Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная лимфотропная химиотерапия в комплексном лечении рака толстой кишки у больных старше 60 лет

I 003485188

На правах рукописи

Ивановский Сергей Олегович

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛИМФОТРОПНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕ 60 ЛЕТ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Ростов-на-Дону 2009

003485188

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ РОСЗДРАВА» (Г. КРАСНОДАР) И НОУ ВПО «КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук, профессор С.Г. Павленко

- доктор медицинских наук, профессор А. А. Маслов

- доктор медицинских наук, профессор И.И. Кательницкий

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «71» ЛС 2009 г. в часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан« ^ » У/ 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корр. РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В последние годы отмечается неуклонный рост онкологической заболеваемости в целом и колоректальным раком в частности. Только за последние 5 лет заболеваемость колоректальным раком выросла на 12%. В Российской Федерации доля колоректального рака в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта достигла 42% (Давыдов М.И. и соавт., 2008; Чиссов В.И. и соавт., 2008). В России в 2007 году стандартизованный показатель заболеваемости раком ободочной кишки составил 13,05 и раком прямой кишки 10,43 на 100 тысяч населения (Чиссов В.И. и соавт., 2008). Рост заболеваемости наблюдается практически во всех возрастных группах, но особенно он выражен в группе гериатрических больных (Сле-саренко A.C. и соавт., 2007). Более 50% всех случаев рака выявляются у людей в возрасте 60 лет и старше (Царьков П.В. и соавт., 2008; Amemiya Т. et al., 2007). У больных колоректальным раком старше 60 лет ситуация отягощается наличием как правило клинически выраженной сопутствующей патологии и снижением адаптационных механизмов (Брискин Б.Г. и соавт., 2006). Стереотипный подход к гериатрическому больному приводит часто к необоснованному отказу от лечения, что связано с ожиданием серьезных осложнений или смерти (Левашов В.А. и соавт., 2007). Применение новых комплексов лечебно-диагностических мероприятий позволяет провести радикальное лечение колоректального рака у гериатрических больных (Гончаров Ю.И. и соавт., 2007).

Для угнетения биологической активности опухоли у больных колоректальным раком в предоперационном периоде возможно применение эндолим-фатической химиотерапии, что повышает резектабельность опухоли за счет ее регресса и снижает частоту рецидивов на фоне низкой токсичности химиопре-паратов (Сидоренко Ю.С., 1998). В стадии поиска находится подбор оптимальной методики введения цитостатиков в лимфатическое русло у гериатрических больных, в том числе вызывает интерес лимфотропный способ. Требует уточнения подбор оптимальной схемы химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет в предоперационном периоде. Так неоднократно подтвер-

жденная эффективность схемы химиотерапии 5-ФУ/ЛВ в адъювантном лечении метастатического колоректального рака (Патютко Ю.И., 2009), позволяет предположить ее эффективность и в неоадъювантной химиотерапии колоректального рака. Высокая частота послеоперационных осложнений у больных колорек-тальным раком обуславливает актуальность поиска оптимальных методов их профилактики, начиная с момента госпитализации (Бондарь Г.В., 2009). Таким образом, рост заболеваемости колоректапьным раком, существенный сдвиг в возрастной структуре пациентов за счет преобладания лиц старше 60 лет, нерешенность целого ряда узловых вопросов, связанных с проведением неоадъювантной химиотерапии у больных указанной категории свидетельствуют об актуальности данной проблемы.

Цель исследования. Улучшить непосредственные результаты комплексного лечения рака толстой кишки у лиц старше 60 лет.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать новый способ неоадъювантной химиотерапии с непрямым лимфотропным введением водорастворимых цитостатиков, определить оптимальную схему химиотерапии при колоректальном раке, изучить частоту общих и местных осложнений неоадъвантной лимфотропной химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет.

2. Оценить влияние неоадъювантной лимфотропной химиотерапии на клинические проявления рака толстой кишки, на динамику размеров опухоли толстой кишки, на частоту создания первичного толстокишечного анастомоза у больных основной группы.

3. Изучить лечебный патоморфоз в опухолях толстой кишки после неоадъювантной лимфотропной химиотерапии с различным составом цитостатиков.

4. Изучить частоту послеоперационных осложнений у пациентов старше 60 лет после комплексного лечения с проведением неоадъювантной

лимфотропной химиотерапии и комплексом мер предоперационной профилактики послеоперационных осложнений.

Научная новизна работы. В диссертационной работе:

• Впервые разработан способ химиотерапии рака толстой кишки адаптированный к непрямому лимфотропному введению водорастворимых цитоста-тиков в предоперационном периоде, чем достигается уменьшение биологической активности опухоли на фоне малой частоты общих и местных побочных эффектов химиотерапии (патент РФ на изобретение №2290184 от 27.12.06).

• Впервые изучен лечебный патоморфоз, динамика клинических проявлений колоректального рака, изменение размеров опухоли, характер осложнений у больных колоректальным раком старше 60 лет после проведения курса неоадъювантной лимфотропной полихимиотерапии.

• Впервые изучено влияние неоадъювантной лимфотропной полихимиотерапии с применением комплекса профилактических мероприятий перед операцией на течение раннего послеоперационного периода больных колоректальным раком старше 60 лет.

Практическая значимость работы. Разработаны рекомендации для практической медицины по использованию способа неоадъювантной лимфотропной химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет, позволяющие улучшить непосредственные результаты комплексного лечения, что проявляется уменьшением клинических проявлений рака толстой кишки, частичной регрессией или стабилизацией опухоли, лечебным патоморфозом опухоли, малой частоты осложнений химиотерапии при использовании схемы 5-фторурацил/лейковарин. Это позволяет достичь у ряда больных данной группы операбельного и резектабельного состояния, увеличить частоту сфинктеро-сохраняющих операций и первичных анастомозов.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанные методики и практические рекомендации внедрены в клиническую практику Краснодарского клинического госпиталя для ветеранов войн, ФГУ Российского цен-

тра функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава (г. Краснодар). Научные положения используются в преподавании слушателям кафедр хирургии №1 факультета повышения квалификации и ППС ГОУ «Кубанского государственного медицинского университета», кафедры хирургических болезней Кубанского медицинского института.

Основное положение, выносимое на защиту.

