Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Конформная лучевая терапия локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы

На правах рукописи>>

Прямикова Юлия Ивановна

Конформная лучевая терапия локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы

14.01.12. - онкология

14.01.13. - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты: Карякин Олег Борисович

Ткачев Сергей Иванович Матвеев Всеволод Борисович

Титова Вера Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий отделением лучевого и хирур "ического лечения урологических заболеваний доктор медицинских наук, профессор Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель лаборатории радиохирургии и внутриполостных методов лечения

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится <1а у 2013 г. в часов

на заседании диссертационного совета ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе,24. Автореферат разослан п/Э С^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ¿^/

Д.м.н., профессор Шишкин Юри.1 Владимирович

Актуальность темы

Рак предстательной железы (РПЖ) во многих странах является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. Летальность от РПЖ в России уступает лишь смертности от рака легкого и как причина смерти среди всех онкологических заболеваний занимает второе место в мире [Hricak Н., 2007].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России, по данным М.И. Давыдова и соавт., в 2010 г. РПЖ занимал 4-е место, что составило 10,7% от всех онкологических заболеваний. I-II стадии заболевания были зарегистрированы у 45% больных с впервые установленным диагнозом РПЖ. Больных с Ш-ей стадией РПЖ было - 35,4%, а с IV - 18,5%.

Радикальными методами лечения локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы в настоящее время являются только радикальная простатэктомия и лучевая терапия. Однако радикальность простатэктомии как метода лечения больных РПЖ в стадии T3NxM0 и особенно T4NxM0 до настоящего времени вызывает много дискуссий. Стоит ли выполнять сложную и тяжелую радикальную простатэктомию, если выявление при морфологическом исследовании прорастания опухолью капсулы предстательной железы, семенных пузырьков или окружающих органов и тканей требует проведения в адъювантном периоде дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в очень высокой суммарной очаговой дозе (СОД), практически не уступающей таковой при радикальной ДЛТ первичного РПЖ. Ряд крупных рандомизированных исследований показал, что если показатели 10-летней скорректированной выживаемости после радикальной простатэктомии у больных высокого риска достигают 72-80%, то показатели безрецидивной выживаемости значительно ниже - 31-61% [S.A. Boorjian, R.J. Karnes, 2011].

Появление в клинической практике при радиотерапии возможности создать объемное представление об опухоли, критических органах, появление математических программ расчета дозного распределения в объеме, технические усовершенствования линейных ускорителей электронов - появление многолепесткового коллиматора и возможность воспринимать программы объемного планирования - привели к появлению конформной (3D CRT) лучевой терапии - т.е. созданию дозного распределения соответствующего форме облучаемой мишени. Это позволяет увеличить СОД излучения в опухоли, не увеличивая по сравнению с

конвенциональной лучевой терапией поглощенную дозу радиации в нормальных тканях. Планирование и расчет при конвенциональной лучевой терапии выполняется только в одной плоскости (2D планирование), проходящей через центр облучаемого объема. Задачами проведения конформной лучевой терапии является создание такого доэного распределения, в котором максимум дозы охватывает только объем мишени и минимально в допустимых пределах покрывает окружающие нормальные ткани и органы риска. Современные технические и технологические возможности конформной (3D CRT) лучевой терапии позволяют подводить более высокую суммарную очаговую дозу к предстательной железе (выше 70Гр) по сравнению с конвенциональной лучевой терапией, Таким образом, трехмерная конформная лучевая терапия - новая технология дистанционной радиотерапии, которая позволяет значительно улучшить дозное распределение, увеличить и сконцентрировать подводимую дозу излучения в предстательной железе, не увеличивая частоты постлучевых осложнений в критических органах.

Цель работы:

улучшение результатов консервативного лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы за счет использования технологии конформной (3D CRT) лучевой терапии и рациональной комбинации лучевого и гормонального лечения.

Задачи исследования:

1. Разработать и внедрить технологию трехмерного (3D) планирования и выполнения конформной (3D CRT) лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты конформной 3D CRT лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

3. Изучить непосредственную эффективность и отдаленные результаты конвенциональной (2D RT) лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

4. Провести сравнительный анализ эффективности конформной и конвенциональной лучевой терапии больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

5. Изучить в сравнительном аспекте частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений при использовании конвенциональной и конформной лучевой терапии у больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы.

Научная новизна

Впервые в России разработана и внедрена методика конформной (3D CRT) лучевой терапии больных локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы с эскалацией суммарной очаговой дозы в опухоли, основанная на современных технических достижениях. Она заключается в создании программ трехмерного объемного планирования радиотерапии и выполнения этих программ на линейных ускорителях электронов, снабженных многолепестковыми коллиматорами диафрагмы. Разработана рациональная комбинация лучевого и гормонального лечения в зависимости от стадии и риска прогрессирования заболевания. Разработана и изучена возможность снижения частоты и выраженности ранних и поздних негативных последствий JIT за счет применения радиопротектора -гипоксической газовой смеси содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9) у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования.

Практическая значимость. Освоение и внедрение новой технологии лучевой терапии - конформной (3D CRT) лучевой терапии - позволило по сравнению с конвенциональной (2D RT) лучевой терапией увеличить СОД на предстательную железу с 65-70 Гр до 72-76 Гр без увеличения дозы и объема облучения органов риска, улучшить равномерность дозного распределения в лечебном объеме. Это привело к достоверному увеличению показателей полной регрессии опухоли, десятилетней общей и безрецидивной выживаемости, не увеличивая частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы отдела радиационной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН.

