Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комплексный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком

На правах рукописи

КАТЕЛЬНИЦКАЯ Оксана Васильевна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА И КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

14.01.12 -Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5[П7 ¿«и (г

005559775

Ростов-на-Дону - 2015

005559775

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кит Олег Иванович

Официальные оппоненты: Стойко Юрий Михайлович - доктор медицинских

наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный Медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой хирургии с курсом травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей

Фокин Алексей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой хирургии факультета дополнительного профессионального образования

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российский Федерации.

/V /з ¿V

Защита диссертации состоится " " ' ' 2015 г. в __ часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, 14 линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте www.rnioi.ru ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

А-С-

Автореферат разослан _"___2015 г.

Ученый секретарь совета

по защите докторских и кандидатских диссертаций^'*

доктор медицинских наук, профессор _ —_ ' ¿х Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболии. Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% онкологических пациентов. Риск возникновения тромботических осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой и химиогормонтерапии (Макацария А.Д., 2011, Чисов В.И.,2011, Кириенко А.И., 2012, Piazza G., 2013).

Установлено, что обширные оперативные вмешательства на органах брюшной полости сопровождаются развитием предтромботического состояния: активацией сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, выраженным угнетением фибринолиза. Поэтому зачастую у онкологических больных регистрируются высокие уровни маркеров тромбинемии (Момот А.П.,2011, Шевченко Ю.Л., 2011, Pabianger I., 2013).

Выявление высоких концентраций в плазме маркеров тромбинемии (РФМК, антитромбин, Д-димер) позволяет обнаружить склонность к тромбозам и является обоснованным показанием для поиска тромботических осложнений объективными методами (Шилова А.Н., 2013). Тем не менее, стандартные коагулологические тесты не показывают компенсацию или прогрессирование гиперкоагуляционного синдрома в послеоперационном периоде на фоне применения профилактических доз антикоагулянтов. Реализуются коагуляционные нарушения в высокий процент послеоперационных тромботических осложнений на фоне антикоагулянтной профилактики у онкологических больных (Connoly G.C., 2013, Rautou P.E., 2013).

До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогенного риска при разных видах онкологической патологии, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность

применения при данной патологии различных антикоагулянтов и антиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метастазирования опухолей и выживаемости больных (Кириенко А.И., 2012, Khorana A.A., 2013, Lief L.A., 2013).

Соответственно встает вопрос о необходимости внедрения в клиническую практику высокочувствительных методов лабораторной диагностики системы гемостаза. Они позволят диагностировать претромботическое состояние системы гемостаза, назначить комплекс лечебных и профилактических мероприятий для медикаментозной коррекции выявленных нарушений и предупреждения развития тромботических осложнений, оценить адекватность проводимого лечения (Савченко В.Г., 2011, Колядко H.H., 2012, Мамаев А.Н., 2014, Walenga J.M., 2012).

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболии, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики.

Цель работы: повысить эффективность профилактики тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком в послеоперационном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить степень риска развития тромбоза у больных злокачественными опухолями желудка и толстой кишки и изучить особенности исходного состояния системы гемостаза.

2. Сравнить динамику изменений показателей гемостаза при различных режимах назначения низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики в послеоперационном периоде у онкологических больных.

3. Оценить частоту венозных тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными опухолями желудка и толстой кишки в послеоперационном периоде в течение месяца в зависимости от способа антикоагулянтной профилактики.

4. Предложить оптимальную схему антикоагулянтной профилактики для уменьшения риска послеоперационных тромбоэмболических осложнений у больных раком желудка и колоректальным раком.

Научная новизна работы

Впервые проведено динамическое изучение системы гемостаза в послеоперационном периоде у больных раком желудка и толстой кишки с использованием высокочувствительного глобального метода оценки свертывающей системы.

Создан алгоритм индивидуально подбора дозы низкомолекулярного гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде на основе динамического контроля состояния системы гемостаза.

Получена приоритетная справка на патент РФ «Способ профилактики развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком» №2014126045 (042329); заявл. 26.06.2014.

Практическая значимость работы

Доказана необходимость использования глобального теста оценки свертывающей системы в подборе профилактической дозы низкомолекулярного гепарина у онкологических больных в послеоперационном периоде.

Показана эффективность индивидуальной дозы низкомолекулярного гепарина в профилактике венозных тромбоэмболических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение высокочувствительного глобального теста оценки гемостаза в раннем послеоперационном периоде позволяет выявить состояние гиперкоагуляции на фоне применения стандартной дозы низкомолекулярного гепарина.