Целесообразность применения неоадъювантной лимфотропной химиотерапии в комплексном лечении у больных колоректальным раком старше 60.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2009 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основные положения диссертации доложены в школе гастроэнтерологов ФГУ «РЦФХГ Росздрава» (2000-2008 гг.), на совместном заседании отдела ко-лопроктологии с курсом интраскопии факультета повышения квалификации и ППС, кафедры госпитальной хирургии, кафедры хирургии стоматологического и педиатрического факультетов, кафедры анестезиологии и реаниматологии факультета повышения квалификации и ППС ГОУ «Кубанского государственного медицинского университета».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала, методов исследования и лечения, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы, включает 193 отечественных и 90 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 31 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала, методов исследования и лечения

В основу исследования положены данные о 136 больных (76 больных основной и 60 - контрольной групп) старше 60 лет, впервые прооперированных по поводу колоректального рака I, II и III стадии. Исследования и лечение больных основной и контрольной групп проводились в Краснодарском клиническом госпитале для ветеранов войн, Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии г. Краснодара; в Краевой клинической больнице г. Краснодара в период с 2000 по 2006 г.

В основную группу наблюдаемых больных вошли 76 (100%) больных ко-лоректапьным раком старше 60 лет, которые получили курс неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, а так же у которых была проведена по определенной схеме предоперационная профилактика послеоперационных осложнений.

Из 76 больных колоректальным раком основной группы у 56 (73,7%) была опухоль прямой кишки, 20 больных (26,3%) имели опухоль ободочной кишки. Длительность анамнеза у больных, поступивших в плановом порядке, от момента появления первых клинических симптомов до момента операции колебалась в пределах от 1 месяца до 1,5 лет, и составила в среднем 7,7 месяцев в группе. У 11 (14,4%) больных опухоль толстой кишки явилась случайной находкой во время стационарного обследования по поводу какого-либо другого заболевания.

Из 60 больных колоректальным раком контрольной группы 45 (75%) имели опухоль прямой кишки, у 15 больных (25%) обнаружен рак ободочной кишки. Длительность анамнеза у больных, поступивших в плановом порядке, от момента появления первых клинических симптомов до момента операции так же колебалась в пределах от 1 месяца до 1 года, и составила в среднем 6,2 месяцев в группе.

Возрастной состав исследуемых групп отражен в таблице 1.

Таблица 1

Возрастной состав пациентов с колоректальным раком, абс. ч. (%)

Возраст больных Основная группа Контрольная группа

60-69 лет 21 (27,6) 38 (63,3)

70-79 лет 48(63,1) 19(31,7%)

80 лет и старше 7 (9,2) 3 (5%)

Всего 76 (100%) 60 (100%)

В основной группе мужчин было 58 (76,3%) больных, женщин - 18 (23,7%). Возраст пациентов колебался от 60 до 86 лет, средний возраст больных составил 73,2±0,9 лет.

В контрольную группу наблюдаемых больных вошли 60 больных старше 60 лет, из них 34 (56,7%) мужчин и 26 (43,3%) женщин в возрасте от 60 до 82 лет. Средний возраст больных контрольной группы составил 68,1±1,0 лет. Следует отметить, что наибольшая часть анализируемых больных основной группы, находилась в возрасте от 70 до 79 лет (63,1%), а наибольшая часть анализируемых больных контрольной группы находилась в возрасте от 60 до 69 лет (63,3%). Контрольная группа больных получила только хирургическое лечение колоректального рака, без проведения предоперационной лимфотропной химиотерапии, предоперационной профилактики послеоперационных осложнений, с минимальной коррекцией сопутствующей патологии.

При анализе сопутствующей патологии превалирующей явилась патология сердечно-сосудистой системы, которая наблюдалась у 68 (89,4%) больных основной группы и 41 (68,3%) - контрольной группы. Следующей по значимости явилась сопутствующая патология со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдалась у 44 (57,9%) пациентов основной и 16 (26,7%) - контрольной группы. Заболевания мочеполовой системы были выявлены у 42 (55,3%) больных основной и 10 (16,6%) - контрольной группы. Заболевания дыхательной системы - у 38 (50%) больных основной и 7 (11,7%) контрольной группы; про-

чие заболевания - у 52 (68,4%) больных основной и 19 (31,6%) - контрольной группы.

Наиболее часто встречалась II стадия (T3-4N0M0) заболевания: в 53 (69,7%) случаев - в основной и 44 (73,3%) - в контрольной группе. Реже встречалась III стадия (T1-4N1-2M0) заболевания: в 19 (25,0%) случаях - в основной и 13 (21,7%) - в контрольной группе. И еще реже I стадия (T1-2N0M0): всего в 4 (5,3%) случаях - в основной и 3 (5%) - в контрольной группе. Распределение больных по стадиям заболевания соответствует постхирургической патогисто-логической классификации pTNM.

Преобладающее большинство раков толстой кишки у больных исследуемой и контрольной группы имели строение аденокарцином различной степени дифференцировки (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных по типу гистологического строения опухоли, абе. ч. (%)

Гистологический тип опухоли Основная группа Контрольная группа

Высоко-дифференцированная аденокарцинома 10(13,1) 4(6,7)

Умеренно-дифференцированная аденокарцинома 47(61,8) 44 (73,3)

Низко-дифференцированная аденокарцинома 15 (19,7) 11(18,3)

Недифференцированный рак 3 (3,9) 1 (1.7)

Слизеобразующая аденокарцинома 1 (1,3) 0

Всего 76 (100%) 60 (100%)

По форме роста опухоли различались на экзофитные, которые встречались в 44 (57,9%) случаях в основной и в 39 (65%) - в контрольной группе. На эндофитные, которые встречались в 21 (27,6%) случаях в основной и в 13 (21,7%) - в контрольной группе и на смешанные, которые встречались в 11 (14,5%) случаях в основной и в 8 (13,3%) - в контрольной группе. Соотношение опухолей с различной формой роста отражено на рисунке 1.

На основании выше представленных данных следует, что по локализации, форме роста, гистологическому строению опухоли и стадии заболевания существенных различий между больными колоректальным раком старше 60 лет в

основной и контрольной группах не наблюдалось.

Экзофитный рост Эндофитныйросг смешанный

Рис. 1. Распределение больных колоректальным раком по форме роста опухоли.

Все 76 (100%) больных основной группы получили в предоперационном периоде курс неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, направленный на усиление противоопухолевого эффекта полихимиотерапии у больных раком толстой кишки и уменьшение общей и местной токсичности воздействия цито-статиков.

Методика лимфотропной химиотерапии Этапы этой методики лечения включают в себя следующее:

1. Прием детралекса в дозе по 2 таблетки 3 раза в сутки ежедневно на протяжении всего курса химиотерапии.

