип. програм. луч. тер. зл. ои. Ленинград, 1971, 122—124 (в соавторстве с А. К- Пантовым, В. А. Колесниковой).

4. К вопросу о фракцпон. дозы при телегамма-терапии зло-кач. новообр. Мат. копф. по лип. прогр. луч. тер. зл. оп. Леннн-

град, 1971, 124—125 (в соавт. с В. А. Колесниковой, JI. С. Ого родниковой, М. Ф. Поляничко, И. К. Мелешопок, Р. Н. Мархо лепко, Е. И. Бражниковой).

5. О лучевой терапии злокачественных опухолей пекоторы: локализаций с использованием свинцового растра. Материал! Ш Всесоюзного съезда рентгенологов и радиологов. Кемерово 1972, 203—204 (в соавт. с В. А. Колесниковой, И. К. Мелешонок Р. Н. Мархоленко, Е. И. Бражниковой, К. В. Костровой).

6. К вопросу о снижении общих и местных лучевых реакцш при телегамматерапнн некоторых локал. злокачественных опухо лей через свинцовый растр. Лучевые повреждения при лучево! терапии, их диагностика, лечение и предупреждение. Ленинград 1972, 44—46 (в соавт. с В. А. Колесниковой, П. К. Мелешонок Е. II. Бражниковой, К. В. Костровой).

7. Отдаленные результаты консервативного лечения рака пи щевода. Вопросы клипическ. онголопш и пеиро?ндокршшы: нар. при злокачественных нов. Москва, 1977, 1 15—1 19.

8. Повышение эффективности лучевого лечения рака пище вода п шейки матки путем предварительной иммунизации. Акту альпые вопросы иммунологии и аллергологии. Махачкала, 1979 Г<—7 (в соавт. с Ю. Н. Бордюшковым, Г. Я-Чернявской, В. П. Ваг пер, Л. Я- Розенко).

9. Роль иммунотерапии в повышении эффективности лучево 14) лечения рака пищевода. Восстановительные и комп. процессь при лучевых повреждениях. Ленинград, 1979, 154—155 (в соавт с 10. Н. Бордюшковым, Г. Я- Чернявской, В. П. Вагпер С. Д. Дмитриевой, 3. А. Переславцевой, В. П. Скорнковой).

10. Повышение эффективности лучевого лечения рака пище вода путем предварительной нммунохпмиотерапии. Тезисы до клада II Всесоюзного симпозиума. Радиобиологии, осп. луч. те рапин, Ленинград, 1980, 70—71 (в соавт. с 10. П. Бордюшковым Г. Я- Чернявской, В. П. Вагнер, Л. Я. Розенко, С. Д. Дмитриевой Л. А. Андреевой, В. П. Куземко).

11. Возможные пути повышения эффективности консерватив пого метода лечения рака пищевода. Республиканская научна5 конференция онкологов Туркменистана. Ашхабад, 1980, 44—4( (в соавт. с 10. II. Бордюшковым, Г. Я. Чернявской, В. П. Вагнер Л. Я. Розенко, В. А. Лунтовской, Т. А. Мпленко, Т. И. Куче ровой).

12. Способ подготовки больного к проведению лимфоинфу зии. Авторское свидетельство на изобретение № 906532, 1981 (i соавт. с Л. Я. Розенко, В. А. Колесниковой).

13. Способ подготовки больного к проведению лимфоинфу

ии. Бюллетень № 7, 1982 (в соавт. с Л. Я- Розенко, В. А. Ко-1есниковой).

14. Прогностическая ценность гормональных и иммунологи-[еских показателей при комплексном лечении рака пищевода, вопросы онкологии, т. XXVIII, 1982, 13—22 (в соавт. с Ю. Н. Бор-иошковым, Л. И. Малютиной, В. П. Вагнер, Г. Я. Чернявской, Г. А. Мнленко, В. А. Лунтовской, Л. Я. Розенко, С. Д. Дмитри-:вой).

