Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Композиционный состав тела (тощая, жировая и костная ткань) и минеральная плотность костей у больных акромегалией

На правах рукописи

Потешкин Юрий Евгеньевич

КОМПОЗИЦИОННЫЙ СОСТАВ ТЕЛА (ТОЩАЯ, ЖИРОВАЯ И КОСТНАЯ ТКАНЬ) И МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ АКРОМЕГАЛИЕЙ

14.01.02 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 АВГ 2014

Москва 2014

005551772

005551772

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первом московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Мельниченко Галина Афанасьевна доктор

медицинских наук, профессор, академик РАН Официальные оппоненты: Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Демидова Татьяна Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

Ведущая организация:

Защита состоится «

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр сердца, крови и эндокринологии имени ВА. Алмазова» Министерства здравоохранения РФ _ 2014 года в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.126.01 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Автореферат разослан «_»

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

2014 года.

Б.В. Суркова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Акромегалия - тяжелое неГфоэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (ГР) и инсулиноподобных факторов роста (ИРФ) у лиц с законченным физиологическим ростом. Заболевание проявляется диспропорциональным периостальным ростом костей, деформацией суставов, увеличением размеров мягких тканей, внутренних органов, а также выраженными сердечно-сосудистыми, респираторными и обменными нарушениями. Ведущей причиной развития акромегалии (более чем в 95%) случаев являются спорадические доброкачественные ГР- секретирующие аденомы гипофиза (Melmed 2006), в остальных случаях причиной могут послужить наследственно обусловленные синдромы, а также эктопическая продукция гормон роста или ГР- рилизинг гормона нейроэндокринной опухолью (Fainstein Day et al. 2007). Описаны случаи ятрогенной акромегалии, вызванные длительным приемом препаратов ГР или ИРФ.

Клиническая картина акромегалии включает в себя комплекс сочетанных системных и обменных нарушений (кардиомиопатию, респираторную недостаточность, артериальную гипертензию, сахарный диабет), а также деструктивные (деформирующие изменения скелета, артропатию, дивертикулез) и пролиферативные (доброкачественные и злокачественные неоплазии) изменения, негативно влияющие на продолжительность и качество жизни пациентов, вызывая поступательное снижение работоспособности и социальной адаптации

Поражение опорно-двигательного аппарата является наиболее часто встречающимся и неуклонно прогрессирующим осложнением акромегалии, проявляющимся деструкцией костно-связочного аппарата позвоночника, деформацией крупных и мелких суставов, ограничением двигательной

з

активности, стойким болевым синдромом, что в итоге способствует развитию ранней инвалидизации и снижению качества жизни.

К сожалению, в современной научной литературе имеется небольшое число работ посвященных данной теме, поскольку основное внимание обращено на снижение секреторной и пролиферативной активности ГР-секретирующей аденомы гипофиза, как основного условия для профилактики характерных для акромегалии полиорганных нарушений и повышения выживаемости пациентов. Исследований же, посвященных морбидным изменениям, в частности, состоянию опорно-двигательного аппарата при акромегалии крайне недостаточно для проведения полноценного мета-анализа и определения ведущих патогенетических звеньев деструктивного процесса.

Стоит также отметить, что, в результате запоздалой диагностики акромегалии и сложности достижения стойкого контроля заболевания (послеоперационная или медикаментозная компенсация), данное осложнение, как правило, приобретает клинически выраженный характер, курация которого требует использования дополнительных диагностических и лечебных усилий.

Актуальность проблемы лечения осложненных форм акромегалии существенно возрастает по мере увеличения числа пациентов, у которых, в результате использования современных методов медицинского пособия, удается достичь нормализации соматотропной функции. В частности, в силу большой распространенности скелетных нарушений, представляется важным изучение изолированного вклада избыточной соматотропной активности в формирование патологических изменений костной ткани при акромегалии, а также выяснение степени обратимости возникших структурных аномалий после достижения контроля основного заболевания. Следует также учитывать, что развитие при акромегалии полиморфных структурных изменений осевого скелета и трубчатых костей определенные особенности при интерпретации данных денситометрического исследования

4

и затрудняет проведение динамического контроля, что требует выделения приоритетных зон, адекватно отражающих реальное состояние костной ткани.