2. Применение низкомолекулярных антикоагулянтов: фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1 раз в сутки за 2-4 часа до введения химиопрепаратов ежедневно под контролем коагулограммы крови.

3. В положении больного лежа на спине производится накладывание манжетки от аппарата Рива-Роччи на нижнюю треть бедра и создание давления в манжетке 40 мм рт. ст. в течение всей процедуры ЛХТ (рис. 2).

Рис. 2. Манжетка на нижней трети бедра. Давление в манжетке поддерживается на уровне 40 мм. рт. ст.

4. Через 30 мин. подкожно производится введение 10 мг химотрипсина разведенного в 20-30 мл 0,5% раствора новокаина в области средней трети латеральной поверхности голени.

5. Еще через 5-7 минут на 0,5 см ниже места введения химотрипсина медленно подкожно вводятся водорастворимые химиопрепараты в суточной дозе (рис. 3).

Рис. 3. Введение химиопрепаратов.

6. Поддерживается давление в манжетке 40 мм. рт. ст. в течение еще 2 часов после введения химиопрепаратов.

7. После снятия манжетки, в месте предыдущего введения химиопрепаратов, подкожно вводится до 50 мл 0,5% раствора новокаина.

8. После введения новокаина производится эластичное бинтование нижних конечностей.

Данная процедура производится 1 раз в сутки в течение всего курса химиотерапии (5 суток).

Лимфотропное введение химиопрепаратов проводилось по 3 схемам. Шестьдесят больных (79%) прошли курс неоадьювантной лимфотропной полихимиотерапии по схеме 5-фторурацил/лейковарин: 5-фторурацил 425 мг/м2 и лей-коворин 20 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней. Средняя курсовая доза составила 4000 мг 5-фторурацила и 190 мг лейковарина. Семи больным (9,2%) проводилась лимфотропная монохимиотерапия 5-фторурацилом в средней курсовой дозе 3000 мг. Девяти больным (11,8%) проводилась лимфотропная полихимиотерапия 5-фторурацилом в средней курсовой дозе 3000 мг и 60 мг метотрексата. В этих двух случаях расчет дозы химиопрепаратов производился на кг веса тела: 5-фторурацил - 10 мг/кг и метотрексат - 0,2 мг/кг. Распределение больных в зависимости от схемы лимфотропной химиотерапии представлено на рисунке 4.

Рис. 4. Распределение больных в зависимости от схемы лимфотропной химиотерапии.

Оперативное лечение осуществлялось через 7-14 суток после окончания курса неоадьювантной лимфотропной химиотерапии, в среднем на 12 сутки. Всем больным была проведена биопсия с гистологическим исследованием

биоптата, выполнена радикальная операция с последующим гистоисследовани-ем макропрепарата и определением лекарственного патоморфоза.

Всем больным, включенным в работу, проводились эндоскопические, ультразвуковые, рентгеновские исследования. Для выявления сопутствующей сердечной патологии производилась ЭКГ, для коррекции функции внешнего дыхания - спирометрия.

Лечебный патоморфоз, индуцированный лимфотропной химиотерапией, определялся в препаратах, окрашенных по стандартным методикам.

Статистический метод применен при обработке данных клинического, биохимического и морфологического профиля. Результаты исследования обработали с использованием электронных таблиц «Microsoft Office Excel 2003» на компьютере серии IBM разностным методом вариационной статистики. Достоверность различий определяли по t-критерию Стьюдента, достоверными признавались различия при значениях р<0,05.

Результаты исследования

У больных основной группы после курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии (J1XT), непосредственно перед оперативным лечением, были выявлены благоприятные изменения в симптоматике колоректального рака, что представлено в таблице 3. Но необходимо отметить, что из 76 (100%) больных основной группы у 11 (14,4%) колоректальный рак и до курса ЛХТ протекал бессимптомно.

Таблица 3

Влияние лимфотропной химиотерапии на характер и частоту симптомов колоректального рака, абс. ч. (%)

Симптомы колоректального рака. Наличие симптомов до ЛХТ, п=76 Наличие симптомов, после ЛХТ, п=76

Болевой синдром 41 (53,9) 12 (15,8)

Запоры 32 (42,1) 11 (14,5)

Лентовидный стул 27 (35,5) 16 (21,0

Метеоризм 25 (32,9) 12 (15,8)

Примесь крови в кале 21 (27,6) 8 (10,5)

Псевдодефекации и тенезмы 11 (14,4) 6 (7,9)

Слизь в кале 8 (10,5) 4 (5,3)

Из 65 больных (100%) основной группы с клиническими проявлениями колоректального рака уменьшение симптоматики выявлено у 55-х (84,6%) больных (р<0,05), что выражалось в снижение выраженности болевого синдрома у 29-ти больных (38,1%), а так же в уменьшении или исчезновении запоров у 21-го больного (27,6%), примеси крови в кале у 13-ти (17,1%) больных, метеоризма у 13-ти (17,1%) больных, псевдодефекаций и тенезмов у 5-ти (6,5%) больных, слизистые выделения из анального канала у 4-х (5,2%) больных, лентовидный стул исчез у 11-ти (14,4%) больных. У 10 (13,2%) больных основной группы не было отмечено положительной динамики в клинической симптоматики колоректального рака после курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии.

Объективный эффект изучался по наличию или отсутствию у больных регрессии опухоли. При этом сравнивались размеры опухоли, полученные на УЗИ, компьютерной томограмме, фиброколоноскопии, ректороманоскопии или при трансректальном ультразвуковом исследовании до и после проведения курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии. Учитывался наибольший размер диаметра опухоли. Так же дополнительно фиксировались размеры опухоли на макропрепарате. У 11 (14,5%) больных колоректальным раком основной группы опухоль была размерами от 4,0 до 6,0 см; у 39 (51,3%) - от 6,0 до 8,0 см; у 9 (11,8%) - от 8,0 до 10,0 см; у 11 (14.5%) - от 10,0 до 12,0 см; и у 6 (7,9%) больных опухоль была больше 12 см по наибольшему размеру. Степень регресса опухоли после курса неоадъвантной лимфотропной химиотерапии отражена в таблице 4.

