Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Значение метаболических факторов и возможности их медикаментозной коррекции у больных хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

САМУЛЕЕВА ЮЛИЯ ВИКТОРОВНА

Значение метаболических факторов и возможности их медикаментозной коррекции у больных хронической обструктивной болезнью легких

14.01.04 — «Внутренние болезни» (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 0 СЕН 2015

Москва 2015 г.

00556260/

005562607

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, доцент Ли Вера Валерьевна Официальные оппоненты:

Айсанов Заурбек Рамазанович - доктор медицинских наук, профессор (Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства», отдел клинической физиологии и клинических исследований, заведующий отделом)

Бубнова Марина Геннадьевна - доктор медицинских наук, профессор (Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии, руководитель отдела)

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Федерального агентства научных организаций России

диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http:// dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан /6' C^iJ^^'.-cZ^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских Лобанова Елена Георгиевна

наук, профессор

Защита состоится

2015 г. в /о

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин смертности во всем мире, причиняет значительный экономический и социальный ущерб [Чучалин А.Г., 2009; Lopez A.D. et al., 2006]. Известно, что ХОБЛ в 2-3 раза повышает риск развития кардиоваскулярных заболеваний [Авдеев С.Н., 2007; Agusti A. et al., 2012; Lopez A.D. et al., 2006], которые являются наиболее часто встречающейся и значимой сопутствующей патологией, одной из основных причин повторных госпитализаций [Авдеев С.Н. и др., 2008; Rosenberg A.L. et al., 2000] и ведущей причиной смерти больных ХОБЛ [Hansell A.L. et al., 2003; Rutten F.H. et al., 2005], составляя половину случаев от общего количества летальных исходов [Huiart L. et al., 2005; Engström G. et al., 2001].

Ранее существовало мнение, что ХОБЛ, в основном, сопутствует недостаток массы тела [Landbo С., 1999]. В настоящее время установлено, что избыточная масса тела и ожирение у больных ХОБЛ выявляется более часто по сравнению с общей популяцией [Eisner M.D. et al., 2007; Franssen F.M.E. et al., 2008], a распространенность метаболического синдрома (MC) у больных ХОБЛ превышает по данным различных авторов 40% [Diez-Manglano J. et al., 2014; Watz H. et al., 2009; Marquis K. et. al, 2005]. В то же время, при тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ распространенность MC снижается [Buist A.S. et al., 2007; Watz H. et al., 2009].

Установлено, что y больных ХОБЛ и MC ухудшается прогноз заболевания, увеличивается частота тяжелых обострений и продолжительность сроков госпитализации, преобладает смертность от сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования легочно-сердечной недостаточности [Антипина А.Н., 2011; Карпечкина Ю.Л., 2010; Diez-Manglano J. et al., 2014]. Вопросы взаимосвязей и взаимовлияния ХОБЛ и метаболических нарушений остаются недостаточно изученными и представляют интерес как с научной, так и с практической точки зрения. В связи с этим исследование метаболических факторов у больных ХОБЛ,

определение отличительных клинико-функциональных и патофизиологических характеристик, разработка терапевтических стратегий при данной коморбидной патологии являются актуальными.

Цель работы - изучить особенности метаболических факторов и их влияние на течение заболевания у больных ХОБЛ, оценить способы медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

Задачи исследования

1. Изучить углеводный, липидный, пуриновый обмен и композиционный состав тела у больных ХОБЛ в зависимости от степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

2. Изучить клинико-функциональные характеристики, качество жизни (КЖ) и прогноз у больных ХОБЛ в зависимости от метаболического статуса и степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

3. Изучить маркеры воспаления и дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ в зависимости от метаболического статуса и степени тяжести ограничения скорости воздушного потока.

4. Разработать фенотипические критерии у больных ХОБЛ с метаболическими нарушениями.

5. Оценить влияние гиполипидемической терапии на изучаемые метаболические факторы, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД).

6. Оценить влияние антигипертензивной терапии на изучаемые метаболические факторы, маркеры воспаления и ЭД.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование метаболических нарушений у больных ХОБЛ I-IV ст. с применением кластерного анализа полученных данных, позволившего выделить группы пациентов, имеющих отличительные демографические и клинико-функциональные особенности. В группах больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ожирением и больных ХОБЛ III-IV ст. в сочетании со снижением массы тела течение заболевания характеризовалось высоким уровнем симптомов и риском обострений,

значительным снижением показателей качества жизни, ухудшением прогноза выживаемости, соответствующего индексу BODE 60%.

Впервые на основании проведённого регрессионного анализа продемонстрирована отрицательная линейная зависимость OOBi и ФЖЕЛ от Android/Gynoid Ratio, свидетельствующая о негативном влиянии абдоминального ожирения на параметры бронхиальной проходимости.

Установленная прямая линейная зависимость между минеральной плотностью костной ткани и содержанием жировой и мышечной тканей свидетельствует в пользу протективного влияния избыточной массы тела на минеральную плотность костей.

Впервые изучены взаимосвязи между индексом HOMA-IR и показателями Sp02 и частоты обострений ХОБЛ - выявленная отрицательная линейная зависимость демонстрирует участие хронической гипоксии в формировании инсулинорезистентности.