2. У больных раком желудка и колоректальным раком профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде должна осуществляться на основании индивидуального подбора дозы низкомолекулярного гепарина согласно показателям скорости роста сгустка, определяемого с помощью «Регистратора тромбодинамики 2»

Внедрение результатов исследований в практику

Полученные результаты внедрены в практику отделения хирургии клиники ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, отделения хирургии КБ №1 ЮОМЦ ФМБА России, отделения хирургии МБУЗ БСМП г.Ростова-на-Дону. Разработанные подходы к патогенетическому использованию различных методов профилактики и лечения ВТЭО имеют важное прогностическое значение и могут быть применены в практике отделений хирургии, а также в учебных обучающих программах на кафедрах хирургии.

Апробация работы

Результаты проведенных исследований обсуждены на научно-практических конференциях врачей г.Ростова-на-Дону, Ростовской области (2012, 2013), Российско-Украинском венозном форуме «От Днепра до Дона» (Ростов-на-Дону, 2013), конференции ассоциации флебологов России (Н.Новгород, 2014), Двадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва,2014), 7-ом Санкт-Петербургском венозном форуме (Санкт-Петербург, 2014). В декабре 2014 года проведена апробация диссертационной работы на ученом совете в РНИОИ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 6 области исследования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура н объем работы

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (главы 111,IV), обсуждения и результатов (глава V), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 270 источников, из них 66 — отечественных и 204 иностранных. Работа содержит 64 таблицы и 22 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов исследования

В исследование включены 216 пациентов, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института, которым выполнялись различные плановые оперативные вмешательства по поводу рака желудка и колоректального рака с 2012 по 2014г. Критериями исключения были наличие острой стадии ВТЭО, геморрагический синдром в дооперационном периоде.

При анализе зависимости частоты послеоперационных ВТЭО от локализации первичного очага опухоли достоверной закономерности не выявлено (р=0,37) (табл. 1). Следовательно, считаем возможным включение в исследуемые группы и сравнение результатов больных раком желудка и толстой кишки.

В исследование вошли пациенты от 29 до 88 лет. Средний возраст больных составил 62,17 года. Распределение по полу выявило некоторое преобладание мужского пола (51,31%) против женского (47,69%). Из 216 пациентов, 102 (48,15%) диагностирован рак желудка, у остальных 114 (51,85%) - колоректальный рак. У больных установлена I стадия заболевания в 2,78% случаях, II стадия - в 31,94%, III стадия - 40,28% и IV стадия - 25,0%. Распределение по гистотипу показало, что наиболее часто встречалась аденокарцинома (81,48%). Перстневидноклеточный рак верифицирован в 10,65% случаев. Сравнительно редко встречалась гастроинтестинальная стромальная опухоль (1,85%) и недифференцированный рак (2,78%).

Таблица 1

Тромботические осложнения на 7-10 сутки после операции.

Наличие тромбоза вен Больные раком желудка (п=104) Больные колоректальным раком (п=112) Итого Р

Дистальный тромбоз 7 (6,73%) 6 (5,36%) 13 р=0,77

Проксимальный тромбоз 14 (13,46%) 16(14,29%) 30 р=1,0

Венозный тромбоз с ТЭЛА 1 (0,96%) 4 (3,57%) 5 р=0,37

Примечание: р - 0,51 - значимость различий между частотой тромботических осложнений

у больных раком желудка и колоректальным раком.

Радикальные оперативные вмешательства были выполнены 80 (78,43%) больным раком желудка, циторедуктивные - у 24 (23,53%). Среди пациентов больных колоректальным раком радикальные операции произведены 82 (71,93%), циторедуктивные - 30 (26,32%) больным (табл. 2).

Согласно цели и задачам исследования все пациенты в зависимости от способа проводимой антикоагулянтной профилактики венозных тромботических осложнений были разделены на три сопоставимые группы.

Контрольную (первую) группу составили 75 пациентов, не получавших антикоагулянтную профилактику. Группа сравнения (вторая) - 77 больных,

получавших стандартную профилактическую дозу антикоагулянтов, рекомендованную Ассоциацией флебологов России (эноксапарин 40 мг в сутки подкожно). Основную (третью) группу составили 64 пациента, которым профилактическая доза антикоагулянта (эноксапарин) была подобрана на основании исследования системы гемостаза и показателях «Регистратора тромбодинамики - 2». Во всех группах пациентам проводилась механическая профилактика тромботических осложнений в виде использования госпитального противоэмболического трикотажа и эластичных бинтов длинной растяжимости.

Таблица 2

Распределение больных по характеру оперативных вмешательств._

Характер оперативного вмешательства 1 группа 2 группа 3 группа Всего

Радикальные Рак желудка 27 (36,0%) 28 (36,36%) 25 (39,06%) 80 Р12=0,79; Р1з=0,77; Ргз =0,57.

Колоректапьный рак 30 (40,00%) 31 (40,26%) 21 (32,81%) 82 Р12 =0,79; Р13=0,32; Ргз =0,18.