Таблица 4

Частота регрессии опухоли у больных КРР после неоадъювантной ЛХТ в зависимости от схемы химиотерапии, абс. ч. (%)

Схема химиотерапии Регрессия >50% Регрессия <50% Стабилизация

5-ФУ+лейковарин, п=60 5 (8,3) 30 (50,0) 25(41,7)

5-ФУ+метотрексат, п=9 1(11,1) 6 (66,7) 2 (22,2)

5-ФУ, п=7 0 2 (28,6) 5 (71,4)

Всего: п=76 6(7,9) 38 (50,0) 32 (42,1)

Из 76 (100%) больных основной группы у 38 (50%) больных наблюдалась регрессия опухоли до 50%, у 6-ти больных (7,9%) регрессия опухоли составила более 50%, у 32 больных (42,1%) размеры опухоли остались без изменения, полной резорбции не отмечено ни у одного больного. Таким образом из 76 (100%) больных основной группы у 44 (57,9%) отмечалась регрессия опухоли разной степени выраженности (р<0,05).

Наиболее выраженная регрессия опухоли отмечалась у больных со схемой химиотерапии 5-ФУ + метотрексат, но для этой схемы вместе с выраженным лечебным цитотоксическим воздействием на опухоль, так же наблюдались более тяжелые побочные эффекты химиотерапии в частности тяжелая нейтро- и тромбоцитопения. Что обусловило переход на менее токсическую схему для лимфотропной полихимиотерапии 5-фторурацил/лейковарин.

При выполнении 76 больным основной группы курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, был выявлен ряд осложнений, связанных с общим и местным цитотоксическим действием химиопрепаратов.

Побочные реакции, связанные с общетоксическим воздействием цитоста-тиков отмечались у 16 (21% п=76) больных, из них 9 (15%, п=60) больных получили лечение по схеме 5-фторурацил/лейковарин, 6 (66,7%, п=9) больных -по схеме 5-фторурацил/метотрексат, и 1 (14,3%, п=7) больной - монохимиотерапию 5-фторурацил. Характер и частота непосредственных и ближайших осложнений нео-адьювантной лимфотропной химиотерапии представлены в таблице 5,6.

Таблица 5

Характер и частота непосредственных осложнений при неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, абс. ч. (%)

Количество наблюдений Схема химиотерапии

5-ФУ, п=7 5-ФУ + метотрексат, п=9 5-ФУ + лейковарин, п=60 Всего, п=76

С осложнениями 1 (14,3) 6 (66,7) 9(15,0) 16 (21,0)

Без осложнений 6(85,7) 3 (33,3) 51 (85,0) 60 (79,0)

Непосредственные осложнения

Тошнота 1(14,3) КПД) 3 (5,0) 5 (6,6)

Рвота 1 (14,3) КП,1) 3(5,0) 5 (6,6)

Непосредственные побочные эффекты в виде тошноты и рвоты были отмечены в редких случаях, только у 5-ти (6,6%) больных: 3 больных получили лимфотропную химиотерапию по схеме 5-ФУ/ЛВ, 1 больной - по схеме 5-ФУ + метотрексат, и 1 больной - монохимиотерапию 5-ФУ. Тошнота появлялась чаще сразу после первой процедуры лимфотропного введения цитостатиков и носила постоянный характер, а рвота - сразу после второй или третьей процедуры и была, как правило, двух или трехкратно. Общетоксический эффект в виде тошноты и рвоты носил кратковременный характер и быстро купировался к концу курса химиотерапии.

Таблица 6

Характер и частота ближайших осложнений, при неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, абс. ч. (%)

Количество наблюдений Схема химиотерапии

5-ФУ, п=7 5-ФУ + метотрексат, п=9 5-ФУ + лейковарин, п=60 Всего, п=76

С осложнениями 1 (14,3) 6(66,7) 9(15,0) 16 (21,0)

Без осложнений 6 (85,7) 3 (33,3) 51 (85,0) 60 (79,0)

Ближайшие осложнения

Фотосенсибилизация 0 1(11,1) 0 1 (1,3)

Язвенный стоматит 0 1(11,1) 0 1 (13)

Лейкопения ниже 2,0x109/л 0 2 (22,2) 0 2 (2,6)

Лейкопения отЗ,9 до 2,0x109/л 1 (14,3) 3 (33,3) 7(11,7) 11 (14,5)

Тромбоцитопения ниже 100х109/л 0 1(11.1) 0 1(1,3)

Энтерит 1 (14,3) 1(11,1) 2(3,3) 4(5,3)

Умеренная лейкопения в пределах 2,5-3,9х109/л (в среднем 3,4х109/л) без выраженной тромбоцитопении была отмечена у 11-ти (14,5%) больных: 7 больных получили ЛХТ по схеме 5-ФУ/ЛВ, 3-е больных по схеме 5-ФУ + метотрексат, и 1 больной с монохимиотерапией 5-ФУ. В 6 (7,9%) случаях умеренная лейкопения лечения не требовала и самостоятельно купировалась. В 5 (6,6%) случаях умеренная лейкопения потребовала лечения в течении 3-5 суток с применением препаратов лейкогена, иммуномодулятора тамерита, и витаминов

группы В и С. Токсический эффект в этих случаях был кратковременным и легко купировался.

Наиболее грозным осложнением после курса неоадъювантной лимфо-тропной химиотерапии была выраженная миелосупрессия, проявляющаяся лейкопенией ниже 2,0x109/л и тромбоцитопенией ниже 100х109/л. У 2-х пациентов (2,6%) наблюдалась лейкопения до 1,0х109/ли до 1,5х109/л соответственно, после курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии по схеме 5-ФУ + ме-тотрексат. У одного (1,3%) больного с выраженной миелосупрессией, лейкопения 1,0х109/л сочеталась с тромбоцитопенией до 7х109/л, что потребовало переливания 6-ти доз тромбоцитарной массы и трехкратной инъекции граноцита 33,6 млн Ед п/к.

Ближайшие осложнения также включали в себя энтерит, развившийся у 4-х (5,3%) больных. Фотосенсибилизация и язвенный стоматит в сочетании с выраженной миелосупрессией наблюдались у одного больного (1,3%).

Отсроченных осложнений в виде токсических гепатитов, миокардитов в наших наблюдениях не отмечалось. '

Местные осложнения лимфотропной химиотерапии связаны с цитоток-сическим воздействием водорастворимых цитостатиков на ткани нижних конечностей в непосредственном месте их введения. После введения химиопре-паратов лимфотропно в область нижних конечностей, часто возникало асептическое воспаление в этом месте из-за их цитотоксического воздействия на местные ткани. Местные побочные реакции по своему клиническому течению были легкой степени тяжести, хорошо поддавались проводимому лечению и не влияли на сроки оперативного лечения.