Цель исследования: Изучение изолированного влияния гиперпродукции ГР и ИРФ-1 на композиционный состав тела и минеральную плотность костной ткани у пациентов с акромегалией, определение сравнительной ценности традиционных методов гормональной и инструментальной диагностики измененного композиционного состава тела и скелетных нарушений, а также выяснение возможности их коррекции на фоне длительного медикаментозного контроля.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изолированного влияния гиперпродукции ГР и ИРФ-1, а также воздействия длительного медикаментозного контроля на композиционный состав тела у пациентов с акромегалией.

2. Оценить изолированное влияние длительной активизации ГР/ИРФ-1 оси, а также контроля заболевания на минеральную плотность костной ткани (МПК) у больных акромегалией

3. Определить диагностические возможности использования метода денситометрии в распознавании деструктивных скелетных нарушений и мониторировании плотности костной ткани у больных акромегалией при динамическом наблюдении.

4. Выяснить динамику маркеров костного ремоделирования (остеокальцина и бета-кросслапс) у больных акромегалией в активной стадии и стадии медикаментозного контроля.

Научная новизна

Впервые проведено сравнение композиционного состава тела и минеральной плотности костей у пациентов с активной и компенсированной акромегалией, а также продольное исследование с оценкой

5

вышеприведенных параметров через год после достижения контроля акромегалии. Исключение больных с сопутствующей костной патологией иного генеза позволило оценить изолированное влияние активной акромегалии и последующего достижения контроля на параметры состава тела, МПК и костного обмена. Это влияние выражается в увеличении МПК за счет морфологических изменений, таких как оссификация связок, гиперостоз и рост остеофитов. Показана нецелесообразность проведения денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости при активной акромегалии, в связи с ложным повышением МПК этих областей. Наиболее диагностически значимой зоной скелета для оценки МПК в любой фазе акромегалии является денситометрия лучевой кости.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные в результате диссертационной работы данные имеют прикладную значимость для практического здравоохранения, они позволяют своевременно диагностировать остеопению и остеопороз у пациентов с акромегалией и предотвращать переломы. Впервые было убедительно показано, что при акромегалии применение денситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости не является методом выбора для диагностики остеопении и остеопороза, с этой целью рекомендовано использовать денситометрию лучевой кости. Уровень бета-кросслапс может быть использован для динамического контроля резорбции в любой фазе акромегатаи. В связи с преимущественным развитием тощей массы тела у больных с активной стадией акромегалии показана нецелесообразность использования показателя ИМТ для оценки степени ожирения при акромегалии без дополнительного определения массы жировой ткани.

Положения, выносимые на защиту

1. При активной акромегалии происходит увеличение тощей и костной массы тела, что ассоциировано с уровнем секреторной активности ГР и ИФР-1

2. Активная акромегалия приводит к активизации остеосинтеза, это приводит к развитию необратимых морфологических изменений (оссификация связок, гиперостоз, рост остеофитов)

3. С целью диагностики и мониторирования остеопении и остеопороза у пациентов с акромегалией рекомендуется использовать наиболее диагностически значимую область скелета - лучевую кость

4. Соотношение тощей и жировой массы тела изменяется в зависимости от уровня ГР и ИФР-1 при неизменном ИМТ, что не позволяет использовать этот показатель для точной диагностики степени ожирения у больных акромегалией

Внедрение результатов работы в практику

Диссертационная работа Потешкина Ю.Е. на тему: «Композиционный состав тела (тощая, жировая и костная ткань) и минеральная плотность костей у больных акромегалией» является законченным научным трудом. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены и используются в практической работе клиники эндокринологии университетской клинической больницы №2 ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация результатов

Материалы и основные положения диссертации доложены на всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии» в 2009 году.

Результаты диссертации были доложены в виде постерного доклада на «12-м европейском конгрессе эндокринологии» в 2010 году.

Официальная апробация диссертации состоялась 17 апреля 2014 года на научной конференции кафедры и клиники эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации. Содержит 22 таблицы, 5 рисунков и 1 схему. Список используемой литературы включает 3 отечественных и 98 зарубежных источников. Работа выполнена на базе клиники эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова (Директор -Академик РАН, РАМН, профессор И.И. Дедов).

Содержание работы Материалы и методы исследования

В основу данной работы положены результаты клинического наблюдения 60 пациентов, входящих в Московский регистр больных акромегалией и проходивших обследование в течение 2009-2012 гг. на базе

клиники и кафедры эндокринологии УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - академик И.И. Дедов).