Циторедук-тивные и паллиативные Рак желудка 8 (10,67%) 10 (12,99%) 6 (9,38%) 24 Р12=0,79; Р1з=0,77; Р23=0,57.

Колоректальный рак 10 (13,33%) 8 (10,39%) 12 (18,75%) 30 Р12=0,78; Р1з =0,31; Р23=0,18.

Всего 75 77 64 216

Примечание: рц = - значимость различий между 1 и 2 группами; Рв= - значимость различий между 1 и 3 группами; Р2з= - значимость различий между 2 и 3 группами.

При сравнительной оценке исследуемых групп показано, что группы сопоставимы по возрасту, полу, локализации опухоли, по стадиям заболевания, по гистологическому строению и степени дифференцировки опухоли и факторам риска ВТЭО, объемам оперативных вмешательств, что позволяет провести корректные сопоставления результатов лечения.

Клиннко-лабораторные исследования

Всем больным исходно и в послеоперационном периоде проводилось динамическое исследование общеклинического и биохимического анализов крови, исследование свертывающей системы крови (АЧТВ, MHO, тромбиновое время, фибриноген, РФМК, D-димер), УЗТС магистральных вен верхних (при наличии клинических признаков тромбоза) и нижних конечностей, КТ-ангиопульмонография (при наличии клинических признаков ТЭЛА).

Кроме того, в третьей группе выполнено исследование системы лабораторной диагностики «Регистратор тромбодинамики Т-2» - ранний глобальный тест контроля плазменного гемостаза. Наиболее чувствительный для выявления рисков кровотечений и тромбообразования, основанный на видеомикроскопии роста фибринового сгустка от имитированной поврежденной сосудистой стенки. Метод разработан в Гематологическом научном центре РАМН. Процесс образования фибринового сгустка запускается тканевым фактором фиксированным на пространственной плоской поверхности в условиях, близких к условиям свертывания крови in vivo, а не во всем исследуемом объеме плазмы.

Методы статистического анализа

Процедура статистической обработки полученных данных проводилась на персональном компьютере типа IBM PC/AT с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1 и электронных таблиц Excel 2003. Анализ данных проводился с соответствии с рекомендациями учебного пособия по медицинской статистике (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 е.). При обработке данных оценивался характер распределения показателей согласно критерию Шапиро-Уилка. Значимость различий оценивалась с помощью критерия Манна Уитни, При сравнении связанных групп использовался критерий Вилкоксона. Для сравнения бинарных данных использовались точный критерий Фишера и Хи квадрат. Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01 и

р<0,001. Оценка возникновения послеоперационных тромбов осуществлялась с помощью метода множительных оценок Каплана Мейера. При представлении данных приводились в качестве меры центральной тенденции среднее (М) и медиана (Ме). Для характеристики вариабельности показателей (меры рассеивания) использовали стандартное отклонение (б) и, при распределении данных резко отличного от нормального, значения квартилей (нижний квартиль-(Ь(3), верхний квартиль- (и<3)). Для характеристики связей признаков использовались использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (г): |г|<0,25 - слабая корреляция; 0,25<|г|>0,75 - умеренная корреляция; |г|>0,75 -сильная корреляция.

Результаты исследования

С целью подтверждения эффективности и целесообразности предлагаемой нами методики медикаментозной профилактики послеоперационных тромботических осложнений проанализированы результаты исследуемых групп больных.

Оценка проводилась по следующим параметрам: динамика показателей коагулограммы, регистрация ВТЭО и кровоточивости. В третьей группе дополнительно исследовали изменения показателей тромбодинамики на 1 сутки и 7-10 сутки послеоперационного периода.

У больных в трех группах при предоперационном обследовании наблюдалась тенденция к гиперкоагуляции, что выражалось в увеличении средних показателей уровня фибриногена, РФМК и О-димера. (рис. 1).

Хирургическое лечение приводит к повышению уровня фибриногена и его производных, что наиболее выражено в контрольной группе. Так отмечены значительное повышение уровня фибриногена (5,02 г/л), РФМК (13,42 мг/100мл) и О-димера (1,35 мкг/мл). В первой группе зарегистрирован дефицит уровня антитромбина (79,32%) к 7-10 суткам.

г/л

5,02 4,121—

Фибриноген

5,07

¿=4

***

4,42,

На

...

4,49

4,76

1 группа 2 группа 3 группа РФМК

мг/100 мл

20

15 10

13,42

7,34

120 10080 604020 0^

12,63

1 группа 2 группа 3 группа

Антитромбин

92,29 89,77

79,32 /вна 83,88

/.......