Из 76 больных основной группы местные побочные реакции отмечались у 38 (50%). Из них у 11 (14,5%) больных имелся подкожный инфильтрат с локальным участком поверхностного некроза кожи в виде сухой черной корочки до 1 см в диаметре в месте введения химиопрепарата, у 26 (34,2%) больных -

инфильтрат без признаков некроза и у 1 (1,3%) больного - рожистое воспаление.

Частота местных осложнений представлена на рисунке 5.

Инфильтрат кожи без некроза

Рожистое

местной реакции 50,0%

Инфильтрат кожи с

некрозомдо 1 см в диаметре 14,5%

Рис. 5. Частота местных осложнений лимфотропной химиотерапии.

На область инфильтрата назначалась местное рассасывающее лечение: компресс димексид+клафоран+анальгин. Через 2-3 недели лечения инфильтрат, как правило, полностью рассасывался.

После обследования и проведения курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии и предоперационной подготовки, больным были выполнены оперативные вмешательства. Следует отметить, что все 76 (100%) пациентов основной и 60 (100%) пациентов контрольной группы были прооперированы радикально. Операции носили плановый характер, больные с экстренными и срочными показаниями к вмешательству в исследуемую и контрольную группу не включались. Существенных различий в объеме и характере операций у больных исследуемых групп не наблюдалось. Объем оперативных вмешательств у больных исследуемых групп представлен в таблице 7.

Таблица 7

Объем оперативных вмешательств у больных исследуемых группы, абс. ч. (%)

Объем оперативного вмешательства Основная гр. Контрольная гр.

Правосторонняя гемиколэктомия 3 (3,9) 2 (3,3)

Резекция поперечной ободочной кишки 2(2,6) 0

Левосторонняя гемиколэктомия 6(7,9) 3 (5,0)

Обструктивная левосторонняя гемиколэктомия 1 (1,3) 1 (1,7)

Дистальная резекция сигмовидной кишки 4(5,3) 3 (5,0)

Обструктивная резекция сигмовидной кишки 2(2,6) 2(3,3)

Передняя резекция прямой кишки 37 (48,7) 29 (48,3)

Низкая внутрибрюшная резекция прямой кишки 6(7,9) 3(5)

Брюшно-анальная резекция прямой кишки 2(2,6) 0

Обструктивная внутрибрюшная резекция прямой кишки 4(5,3) 8(13,3)

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки 9(11,8) 9(15)

Всего 76 (100%) 60 (100%)

В общей сложности из 76 (100%) больных основной группы первичный анастомоз на толстой кишке был сформирован в 60 (78,9%) случаях, в контрольной группе из 60 (100%) больных анастомоз сформирован в 40 (66,7%) случаях, таким образом в основной группе на 12,2% (р<0,05) больше первичных анастомозов. Во всех наблюдениях формировался прецизионный однорядный ручной анастомоз. Из 60 сформированных первичных анастомозов в основной группе несостоятельность диагностирована в 1 (1,7%) случае при выполнении низкого колоректального анастомоза.

Из 17 (100%) больных нижнеампулярным раком прямой кишки основной группы у 11 (64,7%) опухоль располагалась сразу над анальным сфинктером или были признаки инвазии в него. Но после курса ЛХТ у 2 (11,8%) из 11 (64,7%) больных было регрессирование опухоли примерно на 50% и увеличилось расстояние между нижним краем опухоли и анальным сфинктером до 2,0 см, что позволило провести этим больным сфинктеросохраняющую операцию.

Всего сфинктеросохраняющих операций у больных нижнеампулярным раком прямой кишки основной группы было выполнено в 8 (47%) из 17 (100%) случаях. В контрольной группе из 12 (100%) больных нижнеампулярным раком

прямой кишки сфинктеросохраняющих операций было выполнено в 3 (25%) случаях.

Исходя из того, что в основной группе на 12,2% (р<0,05) больше первичных анастомозов и на 22% больше сфинктеросохраняющих операций при ниж-неампулярном раке прямой кишки, чем в контрольной группе, можно сделать заключение о том, что неоадъювантная ЛХТ, приводящая к регрессии опухоли в 57,9% случаев (р<0,05), способна улучшить интраоперационный выбор хирургического пособия и уменьшить послеоперационную инвалидизацию больных ко-лоректальным раком старше 60 лет.

Характер послеоперационных осложнений у больных исследуемых групп представлен в таблице 8.

Таблица 8

Структура послеоперационных осложнений у больных исследуемых групп,

абе. ч. (%)

Характер послеоперационных осложнений Основная группа Контрольная группа

Несостоятельность швов толсто-толстокишечного анастомоза*, 1 (1,7) (п=60) 3 (7,5) (п=40)

Несостоятельность швов культи толстой кишки после обструктивных операций*, 1(14,3) (п=7) 0

Абсцесс малого таза (нагноившаяся гематома), 1(1,3) (п=76) 1 (1,7) (п=60)

Нагноение послеоперационной раны 3(3,9) (п=76) 5 (8,3) (п=60)

Эвентрация петель тонкой кишки 0 1 (1,7) (п=60)

Ретракция колостомы в брюшную полость* 0 1 (5,0) (п=20)

Нагноение параколосгомической раны* 0 1 (5,0) (п=20)

Некроз низведенного участка толстой кишки* 1(1,7) (п=60) 0

Ранняя спаечная кишечная непроходимость 1(1,3) (п=76) 1 (1,7) (п=60)

Сепсис 0 2 (3,3) (п=60)

Внугрибрюшное кровотечение 1(1,3) (п=76) 0

Желудочно-кишечное кровотечение 0 2(3,3) (п=60)

Разлитой гнойный перитонит 1(1,3) (п=76) 3 (5,0) (п=60)

Всего 10 20

Примечание. * - данные осложнения рассчитываются в процентном отношении не к макс, числу больных осн. (п=76) или контр. (п=60) групп, а к числу больных, у которых это осложнений могло возникнуть.

В основной группе послеоперационные осложнения развились у 9 (11,8%) больных колоректальным раком. Больше всего было гнойно-септических осложнений, развившихся у 5 больных (6,6%). При этом в основной группе больных в послеоперационном периоде умерло 2 (2,6%) пациента. Причина смерти: острый инфаркт миокарда и послеоперационная пневмония.

В контрольной группе послеоперационные осложнения развились у 15 (25%) больных колоректальным раком. Так же как и в основной группе, больше всего было гнойно-септических осложнений, развившихся у 9 (15%) больных контрольной группы. В контрольной группе больных в послеоперационном периоде умерло 3 (5%) пациента. Причина смерти: острый инфаркт миокарда; сепсис на фоне несостоятельности сигморектального анастомоза и сепсис на фоне нагноения параколостомической раны.