Результаты проведённого исследования с применением метода кластерного анализа позволяют выделять сопутствующее ожирение у больных ХОБЛ в отдельный фенотипический критерий, ассоциированный с неблагоприятным течением и прогнозом ХОБЛ.

Теоретическая и практическая значимость

Выявленная в группах больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ожирением и больных III-IV ст. с дефицитом массы тела сопоставимая степень нарушения клинико-функциональных характеристик заболевания, оказывающих значительное негативное влияние на КЖ и прогноз 4-летней выживаемости, подтверждает современные данные о наличии слабой корреляционной связи между ОФВ], симптомами и статусом здоровья. Межгрупповые различия, касающиеся индекса массы тела (ИМТ), свидетельствуют в пользу негативного влияния как дефицита массы тела, так и ожирения на значимые клинические исходы ХОБЛ.

Полученные данные свидетельствуют о разнообразии метаболических нарушений у больных ХОБЛ - одним из наиболее значимых метаболических

факторов является ожирение. При сравнительном изучении в группе пациентов с сочетанием ХОБЛ II-III ст. и ожирения определены максимальные значения инсулинорезистентности и системного воспаления, что является аргументом в пользу участия жировой ткани в системных воспалительных реакциях и формировании инсулинорезистентности (ИР). Подтверждено активирующее влияние хронической гипоксии и системного воспаления на степень инсулинорезистентности.

Подтверждена диагностическая значимость определения концентрации С-реактивного белка (СРБ), экспрессии молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 (VCAM-1), эндотелина-1 в сыворотке крови для оценки степени эндотелиальных повреждений и воспаления при изучаемой патологии.

Группа пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением выделена как особая группа риска по развитию сердечно-сосудистой патологии. Исследование сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у таких пациентов необходимо с целью профилактики и раннего выявления кардиоваскулярных заболеваний и своевременного назначения соответствующей терапии.

Получены данные о влиянии розувастатина и валсартана на метаболический статус, показатели системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ, свидетельствующие о наличии плейотропных эффектов исследуемых препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Наличие сопутствующего ожирения у больных ХОБЛ негативно влияет на течение заболевания и ассоциировано со значительным снижением спирометрических параметров, высоким уровнем симптомов, частыми обострениями, уменьшением толерантности к физическим нагрузкам, ухудшением показателей КЖ и прогноза выживаемости, развитием ИР, активацией системных воспалительных реакций и дисфункции эндотелия. Данная характеристка может быть использована в качестве фенотипического критерия при данной коморбидной патологии.

2. Полученные результаты о взаимосвязи между индексом ИР и сатурацией кислорода капиллярной крови отражают влияние хронической гипоксии на формирование ИР.

3. Розувастатин является эффективным и безопасным препаратом для лечения дислипидемии у больных ХОБЛ, оказывающим дополнительное противовоспалительное и эндотелийпротективное действие.

4. Валсартан является эффективным и безопасным препаратом для лечения артериальной гипертонии (АГ) у больных ХОБЛ, оказывающим дополнительное противовоспалительное, эндотелийпротективное и гипоурикемическое действие.

Личный вклад

Самулеевой Ю.В. был осуществлен набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения, невключения и исключения в/из исследование. Автор самостоятельно проводила осмотр, измерение антропометрических данных, наблюдение исследуемых, вела медицинскую документацию. Из специальных методик проводились суточное мониторирование АД (СМАД), суточная пульсоксиметрия, тест 6-ти минутной ходьбы (6-МХ) по стандартной методике. Диссертант выполняла забор образцов крови для определения СРБ. Автором осуществлялся анализ результатов анкетирования исследуемых.

Обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, анализ, обработка, систематизация, кластерный анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных клинико-инструментальных и лабораторных показателей, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены самостоятельно.

Апробация результатов

Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедр поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, отдела дифференциальной диагностики туберкулёза и экстракорпоральных методов лечения Федерального

государственного бюджетного научного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» 19 марта 2015 г.

Материалы диссертации доложены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, март 2013 г.); 35 итоговой научной конференции общества молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова (Москва, апрель 2013 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, сентябрь 2013 г.); 36 итоговой научной конференции общества молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова (Москва, март 2014 г.); Первом фестивале терапевтической науки (Москва, март 2014г.); III международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, март 2014 г.); Конгрессе Европейского общества по артериальной гипертонии (Афины (Греция) июнь 2014 г.); XXIV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, октябрь 2014 г.).

По теме диссертационного исследования опубликовано 19 научных работ, 7 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в практику 7 пульмонологического, 5 кардиологического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗ г. Москвы» Филиал №1 и в учебный процесс кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ.

Объем и структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа представлена на 147 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 39 таблицами и 2 клиническими примерами. Библиографический список включает 230 источников (73 отечественных и 157 иностранных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 86 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких I-IV стадии (GOLD, 2010 г.) на фоне базисной терапии ХОБЛ в период ремиссии без сопутствующих кардио-васкулярных осложнений и сахарного диабета. Среди обследуемых были только мужчины, средний возраст которых составил 65,0 [61,0; 69,5] лет, индекс курящего человека - 49,0 [40,0; 66,8] «пачка/лет».