Апробация диссертации Апробация диссертации состоялась 29 июня 2012г. на совместной научной конференции отдела радиационной онкологии, отделения урологии ФГБУ «РОНЦ

им. Н.Н.Блохина» РАМН и кафедры онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Российской медицинской академии последипломного образования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, построена по традиционному плану, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 91 источник, среди которых 12 работ отечественных и 79 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 12 таблицами, 39 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы

В НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН с 1999 по 2006 годы 127 больным раком предстательной железы в стадии T2-T4NXM0 выбрали в качестве радикального варианта консервативное комбинированное лечение, включающее дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) и гормональную терапию в неоадъювантном, одновременном и адъювантном периоде, объем и продолжительность которой зависел от риска прогрессирования заболевания. У части пациентов консервативное лечение было безальтернативным, так как им было отказано в выполнении РПЭ из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний.

В основную группу включено 74 (58%) больных, которым было проведено трехмерное планирование и конформная (3D CRT) лучевая терапия на линейном ускорителе электронов фирмы «Simens-Primus», снабженном многолепестковой коллиматором диафрагмы (MLC). При этом весь курс радикальной дистанционной лучевой терапии планировали осуществить за период 7,5 недель. С целью уменьшения частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений радиотерапия на этапе лучевого воздействия на зоны регионарного метастазирования проводилась на фоне вдыхания гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9).

Первым этапом топометрической подготовки к конформной лучевой терапии является выполнение компьютерной томографии (KT). Дека стола компьютерного

томографа, к которой жёстко крепятся фиксирующие устройства (подколенник и подголовник) абсолютно идентична деке стола линейного ускорителя электронов. Больной укладывается в положение на спине так, как в дальнейшем будет производиться лучевая терапия на ЛУЭ. Выбирается референсная точка (чаще всего верхний край лонного сочленения) и на кожу наносятся три метки в одной плоскости. Проводится компьютерная томография с шагом 0,65-2,5 мм. Следующим этапом подготовки к JIT является проведение топометрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) в предполагаемом положении лечения пациента.

Для этого необходимо наличие томографа с широкой апертурой и плоским процедурным столом. Обязательно применение идентичных по форме фиксирующих приспособлений. Вся информация, полученная с КТ и МРТ, передавалась по компьютерной сети на планирующую систему, где вначале производилось совмещение изображений от разных исследований (КТ, МРТ). Затем при выборе объёма облучения проводилось оконтуривание опухоли и критических органов на каждом из срезов.

Для данной группы больных выполнялись программы расчета поглощенных доз в объеме для реализации конформной лучевой терапии с использованием системы дозиметрического объемного планирования TMS-Helax. Величина поглощенной дозы радиации в различных точках облучаемого объема PTV (планируемый объем облучения - Planning target volume) варьировала от 95% до 105%. Методические аспекты облучения (количество, размеры и взаиморасположение полей), энергия излучения подбирались индивидуально для каждого пациента с учетом распространенности опухоли, анатомического строения, необходимости экранирования критических для облучения органов.

Конформная (3D CRT) лучевая терапия проводилось в режиме классического фракционирования с РОД 2Гр. На первом этапе лечения в объем облучения включались регионарные лимфатические узлы таза, предстательная железа, семенные пузырьки и перипростатическая клетчатка. JIT проводилась с использованием 4-польной методики (типа «бокс») до СОД 44Гр. Затем при воздействии только на предстательную железу, перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки (СОД 68 Гр) применялась 7-польная методика. В заключительном этапе лечения лучевое воздействие было направлено на

предстательную железу, СОД доводилась до 72-76 Гр. Лучевая терапия проводилась с использованием фотонного излучения энергией 6/18 МэВ.

Контрольную группу составили 53 (42%) пациента, которым была проведена конвенциональная (2D RT) лучевая терапия с 2D планированием. Стандартный курс лучевой терапии проводился на ЛУЭ с двумя уровнями энергии фотонов 6/18 МэВ.

Топометрическая подготовка к конвенциональной ЛТ начиналась с того, что пациента укладывали на стол рентгеносимулятора - рентгеновской установки, которая имитирует характеристики линейного ускорителя электронов и предназначена для определения объема облучения с помощью рентгенологического исследования. Больной занимал положение на деке стола рентгеносимулятора на спине с согнутыми в коленях ногами, благодаря специальной подставке. Это положение сохранялось на других диагностических аппаратах при топометрической подготовке (КТ, МРТ) и во время каждого сеанса радиотерапии на столе ЛУЭ. При установке диагноза, обследовании и топометрической подготовке использовались все современные диагностические методы исследования (ТРУЗИ, УЗКТ, КТ, МРТ). С их помощью уточнялись границы опухоли и критических органов при выборе GTV (определяемый объем опухоли - Gross Tumor Volume), CTV (объем клинической мишени - Clinical target volume) и PTV, а также уточняли и расстояние «источник-опухоль» (РИО). Затем на кожу больного наносили метки, соответствовавшие центрам и границам зон облучения. Границы планируемого объема радиотерапии выбирали с учетом суммы всех возможных погрешностей в укладке и возможных движений пациента во время сеанса лучевого лечения.

Далее пациенту для продолжения топометрической подготовки выполнялось рентгеновская компьютерная томография. Поперечные топограммы выполняли на протяжении всего выбранного CTV с шагом не более 5 мм.

Следующий этап подготовки к лучевой терапии - выбор объёма лучевого воздействия на поперечных топограммах, проходящих через центры, предполагаемого объема облучения.

