Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки

На правах рукописи

Шевчук Ирина Мусаевна

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПОЧКИ

14.00.14.онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2005

Работа выполнена на кафедре онкологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской Медицинской академии им. И.М.Сеченова на базе ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росздрава» (директор - академик РАМН, профессор Чиссов В.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич доктор биологических наук, профессор Сергеева Наталья Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Борисов Василий Иванович доктор медицинских наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич

Ведущее учреждение:

ФГУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Росздрава»

Защита состоится т (Я> декабря 2005 года в /у часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росздрава» Адрес: 125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава» (125284, Москва, 2-ой Боткинский пр., 3)

Автореферат разослан 7-У ноября 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

МНИОИ им. П.А.Герцена,

доктор медицинских наук, профессор

Седых С. А.

lllFÁO!

1

Актуальность исследования

Рак почки (РП) по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей, причем по темпам прироста онкологической заболеваемости опухоли почек уступают лишь раку предстательной железы и раку щитовидной железы. Чрезвычайно важное место занимает проблема диссеминированного РП. Действительно, к моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 20 % больных уже выявляются метастазы, а у 25% - местно-распространенные формы. Кроме того, примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм почечно-клеточного рака [Чиссов В.И., Старинский В.В. с соавт., 2004,2005].

Почечно-клеточный рак является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии новообразованием. Гормональные препараты также неэффективны при данном заболевании. Некоторое улучшение результатов лечения больных с диссеминированными формами РП связано с внедрением в клиническую практику таких иммуномодуляторов, как интерфероны (ИФН) и интерлейкины (ИЛ), одной из важных дополнительных особенностей которых является модуляция действия ряда лекарственных цитотоксических агентов. В то же время данные об эффективности этих препаратов в различных комбинациях и режимах весьма противоречивы: частота полных и частичных ремиссий при диссеминированных формах РП по данным одних авторов не превышает 10%, других - достигает 30% [Atzpodien J. et al., 2001, Mickisch GH et al., 2001, Negrier S. 2004].

В связи с низкой эффективностью системной противоопухолевой терапии все большее внимание уделяется так называемым циторе ду ктивным хирургическим вмешательствам, направленным на полное или частичное удаление метастатических очагов. По данным литературы л oí подход повиляет достичь увеличения продолжительности жизни больных с единичными

метастазами. Однако показания к циторедукции ограничены, в связи с развитием возможных осложнений у большого числа больных [Chaudhary U., et al., 2003].

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют высокочувствительные и специфичные неинвазивные методы мониторинга, а также прогноза эффективности лечения. Сравнительно недавно был описан перспективный для решения данной проблемы серологический онкомаркер метаболического типа - М2-пируваткиназа (Tu М2-РК), повышение которого в сыворотке крови было выявлено при раке различных локализаций, в т.ч. при РП. Наряду с этим прослеживалась корреляция между концентрацией фермента и чувствительностью метастатических очагов к иммунотерапевтическому воздействию [Oremek G.M. et al., 2000, Roigas J. et al., 2003].

До сих пор остаются неизученными и признаки, прогнозирующие прогрессирование заболевания после радикального хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм заболевания, которые позволили бы обосновать целесообразность дополнительного системного противоопухолевого лечения после оперативных вмешательств. В литературе появляются сообщения, посвященные изучению факторов адгезии опухолевых клеток, в том числе металлопротеиназ (ММР - matrix metal loproteinase) и их ингибиторов (TIMP - tissue inhibitor of matrix metalloproteinase), ответственных за способность клеток к метастазированию [Kallakury В. et al., 2001, Sheriff М Н, et al., 2003].