***

¡,03 87,34

м

мкг/мл

1,4

1,2

1 0,8 0,67

0,6

0,4

0,2

0

Р-димер

1,21

0,621

1,12 Ш

шж 0,97

\ Л**

I **

Р13

Рц

Ргз

8,15 1***

к 6,49 6,77

рЗ

а Р^рз ( Ну

1 группа 2 группа 3 группа

] Показатели до операции

I Показатели на 7-70 сутки после операции

Р12 ■ (р<0,05) значимость различий между 1 и 2 группами

Р1З - (р<0,05) значимость различий между 1 и 3 группами

Ргз ■ (р<0,05) значимость различий между 2 и 3 группами

* - (р<0,05) значимость различий между показателями до и после операции

** - (р<0,01) значимость различий между показателями до и после операции

*** - (р<0,001) значимость различий между показателями до и после операции

1 группа 2 группа 3 группа

Рис. 1. Динамика показателей фибриногена, О-димера, РФМК и антитромбина в группах до и на 7 -10 сутки после операции.

Следовательно, состояние тромботической готовности только прогрессирует к данному сроку и, соответственно, повышает риск развития ВТЭО. Частота венозного тромбоза в контрольной группе была максимальной и составила 30,67%.

Во второй группе со стандартной схемой профилактики ВТЭО также к началу второй недели выявлены высокие уровни РФМК (12,63 мг/100мл) и Э-димера (1,12 мкг/мл), но в меньшей степени. Менее выражена депрессия естественного антикоагулянта АТ (83,88%). Обращает на себя внимание тенденция к снижению уровня антитромбина в послеоперационном периоде во всех группах, причем для 1 и 2 групп это снижение статистически значимо (р<0,001).

Общепринятым явлением считается снижение уровня РФМК при адекватной гепаринотерапии. Поэтому во второй группе можно предположить, что используется недостаточно эффективная доза антикоагулянта для коррекции тромботической готовности онкологических больных (РФМК -12,63 мг/100мл) (рис. 1).

При анализе показателей свертывающей системы группы с индивидуальным подбором дозы антикоагулянта отмечено статистически достоверное отсутствие депрессии уровня антитромбина в послеоперационном периоде (87,34%), незначительная динамика РФМК(6,66 мг/100мл). Учитывая, что О-димеры достаточно долго циркулируют в крови (период полувыведения составляет более 24 часов), а также ранний послеоперационный период, значительная регрессия ко второй недели данного параметра не выявлена (1,21 мкг/мл).

По результатам показателей коагулограммы к 7-10 суткам выявлена наиболее полная коррекция маркеров тромбинемии при использовании метода подбора дозы НМГ.

При сравнении подгрупп пациентов с венозным тромбозом и отсутствием последнего по показателям дооперационного обследования

обнаружено, что достоверную значимость имеет только уровень антитромбина (табл. 3,4). Однако при индивидуальном подборе дозы НМГ данная значимость нивелируется, поскольку эффективная доза последнего предотвращает снижение уровня антитромбина в послеоперационном периоде (табл. 5).

Таблица 3

Сравнение исходных показателей пациентов 1 группы с наличием и без __тромбоза после операции.__

Показатель Отсутствие тромбоза (п=49) Наличие тромбоза (п=26) Р

Среднее (М) Стандартное отклонение (в) Среднее (М) Стандартное отклонение (в)

Фибриноген (г/л) 4,16 1,02 4,02 1,47 0,26

Антитромбин (%) 95,06 14,18 87,08 14,05 0,029

РФМК (мг/100мл) 7,72 4,91 6,40 3,72 0,67

Ц-димер (мкг/мл) 0,67 0,38 0,66 0,36 0,98

Примечание: р -значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений.

Таблица 4

Сравнение исходных показателей пациентов 2 группы с наличием и без тромбоза __после операции.__

Показатели пациентов до оперативного вмешательства Отсутствие тромбоза (п=60) Наличие тромбоза (п=17) Р

Среднее (М) Стандартное отклонение (э) Среднее (М) Стандартное отклонение (э)

Фибриноген (г/л) 4,42 1,20 4,38 1,22 0,98

Антитромбин (%) 91,50 14,74 83,65 12,86 0,046

РФМК (мг/100мл) 8,29 6,33 7,55 4,38 0,85

П-лимер (мкг/мл) 0,60 0,34 0,70 0,37 0,24

Примечание: р -значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений.

Таблица 5

Сравнение исходных показателей подгрупп пациентов 3 группы с наличием и без _ тромбоза в послеоперационном периоде.__

Показатели пациентов до оперативного вмешательства Отсутствие тромбоза (п=59) Наличие тромбоза (п=5) Р

Среднее (М) Стандартное отклонение (в) Среднее (М) Стандартное отклонение (б)

Фибриноген (г/л) 4,54 2,55 3,99 1,00 0,64

Антитромбин (%) 87,90 15,23 89,60 8,59 0,81

РФМК (мг/100мл) 6,42 3,16 7,40 3,19 0,51

О-димер (мкг/мл) 0,96 1,04 1,04 0,56 0,88

Примечание: р -значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений.