Избыточная масса тела диагностировалась при значении индекса массы тела (ИМТ) = 25-29,9 кг/м2, ожирение - при ИМТ > 30 кг/м2 [Мычка В.Б. и др., 2010], недостаток массы тела для больных ХОБЛ - при значении ИМТ менее 20 кг/м2 [Nutritional Guideline for COPD Patients, 2014].

Все пациенты проходили анкетирование с помощью «Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия» [Jones P.W. et al., 1991], оценивалась степень одышки при помощи шкалы mMRC, определялся прогноз больных ХОБЛ с помощью расчета индекса BODE. У всех пациентов исследовались показатели пуринового обмена, липидного спектра, углеводного обмена, рассчитывался индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, определялись высокочувствительный С-реактивный белок и экспрессия растворимой сосудисто-клеточной адгезивной молекулы типа 1 - VCAM-1 в сыворотке крови, вазоконстриктор эндотелии-1.

Изучались вентиляционная функция легких, суточная пульсоксиметрия и тест 6-ти минутной ходьбы по стандартной методике [Guyatt G. Н. et al., 1985], проводилось дуплексное сканирование сонных артерий. Наличие атеросклероза оценивалось по толщине комплекса интима-медиа (КИМ) от 0,9 мм до 1,3 мм, выявление атеросклеротических бляшек - при локальном увеличение КИМ более 1,3 мм [Mancia G. et al., 2013]. Оценивались показатели СМАД в соответствии с рекомендациями ESC/ESH 2013 г. по АГ [Mancia G. et al., 2013].

Исследовался комплексный состав тела с общей и регионарной оценкой композиционного состава тела по стандартным зонам на двухэнергетическом рентгеновском абсорциометре «Lunar DPX». Фиксировались абсолютные значения костной, тощей и жировой массы, которые выражались в процентах и граммах. Для оценки композиционного состава тела рассчитывались индексы

различных составляющих тела: Android/Gynoid Ratio, FMI (индекс жировой массы), FFMI (индекс безжировой массы), BMCI (индекс костной массы), BMD (минеральная плотность костей) (г/см2), скелетно-мышечный индекс: ASMI = (Arms+Legs)/h2 (где (Arms+Legs) — сумма мышечной массы рук и ног).

В нашем исследовании были выделены 2 группы: в первую группу вошли 40 пациентов ХОБЛ с нарушением липидного обмена, которые получали терапию статином (розувастатин). Препарат назначался в стартовой дозе 10 мг. Контроль динамики липидного спектра проводился на 4-й, 12-й и 24~й неделе.

Вторую группу составили больные ХОБЛ с метаболическими нарушениями и АГ, которым назначался блокатор рецепторов ангиотензина II (валсартан) в начальной дозе 80 мг в сутки. Эффективность лечения контролировалась при помощи СМАД. Через 2 недели терапии 50% больных (20 человек) потребовалось увеличение дозы препараты до 160 мг в сутки, в единичных случаях требовалось увеличение дозировки до 320 мг/сут.

В обеих группах исходно и через 24 недели лечения оценивались клинический и биохимический анализы крови, высокочувствительный СРБ, VCAM-1, толщина КИМ сонных артерий, ЭКГ, в группе больных, принимавших валсартан, дополнительно исследовался уровень эндотелина-1.

Базисная терапия ХОБЛ включала комбинацию антихолинергических препаратов (ипратропия бромид, тиотропия бромид) и бета-2-адреномиметика (фенотерол). Критерием безопасности проводимой терапии послужила оценка показателей спирометрии и суточной пульсоксиметрии в процессе терапии.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 20.0. Перед началом расчетов проводилась проверка на нормальность распределения с помощью двухстороннего критерия согласия Колмагорова-Смирнова и проверка на равенство дисперсий методом Ливена. Для объективного разделения больных на группы был применен кластерный анализ по методу к средних МакКуина. Для выявления статистических различий между группами сравнения использовался критерий Манна-Уитни. С учетом множественности сравнений рассчитывалось скорректированное значение «р» с использованием

правила Карло Боиферрони, уровень значимости составил 0,05/4=0,0125 (при сравнении 4-х групп). Проводился линейный регрессионный анализ. Для расчета статистической значимости различий двух связанных выборок был использован двухсторонний Т-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате проведенного кластерного анализа все больные были разделены на 4 группы (Таблица 1).

1 группу составили 24 больных ХОБЛ II и III стадии с преимущественным преобладанием II стадии (ХОБЛ II ст. - 75,0%, ХОБЛ III ст. - 25,0%). Средний возраст больных составил 65,0 [62,0; 69,5] лет, ИМТ определялся в пределах нормальных значений - 24,6 [21,7; 26,3] кг/м 2, ОФВ! - 61,0 [51,0; 68,0] %.

Во 2 группу вошли 22 больных ХОБЛ I и II стадии с преимущественным преобладанием II стадии (ХОБЛ I ст. - 9,1%, ХОБЛ II ст. - 80,9%). Средний возраст обследуемых составил 58,0 [56,5; 61,5] лет, ИМТ соответствовал избыточной массе тела - 27,1 [25,4; 32,2] кг/м2, ОФВ1 - 64,0 [57,5; 77,0] %.

В 3 группу распределены 16 больных ХОБЛ II и III стадии с преобладанием III стадии (ХОБЛ II ст. - 18,8%, ХОБЛ III ст. - 81,2%). Средний возраст больных -66,0 [64,0; 72,0] лет, ИМТ составил 30,0 [28,5; 39,9] кг/м2, что свидетельствовало о наличии ожирения; ОФВ! - 44,0 [42,0; 49,0] %.