В настоящее время предпринимаются попытки определения целесообразности применения ИЛ-2 или ИНФ а в качестве терапии второй линии у больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения каким-либо из цитокинов, а также оценивается возможность химиотерапии при развитии иммунорефрактерности. В литературе опубликованы результаты немногочисленных исследований [Heinzer Н. et al., 2003, Paolorossi F et al., 1995, Porta C. et al., 2003], которые, несомненно, требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования:

Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных метастатическим раком почки, путем применения комбинации биологических и цитостатических агентов, а также определения места лекарственного лечения и циторедуктивных вмешательств с учетом комплексной оценки прогностических факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить результаты иммунотерапии больных распространенными формами рака почки.

2. Изучить результаты циторедуктивных хирургических вмешательств и роль последующей иммунотерапии у больных раком почки с отдаленными метастазами.

3. Провести анализ клинических, иммуногистохимических факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных, как возможных критериев определения чувствительности опухоли к иммунотерапии и показаний к циторедуктивным операциям.

4. Разработать научно-практические рекомендации по использованию опухолевого маркера Ти М2-РК в оценке эффективности лечения и мониторинге больных диссеминированным раком почки.

5. Оценить эффективность и токсичность иммунохимиотерапевтических комбинаций: ИФН а + капецитабин, ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + капецитабин, ИЛ-2 + 5-фторурацил, в качестве лекарственной терапии второй линии.

Научная новизна:

Впервые на основании собственного клинического исследования определена роль иммунотерапии ИФН а в монорежиме и комбинации цитокинов (ИФН ос, ИЛ-2) с капецитабином и 5-фторурацилом, в комплексном лечении больных диссеминированным раком почки. Установлено, что

применение ИФН а улучшает результаты выживаемости больных с удаленной почкой и не влияет на безрецидивный период в случае использования его после циторедуктивных хирургических вмешательств по удалению отдаленных метастазов.

Установлено, что серологический маркер Ти М2-РК и иммуногистохимические маркеры ММР1, ММР2, ММР9, Т1МР1, Т1МР2 являются прогностическими факторами диссеминированног о РП. Определено, что уровень Ти М2-РК перед началом иммунотерапии коррелирует с показателями выживаемости больных, а также служит мониторингом в процессе комплексного лечения.

На основании анализа результатов хирургических вмешательств по удалению метастазов установлено, что в условиях полной циторедукции выживаемость больных значительно выше, чем в группе пациентов, получавших только лекарственное лечение; в случае неполной циторедукции создаются более благоприятные условия для последующей иммунотерапии.

Продемонстрировано, что иммунохимиотерапевтические схемы ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, а также ИНФ а + капецитабин и ИЛ-2 + капёцитабин умеренно токсичны и способствуют дальнейшей стабилизации болезни, после развития прогрессирования заболевания на фоне применения ИФН а в монорежиме.

Практическая значимость.

На основании результатов проделанной работы, благодаря анализу клинических, серологических, иммуно-гистохимических прогностических параметров рака почки, выделена группа больных, которым целесообразно проведение иммунотерапии и группа, малочувствительную к этому методу лечения.

Продемонстрировано, что исследование уровня Ти М2-РК, как фактора прогноза выживаемости у больных диссеминированным РП, целесообразно

проводить до начала лекарственной терапии, а также в процессе лечения для оценки ее эффективности.

Показано, что высокий уровень экспрессии ММР 2 и 9 типов и низкая интенсивность иммуногистохимической реакции с антителами к Т1МР1, Т1МР2 в ткани первичной опухоли больных раком почки ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Показано, что выполнение циторедуктивных хирургических вмешательств достоверно приводит к значительному улучшению отдаленных результатов лечения.

Определено, что комбинация ИФН а с капецитабином или 5-фторурацилом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацилом обладает незначительной токсичностью и может быть использована при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 15 сентября 2005 года на совместной научной конференции кафедры онкологии ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова и диагностических и клинических отделений ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава». Основные положения и материалы доложены и представлены на:

- объединенной научно-практической конференции МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва, 2001г.

- медико-фармацевтической конференции «Аптека 2003», Москва, 2003г.

- IV конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва, 2003г.