У оперированных пациентов исследуемых групп возникли осложнения общесоматического характера со стороны легочной, сердечно-сосудистой систем (табл. 9).

Таблица 9

Частота послеоперационных осложнений общесоматического характера у больных раком толстой кишки, абс. ч. (%)

Характер осложнений Основная группа Контрольная группа

Острый инфаркт миокарда 1 (1,3) (п=76) 1(1,7) (п=60)

Пневмония 1(1,3) (п=76) 3(5,0) (п=60)

Тромбоэмболия легочной артерии 0 1(1,7) (п=60)

Нейрогенный мочевой пузырь 2 (3,5) (п=58) 2(4,1) (п=49)

Всего 4 7

Следует отметить, что в основной группе в 2,1 раза меньше пациентов с послеоперационными осложнениями, и ниже летальность в 1,9 раза, чем в контрольной группе.

В предоперационном периоде больным основной группы с целью профилактики гнойно-септических осложнений выполнялась лимфотропная антибио-тикопрофилактика в суточной дозе (цефазолин 3.0) за сутки до операции; с целью профилактики тромбоэмболии легочной артерии проводилось подкожное

введение фраксипарина в дозе 0,3 мл за 12 часов до операции; с целью профилактики желудочно-кишечных кровотечений из стрессовых язв желудка и ДПК применялся препарат «каролин» внутрь и за 2 часа до операции - 20 мг квама-тела в/в.

Послеоперационные гнойно-септические осложнения в основной группе развились у 5 больных (6,6%), что на 8,4% (р<0,05) меньше, чем в контрольной группе - 9 (15%) больных, а количество тромбоэмболий с 1,7% (1) и клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений с 3,3% (2) в контрольной группе, в основной группе сведено к нулю.

Под воздействием лимфотропной химиотерапии в аденокарциномах наблюдался лечебный патоморфоз. В результате цитолиза значительные пространства раковых тканей освобождались от раковых клеток и оказались замещенными плотной фиброзной и рубцовой тканью. В полях склероза выявлялись сформированные щелевидные полости (рис. 6), частично выстланные изнутри гиперхромными раковыми клетками.

Рис. 6. Щелевидная полость на месте погибшей опухолевой паренхимы с гиперхромными раковыми клетками (обозначено стрелками). Окраска гематоксилином и эозином. Ув.х400.

В зоне бывшего инфильтрирующего роста раковой ткани в полях созревающей грануляционной ткани выявлялись погибшие раковые клетки и их комплексы. Выявлялись также участки, занятые созревающей грануляционной тканью, которым было свойственно обильное содержание тучных клеток и очаговая лимфоидная инфильтрация. Сохранившиеся раковые ячейки были окружены фиброзной тканью (рис.7). В них выступали атрофические изменения опухолевых клеток.

Рис. 7. Инкапсуляция (обозначено стрелкой) сохранившейся раковой паренхимы. Окраска альдегид-фуксином - хромотропом - анилиновым синим. Ув хЮО.

Неоадъювантная лимфотропная химиотерапия приводит к достоверным сокращениям площади паренхимы опухоли с 66±3 до 49±4% (р<0,001). При этом происходит снижение биологической активности опухоли, и оперативное лечение проходит в более абластических условиях.

При сравнении выраженности лекарственного патоморфоза при различных схемах лимфотропной неоадъювантной химиотерапии установлено, что наиболее подвержены лекарственному патоморфозу умеренно- и низкодиффе-ренцированные аденокарциномы. При монохимиотерапии 5-фторурацилом морфологические проявления лечебного патоморфоза были менее выражены по

сравнению с эффектом полихимиотерапии 5-фторурацилом и метатрексатом или полихимиотерапии 5-фторурацилом и лейковарином (табл. 10).

Таблица 10

Частота отдельных морфологических проявлений лекарственного патоморфоза в зависимости от вида неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, абс. ч. (%)

Морфологические проявления лекарственного патоморфоза Частота признака, кол-во больных

Irp. (п=7) II гр. (п=9) III гр. (п=60)

Сокращение процентной доли площади паренхимы опухоли более чем на 10% 6(86) 9 (100) 52 (86)

Наличие полей плотной фиброзной ткани на месте погибшей опухолевой ткани 6(86) 9 (100) 49 (82)

Кисты на месте погибшей опухолевой ткани 2(28) 6(67) 44 (73)

Атрофия раковых клеток 1(14) 2(22) 52 (86)

Очаги разросшейся созревающей грануляционной ткани с большим количеством тучных клеток 1(14) 8(89) 49 (82)

Обрастание (инкапсуляция) фиброзной тканью сохранившихся опухолевых ячеек 6(86) 8(89) 54 (90)

Появление в раковых ячейках гигантских многоядерных опухолевых клеток - 1(11) 6(10)

Очаги трансформации тубулярной темноклеточ-ной аденокарциномы в светлоклеточный железисто-солидный рак 2(28) 8(89) 50 (83)

Укрупнение ядер и ядрышек в гипертрофированных раковых клетках 6(86) 8(89) 57 (95)

Рост светлых раковых клеток сплошной клеточной массой 7 (100) 8(89) 50 (83)

Уменьшение содержания ДНК в ядрах раковых клеток 7(100) 9 (100) 57 (95)

Увеличение численности апоптозных раковых клеток больше 10 на 1000 клеток 5(71) 9 (100) 57 (95)

Ликвидация отека тканей вокруг ячеек раковой паренхимы 4(57) 8(89) 57 (95)

Очаги лимфоидной инфильтрации 1(14) 7(78) 42 (70)

Примечания: I группа - 5-фторурацил; II группа - 5-фторурацил+метотрексат; III группа - 5-фторурацил+лейковарин.

Морфологические проявления лекарственного патоморфоза показывают эффективность воздействия неоадъювантной ЛХТ на колоректальный рак у больных старше 60 лет.

Преимущество данного способа лимфотропной химиотерапии в том, что при достоверном снижении биологической активности опухоли, при малом количестве общих и местных цитотоксических эффектов полихимиотерапии, его можно проводить не только в стационаре, но и амбулаторно, так как он не требует специального оборудования и прост в исполнении.

Ведение предоперационного периода больных колоректальным раком старше 60 лет с активным выявлением и лечением сопутствующей патологии, проведением неоадъювантной лимфотропной химиотерапии, целенаправленной профилактикой послеоперационных осложнений, оказывает положительное влияние на исход заболевания и сводит к минимуму процент послеоперационных осложнений и летальности.