Дозиметрическое планирование (система планирования «ROCS») при конвенциональной лучевой терапии осуществлялось на 1 уровне на топогрофоанатомической карте, в 1 поперечной плоскости, проходящей через центр поля облучения. При таком дозиметрическом планировании лучевого лечения границы опухоли, регионарных лимфатических узлов (ЛУ), предстательной железы

и других окружающих органов и тканей, как и объем лучевого воздействия, определяли не индивидуально для каждого больного, а унифицировали, ориентируясь на костные ориентиры. Согласно рекомендациям нижнюю границу объема облучения регионарных зон метастазирования устанавливали на 1,5-2см дистальнее соединения простатической и мембранозной части уретры, что соответствовало нижнему краю седалищных бугров. Боковые границы - на 1,5-2см латеральнее костных стенок таза. Задняя граница включала тазовые и пресакральные ЛУ, передняя граница проходила на 1,5см кзади от переднего выступа лонного сочленения.

При включении в объем облучения общих подвздошных лимфатических узлов верхняя граница проходила между поясничными позвонками L4 и L5.

Лучевая терапия выполнялась в режиме классического фракционирования с РОД 2Гр. В первом этапе лечения в объем облучения включались регионарные лимфатические узлы таза, предстательная железа, семенные пузырьки и перипростатическая клетчатка. ЛТ проводили, используя 4-польную методику типа «бокс», СОД составляла 44Гр. Затем дистанционная лучевая терапия продолжалась на ПЖ, перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки также с 4-х полей (типа «бокс») с уменьшением размеров полей или методом ротационного облучения в секторе ±120° до СОД 26Гр. На предстательную железу за весь курс лучевого лечения запланированная СОД составляла 70Гр.

Дистанционная лучевая терапия в контрольной группе выполнялась на конвенциональных линейных ускорителях электронов «Philips-SL20», «Clinac-2100С», «Philips-SL75-5» с энергией фотонов 6 и/или 18 МэВ.

С целью профилактики частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений всем больным как основной так и контрольной группы лучевая терапия на этапе воздействия на зоны регионарного метастазирования проводилась во время вдыхания с радиопротекторной целью гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Вдыхание смеси с обедненным кислородным составом предпринималось с целью уменьшения лучевых повреждений кишечника и мочевого пузыря.

Длительность гормонотерапии (ГТ) в обеих группах зависела от уровня риска прогрессирования заболевания - рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2006г.), как и объем лучевого воздействия, представленные ниже:

• Низкий риск - короткий курс неоадъювантной гормонотерапии (2-3 мес.) + J1T до СОД 72-76 Гр при конформной и 70Гр при конвенциональной лучевой терапии (объем облучения - ПЖ + семенные пузырьки); адъювантная ГТ заканчивалась через 1 месяц после окончания JIT;

• Умеренный риск - неоадъювантная гормонотерапия 3-6 месяцев + JIT СОД 72-76 Гр при конформной и 70Гр при конвенциональной лучевой терапии (объем J1T -ПЖ и семенные пузырьки). СОД на зоны регионарного метастазирования в обеих группах 44Гр; адъювантный период ГТ 2-Згода;

• Высокий риск и очень высокий риск - неоадъювантная гормонотерапия 3-6 месяцев + JIT СОД 74-78 Гр (объем и СОД как при умеренном риске), адъювантная гормонотерапия - 3 года.

Гормональное лечение на неоадъювантном и конкомитантном этапе для получения максимального радиосенсибилизирующего эффекта проводили сочетанием антиандрогенов и агонистов релизинггормона лютеинизирующего гормона. На этапе адъювантного лечения больные получали только агонисты релизинггормона лютеинизирующего гормона. Однако в связи с высокой стоимостью гормональных препаратов и при их отсутствии рекомендации иногда не выполнялись пациентами.

У 15 (11,8%) больных в связи с наличием выраженных сопутствующих заболеваний или отказе пациентов гормонотерапия не проводилась: в основной группе у 5 (6,8%) человек и в контрольной группе у 10 (18,8%) пациентов.

Больные, получавшие гормональное лечение находились под постоянным наблюдением. При выявлении негативных побочных эффектов антиандрогенов -колитов и энтеритов выражающихся в частом жидком стуле, нарушении со стороны печени - прогрессивном подъеме уровня ALT, AST (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови указывающих на возможность развития токсического гепатита, появлении нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы - нарушения сердечного ритма, подъем артериального давления, учащение приступов стенокардии, находящим свое отражение на ЭКГ отменяли антиандрогены, а при продолжающихся изменениях сердечнососудистой системы, при выраженных приливах, остеопорозе отменяли агонисты LHRH.

У 41 (32,3%) больного не рассматривалось проведение радикальной простат-эктомии в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии или преклонным возрастом. Среди сопутствующей патологии преобладали заболевания сердечнососудистой системы (инсульты и инфаркты в анамнезе у 12 (29,3%) пациентов, гипертоническая болезнь III стадии у 17 (41,5%) больных), хронические заболевания органов дыхания (эмфизема, пневмосклероз) - у 3 (7,3%) человек, сахарный диабет II-III степени у 8 (19,5%) пациентов и болезнь Паркинсона у 1 (2,4%) больного. Все они отражены в таб. 1

Таблица 1. Наличие сопутствующих заболеваний у больных основной и контрольной группы

Патология Основная группа, абс. % Контрольная группа, абс. % Р

Заболевания сердечнососудистой системы 5 (6,8%) 7(13,2%) 0,15

Гипертоническая болезнь 9(12,1%) 8 (15,4%) 0,5

Заболевания органов дыхания 2 (2,7%) 1 (1,9%) 0,7

Сахарный диабет 5 (6,8%) 3 (5,7%) 0,7

Болезнь Паркинсона 0 1 (1,9%) 0,2

Контрольная и основная группы пациентов не имеют статистически значимых различий по частоте выраженных сопутствующих заболеваний.