- клинической конференции молодых ученых ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины», Москва, 2004г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 170 публикаций отечественных и зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 12 рисунков.

Материалы и методы исследования В настоящей работе представлены и проанализированы непосредственные и отдаленные результаты лечения 170 больных метастатическим раком почки в возрасте от 20 до 77 лет (средний возраст 55±2,9 лет), которые наблюдались в отделении онкоурологии МНИОИ им. П.А.Герцена (табл. 1).

Табл. № 1.

Общая характеристика больных

Общее количество больных 170(100%)

Средний возраст 55±2,9 лег (20-77)

Пал:

Мужчины 117(68,8%)

Женщины 53 (31,2%)

Локализация первичной опухоли:

Левая почка 72 (42%)

Правая почка 98 (58%)

Морфологическая структура опухоли:

Светлоклеточный рак 52

Папиллярный 1

Веретеноклеточный 2

Смешанный 19

Почечно-клеточный (без уточнения гистотипа) 96

У 90 (52,9%) больных рак почки впервые диагностирован уже в диссеминированной стадии. Прогрессирование заболевания в разные сроки

после ранее выполненной радикальной нефрэктомии зарегистрирована у 80 (47,1%) пациентов. Медиана безрецидивного периода составила 47,5 мес. (от 7 до 200 месяцев).

У 8 больных не выполнена нефрэктомия и в 2 случаях произведена пробная лапаротомия. Таким образом, 10 (5,9%) больным проведено системное лечение без удаления первичного очага (рис.1).

170 больных диссеминированньш РП

Метастазы выявлены синхронно с первичной опухолью (90)

/ \

Без нефрэктомии (10) Нефрэктомия (80) (21

1 ч

Иммунотерапия (86)

Р)

Метастазы выявлены в процессе наблюдения (нефрэктомия в анамнезе) (80)

(59)

Умение метастазов (871

Неполная циторедукция (20)

Полная циторедукция (67)

Прогрессирование |(21) Терапия 2 линии

Наблюдение

Рис. 1. Дизайн исследования

Отдаленные метастазы рака почки удалены у 87 (51%) больных. Средний возраст составил 54±2,5 года (20-77). Всего выполнено 117 оперативных вмешательств, причем 20 (16,5%) носили паллиативный характер и заключались в удалении наибольших опухолевых очагов с целью повышения эффективности иммунотерапии. В остальных случаях осуществлена полная циторедукция.

Симультанно с нефрэктомией метастазы удалены у 7 больных. До удаления первичного очага состоялись 8 циторедуктивных вмешательств, что в 3 случаях связано церебральными метастазами, а в 5 - с неполным обследованием больных на дооперационном этапе. У остальных больных операции по удалению метастазов выполнены отсрочено. Среди нашего клинического материала присутствовали 17 больных, которым проведено более 1 операции по удалению вторичных поражений (от 2 до 7). Сроки между хирургическими вмешательствами варьировали от 3 до 48 месяцев.

В 70 случаях циторедукция осуществлена по поводу метастатического поражения легких. Объем вмешательств варьировал от прецизионного удаления метастатических очагов до пневмонэктомии. По поводу метастазов в лимфатических узлах нерегионарной группы выполнено 15 операций, 11 -рецидива в ложе почки, 6 - печени, 6 - мягких тканей, 5 - костей, 4 -контралатерального надпочечника, 4 - париетальной брюшины, 4 - головного мозга. У 2 больных метастазы были удалены из большого сальника, 1 -поджелудочной железы, 1 - щитовидной железы, 1 - контралатеральной почке.

По поводу метастатического опухолевого процесса 86 больных получали иммунотерапию ИФН а в качестве 1 линии. Средний возраст составил 54,4 ± 2,3 года (28-77 лет). Распределение больных в зависимости от локализации метастазов на момент начала лекарственной терапии представлено в таблице 2.