15. Отбор информативных признаков для прогноза лечения >ака пищевода с помощью радионуклидной диагностики. Тезисы Всесоюзного симпозиума «Радиоизотопная диагностика опухо-тей». Ленинград, 1982, 60—61 (в соавт. с Ю. Н. Бордюшковым, Г. А. Миленко, В. А. Лунтовской, Л. И. Малютиной, Г. Я- Чер-¡явской, В. П. Вагнер).

16. Неспецифическая иммуностимуляция в консервативном 1ечении рака пищевода. Республиканская научная конференция ю актуальным вопросам онкологии, Ашхабад, 1982, 41—42 (в :оавт. с 10. Н. Бордюшковым, Л. И. Малютиной, М. Р. Клейпер).

17. Иммуно-лучевое лечение рака пищевода. Вопросы клипи-¡еекой онкологии и нейроэндокринных нарушений при злокаче-:твеипых новообразованиях. Москва, 1982, 34—37 (в соавт. с г1. А. Андреевой, В. П. Куземко, В. А. Лунтовской, В. П. Скори-совой, Л. Я- Розенко).

18. Характеристика иммунологического и эндокринного го-чеостаза у больных с торможением и регрессией рака пищевода. Проблемы взаим. ор-ма и опух. Киев, 1982, 25—26 (в соавт. с 3. П. Вагнер, Т. А. Миленко, В. А. Лунтовской).

19. Эндоскопическая диагностика рака и предраковых забо-теваний пищевода и желудка. Диагностика и лечение опкологи-¡еских больных в амбулаторных условиях. Москва, 1982, 40—43 [в соавт. с С. Д. Дмитриевой, М. Н. Гулевой, О. Н. Ратнер).

20. Использование лимфатического пути введения противоопухолевых агентов при консервативном лечении рака пищево-1а. Эпдолимфатическая химиотерапия в лечении злокачествен-1ых опухолей. Москва, 1985, 169—173.

21. Консервативное лечение неоперабельного рака пищевода. Зопросы организации противораковой борьбы, диагностики и ле-1ения злокачественных опухолей. Ашхабад, 1985, 69—70 (в со-эвт. с В. Н. Бордюшковым, В. А. Колесниковой, С. Д. Дмитриевой).

22. Химио-лучеЕое лечение рака пищевода. Тезисы доклада Т1 Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1986,405— 108 (в соавт. с Л. И. Малютиной, Л. А. Андреевой, Л. Е. Ефимо-иой, Л. М. Овчинниковой).

23. Повышение эффективности лучевого лечения некоторы; локализаций злокачественных опухолей путем дополнительно! иммунохимиотерапии. Тезисы доклада IV Всесоюзного съезд; онкологов. Ленинград, 1986, 287—287 (в соавт. с В. А. Колес никовой, Л. Я- Розеико, В. П. Вагнер, Е. И. Бражниковой).

24. Индивидуализация методик лучевого лечения некоторы: локализаций злокачественных опухолей. Тезисы доклада V Все российского съезда рентгенологов и радиологов (Смоленск). Мо сква, 1986, 243—244 (в соавт. с В. А. Колесниковой, Л. Я. Розен ко, Е. И. Бражниковой).

25. Комплексное лечение некоторых локализаций злокачест венных опухолей. Тезисы доклада областной научпо-практиче ской конференции. Ростов-на-Дону, 1987, с. 25—27 (в соавт. В. А. Колесниковой, Л. Я- Розенко, Е. И. Бражниковой).

26. Повышение эффективности лучевого лечения различны локализаций злокачественных опухолей путем совершенствова ния методик лучевого лечения и адъювантной иммуно-химис терапии. Акт. вопр. экспер. и клин, рентгено-радиологии. Ленин град, 1988, 187—189.

27. Рациональный план лечения некоторых локал. злок. опу холей как возможность снижения лучевых реакций и осложнс пий. Тез. докл. Всесоюзного сов. Диагностика и лечение местны луч. повр. Обнинск, 1988, 31—32 (в соавт. с В. А. Колесникове! Л. Я- Розенко, В. П. Задериным, Л. Г. Ефимовой).