Таким образом, для онкологических больных исходные уровни фибриногена, РФМК и О-димера не показывают достоверной значимости в прогнозировании развития ВТЭО в послеоперационном периоде.

Для определения возможности прогнозирования послеоперационного тромбоза, по совокупности дооперационных показателей, был использован дискриминантный метод статистического анализа, позволяющий построить прогностическую модель на основании линейной комбинации показателей, с определением вклада каждого показателя в дискриминацию групп.

0 12 3 Кор. 1

Кор. 1 от Корня 2

о Отсутствие тромбоза ■ Дистальный тромбоз ♦ Проксимальный тромбоз

Рис. 2. Диаграмма рассеяния канонических значений дискриминантной модели для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в предоперационном периоде, а) - 1 группа, б)- 2 группа и в) - 3 группа.

В модели использовали все предоперационные показатели: пол, возраст, наличие отдаленных метастазов, вид операции, тромбоз в анамнезе, гистотип

рака, стадия рака, возраст, тест Каприни, АЧТВ, MHO, тромбиновое время, фибриноген, антитромбин, РФМК, D-димер, гемоглобин, гематокрит, уровень тромбоцитов (рис. 2).

Однако, существенного разделения на подгруппы с наличием ВТЭО и без последних на основании данных дооперационной коагулограммы и факторов риска ВТЭО не зафиксировано. Следовательно, достоверно спрогнозировать возникновение тромботических осложнений, полагаясь на предоперационные показатели затруднительно у онкологических больных. Это также подтверждает отсутствие сильных и значимых корреляций по Спирмену между возникновением тромбоза и показателями в контрольной и основной группах.

Во второй группе наиболее статистически значимым показателем в предоперационном периоде являются тромботические осложнения в анамнезе (г=0,304; р=0,0071) и в меньшей степени уровень антитромбина (г= -0,227; р=0,046).

Таким образом, совокупность перечисленных дооперационных показателей не может быть использована для выделения группы онкологических больных с наиболее высоким риском тромботических осложнений. Поэтому обоснованно применение высокочувствительных методов исследования системы гемостаза и своевременная коррекция обнаруженных нарушений свертывающей системы.

При анализе значений показателей тромбодинамики в основной группе в первые сутки послеоперационного периода средние параметры укладываются в границы нормокоагуляции на фоне стандартной профилактической дозировки антикоагулянта (эноксапаририн 40 мг в сутки), за исключением образования спонтанных сгустков в 6,25% случаях. Также обращает внимание, что показатели начальной и стационарной скоростей находятся на границе гиперкоагуляции, несмотря на применение эноксапарина (табл. 6). Таким образом, нам удалось выделить группу пациентов (26,56%) с недостаточным эффектом используемого антикоагулянта, у которой предположительно с

большей вероятностью возникнет венозный тромбоз в послеоперационном периоде. Данной категории больных увеличена доза антикоагулянта до 60 мг в сутки.

В 3 группе было произведено сравнение показателей тромбодинамики на первые сутки в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационного тромбоза (табл. 7).

При этом в подгруппе с ВТЭО зафиксированы более высокие уровни начальной и стационарной скоростей, уменьшение времени задержки роста сгустка (признаки гиперкоагуляции) (таб. 7).

Таблица 6

Показатели тромбодинамики в первые сутки после операции.

Показатель Среднее (М) Медиана (Ме) Нижний квартиль- о.<» Верхний квартиль- <и<» Станд. отклонение (5)

Плотность сгустка 28624 28906 26302 31089 3380

Стационарная скорость 28,48 28,00 25,05 31,40 4,571

Задержка роста сгустка 1,18 1,00 0,90 1,20 1,326

Начальная скорость роста сгустка 53,66 54,60 51,10 57,55 5,920

Размер сгустка 1136 1133 1045 1252 136,24

Спонтанные сгустки,% 0,34 0,00 0,00 0,00 1,394

Таблица 7

Сравнение показателей тромбодинамики пациентов 3 группы с наличием и без _тромбоза на 1 сутки после операции.__

Показатели пациентов до оперативного вмешательства Отсутствие тромбоза (п=59) Наличие тромбоза (п=5) Р

Среднее (М) Стандартное отклонение (8) Среднее (М) Стандартное отклонение Ы

плотность сгустка 28693 3431 27805 2884 0,43

стационарная скорость 28,24 4,61 31,30 3,29 0,057

Задержка роста сгустка 1,21 1,378 0,86 0,13 0,064

Начальная скорость роста сгустка 53,23 5,84 58,76 4,63 0,036

Размер сгустка 1132 138,30 1190,60 105,51 0,41

Спонтанные сгустки,% 0,00 0,000 4,40 2,88 0,0031

Примечание: р -значимость различий показателей в подгруппах пациентов без и с наличием послеоперационных тромботических осложнений.