При лечении больных ИФН а последний использовался в дозе 27 млн. МЕ/м2 в неделю подкожно или внутримышечно. Проводимое лечение для всех больных являлось терапией первой линии. Терапия продолжалась до регистрации прогрессирования основного заболевания. В этом случае мы использовали так называемую вторую линию лекарственной терапии, путем увеличения дозы интерферона а с добавлением к нему цитостатика или смены препарата на ИЛ-2 в комбинации с химиотерапевтическим агентом.

Табл.2.

Локализация метастазов на момент начала иммунотерапии ИФН а

Локализация поражения Количество больных

Легкие 58

Отдаленные л/у 14

Кости 18

Рецидив в ложе почки 3

Печень 7

Надпочечник 3

Мягкие ткани 2

Плевра 2

Селезенка 2

Терапию второй линии получил 21 больной. Использованы следующие режимы: ИФН а 6-9 млн МЕ/м2 подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей неделе ИФН а, интервал между курсами 1 неделя; ИЛ-2 18 млн МЕ подкожно в течение 1 недели ежедневно, в течение 2 недели - 3 раза, в течение третьей недели - 2 раза + 5-фторурацил 500 мг/м2 (или капецитабин 2,5 г/м2) в течение 5 дней на второй и третьей неделе ИЛ-2, интервал между курсами 1 неделя.

Исследование Ти М2-РК

Уровни Ти М2-РК определяли только в плазме крови, которую получали в результате обработки венозной крови больных 1,5% раствором ЭДТА. Перед анализом образец ЭДТА-плазмы разводили в 100 раз раствором ФСБ, входящим в набор. Образцы с концентрацией Ти М2-РК, превышающей значения аналитического диапазона (> 100 Ед/мл), разбавляли дополнительно и повторяли анализ, учитывая коэффициент добавочного разведения. Для

определения уровня Tu М2-РК в ЭДТА-плазме крови использовали иммуноферментный метод на основе тест-системы Schebo-Biotech Tu М2-РК (Швеция), который выявляет димерную форму опухолеассоциированной пируваткиназы. Методика представляет собой высокочувствительный ELISA способ, основанный на использовании двух моноклональных антител (МКАТ), специфичных для антигена Tu М2-РК и не реагирующих перекрестно с другими изоформами пируваткиназы (типов L, R, Ml).

Методика иммунологического гистохимического исследования ММР1, ММР2, ММР9, TIMP1 и TIMP2.

Ткань опухоли почки фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе нейтрального формалина. Далее изготавливали парафиновые срезы толщиной 5 мкм. Для восстановления антигенной активности опухоли срезы обрабатывали при температуре 121°С в миниавтоклаве «2100 Retriever» (Великобритания) в течение 20 мин в цитратном буфере рН 6,0 для ММР1 и ММР9 и ЭДТА-буфере рН8,0 для ММР2, TIMP1 и TIMP2.

Для исследования использовали моноклональные антитела фирмы «NovoCastra» (Великобритания). Срезы инкубировали с антителами в течение 18 часов при температуре 4°С. В качестве детекционной системы использовали систему «EnVision» (Dako Cytomation), в качестве хромогена применяли диамиНобензидин. Затем срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам. Оценку реакций проводили с использованием системы анализа изображения «Leika Q550». Интенсивность реакции оценивали по бальной шкале от 0 до 3+ (0 - нет реакции, 3+ - выраженная реакция).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты иммунотерапиитерапии интерфероном а с учетом факторов

прогноза

При лечении 86 больных диссеминированным РП ИФН а нам удалось добиться следующих результатов: полная регрессия зарегистрирована у 2 (2,3±1,6%) больных, частичная регрессия - у 8 (9,3 ±3,1%). Стабилизация опухолевого процесса в течение 6 и более месяцев была достигнута у 19 (22±4,5%) больных (табл.3).