Диагноз ставился на основании рекомендаций Международного консенсусного соглашения по диагностике и лечению акромегалии (Ме1ше<1 е1 а1. 2009). Согласно протоколу исследования при определении соответствия критериям включения/не включения использовались данные предшествующего обследования и имеющаяся у пациента медицинская документация.

Критерии включения пациентов в исследование:

• Возраст старше 18 лет;

• Наличие подтвержденного диагноза акромегалии согласно Международному консенсусному соглашению по диагностике и лечению акромегалии от 2009 года;

• Для женщин - отсутствие беременности или грудного вскармливания на момент обследования;

• Подписание формы информированного согласия.

Критерии исключения:

• Некомпенсированный первичный, вторичный или гиперпролактинемический гипогонадизм;

• Наличие гипер- или гипопаратиреоза

• Синдром гиперкортицизма

• Тиреотоксикоз

• Синдром МЭН 1

• Злоупотребление лекарственными препаратами или алкоголем в настоящее время или в прошлом (в течение последних 6 месяцев)

• Наличие других значимых заболеваний, препятствующих полноценному участию в исследовании (психиатрическая патология, пограничные состояния, тяжелые соматические нарушения, врожденные заболевания соединительной ткани и костей);

• Отказ пациента от исследования;

• Выявление сопутствующего заболевания, влияющего на МПК в процессе исследования

В работе сопоставлялись 4 исследовательские группы:

Группа 1-30 больных (м-10, ж-20) с повышенным содержанием уровня ИФР-1 (выше максимальных возрастных референсных значений). Группа 2 - 30 пациентов (м-8, ж-22) с нормальным содержанием ИФР-1 в сыворотке крови. С целью оценки обратимости композиционных и структурных нарушений на фоне контроля заболевания была выделена проспективная группа 3, в которую вошло 10 больных из 1-й группы (м-, ж), у которых на фоне лечения была достигнута стойкая (более 1 года) биохимическая ремиссия. Помимо пациентов с акромегалией протокол исследования предусматривал наличие контрольной группы (группа 4 (21 человек (м-,ж-)), в которую отбирались добровольцы без клинических признаков и анамнеза акромегалии, а также заболеваний, способных повлиять на исследуемые показатели.

Для всех пациентов с акромегалией был определен возраст

манифестации акромегалии, а также длительность заболевания согласно

медицинской документации. Кроме того собирался подробный анамнез

предшествующих операций и травм. У всех участников исследования

оценивались антропометрические параметры (рост, масса тела, ИМТ).

Биохимические показатели (ГР, ИРФ-I, остеокальцин и бета-кросслапс)

определялись с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного

анализа на автоматическом анализаторе IMMLITE 2000 (DPC, USA,

характеристики прибора приведены в таб. 17 приложения) в лаборатории

гормонального анализа УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

(руководитель - к.м.н. Е.П. Гитель). Двуэнергетическая рентгеновская

абсорбциометрия (остеоденситометр «Lunar IDXA») с использованием

программы «Total body» осуществлялась в отделении лучевой диагностики

УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (заведующая отделением, к.м.н.

ю

И.А. Соколина) При статистическом анализе использовалась минимальная высота позвонков в трех измерениях, форма позвонков не учитывалась. По результатам денситометрии остеопения диагностировалась при Т- или Z-критерии (в зависимости от возраста) менее -1,0 SD, остеопороз при Т- или Z- критерии менее -2,5 SD. Весь комплекс обследования выполнялся в течение 1 недели для каждого человека. Через 1 год после прохождения первичного обследования пациенты, вошедшие в группу 3, были обследованы повторно.

Полученные данные обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 8.0. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала между 25-м и 75-м перцентилями (Ме (25%/75%)) либо среднего значения ± SD (m±SD). При сравнении двух связанных групп использовались критерии Вилкоксона. Анализ зависимости проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы (об отсутствии различий) был принят как равный 0,05. При окончательной статистической обработке данных было использовано как деление пациентов на группы, так и расчет корреляции среди всех пациентов с акромегалией без деления на группы (общая когорта пациентов). Коррелирующие параметры были подвергнуты множественному последовательному регрессионному анализу. Для сравнения групп использовался Kruskal- Wallis тест, при выявлении достоверных различий между всеми группами использовался t-test для попарного сравнения.