Возраст пациентов в обеих группах колебался от 46 до 83 лет (медиана 69 лет, средний возраст - 68,5 года.

У всех 127 пациентов при гистологическом исследовании биоптатов выявлена аденокарцинома разной степени дифференцировки. По шкале Глисона в большинстве случаев (82,6%) - установлен статус 5-7 баллов; в 10,3% случаев - 8-10 баллов; в 7,1% случаев - 2-4 балла.

Обследование больных с использованием УЗТ, КТ, МРТ показало, что у 24 (19,3%) больных опухоль была ограничена капсулой предстательной железы (Т2), у 65 (51,4%) больных имелась инвазия капсулы предстательной железы (Тз,), у 24 (19,3%) пациентов выявлена инвазия одного или обоих семенных пузырьков (Т3в) и у 14 (11%) пациентов определялось распространение опухоли на окружающие органы и ткани: мочевой пузырь, прямую кишку, стенки таза (Т4). Распределение

больных в основной и контрольной группе в зависимости от местного распространения процесса представлено на рис. 1.

59,2%

□ 2 РИТ, п=53 I СЯТ, п=74

Рисунок 1 - Распределение пациентов в контрольной и основной группах зависимости от местного распространения опухоли предстательной железы

Как видно из данных, представленных на рис.1, достоверных различий в распределении по местному распространению заболевания у пациентов контрольной и основной групп не установлено.

Как в контрольной, так и в основной группе большинство больных были с высоким риском прогрессирования заболевания, где лучевая терапия приобретает основную роль в тактике лечения (рис.2).

Рисунок 2 - Распределение больных в зависимости от риска прогрессирования заболевания в контрольной и основной группах

Как видно из данных, представленных на рис.2, в основной группе пациентов с высоким риском прогрессирования было больше, чем в контрольной (соответственно - 90,2 и 81,1%), а с низким риском меньше (5,9% и 10,8%, соответственно), что указывает на худший прогноз у больных в основной группе по сравнению с контрольной.

Результаты исследования

В сравнительном плане нами проведен анализ результатов локального эффекта по данным пальцевого ректального исследования, УЗТ, ТРУЗИ, а у ряда больных обеих групп - на основании КТ и МРТ исследования (таб.2). Мы изучали динамику со стороны опухоли ПЖ спустя 1 месяц после окончания JIT и во время последующих посещений больными поликлиники РОНЦ - в течение первых трех лет 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев.

Таблица 2. Динамика со стороны опухоли у больных раком предстательной железы через 1 месяц после окончания лучевой терапии

Степень регрессии опухоли Всего больных (п=92) Р Всего

Основная группа Контрольная группа

абс.(%) абс.(%) абс.(%)

Полная регрессия 34 (66,7) 11 (26,8) 0,001 45 (48,9)

Частичная регрессия 12 (23,5) 25 (61) 0,001 37(40,2)

Стабилизация заболевания 5 (9,8) 5 (12,2) 0,49 10(10,9)

Всего 51 (100) 41 (100) - 92(100)

Изучение представленных в таблице 2 данных показывает, что показатели частоты полной регрессии опухоли в основной группе статистически достоверно (р=0,001) выше по сравнению с контрольной - 66,7% и 26,8%. Частичная регрессия опухоли зарегистрирована у 12 (23,5%) пациентов основной группы и у 25 (61%) пациентов контрольной (р=0,001). Стабилизация выявлена у 5 (9,8%) больных основной и у 5 (12,2%) пациентов контрольной группы (р=0,48). Таким образом, применение конформной (3D CRT) лучевой терапии по сравнению с конвенциональной (2D RT) J1T привело к достоверному увеличению частоты полной регрессии опухоли уже через 1 месяц после окончания JIT.

Изучая в дальнейшем динамику со стороны размеров опухоли предстательной железы и изменения со стороны органов таза при проведении ТРУЗИ, мы оценили изменения объема предстательной железы.

Начальный объем предстательной железы перед проведением неоадъювантной гормонотерапией колебался от 15см3 до 110 см3 (в среднем 40,1 см3). Через 1 месяц после окончания ДЛТ объем ПЖ уменьшился у 95 (84,8%) из 112 человек и в среднем составил З2см3. Через 6 мес. после окончания лучевой терапии объем предстательной железы в среднем составил 29 см3, через 12 месяцев - 27 см3 (рис.3).

Время (мес)

Рисунок 3 - Динамика объема предстательной железы в течение первого года после окончания дистанционной лучевой терапии

Как видно из данных, представленных на рис.3, отмечается постепенное уменьшение объема предстательной железы, в значительной степени за счет регрессии опухоли ПЖ. Минимальные размеры ПЖ достигала к 12 месяцам после окончания ДЛТ.

Динамика уровня ПСА является важным маркером эффективности проведенного лечения и позволяет уточнять сроки безрецидивного течения заболевания, время возможного появления клинического и биохимического рецидива, появления отдаленных метастазов. Мы изучили динамику уровня ПСА после окончания ДЛТ у всех 127 больных после конформной и конвенциональной лучевой терапии. Уровень ПСА в изучаемых группах определяли на момент обращения пациента в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, в процессе неоадъювантной ГТ, перед началом и в конце курса лучевой терапии, затем через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и далее после окончания ДЛТ.