Из всех 10 больных, которые имели полную или частичную ремиссию, метастазы в легких до начала иммунотерапии определялись у 9 (90%) пациентов, в лимфатических узлах нерегионарной группы - у 1 (10%) больного, в костях - у 2 (20%) больных. У 8 из 10 пациентов степень распространения болезни была ограничена пределами только одной локализации: у 7 - только в легких, у 1 - только в костях. У одного больного метастазы в легких сочетались с поражением лимфатических узлов средостения. У одного больного метастазы определялись в легких и костях, причем у этого больного на фоне иммунотерапии отмечена полная резорбция опухолевых изменений в легочной ткани и частичная регрессия в костях - мы отнесли этого пациента к группе частичных регрессий.

ТаблЗ

Непосредственные результаты иммунотерапии ИФН а больных

диссеминированным раком почки

Количество больных 86 (100%)

Полные ремиссии 2 (2,3±1,6%)

Частичные ремиссии 8 (9,3±3,1%)

Стабилизации 6 месяцев и более 19 (22±4,5%)

Прогрессирование 57 (66,3±5,0%)

Следует отметить, что у всех больных, ответивших на лечение, был удален первичный очаг, а у всех 10 пациентов с оставленной почкой зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса.

В итоге, общая эффективность первой линии иммунотерапии для всей группы составила 11,6±3,4%, при среднем времени до реализации эффекта 4,3 месяца (2-6).

Длительность полных ремиссий составила у одного больного 28, у другого - 8 месяцев. Продолжительность частичных ремиссий колебалась от 8 до 24 месяцев (медиана - 14,5). Стабилизация заболевания в течение 6 месяцев и более зарегистрирована у 19 больных. Медиана эффекта (время до прогрессирования) соответствовала 7,5 (6-12) месяцам.

Медиана обшей выживаемости составила 12 месяцев (от 4 до 48). Двое больных с полной ремиссией заболевания прожили 24+ и 44+ месяцев. В группе частичной ремиссии медиана выживаемости составила 28 месяцев (13-48). Больные со стабилизацией опухолевых изменений в течение 6 месяцев и более прожили от 12 до 29 месяцев (медиана - 18). Учитывая тот факт, что медиана выживаемости в последней группе больных превышает таковую в популяции в целом, это еще раз свидетельствует о трактовке стабилизации опухолевого процесса в пользу положительного эффекта иммунотерапии.

Показатели 1 -летней, 2-летней и 3-хлетней выживаемости, рассчитанные с учетом действительных сроков наблюдения, составили 57,6±5,3%, 16,5±3,7%, 2,3±1,6% соответственно, 1 больной пережил 4-хлетний рубеж. Полученные нами непосредственные и отдаленные результаты лечения для всей группы больных, в целом соответствуют литературным данным об эффективности интерферона а при распространенных формах рака почки (табл.4).

Табл.4

Отдаленные результаты иммунотерапии ИФН а больных диссеминированным раком почки.

Медиана общей выживаемости 12

Медиана выживаемости у больных с:

Полной регрессией 34

Частичной регрессией 28

Стабилизацией 18

Прогрессированием 10

1-летняя выживаемость 49 больных (57,6±5,3%)

2-летняя выживаемость 14 больных (16,5±3,7%)

3-летняя выживаемость 2 больных (2,3±1,6%)

4-летняя выживаемость 1 больной (1,1±1,0%)

Влияние отдельных факторов на продолжительность жизни больных диссеминированным раком почки.

Роль паллиативной нефрэктомии. В нашем исследовании у 10 больных не было произведено удаление первичного очага. Проанализированы возможные результаты лечения, не включая больных с неудаленным первичным очагом. Оказалось, что частота объективного ответа в этом случае возрастает и составляет 13,3±3,9%. Кроме того, медиана выживаемости больных без нефрэктомии - 6 (4-10) месяцев, с удаленной почкой - 14 месяцев (р<0,05).