Схема протокола исследования

Результаты исследования

Согласно критериям включения и исключения для исследования были отобраны 60 пациентов с акромегалией (17 мужчин, 43 женщины) в возрасте от 24 до 76 лет, средний возраст 55,7 ±9,9 лет (М±8Б). Длительность активной стадии заболевания составляла 11,24 ±10,4 (т±5Б) лет соответственно. Ни у одного пациента не было переломов в анамнезе.

В группу 1 вошли 30 пациентов (9 мужчин и 21 женщина), возраст пациентов составил 53,36 ±11,06 лет (М±8Б). Средние значения ГР- 9,1 (5,4;21,7) (Ме (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 554,5 ±212,25 (М±80) нг/мл. 7 пациентов из группы 1 были с впервые выявленной акромегалией и не получали лечение, тогда как 23 пациента получали аналоги соматостатина в качестве вторичной медикаментозной терапии после проведенного хирургического лечения (23 человека) и лучевой терапии (5 человек).

В группу 2 вошли 30 пациентов (8 мужчин и 22 женщины) в возрасте 58,38±9,89 лет со средними значениями ГР- 3,8 (2,4;6,8) (Ме (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 190,93 ±44,92 (М±БО) нг/мл. В этой группе все пациенты получали аналоги соматостатина (Сандостатин Л АР, Октреотид ДЕПО 10-40 мг или Соматулин Аутожель 120 мг 1 раз в 28-56 дней). 2 пациента получали комбинированную медикаментозную терапию (Каберголин 3 мг/неделю в сочетании с Сандостатином ЛАР 40 мг). Для 19 пациентов 2-й группы терапия аналогами соматостатина была первичной. 11 пациентам проведено хирургическое вмешательство, 2-м - лучевая терапия.

За время наблюдения у 10 человек (м-4/ж-6) из группы 1 удалось достичь биохимической ремиссии, они вошли в группу 3. Средний возраст составил 52,8 ±14,22 лет, содержание ГР- 6,25 (3,0;10,5) (Ме (25%;75%)) мМЕ/л, ИФР-1 205,1 ±14,65 (М±8Б) нг/мл. Контрольную группу (группа 4) составили 21 человек (8 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 39 до 71 лет (55,3 ±7,7 лет) (таб. 1).

Статистически значимых межгрупповых различий по возрастному показателю не выявлено (табл. 1). Таблица 1

Результат сравнения между группами пола, паспортного возраста, длительности активной стадии акромегалии, объема аденомы и уровня ИФР-1 (Kruskal- Wallis тест или t- test при попарном сравнении)

Показатель, ед. Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Р

Пол Н=0,79 0,85

Возраст, лет Н=1,27 0,73

Возраст дебюта, лет Н=0,42 - 0,81

Объем аденомы, ммЗ Н=1,33 0,51

Длительность активной стадии акромегалии, лет Н=3,01 0,22

ИФР-1, нг/мл 554,5 ±212,25 190,93 ±44,92 205,1 ±14,65 pi -2=0,000 pl-3=0,000 р2-3=0,33

Статистический анализ антропометрических показателей в различных группах

Во всех группах производился расчет индекса массы тела (ИМТ). Значимого различия по ИМТ между группами 1 (34,07±7,24 кг/м2) и 2 (31,79± 15,52 кг/м2), а также между группами 2 (31,79±15,52 кг/м2) и 4 (30,59±4,12 кг/м2) выявлено не было (р=0,47 и р=0,72 соответственно.

При сравнении антропометрических показателей (рост, вес, ИМТ), а также результатов двуэнергетической абсорбциометрии с использованием программы "Total body", отмечено, что группа 1 и 4 статистически значимо различались по ИМТ- 34,07±7,24 кг/м2 против 30,59±4,12 кг/м2 соответственно (р=0,044). Высокий ИМТ в группе 1 связан с преобладанием тощей массы тела: 56909,47 ±12870,08 г против 47485,95±8747,89 г в группе 4 (р=0,005). Что же касается жировой массы, то различия были статистически незначимы: 35213,30±12515,27 г в группе 1 и 36254±10271,31 г в контрольной группе (р=0,75). При последовательном регрессионном анализе единственным значимым фактором, влияющим на тощую массу тела, был ИФР-1 (beta=0,36±0,l 1, В=19,28±5,98, р=0,00). Таким образом, увеличение ИМТ у больных с активной стадией акромегалии по сравнению с контрольной группой (при сходных объемах жировой ткани), связана с увеличением массы тощей ткани, что подтверждается наличием прямой корреляции между содержанием ИФР-1 и величиной тощей массы тела в общей группе пациентов (i=0,32, р<0,05), а также результатом регрессионного анализа. Эти данные свидетельствуют о неинформативности ИМТ для диагностики ожирения у данной категории больных.