При первом контрольном обследовании, проведенном через 1 месяц после завершения курса 3D CRT, уровень ПСА колебался от 0,002 нг/мл до 6,4 нг/мл (в

среднем- 0,03 нг/мл). Через 6 месяцев после ДЛТ - от 0,02 до 5,3 нг/мл (в среднем -0,06 нг/мл); через 12 месяцев - от 0,04 до 4,5 нг/мл (в среднем 0,2 нг/мл).

В контрольной группе динамика ПСА в течение первого года после завершения ДЛТ оценена у 50 (94,3%) пациентов - три пациента после окончания курса радиотерапии на контрольное обследование не явились. Начальные значения ПСА на момент обращения пациента в ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН в данной группе были несколько выше, чем в основной группе и составляли 27,9 нг/мл. Через 1 месяц после завершения Kypca2D RT уровень ПСА был в среднем 5,15 нг/мл, через 6 месяцев после ДЛТ - 4,2 нг/мл; через 12 месяцев - 3,5 нг/мл (табл.3, рис.4).

Таблица 3. Динамика уровня маркера - ПСА в основной и контрольной группах

Изучаемая группа больных ПСА на момент обследования, нг/мл ПСА к началу ДЛТ, нг/мл ПСА через 1мес. после окончания ДЛТ, нг/мл ПСА через 6 мес. ПСА через 12 мес.

Контрольная 2D RT(n=50) 27,9 7,95 5,15 4,2 3,5

Основная 3D CRT(n=74) 20,4 3,36 0,03 0,06 0,2

Р 0,2 0,3 0,02 0,04 0,08

начальный перед ДПТ 1 мес.после 6 мес.после 12 мес.после

ДЛТ ДЛТ ДЛТ

Время (мес.)

Рисунок 4 - Динамика уровня ПСА до и после гормонолучевого лечения в основной и контрольной группах

Таким образом, оценивая данные представленные на рис.4, можно сказать о медленном темпе резорбции опухоли предстательной железы, особенно в контрольной группе пациентов.

Мы изучили также показатели частоты и сроков развития биохимических рецидивов заболевания, регионарных и отдаленных метастазов в основной и контрольной группах пациентов. Согласно определению (КТСЮ-А8Т1Ю, 2006г.) биохимическим рецидивом после лучевого лечения считают рост уровня ПСА на 2 нг/мл и выше после достижения минимального значения маркера.

Биохимический рецидив заболевания зарегистрирован у 15 (11,8%) из 127 прослеженных пациентов. Сроки их установления колебались от 4 до 66 месяцев (в среднем - через 24 месяца) после завершения курса ДЛТ. Установление биохимического прогрессирования у 4 из 15 пациентов в сроки 4-9 месяцев после ДЛТ с большей долей вероятности можно считать продолженным ростом опухоли вследствие неполной ее регрессии по окончании лечения, нежели биохимическим рецидивом заболевания. У всех этих 4-х пациентов до начала комбинированного лечения зарегистрированы высокие значения ПСА (от 31,8 до 85,94 нг/мл). У двух из этих больных был отмечен высокий индекс Глисона (7 и 9 баллов). При прогрессивном подъеме уровня ПСА и установлении биохимического рецидива заболевания постоянно проводилось обследование каждого из этих больных для выявления локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов.

Из 127 прослеженных больных местный рецидив опухоли по данным пальцевого ректального исследования, данным УЗТ и ТРУЗИ, динамики уровня ПСА зарегистрирован у 2 (1,6 %) пациентов в сроки от 16 до 50 месяцев (в среднем через 33 месяца после завершения курса ДЛТ). Выявлению местного рецидива предшествовало прогрессивное повышение уровня ПСА, как правило не сопровождавшееся клиническими признаками местного прогрессирования. После выявления биохимического рецидива заболевания эти больные подвергались детальному обследованию: УЗТ и/или МРТ с контрастированием органов таза и забрюшинных лимфатических узлов, печени, сканирование костной системы, рентгенография органов грудной клетки и др.

Прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов зарегистрировано среди больных обеих групп у 14 (11%) из 127 пациентов, в сроки от 1 до 96 месяцев (медиана 40±28 месяцев) после завершения ДЛТ. У всех пациентов с

отдаленными метастазами имели место только метастазы в кости. Частота выявленных биохимических рецидивов и отдаленных метастазов в зависимости от варианта лечения представлены в табл.4.

Таблица 4. Частота возникновения рецидивов и отдаленных метастазов в основной и контрольной группах

Изучаемые группы больных Число больных Отдаленные метастазы Рецидивы

биохимические клинические

Всего больных 127 14 15 2

2ЭЯТ 53 7(13,2%) 10(18,8) 0

ЗБ СЯТ 74 7(9,4%) 5(6,7%) 2(2,%)

Р - 0,4 0,01 0,1

Как видно из данных табл. 4 рецидивов заболевания - биохимических и клинических достоверно меньше установлено после ЗБ С11Г по сравнению с 2Е) [11 -У 7 (9,4%) больных и у 10 (18,8%) пациентов, соответственно, р=0,04.

Мы провели оценку ближайших и отдаленных показателей общей выживаемости (ОВ) среди всех 127 больных обеих групп. Установлено, что за период наблюдения живы 95 (74,9%), умерли - 32 (25,2%) больных. Общая 3-летняя выживаемость во всей группе составила 90,5%, 5- летняя - 83%, 10-летняя - 75,7% (рис.5).