Особенно значимым является регистрация спонтанных сгустков в подгруппе с тромботическими осложнениями, в которой из 5 пациентов у 4

был выявлен данный показатель, в то время как в подгруппе без ВТЭО не зафиксировано ни одного случая образования спонтанных сгустков (р<0,00001).

Дискриминантная статистическая модель на основе измеренных показателей тромбодинамики показала, что больные четко разделены на подгруппы без тромбоза и с наличием последнего с высоким прогнозом (98,44%) (рис. 3).

Кор.1 от Корня 2

® Отсутствие тромбоза ■ Дистапьный тромбоз ♦ Проксимальный тромбоз

Рис. 3. Диаграмма рассеяния канонических значений дискриминантной модели 3 группы для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании лабораторных показателей

тромбодинамики.

Один из пациентов с ВТЭО попадает в подгруппу без тромбоза, так как у него не зафиксировано наличие спонтанных сгустков. Это можно наблюдать и в матрице классификации (таб. 8).

Из приведенных данных можно сделать вывод, что наибольшее значение в различие между указанными подгруппами вносит процент спонтанных сгустков, в меньшей степени размер фибринового сгустка. Остальные показатели прогностической ценностью не обладают (таб. 8-Ю).

Таблица 8

Матрица классификации 3 группы для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей тромбодинамики пациентов после операции.

Строки: наблюдаемые классы Столбцы: предсказанные классы

Процент Отсутствие тромбоза Дистальный тромбоз Проксимальный тромбоз

Отсутствие тромбоза 100,00 59 0 0

Дистальный тромбоз 100,00 0 2 0

Проксимальный тромбоз 66,67 1 0 2

Всего 98,44 60 2 2

Таблица 9

Статистическая значимость показателей модели для прогнозирования послеоперационных тромбозов в 3 группе на основании показателей тромбодинамики _пациентов в 1 сутки послеоперационного периода._

Показатель р-уровень

Плотность сгустка 0,54

Стационарная скорость 0,83

Задержка роста сгустка 0,97

Начальная скорость роста сгустка 0,21

Размер сгустка 0,095

Спонтанные сгустки,% 0,000000

Таблица 10

Стандартизированные коэффициенты для канонических переменных модели для прогнозирования послеоперационных тромбозов в 3 группе на основании показателей _тромбодинамики пациентов в послеоперационном периоде._

Показатель Стандартизированный коэффициент

Плотность сгустка (усл. ед.) 0,002451

Стационарная скорость (мкм/мин) -0,076398

Задержка роста сгустка (мин) 0,014291

Начальная скорость роста сгустка (мкм/мин) -0,249129

Размер сгустка (мкм) 0,360622

Спонтанные сгустки, (мин) -0,997055

Таким образом, в группе с индивидуальным подбором профилактической дозы антикоагулянта дискриминантный метод позволяет определить вклад каждого показателя в дискриминацию групп и показать, что наибольшим

прогностическим значением обладает параметр - наличие спонтанных сгустков.

Следовательно, использование глобального метода оценки свертывающей системы позволяет получить важную информацию для прогнозирования тромботических осложнений и оценки эффективности гепаринопрофилактики, что позволяет осуществить индивидуальный подбор дозы антикоагулянтной профилактики.

Схожие данные получены при анализе частоты ВТЭО в послеоперационном периоде. Так частота венозного тромбоза, зарегистрированная в первой группе, составила 30,67%. При использовании стандартной дозы антикоагулянта эпизоды венозного тромбоза выявлены у 16,88% больных. Наилучший показатель достигнут в третьей группе с индивидуальным подходом к профилактике ВТЭО - 6,25%. Таким образом, высокие уровни маркеров тромбинемии соответствуют частоте развития ВТЭО в группах.

** • (р«0,05) значимость различий между 1 и 2 группами ■** - (р<0,05) значимость различий между 1 и 3 группами ** • (р<0.05) значимость различий между 2 и 3 группами

Рис. 4. Доля пациентов (%) с клинически значимым венозным тромбозом в послеоперационном

периоде

Клинически значимыми проявлениями ВТЭО являются проксимальный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии. Из рисунка 4 наглядно видно меньшая частота клинически значимых ВТЭО как на 7-10 сутки, так и через 1 месяц после оперативного вмешательства в основной группе. Данный показатель указывает на эффективность предложенной методики.