Степень распространенности опухолевого процесса. В качестве показателя степени распространенности нами использовалось количество вовлеченных в опухолевый процесс органов и тканей. У 67 больных метастатические изменения ограничивались одной локализацией, а у 19 диссеминация выходила за пределы органа. Причем у 41 больного метастазы определялись только в легких.

При анализе результатов лечения в зависимости от степени генерализации процесса оказалось, что частота объективных ответов и медиана выживаемости больных в группе с метастатическим процессом, ограниченным одним органом были выше - 13,2±3,6% и 14 мес. соответственно, по сравнению с полиорганной диссеминацией - 5,5±2,4%, 10 мес.. однако различия оказались статистически недостоверны (р>0,05).

Локализация метастатических очагов Наибольшей чувствительности были подвержены метастазы в легких. Только в этой группе больных зарегистрированы полные ремиссии, а также наибольшая частота частичных регрессий (табл.5). Кроме того, одним из неблагоприятных факторов, влияющих на продолжительность жизни больных, являются метастазы в костях и печени.

Табл.5.

Результаты лечения в зависимости от локализации метастазов.

Локализация метастазов Кол-во больных ПР ЧР Стабилизация Медиана выживаемости (мес.)

Легкие 41 2 5 13 16

Лимфатические узлы 6 2 10

Кости 11 - 1 1 10

Рецидив в ложе почки 2 10

Печень 5 - - 1 8

Мягкие ткани 1 - - - 11

Полиорганное поражение 19 2 2 12

Длительность безрецидивного периода болезни. Больные с метастатическим процессом, диагностированным одновременно с первичной опухолью, имеют достоверно худший прогноз, чем в случае обнаружения вторичных поражений при последующем наблюдении после радикального лечения локализованных и местно-распространенных форм РП (р<0,05). Кроме того, с увеличением продолжительности безрецидивного периода, растет и частота объективного ответа, что приводит к улучшению показателей выживаемости (табл. 6).

Табл.6.

Результаты лечения больных в зависимости от длительности безрецидивного периода.

Метастазы выявлены:

синхронно с первичной опухолью в процессе наблюдения после нефрэктомии

Безрецидивный период

<12 месяцев > 12 месяцев

Количество больных (общ.) 62 9 15

Полные ремиссии 1 (1,6%) - 1 (6,7%)

Частичные ремиссии 4 (6,4%) 1 (11,1%) 3 (20%)

Стабилизации 12 (19,3%) 2 (22,2%) 5 (33,3%)

Медиана выживаемости (мес.) 11 14 16

Размер метастатических очагов. Анализ проведен на группе больных с метастазами в легких (п=41). При размере вторичных поражений менее 1 см медиана выживаемости была максимальной и соответствовала 24 мес., в случае

размера опухоли более 4 см - 6 мес. (р<0,05) (Рис.2). Кроме того, наибольшее число больных с множественными, двухсторонними поражениями имели небольшие опухолевые очаги - не более 2 см, тогда как для группы с метастазами более 3 см было характерно единичное или солитарное поражение.

6 мес 10 мес 13 мес 17 мес 24 мес

Выживаемость

Рис.2. Выживаемость больных РП с метастазами в легких в зависимости от размера метастазов.

Результаты исследований Ти М2-РК были проанализированы у 30 больных диссеминированным РП. Стартовое повышение маркера (до нефрэктомии) регистрировалось в 100% наблюдений. Средний уровень Ти М2-РК составил 136,7±42,4 ед/мл (ДУ - 17 нг/мл), достигая в отдельных случаях 900,0 ед/мл. Отдаленные результаты лечения не зависели от исходного уровня маркера Ти М2-РК. Так среди больных, переживших 12 месяцев, встречаются пациенты с высоким (> 100 ед/мл) и низким (< 30 ед/мл) значениями маркера. Однако при исследовании фактора после нефрэктомии, перед началом иммунотерапии, оказалось, что продолжительность жизни больных метастатическим раком почки тем выше, чем ниже значение Ти М2-РК (рис.3).

Выживаемость (мес.)