Рисунок 5- Общая 10-летняя выживаемость больных РПЖ в стадии Tj.4N.M0

ов%

1.05 1.00 0,05

• о,во

0,85 О,НО 0.76 0,70 0,66 о,во 0,66 О.бО

Survival Function о Complete ■♦■ Censored

Мы также оценили скорректированную выживаемость (СВ) среди всех пациентов, где учитывается гибель пациентов от прогрессирования основного заболевания. За период наблюдения от РПЖ умерли 24 (18,8%) пациента. Скорректированная 3-летняя выживаемость составила 94,2%, 5-летняя - 87,4%, 10-летняя - 81,1%, (рис.6).

СВ%

1.05 1.00 O.S5 ? О. GO І 0.85 Б О,ВО I 0.75 % 0,70 І 0.65 ° О,во 0.55 0.50

Survival Function Complete ■+■ Censored

4B 60 Survival Time

Рисунок 6 - Скорректированная 10-летняя выживаемость больных РПЖ в стадии Т2_41ЧХМ0

Нами проведена оценка и сравнение показателей общей и безрецидивной выживаемости (БРВ) среди больных РПЖ в основной и контрольной группах (рис.7).

БРВ%

1,05 1.00 0,95 5? О.ОО І 0.85 g 0,80 I 0,75 J 0,70

1 °'в5 ° 0.60 0,55 0,50

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete -t- Censored

%

X

1

1 "1

L

р=0,001

3D CRT 2D RT

48 6C Time

96 108 120

2D RT, n-53 3D CRT. n-74

Рисунок 7 - Безрецидивная 10-летняя выживаемость после конформной и конвенциональной лучевой терапии у больных РПЖ в стадии Т2_4]Ч,Мо

Как видно из рисунка 7 показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных контрольной группы (2D RT) составили - 79,6%, 5-летней - 77,7%, 10-летней - 74%. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости у больных основной группы после 3D CRT оказались достоверно выше - 92%, 5-летней -87,8%, 10-летней - 86,5%, р=0,001. Различия в показателях 10-летней БРВ статистически достоверны.

На рисунке 8 представлены показатели общей выживаемости больных РПЖ в стадии Т2_4 NXM0 основной и контрольной групп.

ОВ%

1.05 1,00 0.95 О,во 0,в5

О,во 0,75 0,70 0.65 О.вО 0,55 0,50

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Malar) o Complot« + Censored

—

Ъщ i— ------о • ми -

смн л- ш а - ++Ч 7,0%

«-ш, 8

i. .......i

-------- ....... ) 2,091

О 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Time

- 2D RT. n-53

--• 3D CRT. n-74

р=0,003

Рисунок 8 - Общая 10-летняя выжваемость после конформной и конвенциональной лучевой терапии у больных РПЖ в стадии Т2-41ЧЖМ0

Показатели общей выживаемости (рис.8) у больных которым проведена конвенциональная 2D RT лучевая терапия составили: 3-летней - 86%, 5-летней -82%, 10-летней - 72%. Показатели общей выживаемости после конформной 3D CRT ЛТ были выше: показатель 3-летней выживаемости - 92,5%, 5- летней - 90,5%, 10-летние - 87%, р=0,003.

ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ В процессе лучевой терапии и после ее окончания нами оценена частота и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений со стороны попадающих в зону облучения здоровых органов и тканей. Степень постлучевых повреждений мы оценивали по пятибальной шкале RTOG/EORTC (1985г.)

Основным принципом лучевой терапии является максимальное разрушение опухоли при условии минимального повреждения окружающих опухоль органов и нормальных тканей. Однако, не всегда представляется возможным подвести к новообразованию необходимую для ее эрадикации поглощенную суммарную дозу радиотерапии и при этом полностью исключить из зоны облучения здоровые ткани. Результатом лучевого воздействия на нормальные органы и ткани являются различной степени частоты и выраженности ранние и поздние

Негативные последствия лучевого лечения встречаются у больных раком предстательной железы, как во время, так и в различные сроки после окончания лучевого лечения. Использование более сложных многопольных и подвижных методик ЛТ, позволяющих уменьшить объем и дозу ионизирующего излучения в нормальных тканях, предварительное лечение хронических заболеваний органов расположенных в малом тазу, увеличение временных интервалов между трансуретральной резекцией и началом лучевой терапии до срока не менее 3 месяцев -уменьшают вероятность появления и степень выраженности острых и хронических лучевых повреждений нормальных тканей. Острые лучевые повреждения, возникающие в процессе лучевой терапии - лучевой колит, ректит, энтерит, цистит -вызывают настолько выраженные явления дизурии и диареи, что требует на время прекратить лучевую терапию, несмотря на то, что перерывы отрицательно сказываются на результатах гормонолучевого лечения.

В нашем исследовании среди пациентов всей группы наблюдения в процессе облучения ранние лучевые повреждения II-III степени RTOG-EORTC диагностированы у 34 (26,7%) пациентов. Из них у 18 (14,2%) больных зарегистрированы только явления лучевого цистита, у 5 (3,9%) человек - только ректиты. При этом у 2 (1,6%) - геморрагические ректиты, у 9 (7,1%) пациентов имело место сочетание цистита с ректитом.