Основываясь на вышеперечисленных данных можно сделать вывод, что при индивидуальном подборе дозы НМГ у онкологических пациентов осуществляется наиболее эффективная коррекция состояния тромботической готовности. Так проведенная терапия анти коагулянтам и с подобранной дозой НМГ компенсировала у большинства пациентов нарастающую в послеоперационном периоде тромбинемию (92,19%).

При учете показателей коагулограммы и тромбодинамики выявлена высокая вероятность прогнозирования тромботических осложнений в послеоперационном периоде. Так, достоверный прогноз развития ВТЭО в послеоперационном периоде показывают тромботический анамнез, наличие спонтанных сгустков при применении теста тромбодинамики, уровень антитромбина.

С целью оценки безопасности предложенной схемы оценена кровоточивость в послеоперационном периоде. Наибольшая частота петехиальных высыпаний и экхимозов обнаружена в контрольной группе, что объясняется гиперфибринолизом и выраженной депрессией антитромбиновой активности крови. Зарегистрировано по одному эпизоду кровотечения в первой и третьей группах с источником из хирургического доступа. При этом ни в одном из случаев не было выявлено сопутствующих геморрагических высыпаний. Следовательно, эпизоды кровотечения не связаны с использование антикоагулянтов.

Следовательно, обе схемы применения антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО безопасны по частоте геморрагических осложнений (табл. 11).

Таким образом, в результате проведенных исследований на основании полученных клинических данных, проведенных функциональных и лабораторных современных методов, выработана тактика профилактики ВТЭО тяжелого в клиническом отношении контингента больных раком желудка и колоректальным раком.

Таблица 11

Сравнение частоты кровоточивости в послеоперационном периоде_

Кровоточивость 1 группа 2 группа 3 группа Всего

п Нет кровоточивости 63 (84%) 69 (89,61%) 60 (95,24%) 192 Р12=0,29 Р1з =0.024 Р23 =0.08

п экхимозы на коже 11 (14,67%) 8(10,39%) 2(3,17%) 21

п Кровотечение 1 (1,33%) 0 (0,00%) 1 (1,59%) 2

п Всего 75 77 63 215

Примечание Значимость различий между всеми сравниваемыми группами р=0,044

Р12= - значимость различий между 1 и 2 группами Ри = - значимость различий между 1 и 3 группами ргз = - значимость различий между 2 и 3 группами.

Учитывая вышеизложенное нами предложен алгоритм индивидуальной профилактики тромбоэмболических осложнений (рис. 5).

Рис. 5. Алгоритм профилактики ВТЭО у пациентов раком желудка и толстой кишки.

23

ВЫВОДЫ

1. Больные, страдающие раком желудка и колоректальным раком, имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений на этапе хирургического лечения не зависимо от локализации первичного очага (р=0,37), гистотипа опухоли (р=0,44), стадии заболевания (р=0,62), что обусловлено высоким уровнем фибриногена и его производных.

2. На фоне применения стандартной профилактической дозы низкомолекулярного гепарина (эноксапарин 40 мг в сутки) в послеоперационном периоде наблюдается нарастание активации внутрисосудистого свертывания крови (фибриноген - 5,07 г/л, РФМК - 12,63 мг/100мл и О-димер - 1,12 мкг/мл, р<0,001).

3. Применение теста тромбодинамики в раннем послеоперационном периоде позволяет выявлять гиперкоагуляцию у 26,56% онкологических больных, на основании чего проводится коррекция дозы низкомолекулярного гепарина, что снижает состояние тромботической готовности в послеоперационном периоде (фибриноген - 4,76 г/л, р<0,01 и РФМК - 6,77 мг/100мл, р<0,01) и восстанавливает уровень естественного антикоагулянта (антитромбин - 87,34%, р=0,008). В 6,25 % случаев зарегистрировано появление спонтанных сгустков. Выявлена статистическая зависимость последних с ВТЭО (р=0,0031).

4. Частота венозных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде у больных раком желудка (21,15%) и колоректальным раком (23,21%) сопоставимы (р=0,27). Наибольшее количество ВТЭО зарегистрировано в группе без использования медикаментозной профилактики (30,67%) после оперативного вмешательства. При использовании стандартной дозы эноксапарина частота ВТЭО снизилась до 16,88%. Наименьшая частота ВТЭО отмечена в группе с индивидуальным подбором дозы антикоагулянта — 6,25 % (р=0,0041).

5. При выявлении гиперкоагуляции по стационарной и начальной скоростях роста сгустка необходимо увеличение дозы низкомолекулярного гепарина на 50%. При регистрации нормокоагуляции доза антикоагулянта остается стандартной (эноксапарин 40 мг).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии тромботического анамнеза и/или отрицательной динамики уровня антитромбина у больного раком желудка и колоректальным раком рекомендован активный поиск тромботических осложнений в послеоперационном периоде (УЗТС до активизации пациента и перед выпиской, контроль уровня О-димера).