Статистический анализ денснтометрических показателей поясничного отдела позвоночника Наиболее часто упоминающейся в литературе областью скелета, подверженной патологическому воздействию ГР и ИФР-1 является позвоночник. Поэтому будет уместным в первую очередь описать результаты статистического анализа показателей, связанных с этой областью.

При сравнении МПК позвонков L1-L4 между исследуемыми группами и

группой контроля статистически значимого различия выявлено не было. Эти

данные могут говорить о возможной неинформативности используемого

метода для оценки МПК у больных акромегалией. Предположение о

значительном влиянии активной акромегалии на плотность позвонков

15

подтверждается результатом регрессионного анализа: значимым фактором,

влияющим на МПК позвонков был ИФР-1 (Ье1а=0,25±0,12, В=0,00±0,00,

р=0,04). Несмотря на влияние ИФР-1 на МПК, значимой корреляции с

маркерами костного обмена не отмечалось. Это говорит о повышении МПК

при денситометрии поясничного отдела позвоночника за счет окружающих

позвонки структур, а не за счет плотности тел позвонков. Исходя из

невозможности достоверного определения плотности позвонков напрямую,

для оценки их состояния была использована их высота. Чтобы выявить

главный фактор, влияющий на этот показатель был проведен

последовательный множественный

регрессионный анализ всех факторов,

коррелировавших с высотой позвонков

(длительность акромегалии, паспортный

возраст, концентрация ИФР-1, ГР,

остеокальцина и бета- кросслапс).

Согласно результатам регрессионного

анализа, самым значимым фактором стал

бета- кросслапс (Ье1а=0,60±0,09, В=-

1,52±0,22, р—0,00). Этот показатель

является подходящим маркером для

определения активности костной

резорбции при акромегалии, и позволяет

персонализировано спрогнозировать

снижение МПК. На рисунке 1

представлены компьютерные томограммы

позвоночного столба пациента с

акромегалией и здорового добровольца.

Таким образом, проведение

денситометрии поясничного отдела

позвоночника у пациентов с акромегалией не отражает истинной плотности

16

Рисунок 1

Специфические изменения

осевого скелета при акромегалии (Трехмерное ремоделирование):; слева позвоночник пациента с акромегалией, справа здорового добровольца

позвонков, в то же время снижение высоты позвонков свидетельствует о развившихся необратимых последствиях снижения плотности позвонков, то есть рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника малоинформативна, в то же время маркеры резорбции могут помочь спрогнозировать МПК.

Статистический анализ денситометрических показателей проксимального отдела бедренной кости

Для оценки влияния избыточной секреции ГР и ИФР-1 на МПК проксимального отдела бедренной кости проведен сравнительный анализ показателей МПК и ММК этой области между исследуемыми группами и группой контроля (табл. 2).

Таблица 2

Результат сравнения минеральной массы костей (ММК), минеральной плотности (МПК) проксимального отдела бедренной кости (neck и upper neck) между группами 1, 2 и 4 (t-test)

Показатель, ед Группа 1 Группа 2 Группа 4 P

ММК, г 2834,63 ±726,62 2534,28 ±771,34 2379,25 ±724,62 p 1-4=0,03 p 1-2=0,12 p2-4=0,47

МПК neck, SD 1,09±0,20 -0,28±0.9 -0,91±1,03 pl-4=0,00 p2-4=0,02

МПК upper neck, SD 0,12±1,34 -0,21±1,04 -0,95±1,05 p 1-4=0,00 p2-4=0,01

Представленные в таблице результаты свидетельствуют о достоверно значимом увеличении минеральной массы и минеральной плотности проксимального отдела бедра у пациентов с активной стадией акромегалии по сравнению с группой контроля. Максимальное значение МПК отмечается

в группе 1 (1,09±0,20 SD) (рис. 3), что, вероятно, связано с избытком продукции ГР и ИФР-1 у данных пациентов.