ВЫВОДЫ

1. Оптимальная схема неоадъювантной лимфотропной химиотерапии при колоректальном раке у больных старше 60 лет включает: 5-фторурацил 425 мг/м2 и лейковарин 20 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней. Отмеченные в 15% общие токсические реакции легкой и средней степени тяжести не отдаляют срок оперативного вмешательства.

2. Применение неоадъювантной лимфотропной химиотерапии вызывает регрессию опухоли различной степени выраженности в 57,9% (у 44 пациентов из 76), р<0,05; уменьшение симптоматики колоректального рака в 84,6% (в 55 из 65 наблюдений), р<0,05. Формирование первичного толстокишечного анастомоза выполнено у 78,9% (60) больных против 66,7% (40) больных в контрольной группе, р<0,05.

3. После неоадъювантной лимфотропной химиотерапии лечебный па-томорфоз опухоли представлен достоверным сокращением площади паренхимы опухоли с 66±3 до 49±4% (р<0,001), обрастанием соединительной тканью сохранившихся участков опухоли в виде их инкапсуляции, что позволяет провести хирургическое вмешательство в более абластических условиях.

4. Проведение неоадъювантной лимфотропной химиотерапии и предоперационной профилактики у больных колоректальным раком старше 60 лет снижает количество больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями с 15% (контроль) до 6,6% (р<0,05).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ивановский С.О. Неоадъювантная лимфотропная химиотерапия в комплексном лечении рака толстой кишки у пожилых больных / Павленко С.Г., Ивановский С.О., Леонов A.B. // Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности хирургического, комбинированного и комплексного лечения колоректального рака». - Пермь, 2003. - С.80.

2. Ивановский С.О. Лимфотропная химиотерапия у гериатрических больных колоректальным раком. // Современные аспекты оказания медицинской помощи ветеранам войн Краснодарского Края. - Краснодар, 2005. - С.167.

3. Ивановский С.О. Способ химиотерапии при лечении злокачественных новообразований органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства I Максимов Г.К., Павленко С.Г., Ивановский С.О., Сычева Н.Л., Леонов A.A. // Патент на изобретение № 2290184 бюллетень № 36 от 27.12.2006 г.

4. Ивановский С.О. Оптимизация предоперационного периода гериатрических больных колоректальным раком. // Материалы второго съезда коло-проктологов России с международным участием. - Уфа, 2007. - С.272.

5. Ивановский С.О. Новый способ лимфотропной неоадъювантной химиотерапии при лечении колоректального рака у гериатрических больных / Павленко С.Г., Ивановский С.О., Сычева Н.Л. // Конгресс «Человек и лекарство. Краснодар-2008» Сборник тезисов докладов. - С.41.

6. Ивановский С.О. Лекарственный патоморфоз колоректального рака после проведения курса лимфотропной химиотерапии. / Павленко С.Г., Сычева

Н.Л., Ивановский С.О., Фаустов Л.А., Сычев ВА. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №5. - Том XVIII. -Приложение № 32. Материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 6-8 октября 2008 г. - С.64.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1455. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность исследования

В последние годы отмечается неуклонный рост онкологической заболеваемости в целом и колоректальным раком в частности. Только за последние 5 лет заболеваемость колоректальным раком выросла на 12%. В Российской Федерации доля колоректального рака в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта достигла 42% (Давыдов М.И. и соавт., 2008; Чиссов В.И. и соавт., 2008). В России в 2007 году стандартизованный показатель заболеваемости раком ободочной кишки составил 13,05 и раком прямой кишки 10,43 на 100 тысяч населения (Чиссов В.И. и соавт., 2008). Рост заболеваемости наблюдается практически во всех возрастных группах, но особенно он выражен в группе гериатрических больных (Слесаренко А.С., и соавт., 2007). Более 50% всех случаев рака выявляются у людей в возрасте 60 лет и старше (Царьков П.В. и соавт., 2008; Amemiya Т. et al., 2007). У больных колоректальным раком старше 60 лет ситуация отягощается наличием как правило клинически выраженной сопутствующей патологии и снижением адаптационных механизмов (Брискин Б.Г. и соавт., 2006). Стереотипный подход к гериатрическому больному приводит часто к необоснованному отказу от лечения, что связано с ожиданием серьезных осложнений или смерти (Левашов В.А. и соавт., 2007). Применение новых комплексов лечебно-диагностических мероприятий позволяет провести радикальное лечение колоректального рака у гериатрических больных (Гончаров Ю.И. и соавт., 2007).

Для угнетения биологической активности опухоли у больных колоректальным раком в предоперационном периоде возможно применение эн-долимфатической химиотерапии, что повышает резектабельность опухоли за счет ее регресса и снижает частоту рецидивов на фоне низкой токсичности химиопрепаратов (Сидоренко Ю.С., 1998). В стадии поиска находится подбор оптимальной методики введения цитостатиков в лимфатическое русло у гериатрических больных, в том числе вызывает интерес лимфо-тропный способ. Требует уточнения подбор оптимальной схемы химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет в предоперационном периоде. Так неоднократно подтвержденная эффективность схемы химиотерапии 5-ФУ/JIB в адъювантном лечении метастатического коло-ректального рака (Патютко Ю.И., 2009), позволяет предположить ее эффективность и в неоадъювантной химиотерапии колоректального рака. Высокая частота послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком обуславливает актуальность поиска оптимальных методов их профилактики, начиная с момента госпитализации (Бондарь Г.В., 2009). Таким образом, рост заболеваемости колоректальным раком, существенный сдвиг в возрастной структуре пациентов за счет преобладания лиц старше 60 лет, нерешенность целого ряда узловых вопросов, связанных с проведением неоадъювантной химиотерапии у больных указанной категории свидетельствуют об актуальности данной проблемы.

Цель исследования

Улучшить непосредственные результаты комплексного лечения рака толстой кишки у лиц старше шестидесяти лет.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать новый способ неоадъювантной химиотерапии с непрямым лимфотропным введением водорастворимых цитостатиков, определить оптимальную схему химиотерапии при колоректальном раке, изучить частоту общих и местных осложнений неоадъвантной лимфотропной химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет.

2. Оценить влияние неоадъювантной лимфотропной химиотерапии на клинические проявления рака толстой кишки, на динамику размеров опухоли толстой кишки, на частоту первичного толстокишечного анастомоза у больных основной группы.

3. Изучить лечебный патоморфоз в опухолях толстой кишки после неоадъювантной лимфотропной химиотерапии с различным составом ци-тостатиков.