В 4 группу вошли 24 пациента (ХОБЛ II ст. - 8,3%, ХОБЛ III ст. - 50,0%, ХОБЛ IV ст. — 41,7%). Средний возраст больных составил 66,5 [64,8; 71,0] лет, ИМТ — 19,3 [18,8; 20,9] кг/м2, что соответствовало пониженной массе тела; ОФВ] -34,2 [26,0; 41,0] %; (Таблица 1).

Избыточная масса тела и ожирение, определяемые у больных 2 и 3 групп закономерно сопровождались более высокими показателями ОТ/ОБ и A/G Ratio по сравнению с пациентами 1 и 4 групп.

При анализе композиционного состава тела в группах обращало на себя внимание максимальные значения индексов жировой ткани, безжировой и мышечной массы, массы костной ткани, скелетно-мышечного индекса у больных

Таблица 1

Клинико-функциональная характеристика групп пациентов сХОБЛ

Показатель n = 24 п = 22 п = 16 п = 24 Pi p2 p3 p4 p5 рб

1 кластер 2 кластер 3 кластер 4 кластер 1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

Возраст (лет) 65,0 [62,0; 69,5] 58,0 |56,5; 61,5] 66,0 (64,0; 72,0] 66,5 [64,8; 71,0] 0,0125 ns ns 0,012 0,005 ns

Индекс «пачка/лет» 50,0 [39,0; 65,3] 40,0 [36,0; 50,0] 75,0 [66,0; 100,0] 45,0 [43,2; 54,4] ns ns ns 0,012 ns 0,0125

ОФВ1 (%) 61,0 [51,0; 68,0] 64,0 [57,5; 77,0] 44,0 [42,0; 49,0] 34,2 [26,0; 41,0] ns 0,004 <0,001 0,005 <0,001 <0,05

ФЖЕЛ (%) 85,0 [78,5; 92,5] 93,0 [74,0; 96,5] 85,0 [82,0; 99,0] 68,5 [60,8; 82,3| ns ns ns ns ns ns

GOLD stage (%)

I 0 9,1 0 0

II 75,0 80,9 18,8 8,3

III 25,0 0 81,2 50,0

IV 0 0 0 41,7

ОТ (см) 95,0 |86,0; 104,5] 103,0 196,0; 113,5] 120,0 1106,0; 134,0] 82,5 |78,4; 89,3] ns 0,004 ns ns <0,001 0,002

ОТ/ОБ 0,92 10,83; 0,97| 0,98 [0,95; 1,021 1,09 |1,09; 1,09] 0,88 |0,83; 0,91| ns 0,008 ns ns <0,001 0,003

Л/G Ratio 1,18 [1,06; 1,27) 1,27 [1,1; 1,28] 1,3 [1,25; 1,321 1,0 [0,92; 1,13| ns ns ns ns 0,011 0,012

ИМТ 24,6 [21,7; 26,3] 27,1 [25,4; 32,2] 30,0 |28,5; 39,9] 19,3 [18,8; 20,9| ns 0,011 ns ns 0,001 0,003

Примечание; Данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей - Me [k25%; к75%]. Для выявления статистических различий между группами сравнения использовался критерий Манна-Уитни. С учетом множественности сравнений рассчитывалось скорректированное значение «р» с использованием правила Карло Бонферрони. Уровень значимости составил 0,05/4=0,0125. ns -статистически значимых различий при сравнении групп не получено.

pi- различие между 1 и 2 кластерами; р2 - различие между 1 и 3 кластерами; рЗ - различие между 1 и 4 кластерами; р4 - различие между 2 и 3 кластерами; р5 - различие между 2 и 4 кластерами; рб - различие между 3 и 4 кластерами.

ОТ - окружность талии (см), ОБ - окружность бедер (см), ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер, A/G Ratio - Android/Gyniod Ratio (отношение андроидного распределения жира к гипоидному). ИМТ - индекс массы тела Кетле.

ХОБЛ в сочетании с ожирением (3 группа). Показатель минеральной плотности костей у больных этой группы превышал значения остальных групп. В 4 группе больных ХОБЛ с пониженной массой тела отмечались самые низкие показатели КСТ по сравнению с остальными группами - данные нарушения свидетельствуют о выраженном дисбалансе с развитием саркопении, что не противоречит современным научным данным.

При регрессионном анализе установлена прямая линейная зависимость индекса минеральной плотности кости (BMD) от индекса жировой (FMI) и мышечной (LBMI) масс (р<0,001 и р<0,001) (Рисунки 1 и 2; Таблицы 2 и 3).

йлн; (.-/см1)- ___

Таблица 2 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки параметров

R2 F ст.св. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,417 60,176 1 84 ,000 1,033 ,016

FMI (кг/м2)

Рисунок 1. Зависимость минеральной плотности костной ткани (BMD) от индекса жировой массы (FMI)

Таблица 3 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки параметров

R2 F ст.св. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,490 80,714 1 84 ,000 ,750 ,022

1.11 ЛИ (кг/м2)

Рисунок 2. Зависимость минеральной плотности костной ткани (И МО) от тощей массы тела (ЬВМ1)

Полученные данные о наличии взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани и содержанием жировой и мышечной тканей у

больных ХОБЛ могут свидетельствовать в пользу протективного влияния последних на состояние костной системы.