В контрольной группе (53 больных), получивших конвенциональную (2D RT) ЛТ, вынужденные перерывы в лечении, связанные с развитием выраженной дизурии и диареи, были сделаны у 27 (50,9%) больных (медиана СОД, на которой был сделан перерыв составила 40Гр). В основной группе (74 пациента) после конформной 3D CRT лучевой терапии вынужденные перерывы в лучевом лечении в связи с появлением выраженной дизурии и диареи были сделаны у 7 (9,5%) пациентов (медиана СОД, на которой был сделан перерыв составила 44,ЗГр), р=0,001.

Мы попытались установить целесообразность использования в качестве радиопротектора у больных РПЖ в обеих группах гипоксической газовой смеси содержащей 91 % азота и 9% кислорода.

Длительность перерывов в лучевом лечении среди всех больных без применения ГГС-9 варьировала от 3 до 27 дней (медиана - 14 дней), а среди больных, получавших гипоксирадиотерапию, продолжительность перерывов в лучевой терапии снизилась до 5-11 дней (медиана - 9 дней), р=0,09.

Обращает на себя внимание, что среди пациентов (п=63), которым проводилась радиотерапия без использования ГГС -9, перерывы пришлось сделать 28 (44,4%) пациентов, в то время как среди получавших гипоксирадиотерапию перерывы в ЛТ были только у 7 (10,9%) из 64 больных, р=0,0001, (рис.9).

Перерывы в лечении

^ 10,9%

ОС использованием ГГС-9 □ Без применения ГГС-9

Рисунок 9 - Вынужденные перерывы в курсе лучевого лечения среди всех пациентов в зависимости от использования ГГС -9

Проведенный нами анализ позволил установить, что вынужденные перерывы в ЛТ, как и частота ранних лучевых повреждений со стороны органов малого таза при 2D RT, так и при 3D CRT были чаще у больных без использования ГГС-9 в качестве радиопротектора (рис.10, табл.5, 6).

55,6

2DRT

2DRT+ITC-9 3DCRT 3DCRT+rfC

Рисунок 10 - Частота перерывов в лучевом лечении при конформной и конвенциональной лучевой терапии

Таблица 5. Частота ранних лучевых повреждений со стороны органов таза в основной и контрольной группах без применения ГГС-9_

Всего больных Осложнения % Цистит Ректит Цистит+ ректит

абс. % абс. % аб с %

2DRT 45 25 55,6 12 26,7 6 13,3 7 15,6

3D CRT 18 2 11,1 2 11,1 0 0 0 0

Р - - 0,0001 0,01 0,0008 0,0001

Таблица 6. Частота ранних лучевых повреждений со стороны органов таза в основной и контрольной группах с использованием ГГС-9

Всего, абс Осложнения, абс % Цистит Ректит Цистит+ ректит

абс. % абс. % абс. %

2DRT+ ГГС-9 8 2 25,0 1 12,5 0 0 1 12,5

3D CRT+ ГГС-9 56 5 9 3 5,4 1 1,8 1 1,8

Р - - 0,005 0,09 0 0,04

При анализе табл.5 и 6 нами установлено, что вынужденный перерыв при проведении 3D CRT был сделан у 2 (11,1%) из 18 больных без использования ГТС-9, а при применении ГТС-9 - у 5 (8,9%) из 56 пациентов, р=0,6. У больных получавших конвенциональную 2D RT лучевую терапию перерывы были зафиксированы у 25 (55,6%) больных без использования ГГС-9, а при вдыхании гипоксической газовой смеси - у 2 (25%) из 8 пациентов, р=0,005.

Нами проведен детальной анализ частоты появления ранних лучевых повреждений в зависимости от использования ГГС -9. Среди всех пациентов (п=63), которым JIT проводилась без использования ГГС -9 у 14 (22,2%) больных зарегистрированы только циститы, у 6 (9,5%) - только ректиты, у 7 (11,1%) пациентов имело место сочетание цистита с ректитом. А среди больных которым при воздействии на зоны регионарного метастазирования использовали гипоксирадиотерапию (п=64) только у 4 (6,25 %) больных зарегистрированы циститы, у 1 (1,6%) - ректит, у 2 (3,1%) пациентов имело место сочетание цистита с ректитом (рис.11).

25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0%-

без ГГС-9 сГГС-9

Рисунок 11 - Частота ранних лучевых циститов и ректитов после лучевой терапии у больных РПЖ в зависимости от использования ГГС-9

Установлено, что достоверно чаще ранние лучевые циститы были зарегистрированы у пациентов, не получавших радиопротектор (22,2%) по сравнению с получавшими ГГС-9 (6,25%), р=0,002. Ректиты были отмечены только у больных без использования ГГС - 9, р=0,004. Геморрагический проктит встречался одинаково часто - по одному больному в каждой группе, а сочетание циститов и ректитов в 3,5 раза чаще отмечено в группе без использования ГГС-9 - соответственно, 11,1% и 3,1%, р=0,03.

Применение разработанного нами комплекса консервативных мероприятий по предупреждению развития лучевых повреждений (своевременное назначение уросептиков, эубиотиков, ректальных свечей и мазей, жировых микроклизм, проведение низкоинтенсивной лазерной терапии) позволил адекватно и в короткие сроки купировать развившиеся ранние лучевые повреждения и с успехом реализовать запланированный курс лучевого лечения.

В заключение необходимо отметить, что все вышеописанные острые лучевые циститы и ректиты адекватно купировались консервативной корригирующей терапией. У большинства больных они не помешали реализовать запланированную программу радиотерапии. Практически у всех больных развились ранние лучевые повреждения 1-Н степени по классификации ЯТСЮ-ЕСЖТС, у 2 пациентов отмечен геморрагический проктит (реакции III степени по классификации КТСЮ-НСЖТС).