4. Изучить частоту послеоперационных осложнений у пациентов старше 60 лет после комплексного лечения с проведением неоадъювантной лимфотропной химиотерапии и комплексом мер предоперационной профилактики послеоперационных осложнений.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения неоадъювантной лимфотропной химиотерапии в комплексном лечении у больных колоректальным раком старше 60.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе:

• Впервые разработан способ химиотерапии рака толстой кишки адаптированный к непрямому лимфотропному введению водорастворимых цитостатиков в предоперационном периоде, чем достигается'уменьшение биологической активности опухоли на фоне малой частоты общих и-местных побочных эффектов химиотерапии (патент РФ на изобретение №2290184 от 27.12.06).

• Впервые изучен лечебный патоморфоз, динамика клинических проявлений колоректального рака, изменение размеров опухоли, характер осложнений у больных колоректальным раком старше 60 лет после проведения курса неоадъювантной лимфотропной полихимиотерапии.

• ' Впервые изучено влияние неоадъювантной лимфотропной полихимиотерапии с применением комплекса профилактических мероприятий перед операцией на течение раннего послеоперационного периода больных колоректальным раком старше 60 лет.

Практическая значимость работы

Разработаны рекомендации для практической медицины по использованию способа неоадъювантной лимфотропной химиотерапии у больных колоректальным раком старше 60 лет, позволяющие улучшить непосредственные результаты комплексного лечения, что проявляется уменьшением клинических проявлений рака толстой кишки, частичной регрессией или стабилизацией опухоли, лечебным патоморфозом опухоли, малой частоты осложнений химиотерапии при использовании схемы 5-ФУ/ЛВ. Это позволяет достичь у ряда больных данной группы операбельного и резекта-бельного состояния, увеличить частоту сфинктеросохраняющих операций и первичных анастомозов.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методики и практические рекомендации внедрены в ч. клиническую практику Краснодарского клинического госпиталя для ветеранов войн, ФГУ «Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава» (г. Краснодар). Научные положения используются в преподавании слушателям кафедр хирургии №1 факультета повышения квалификации и ППС ГОУ «Кубанского государственного медицинского университета», кафедры хирургических болезней Кубанского медицинского института.

Вклад автора в проведенное исследование

Соискатель является непосредственным участником определения основной идеи исследования, исполнителем методической, клинической и статистической частей работы, анализа полученных результатов.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 6 научных статей.

Основные положения диссертации доложены в школе гастроэнтерологов ФГУ «РЦФХГ Росздрава» (2000-2008 гг.), на совместном заседании отдела колопроктологии с курсом интроскопии факультета повышения 7 квалификации и ill 1С, кафедры госпитальной хирургии, кафедры хирургии стоматологического и педиатрического факультетов, кафедры анестезиологии и реаниматологии факультета повышения квалификации и ППС ГОУ «Кубанского государственного медицинского университета».

Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2009г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций: Указатель литературы, включает 193 отечественных и 90 зарубежных источников. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 31 рисунком.

выводы

1. Оптимальная схема неоадъювантной лимфотропной химиотерапии при колоректальном раке у больных старше 60 лет включает:

2 2 5-фторурацил 425 мг/м и лейковарин 20 мг/м 1 раз в сутки в течение э дней. Отмеченные в 15% общие токсические реакции легкой и средней степени тяжести не отдаляют срок оперативного вмешательства.

2. Применение неоадъювантной лимфотропной химиотерапии вызывает регрессию опухоли различной степени выраженности в 57,9% (у 44 пациентов из 76), р<0,05; уменьшение симптоматики колоректального рака в 84,6% (в 55 из 65 наблюдений), р<0,05. Формирование первичного толстокишечного анастомоза выполнено у 78,9% (60) больных против 66,7% (40) больных в контрольной группе, р<0,05.

3. После неоадъювантной лимфотропной химиотерапии лечебный патоморфоз опухоли представлен достоверным сокращением площади паренхимы опухоли с 66±3 до 49±4% (р<0,001), обрастанием соединительной тканью сохранившихся участков опухоли в виде их инкапсуляции, что позволяет провести хирургическое вмешательство в более абластических условиях.

4. Проведение неоадъювантной лимфотропной химиотерапии и предоперационной профилактики у больных колоректальным раком старше 60 лет снижает количество больных с послеоперационными гнойно-септическими осложнениями с 15% (контроль) до 6,6% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения объема раковой опухоли, снижения её биологической активности больным раком толстой кишки показана неоадъювантная лимфотропная полихимиотерапия по схеме: 5-фторурацил

2 о

425 мг/м + лейковарин 20 мг/м 1 раз в сутки в течение 5 дней и по алгоритму:

1. Прием детралекса в дозе по 2 таблетки 3 раза в сутки ежедневно на протяжении всего курса химиотерапии.

2. Применение низкомолекулярных антикоагулянтов: фраксипарин по 0,3 мл подкожно 1 раз в сутки за 2-4 часа до введения химиопрепаратов ежедневно под контролем коагулограммы крови.

3. В положении больного лежа на спине производится накладывание манжетки от аппарата Рива-Роччи на нижнюю треть бедра и создание давления в манжетке 40 мм рт. ст. в течение всей процедуры JIXT.

4. Через 30 мин. подкожно производится введение 10 мг химотрип-сина разведенного в 20-30 мл 0,5% раствора новокаина в области средней трети латеральной поверхности голени.

5. Еще через 5-7 минут на 0,5 см ниже места введения химотрипсина медленно подкожно вводятся водорастворимые химиопрепараты в суточной дозе.

6. Поддерживается давление в манжетке 40 мм. рт. ст. в течение еще 2 часов после введения химиопрепаратов.

7. После снятия манжетки, в месте предыдущего введения химиопрепаратов, подкожно вводится до 50 мл 0,5% раствора новокаина.

8. После введения новокаина производится эластичное бинтование нижних конечностей.

Оперативное лечение осуществляется через 7—14 суток после окончания курса неоадъювантной лимфотропной химиотерапии в среднем на 12 сутки.

2. В предоперационном периоде с целью профилактики гнойно-септических осложнений рекомендовано применение лимфотропной анти-биотикопрофилактики в суточной дозе (цефазолин 3.0) за сутки до операции; с целью профилактики тромбоэмболии легочной артерии — подкожное введение фраксипарина в дозе 0,3 мл за 12 часов до операции; с целью профилактики желудочно-кишечных кровотечений из стрессовых язв желудка и ДПК - применять препарат «каролин» внутрь и за 2 часа до операции - 20 мг квамател а в/в.