У больных ХОБЛ с сопутствующим ожирением отмечалась регрессионная зависимость ОФВ! и ФЖЕЛ от соотношения Android/Gynoid Ratio, имеющая высокую статистическую значимость (р=0,002 и р=0,019) (Рисунки 3 и 4; Таблицы 4 и 5).

0&JLJ°/uL

Таблица 4 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки Параметров

R2 F ст.св. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,325 12,523 1 26 ,002 146,142 -78,721

Android/Gynoid Ratio

Рисунок 3. Зависимость ОФВ, от отношения Android/Gynoid Ratio

Таблица 5 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки параметров

R2 F ст.св. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,181 6,191 1 28 ,019 174,716 -78,353

Android/Gynoid Ratio

Рисунок 4. Зависимость ФЖЕЛ от отношения Android/Gynoid Ratio

Полученные данные свидетельствуют о связи степени абдоминального ожирения с функциональными лёгочными показателями. Усугубление обструктивных нарушений у больных ХОБЛ с сопутствующим ожирением может быть обусловлено уменьшением остаточного и резервного объёмов выдоха,

которое приводит к коллапсу альвеол и микроателектазам с нарушением проходимости дистальных дыхательных путей.

При оценке качества жизни с помощью «Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия» (русскоязычная версия St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) не выявлено достоверных межгрупповых различий по шкале «Симптомы» (Рисунок 5). Максимальная степень ограничения активности присутствовала у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением (3 группа), достоверно превышая параметры больных остальных групп (р<0,008). Анализ характеристик шкалы «Влияние болезни», которая отражает возникающие психологические проблемы у больных ХОБЛ в результате заболевания, продемонстрировал значимое преобладание влияния симптомов болезни на повседневную жизнь у пациентов 3 и 4 групп (р<0,006). Максимальное влияние болезни отмечалось у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением, несмотря на то, что в 4 группу были распределены больные с более тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости.

90 ill______

80 Х ns____И ns____

LllL

и яц >тл щш №■

шшшш

Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4

Рисунок 5. Оценка качества жизни больных ХОБЛ с помощью

«Респираторного опросника госпиталя Святого Георгия»

Примечание: Для выявления статистических различий между группами использовался критерий Манна-Уитни. С учетом множественности сравнений рассчитывалось скорректированное значение «р» с использованием правила Карло Бонферрони. Уровень значимости составил 0,05/4=0,0125. ns -недостоверно; »- р 2.и,4<0,002; »*- р 3-i.2.4<0,006; Т - р 1>3,4<0,012; • - р м.з.^О.ОО!

■ Симптомы

■ Активность

■ Влияние

■ Итог

В целом, больные 2 группы лучше оценили «Общее качество жизни», связанное со здоровьем, чем пациенты остальных групп. Статистически значимая наиболее низкая оценка «Общего качества жизни» выявлена у больных 3 и 4 групп. Межгрупповые достоверные отличия по общему количеству баллов по данной шкале у пациентов 3 и 4 групп отсутствовали

Частота обострений ХОБЛ значительно отличалась в разных группах: у больных 2 группы данный показатель соответствовал низкому риску обострений (р<0,012), в остальных группах выявлен высокий риск обострений заболевания (Рисунок 6). Максимальная частота обострений присутствовала у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением (3 группа), превышая значения остальных групп (р<0,012). При изучении степени выраженности одышки, определяемой по шкале гпМЯС, низкий уровень данного показателя определялся у больных 2 группы. Наиболее высокая степень выраженности одышки выявлена у больных 3 и 4 групп.

Количество обострений в год imMRC

¡BODE

Кластер 1 Кластер 2 Кластер 3 Кластер 4 Рисунок 6. Оценка частоты обострений, степени одышки и

прогноза у больных ХОБЛ

Примечание: Для выявления статистических различий между группами сравнения использовался критерий Манна-Уитни. С учетом множественности сравнений рассчитывалось скорректированное значение «р» с использованием правила Карло Бонферрони. Уровень значимости составил 0,05/4=0,0125. *-р2_1,з,4<0,012; ** - p3.i,2,4<0,012; А- р ,.з.4<0,004; ▼-р2_з.4<0,005; • - р 2-з,4<0,001

При оценке прогноза выживаемости в ближайшие 48 месяцев по индексу BODE в 1 и 2 кластерах данный показатель соответствовал 80%, в 3 и 4

кластерах индекс BODE составил 60%. Потеря мышечной массы традиционно ассоциируется у больных ХОБЛ с ухудшением прогноза. В результате проведенного кластерного анализа были выделены больные 3 группы, у которых преобладание средней тяжести ХОБЛ в сочетании с ожирением соответствовало прогнозу выживаемости по шкале BODE, сопоставимому с больными 4 группы (со снижением массы тела).

Среди показателей липидного, пуринового обменов и уровня гликемии статистически значимая разница между кластерами отсутствовала. Выявлено значительное преобладание индекса инсулинорезистентности HOMA-IR у пациентов с ХОБЛ в сочетании с ожирением (3 группа) - индекс ИР составил 2,77 [1,88; 3,65], по сравнению с остальными группами (р<0,0125). Увеличение индекса ИР в 3 группе отмечалось за счет гиперинсулинемии, уровень инсулина крови составил 17,6 [7,3; 19,1] мМЕ/л, что превышало значения данного показателя в других группах (р<0,012).