Рисунок 1

Сравнение МПК проксимального отдела бедра (neck) в группах 1 и 4 1.0

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 и -0,2

ф -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1.4 -1.6

:: Mean □ Mean±SE I Meant 1,96*SE

Основанием для предположения о ведущей роли ГР в активации остеобластов при акромегалии может служить достоверное различие уровня остеокальцина в группах 1 и 3 (таблица 3), при этом уровень бета- кросслапс достоверно не различался между группами.

Таблица 3

Результат сравнения концентрации остеокальцина, бета- кросслапс, МПК проксимального отдела бедра (Ц-осЬ) между группами 1, 2, 3 и 4 (Мее!)

Показатель, ед. Группа

1 (N=30) 2 (N=30) 3 (N=30) 4 (N=21) Р

Остеокальцин, нг/мл 7,32 ±3,99 3,31 ±1,62 3,73 ±2,77 - Р 1-2=0,00 р 1-3=0,01 р2-3=0,57

Бета-кросслапс, 0,73 ±0,33 0,80 ±0,62 0,74 ±0,26 - р 1-2=0,57 pl-3=0,87

нг/мл р2-3=0,78

р 1-2=0,78

р1-3=0,01

0,22 0,30 -1,08 -0,18

ТгосЬ, БЭ р 1-4=0,25

±1,18 ±1,19 ±1,28 ±1,29

р2-3=0,00

рЗ-4=0,08

Из вышеприведенной таблицы следует, что нормализация ГР приводит к снижению уровня остеокальцина, что указывает на стимулирующее влияние ГР на костный обмен. Хотелось бы обратить внимание на тот факт, что при почти двукратном снижении остеокальцина (7,32±3,99 нг/мл в группе 1 против 3,73±2,77 нг/мл в группе 3 и 3,31 ±1,62 в группе 2, р<0,05), бета- кросслапс не различается в зависимости от достижения контроля акромегалии.

Устранение протективного действия ГР и ИФР-1 на костную ткань при контроле акромегалии приводит к заметному снижению МПК проксимального отдела бедренной кости, это приводит к повышению риска переломов. Частота развития переломов среди женщин составляет максимум 920 случаев на 100000 человек в норвежской популяции (ОЬап\уа1 е1 а1. 2011), в то же время частота развития переломов у пациентов с компенсированной акромегалией составила 3300 на 100000 больных. Анализ факторов, влияющих на область бедренной кости при последовательном регрессионном анализе выявил значительное влияние ИФР-1 на эту область (Ье1а=0,41±0,098, В=0,002±0,0005, р=0,00).

Результаты анализа эффектов ГР и ИФР-1 на область проксимального отдела бедра перекликается с результатами анализа динамики МПК в области позвоночника. Вероятнее всего действие избытка ГР и ИФР-1 является единым для этих областей скелета.

В связи с устранением эффектов избытка ГР и ИФР-1 при контроле акромегалии, мы считаем целесообразным назначение антирезорбтивной

терапии непосредственно при нормализации ГР и ИФР-1 и использование двуэнергетической абсорбциометрии в качестве контроля эффективности проводимого лечения.

Статистический анализ показателей лучевой кости

МПК лучевой кости коррелировала с наибольшим числом показателей и имела наибольшие значения г, можно говорить о возможности использования области лучевой кости для множественного пошагового регрессионного анализа зависимости МПК от наиболее вероятных факторов при акромегалии. Для анализа были выбраны следующие факторы: ГР, ИФР-1, бета- кросслапс, остеокальцин, возраст, возраст дебюта и длительность акромегалии. Анализ позволил выявить значимые предикторы МПК при акромегалии, результаты отражены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты множественного пошагового регрессионного анализа зависимости МПК от факторов, влияющих на этот показатель при акромегалии

Вега ЗШ.Егг. оГ Ве1а В БШ.Егг. оГ В 1(70) р-1еуе!

Возраст -0,38 0,15 -0,07 0,03 -2,52 0,01

Бета-кросслапс -0,31 0,15 -1,42 0,68 -2,06 0,04

Как следует из результатов проведенного множественного регрессионного анализа статистически достоверными прогностическими факторами, влияющими на МПК лучевой кости при акромегалии являются: паспортный возраст пациентов и уровень бета- кросслапс. Отсутствие корреляции ИФР-1 с МПК лучевой кости свидетельствует о незначительном влиянии активной акромегалии на область лучевой кости, что позволяет

использовать двуэнергетическую абсорбциометрию для достоверного определения МПК при активной акромегалии.