Рис.3. Выживаемость больных диссеминированным раком почки в зависимости от уровня маркера перед началом лекарственной терапии.

Нами было проведено 22 иммуногистохимических исследования по изучению экспрессии ММР 1,2 и 9 типов, а также тканевых ингибиторов ММР (Т1МР) 1 и 2 типов у больных РП.

Все больные имели локализованный характер поражения первичного очага и локорегионарного барьера (рТ1-2М)), светлоклеточный гистологический тип почечно-клеточного рака высокой или умеренной дифференцировки, т.е. имели благоприятный прогноз с точки зрения клинико-морфологических характеристик заболевания. Пациенты разделены на 2 группы: у 11 человек -диагностированы отдаленные метастазы, у 11 - прогрессирования опухолевого процесса после радикального хирургического лечения не выявлено (сроки наблюдения: 3-5 лет).

При изучении экспрессии ММР и их ингибиторов у 22 больных РП оказалось, что з группе без зстжьоЕгния отдг.~;"':ьГ'-' метастазов "кслр;'.:';л ММР1 была повышена только у 5 больных, ММР2 - у 2 пациентов и ММР9 у 7 человек, причем лишь в одном случае (для ММР9) реакция соответствовала 2. в

остальных наблюдениях - 1 баллу. Экспрессия Т1МР 1 и 2 типов была повышена в 100% наблюдений этой группы, причем для Т1МР1 у двоих больных реакция соответствовала 2, а у 3 пациентов - 3 баллам (рис.4).

Рис.4. Экспрессия ММР и Т1МР у больных раком почки без отдаленных метастазов.

В группе больных с отдаленными метастазами ММР 1, 2 и 9 типов была повышена у всех 11 больных, причем для ММР1 у одного пациента уровень экспрессии соответствовал 2, а у двух - 3 баллам. Для ММР2: 7 больных - 1 балл, 4-2 балла; ММР9: 3 больных - 1 балл, 7 пациентов - 2 балла, 1 человек -

3 балла. При этом экспрессия ингибиторов ММР распределилась таким образом: Т1МР1, соответствующая 1 баллу, - 6 больных, 2 баллам - 1 человек, в

4 случаях - реакция оказалась отрицательной. Т1МР2 оказался повышенным (1 балл) только у 3 больных, в остальных наблюдениях экспрессии фермента не выявлено (рис.5).

Следует отметить, что при снижении экспрессии ферментов в реакции с моноклональными антителами, соответствующей 0 баллов, нельзя делать выводы об отсутствии изучаемых белков в опухоли, т.к. ввиду ограниченности метода, количество ММР и их ингибиторов недостаточно для чувствительности ИГХ реакции.

□ 2 балла

¡3 3 балла

^ 1 балл

ММР1 ММР2 ММР9 Т1МР1 Т1МР2

Рис.5. Экспрессия ММР и TIMP у больных раком почки с отдаленными метастазами.

Таким образом, низкая экспрессия ММР 2 и 9 типов, и высокая интенсивность реакции с антителами к TIMP 1 и 2 типов определяют благоприятный прогноз заболевания.

Циторедуктивные операции при диссеминированном РП.

При выполнении 117 операций, произведенных 87 больным, медиана выживаемости составила 24 месяца (3 - 186 мес.). 1 год пережили 84,6±3,9% больных, 3 года - 34,6±5,0%, 5 лет - 20,5*4,3%, 10-летний рубеж преодолели 2,5±1,6% больных.

По поводу метастатического поражения легких оперированы 61 больной (70 операций), по поводу метастазов в лимфатических узлах нерегионарной группы нами выполнено 15 операций, рецидива в ложе почки - И, печени - 6, мягких тканей - 6, костей - 5, контралатерального надпочечника - 4, париетальной брюшины - 4, головного мозга - 4. У 2 больных метастазы были удалены из большого сальника, 1 - поджелудочной железы, 1 - щитовидной » железы, 1 - контралатеральной почке.