Установлена взаимосвязь между индексом HOMA-1R и уровнем среднесуточной сатурации, свидетельствующая в пользу участия хронической гипоксии в развитии инсулинорезистентности (р<0,001) (Рисунок 7; Таблица 6).

Индекс HOMA-IR

О Наблюденные — Линейная регрессия

Таблица 6 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки параметров

R2 F ст.св. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,179 14,604 1 67 ,000 42,365 -,434

31.00 92.00 93.00 »4.00 95.00 96.00 97.М

ЗрО, (%)

Рисунок 7. Зависимость индекса НОМА-1Я от суточной сатурации

При анализе взаимосвязи инсулинорезистентности с частотой ежегодных обострений ХОБЛ отмечена прямая зависимость индекса НОМА-Ж от количества обострений в год (р<0,001) (Рисунок 8; Таблица 7).

Индекс НОМА-Ш

6.00-

»

° Наблюденные ~ Линейная регрессия

Таблица 7 Сводка модели и оценки параметров

Сводка для модели Оценки параметров

И Б СТ.СВ. 1 ст.св.2 Знч. Константа Ы

,144 11,252 1 67 ,001 ,632 ,482

,00 1.00 2.00 3,00 4.00

Обострения в год

Рисунок 8. Зависимость индекса НОМА-Ш от количества обострений в год

Активность хронического системного воспаления оценивалась по концентрации СРВ - максимальные значения выявлены у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением (3 группа). Различия с больными 1, 2 и 4 групп носили статистически значимый характер (Таблица 8). Для оценки эндотелиального повреждения изучались УСАМ-1 (молекула адгезии эндотелия сосудов 1 типа) и эндотелии. Во всех группах выявлено повышение уровней данных маркеров при отсутствии значимых межгрупповых различий (Таблица 8). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что жировая ткань вносит дополнительный вклад в развитие системного воспаления у больных ХОБЛ в сочетании с ожирением.

На фоне проводимой 24-недельной терапии розувастатином произошло статистически значимое снижение уровня ОХС на -31,3 [-43,3; -28,9]% (р=0,003), снижение уровня ТГ составило -25,0 [-38,9; 12,5]% (р=0,046), ХС-ЛПНП уменьшился на -53,6 [-65,4; -40,8]% (р=0,003), достоверно значимой динамики ХС-ЛПВП не произошло. Следует отметить, что со стороны пуринового обмена отмечено снижение уровня мочевой кислоты на -13,3 [-22,1; -3,2]% (р=0,021).

На фоне терапии розувастатином обнаружено статистически значимое снижение уровня высокочувствительного СРБ на -35,3 [-42,3; -27,3]% (р=0,003), УСАМ-1 - маркер эндотелиальной дисфункции уменьшилась на -28,9 [-35,3; -14,8]% (р=0,003).

В результате 24-недельного приёма валсартана у всех больных были достигнуты целевые цифры артериального давления. Количество пациентов с

Таблица 8

Маркеры эндотелиальной дисфункции, системного воспаления низкой градации и частоты АГу

пациентов ХОБЛ

Показатель п = 24 п = 22 п = 16 п = 24 р1 Р2 рЗ р4 р5 рб

1 кластер 2 кластер 3 кластер 4 кластер 1-2 1-3 1-4 2-3 2-4 3-4

СРБ (мг/л) 1,98 [1,44; 4,89| 3,0 [1,57; 3,94| 6,2 |5,2; 7,98| 5,0 [2,58; 8,771 П8 0,01 пв 0,002 11$ 0,043

УСАМ-1 (нг/мл) 1133,4 |975,4; 1262,8| 993,5 |946,2; 1052,7| 1145,9 11089,3; 1181,8| 1291,9 1930,4; 1395,8| пв П8 пв 118 П$ пв

Эндотелии (фмоль/мл) 0,764 |0,166; 1,093| 0,632 |0,460; 0,957| 0,827 |0,632; 0,957| 0,896 |0,146; 0,993| пв не пв П$ пз пв

Примечание: Данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей - Ме [к25%; к75%]. Для выявления статистических различий между группами сравнения использовался критерий Манна-Уитни. С учетом множественности сравнений рассчитывалось скорректированное значение «р» с использованием правила Карло Бонферрони. Уровень значимости составил 0,05/4=0,0125. пб -статистически значимых различий при сравнении групп не получено. р1- различие между 1 и 2 кластерами; р2 - различие между 1 и 3 кластерами; рЗ - различие между 1 и 4 кластерами; р4 — различие между 2 и 3 кластерами; р5 - различие между 2 и 4 кластерами; рб -различие между 3 и 4 кластерами.

нормальным типом суточного профиля АД увеличилось с 22 до 67% (р<0,05). Число пациентов с типом суточной кривой «поп-dipper» снизилось с 48 до 21% (р<0,05), с типом «night-peaker» уменьшилось с 30 до 12% (р<0,05).