3,1%

0 циститы □ ректиты ■ циститы+ректиты

Качество жизни и частота хронических негативных последствий J1T были оценены у всех 127 пациентов при сроках наблюдения 6 и более месяцев после завершения курса лучевой терапии. Из всех прослеженных пациентов поздние лучевые повреждения 2 и 3 степени по RTOG EORTC диагностированы у 10 (12,7%) человек. Они были представлены хроническими циститами, а у 2-х больных стриктурой уретры. Анализ частоты поздних лучевых повреждений в обеих изучаемых группах показал, что в основной группе после 3D CRT лучевые повреждения встречались в 3 раза реже, чем в контрольной группе (у 3 (4,1%) пациентов против 7 (13,2%), соответственно), р=0,003, (рис.12).

4,1%

□ 2D RT М 3D CRT

Рисунок 12 - Частота поздних лучевых повреждений со стороны органов малого таза после конформной и конвенциональной лучевой терапии

Анализ частоты хронических постлучевых циститов показал что после 3D CRT они отмечены в 4 раза реже чем после 2D RT 11,3% и 2,7% соответственно, р=0,002. Стриктуры уретры после 3D CRT не было отмечено ни у одного больного. Таким образом, изучение частоты и выраженности ранних и поздних лучевых повреждений со стороны органов таза показало, что на их развитие достоверно оказывает влияние технология лучевой терапии и использование радиопротектора - ГГС-9.

Давая общее заключение проводимому исследованию надо отметить, что разработанный нами вариант конформной 3D CRT лучевой терапии позволил по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией за счет увеличения СОД радиации в опухоли, точности и соблюдения гарантии качества лучевой терапии достоверно уменьшить показатели частоты рецидивов и достоверно увеличить 10-летние показатели общей и безрецидивной выживаемости.

Выводы

1. Разработана методика конформной лучевой терапии у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы, позволившая по сравнению с конвенциональной лучевой терапией увеличить суммарную очаговую дозу излучения на предстательную железу с 65-70Гр до 72-76Гр.

2. Частота клинических и биохимических рецидивов достоверно выше после конвенциональной 2D RT лучевой терапии - 18,8% по сравнению с конформной 3D CRT лучевой терапией - 9,4%, р=0,04.

3. Использование конформной лучевой терапии у больных раком предстательной железы T2.4NxMo увеличило показатели 10-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с конвенциональной лучевой терапией -86,5% против 74% (Р=0,01).

4. Использование конформной лучевой терапии привело к достоверному увеличению показателей 10-летней общей выживаемости по сравнению с конвенциональной лучевой терапией - 87% против 72%, (р=0,04) у больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы.

5. Применение конформной лучевой терапии достоверно уменьшило частоту вынужденных перерывов в лучевом лечении, вызванных развитием выраженных явлений лучевого цистита и ректита с 51% до 9,5%, по сравнению с конвенциональной лучевой терапией (р=0,001) и сократило ее продолжительность.

6. Использование при радикальном курсе конформной и конвенциональной лучевой терапии больных раком предстательной железы гипоксической газовой смеси содержащей 9% кислорода и 91%азота достоверно снизило частоту ранних лучевых повреждений (II -III степени по RTOG-EORTC)co стороны органов таза с 67% до 34% (р=0,001).

7. Достоверно реже появление поздних лучевых повреждений установлено у больных после конформной 3D CRT лучевой терапии - 4,1% по сравнению с конвенциональной 2D RT лучевой терапией- 13,2%, р=0,01.

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Прямикова, Ю.И. Конформная лучевая терапия рака предстательной железы. / Прямикова Ю.И. Ткачев С.И., Матвеев В.Б., Трофимова О.П. // Вопросы онкологии. 2010. 56 (2), 215-219.

2. Прямикова, Ю.И Применение радиопротектора (ГГС-9) при конформной и конвенциональной лучевой терапии рака предстательной железы. / Прямикова Ю.И., Ткачев С.И., Матвеев В.Б., Трофимова О.П. // Врач-аспирант. 2013. -№ 1.3(56). -С. 356-364.

3. Прямикова, Ю.И. Консервативное лечение больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы с использованием конформной лучевой терапии. / Прямикова Ю.И., Ткачев С.И., Матвеев В.Б., Трофимова О.П.// Современные исследования социальных проблем (электронный научный журнал). 2013.- №1 (21 ). http://sisp.nkras.ru/e-ru/issues/2013/1/pryamikova.pdf

Опубликованные научные работы

1. Прямикова, Ю.И. Сравнительная эффективность конформной и кон-венциальной лучевой терапии. / Прямикова Ю.И, Ткачев С.И. // Радиационная онкология и ядерная медицина. 2011,- № 2. С. 40-44.

2. Прямикова, Ю.И. Сравнительная эффективность конформной и кон-венциальной лучевой терапии больных раком предстательной железы. / Прямикова Ю.И., Ткачев С.И. // Сборник материалов 111 всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009»// 26-29 мая 2009г., Москва. С. 411-412.

3. Прямикова, Ю.И. Пути улучшения результатов радикального лечения при раке предстательной железы. / Прямикова Ю.И.,'Ткачев С.И., Матвеев В.Б., Медведев C.B., Рощин Д.А.// Вестник Московского Онкологического Общества. 2009. № 9, С. 8-9.

Подписано в печать 14.03.13 Формат 60x84/16. Бумага офисная «8уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ №181

Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

2012496435

2012496435