2. Онкологическим больным с высоким риском венозных тромбоэмболических осложнений необходимо контролировать влияние антикоагулянта на систему гемостаза с использованием высокочувствительных методов исследования свертывающей системы, таких как «Регистратор тромбодинамики-2».

3. При выявлении гиперкоагуляции по скорости роста сгустка в первые сутки послеоперационного периода у пациентов, страдающих раком желудка и колоректальным раком, требуется увеличение дозы антикоагулянта.

4. Появление спонтанных сгустков при исследовании тромбодинамики является достоверно значимым признаком развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Кательницкая О.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений пациентов с раком желудка / О.В.Кательницкая, О.И.Кит // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона». - Ростов-на-Дону, 2013.-С. 85.

2. Кательницкая О.В. Новый подход к профилактике венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с онкопатологией / О.В.Кательницкая, О.И.Кит // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона». - Ростов-на-Дону, 2013. - С. 86.

3. Кательницкая О.В. Результаты длительной профилактики повторных венозных тромбоэмболических осложнений / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, В.А.Юдин // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона». - Ростов-на-Дону, 2013. - С. 96.

4.Кательницкая О.В. Особенности лечения венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, Н.Г.Сапронова // Материалы Российско-Украинского венозного форума «От Днепра до Дона». -Ростов-на-Дону, 2013. - С. 96.

5.Кательницкая О.В. Комплексный подход к профилактике тромбоэмболических осложнений пациентов с раком желудка / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Простов // Кубанский научный медицинский вестник.-2013.-№4 -С.68-70.

6.Кательницкая О.В. Отдаленные результаты лечения тромбозов глубоких вен нижних конечностей и их осложнений / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Кательницкий // Кубанский научный медицинский вестник,-2013.- №4 -С.84-86.

7.Кательницкая О.В. Особенности гемостаза и антикоагулянтной профилактики у онкологических больных / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Простов // Флебология.-2014.- Т.8, №2.-С. 73-74.

8.Кательницкая О.В. Клиническая значимость определения генетического полиморфизма тромбофилии при протезировании крупных суставов / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, В.Д.Сикилинда, А.В.Алабут, А.В.Иващенко // Флебология.-2014,- Т.8, №2.-С. 79.

9.Кательницкая О.В. Результаты лечения эмбологенных венозных тромбозов нижних конечностей / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, О.Л.Ерошенко // Флебология.-2014,- Т.8, №2.-С. 86-87.

10. Кательницкая О.В. Тактика лечения острого периферического флеботромбоза / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий // Сборник научных трудов первой конференции Адыгеи.-Майкоп,2014.-С.45-46.

11.Кательницкая О.В. Профилактика тромбоэмболичеких осложнений у пациентов с раком желудка / О.В.Кательницкая, О.И.Кит // Сборник научных трудов первой конференции Адыгеи.-Майкоп,2014.-С.46-48.

12.Кательницкая О.В. Комплексный контроль проведения антикоагулянтной терапии при лечении венозных тромбозов / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, А.В.Иващенко // Материалы 7-го Санкт-Петербургского венозного форума Актуальные вопросы флебологии.-Санкт-Петербург,2014.-С. 22-24.

13.Кательницкая О.В. Определение длительности терапии периферических венозных тромбозов / Кательницкая О.В. Кательницкий И.И., Простое И.И., Ерошенко О.Л., Юдин В.А. // Вестник Российской военно-медицинской академии.-2014.-№2(46).-С.347-348.

14. Кательницкая О.В. Тактика ведения больных с эмбологенными венозными тромбозами нижних конечностей / О.В.Кательницкая, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, О.Л.Ерошенко // Материалы XIII съезда кардиологов Юга России.-Ростов-на-Дону .-Ростов-на-Дону ,2014.-С.60.

15. Кательницкая О.В. Особенности антикоагулянтной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Простов, А.В.Иващенко, К.А.Туманова // Медицинский вестник Юга России РостГМУ.-2014.-№4.-С.69-76

16. Кательницкая О.В. Клиническая значимость Д-димера в послеоперационном периоде в онкохирургии / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Кательницкий, И.И.Простов, Н.К.Гусева // Материалы 20-го всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-Москва,2014.-Т.15.-№6.-С.165.

17. Кательницкая О.В. Антикоагулянтная терапия при флеботромбозе нижних конечностей пациентов с метастатическим поражением печени / О.В.Кательницкая, О.И.Кит, И.И.Кательницкий, И.И.Простов // Материалы 20-го всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов.-Москва,2014.-Т.15.-№6.-С.165.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время AT - антитромбин

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

КТ - компьютерная томография

MHO - международное нормализованное отношение

НМГ - низкомолекулярные гепарины

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии УЗТС - ультразвуковое триплексное сканирование

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3720. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88