При оценке биохимических показателей крови существенного влияния валсартана на концентрацию общего холестерина, триглицеридов, глюкозы натощак не отмечено. Со стороны пуринового обмена выявлено достоверно значимое снижение уровня мочевой кислоты на -15,1 [-16,3; -14,9]% (р=0,02).

На фоне терапии валсартаном выявлено статистически значимое снижение уровня высокочувствительного СРБ на -21,5 [-23,5; -19,1]% (р=0,049) и эндотелина-1 на -37,8 [-43,1; -30,3]% (р=0,025), выработка VCAM-1 уменьшилась на -15,6% [-20,5; -13,9] (р=0,013).

Таким образом, проведённое исследование согласуется с современным признанием гетерогенности клинических проявлений ХОБЛ и отсутствия их прямой корреляции со степенью тяжести ограничения скорости воздушного потока. Полученные результаты позволяют констатировать, что наличие сопутствующего ожирения у больных ХОБЛ оказывает отрицательное влияние на течение заболевания и связано с высоким уровнем симптомов и риска обострений, со значительным снижением спирометрических параметров, толерантности к физическим нагрузкам, показателей КЖ и прогноза выживаемости, развитием ИР и активацией системного воспаления. Установленные клинико-функциональные особенности у данной категории пациентов дают основание полагать, что сопутствующее ожирение у больных ХОБЛ может быть использовано в качестве фенотипического критерия данной коморбидной патологии.

Терапия валсартаном и розувастатином у пациентов с сочетанием ХОБЛ и метаболического синдрома характеризуется не только эффективным контролем АД и коррекцией дислипидемии, но и положительным влиянием на процессы системного воспаления и дисфункции эндотелия, что является дополнительным аргументом в пользу выбора данных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. У больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ожирением отмечаются максимальные значение индексов жировой ткани, безжировой и мышечной массы, скелетно-мышечного индекса, массы костной ткани, показателя минеральной плотности кости, инсулина и индекса инсулинорезистентности. У больных ХОБЛ III-IV ст. с дефицитом массы тела отмечаются минимальные значения этих показателей. Выявленная прямая линейная зависимость минеральной плотности костной ткани от индекса жировой (р<0,001; коэффициент детерминации 0,417) и мышечной тканей (р<0,001; коэффициент детерминации 0,49) свидетельствует о протективном эффекте избыточной массы тела на состояние плотности костной ткани.

2. Выявленная отрицательная линейная зависимость ОФВ] от Android/Gynoid Ratio (р=0,002; коэффициент детерминации 0,325) у больных ХОБЛ II-III ст. в сочетании с ожирением свидетельствует о негативном влиянии абдоминального ожирения на степень бронхиальной обструкции.

3. Выявленная положительная линейная зависимость индекса HOMA-IR от сатурации кислорода капиллярной крови (р<0,001; коэффициент детерминации 0,179) у больных ХОБЛ свидетельствует о влиянии хронической гипоксии на формирование инсулинорезистентности.

4. Сопутствующее ожирение у больных ХОБЛ II-III ст. и снижение мышечной массы тела у больных ХОБЛ III-IV ст. оказывают сопоставимое отрицательное влияние на течение заболевания, которое характеризуется высоким уровнем симптомов и риском обострений, снижением показателей качества жизни и индекса выживаемости по шкале BODE, соответствующего 60%.

5. Сопутствующее ожирение у больных ХОБЛ II-III ст. является значимой клинической характеристикой заболевания, ассоциированной с неблагоприятным течением и прогнозом ХОБЛ, негативным влиянием на вентиляционную способность лёгких, повышением уровней С-реактивного белка, VCAM-1, эндотелина и может быть использовано в качестве фенотипического критерия при данной коморбидной патологии.

6. Терапия розувастатином у больных ХОБЛ II-IV ст. в сочетании с дислипидемией оказывает комплексное гиполипидемическое, противовоспалительное и эндотелийпротективное действие.

7. Терапия валсартаном у больных ХОБЛ II-III ст. и артериальной гипертензией 1-2 ст. оказывает комплексное антигипертензивное, противовоспалительное, эндотелийпротективное и гипоурикемическое действие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более детальной оценки тяжести заболевания у больных ХОБЛ показано изучение нутритивного статуса с помощью измерения параметров композиционного состава тела методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии.

2. В качестве дополнительных лабораторных критериев тяжести состояния и эффективности проводимого лечения метаболических нарушений у больных ХОБЛ с сопутствующим ожирением целесообразно определение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок) и эндотелиальной дисфункции (VCAM-1, эндотелии).

3. С целью раннего выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ожирения показано определение уровня гликемии, инсулинемии и степени инсулинорезистентности.

4. С целью гипотензивной терапии, коррекции гиперурикемии, активности системного воспаления и дисфункции эндотелия у больных сочетанием ХОБЛ II-III ст. и АГ 1-2 ст. целесообразно назначение валсартана.

5. С целью коррекции дислипидемии, активности системного воспаления и дисфункции эндотелия у пациентов с ХОБЛ II-IV ст. в сочетании с дислипидемией рекомендовано применение розувастатина.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Полученные в нашей работе результаты позволили подтвердить актуальность изучения клинико-функциональных и патофизиологических характеристик у больных ХОБЛ с сопутствующими метаболическими факторами. Перспективным направлением в данной области является выявление отдельных

фенотипов с детальной разработкой критериев, являющихся предикторами прогрессирования заболевания у больных ХОБЛ с сопутствующими метаболическими расстройствами.