По результатам регрессионного анализа бета- кросслапс является фактором, ассоциирующимся с МПК области лучевой кости и высотой поясничных позвонков, поэтому его уровень может помочь персонализировано спрогнозировать динамику МПК. В перспективе возможно создание индивидуального калькулятора риска переломов для пациентов с акромегалией или интеграция концентрации бета- кросслапс в калькулятор РЯАХ®.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Выводы

1. Гиперпродукция ГР и ИФР-1 приводит к увеличению тощей и костной массы тела, при контроле акромегалии происходит снижение тощей массы тела и увеличение жировой массы при незначительном изменении ИМТ

2. При активной акромегалии повышается МПК позвоночника и бедренной кости. Однако если на фоне контроля акромегалии МПК бедренной кости снижается, то в позвоночнике такого не наблюдается, что обусловлено органическими изменениями в последнем. Область лучевой кости оказалась незначительно подверженной действию избытка ГР и ИФР-1.

3. Рентгеновская абсорбциометрия позволяет определить степень обратимости изменений, развившихся при активной акромегалии при сравнении МПК проксимального отдела бедренной кости до и после достижения контроля акромегалии, а также диагностировать снижение МПК при денситометрии области лучевой кости в любой стадии акромегалии.

4. Концентрация остеокальцина при активной акромегалии значительно

выше в сравнении с компенсированной акромегалией, этот параметр может

быть полезен для динамической оценки активности метаболического

влияния ГР и ИФР-1 на костную ткань. Уровень бета- кросслапс несмотря на

21

незначительное различие между группами оказался значительно ассоциирован с деструктивными изменениями области позвоночника и МПК области лучевой кости.

Практические рекомендации

1. Денситометрии лучевой кости рекомендуется для своевременной и точной диагностики снижения МПК у всех пациентов с акромегалией, в том числе и в активной стадии

2. Необходим пересмотр прогностической значимости результатов денситометрии области лучевой кости как факторов риска переломов при акромегалии

3. Для диагностики ожирения при акромегалии рекомендуется использовать прямые методы определения жировой массы (например, проводить двуэнергетическую абсорбциометрию с использованием программы «Total body») в связи с неинформативностью расчета ИМТ у пациентов с активной стадией акромегалии

4. Определение концентрации бета- кросслапс и остеокальцина могут быть рекомендованы для разработки персонализированных диагностически значимых концентраций этих маркеров при акромегалии

5. Не рекомендуется применять рентгеновскую абсорбциометрию поясничного отдела позвоночника в связи с низкой информативностью при акромегалии из-за развития необратимых морфологических изменений области позвоночника, таких как гиперостоз позвонков, оссификация связок и рост остеофитов

6. При значительном различии состава тела при активной акромегалии, при контроле и в контрольной группе, ИМТ во всех группах соответствовал в среднем ожирению 1 степени, что не отражало содержание жировой массы, и говорит о нецелесообразности использования ИМТ для диагностики ожирения у больных акромегалией

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Пронин B.C. Морфоклинические варианты аденом гипофиза, секретирующих гормон роста. Особенности диагностики и лечения / В. С. Пронин, М. Б. Анциферов, Ю. Е. Потешкин // Врач - 2013. - Т. 10 - 21-27с.

2. Пронин B.C. Опыт длительного использования аналогов соматостатина в лечении акромегалии / В. С. Пронин, Д. Е. Колода, Т. М. Алексеева, Е. Гольдман, О. Дорофеева, Е. П. Гитель, И. В. Васильева, Ю. Е. Потешкин // Врач - 2009. - Т. 5 - 37-^0с.

3. Пронин B.C. Оценка композиционного состава тела и минеральной плотности костной ткани у больных акромегалией методом двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии / В. С. Пронин, Ю. Е. Потешкин, И. А. Соколина// Врач - 2009. - Т. 7 - 74-78с.

Список сокращений

ИМТ- индекс массы тела ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1 КТ- компьютерная томография ММК- минеральная масса костей МПК- минеральная плотность костей

Подписано в печать: 25.07.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1167 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77 www.reglet.ru