С этой точки зрения изучение влияния ожирения как главной составляющей метаболического синдрома на клинические исходы ХОБЛ представляет особый интерес. Целесообразно проведение длительных проспективных исследований по изучению влияния ожирения на течение заболевания и прогноз выживаемости у больных ХОБЛ, определение дополнительных биологических маркёров (включая параметры системного воспаления и дисфункции эндотелия), которые коррелируют с данной коморбидной патологией.

С нашей точки зрения является оправданным дальнейший поиск дополнительных (плейотропных) эффектов статинов и БАР, позволяющих воздействовать на ключевые патогенетические механизмы прогрессирования ХОБЛ.

Применённый в данном исследовании метод кластерного анализа является эффективным инструментом, позволяющим выделять однородные группы пациентов, обладающих набором отличительных характеристик, и может быть использован в разработке фенотипов ХОБЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь легких -проблемы выбора терапии / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, Ю.В. Малиничева [и др.] // Лечащий врач. - 2012. - № 7. - С. 77-81.

2. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких — в поисках фенотипов. Часть I / В.В. Ли, B.C. Задионченко, Ю.В. Малиничева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - № 1(9). - С.19-24.

3. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких — в поисках фенотипов. Часть II / В.В. Ли, B.C. Задионченко, Ю.В. Малиничева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2013. - № 2 (10). - С. 2934.

4. Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких (20-летний опыт изучения) / B.C. Задионченко, В.В. Ли, Ю.В. Малиничева [и др.] // Медицинский совет. - 2012. - № 10. - С. 12-19.

5. Малиничева Ю.В. Ожирение и метаболические изменения у больных ХОБЛ - попытки фенотипирования / Ю.В. Малиничева// Сборник материалов 36-й итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ имени А.И Евдокимова. - 2014. - С. 88-89.

6. Малиничева Ю.В. Ожирение как фенотипический критерий у больных хронической обструктивной болезнью легких / Ю.В. Малиничева // Сборник материалов первого университетского фестиваля терапевтической науки. - 2014. — С. 52-53.

7. Малиничева Ю.В. Особенности клинических проявлений метаболических нарушений у больных хронической обструктивной болезнью легких. Материалы XXXV итоговой конференции молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова / Ю.В. Малиничева, Е.И. Саморукова // Медицинский совет. - 2013. - № 11. - С. 93-94.

8. Метаболические факторы риска и хроническая обструктивная болезнь легких - патогенетические параллели / Ю.В. Малиничева, Е.И. Саморукова, B.C. Задионченко [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки — к практике». - 2013. - С. 354-355.

9. Механизмы сосудистого повреждения у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Жердева, Ю.В. Малиничева, О.И. Нестеренко [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов: «Интеграция знаний в кардиологии». - 2012. - С. 153.

10. Ожирение и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной болезнью легких: возможности фенотипирования / Ю.В. Самулеева, B.C. Задионченко, В.В. Ли [и др.] // Пульмонология. - 2014. - № 5. -С. 32-38.

11. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных с нормальной массой тела и ожирением / Ю.В. Малиничева, Е.И. Саморукова, Т.В. Адашева [и др.] // Сборник материалов VIII национального конгресса терапевтов. - 2013. - С. 177-178.

12. Оценка поражения сосудистой стенки у больных хронической обструктивной болезнью легких. Материалы московского международного

форума кардиологов / Е.И. Саморукова, Ю.В. Малиничева, Т.В. Адашева [и др.] // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. - С. 152.

13. Плейотропные эффекты антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана у больных с коморбидной патологией: артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Саморукова, Ю.В. Малиничева, Т.В. Адашева [и др.] // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13. - № 2S. - С. 104.

14. Плейотропные эффекты мертенила у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Саморукова, Т.В. Адашева, Ю.В. Малиничева [и др.] // Сборник материалов XXI Российского национального конгресса «Человек и Лекарство». - 2014. - С.96.

15. Плейотропные эффекты розувастатина у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Саморукова, В.В. Ли, Ю.В. Малиничева [и др.] // Лечащий врач. - 2013. - № 7. - С. 103-107.

16. Применение антагониста рецепторов ангиотензиногена II валсартана у больных с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Материалы московского международного форума кардиологов / Ю.В. Малиничева, Е.И. Саморукова, B.C. Задионченко [и др.] // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - № 12. -С. 111.

17. Распределение метаболических факторов у больных хронической обструктивной болезнью легких / Ю.В. Малиничева, Е.И. Жердева, О.И. Нестеренко [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». - 2012. - С.282.

18. Современные аспекты антигипертензивной терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких / В.В. Ли, B.C. Задионченко, Ю.В. Малиничева [и др.] // Доктор.Ру. - 2013. - № 8 (86). - С. 35-40.

19. Состояние системного воспаления и дисфункции эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких на фоне терапии мертенилом / Е.И. Саморукова, Ю.В. Малиничева, Т.В. Адашева [и др.] // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: от науки — к практике». -2013. - С. 483-484.

Тираж: 100 экз. Заказ № 175 Отпечатано в МедТА-Принт Подписано в печать: 17.06.2015 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 32.