Послеоперационные осложнения развились у 9 ч10,3%) больных, нагноение раны - у 2, пневмония - у 3, бронхиальный свищ, эмпиема плевры -у 1, желудочно-кишечное кровотечение - у 1, тромбоз мезентериальных сосудов - у

1, острая сердечная недостаточность — у 1. Умерли 3 больных, из них двое после пневмонэктомии, летальность - 3,4%. Причинами летальных исходов явились: бронхиальный свищ, эпмиема плевры - у 1, тромбоз мезентериальных сосудов - у 1 и профузное желудочно-кишечное кровотечение - у 1 больного.

Среди нашего клинического материала присутствовали больные, которым проведено более 3 операции по удалению вторичных поражений (от 2 до 7). При анализе данных оказалось, что медиана выживаемости 17 пациентов, подвергшихся неоднократным хирургическим вмешательствам по поводу прогрессирования заболевания, составила 48 месяца, тогда как в группе больных, перенесенных 1 операцию, - 24 месяца (р<0,05).

Из 117 операций в 21 случае произведена неполная циторедукция, остальным больным в ходе операций были удалены все макроскопически определяемые очаги поражения. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной - 14 месяцам (р<0,05). При анализе полученных данных нельзя однозначно делать выводы о нецелесообразности паллиативных операций, т.к. хирургические вмешательства осуществлялись: на головном мозге с целью устранения неврологической симптоматики; удаление наибольших опухолевых узлов для повышения эффективности последующей иммунотерапии; при метастатическом поражении костей во избежание патологического перелома.

Таким образом, количество выполненных циторедуктивных операций не определяет прогноз заболевания, а наибольшее влияние на продолжительность жизни больных оказывает удаление всех макроскопически определяемых очагов поражения.

Одним из важных факторов, определяющих отдаленные результаты лечения больных диссеминированным РП, является локализация метастатических очагов. В случае удаления метастазов из легочной ткани больные имеют более благоприятный прогноз, чем в случае другой органной принадлежности. Группы больных с метастазами «нелегочных» локализаций

малочисленны, в связи с чем сравнение результатов недостоверно (р>0,05) Однако медиана выживаемости при любой локализации метастазов существенно превышает результаты иммунотерапии, что свидетельствует в пользу выполнения циторедуктивных вмешательств на одном из этапов лечения больных метастатическим раком почки.

Табл.7.

Результаты циторедукции в зависимости от локализации метастазов.

Локализация метастазов Кол-во больных Медиана выживаемости (мес.) 5-летняя выживаемость (%) 10-летняя выживаемость (%)

Легкие 70 26 25,8 3,4

Лимфатические узлы 15 16,5 16.7

Кости 5 16 - -

Рецидив в ложе почки И 16 14,3

Печень 6 18 16,7 -

Мягкие т кани 6 14 - -

Полиорганное поражение 17 24 18,75

Самой многочисленной в исследовании оказалась группа больных с метастазами в легких - 61 человек, которым произведено 70 хирургических вмешательств. При выполнении операций предпочтение отдавали торакотомному доступу - 68(97%), видеоторакоскопическая резекция ле!кою выполнена 2 больным. Придерживались принципа щадящих оперативных вмешательств: сублобарные резекции - 47(атипичная - 32, сегмент! к^омна - ! прецизионное удаление 14), лобэктомии - 19, билобэктомии - 3 больным. Тем не менее, 6 больным пришлось выполнить пневмонэктомию в связи с

прорастанием метастаза в главный бронх и массивным метастатическим поражением внутригрудных лимфатических узлов. Одновременное метастатическое поражение паренхимы легкого и лимфатических узлов корня и средостения диагностировано у 6 (9,8%) больных. В связи с появлением новых метастазов повторно оперированы 7 больных, один из них - трижды.

Выживаемость в этой группе больных составила, как было изложено выше, от 5 до 186 месяцев (медиана - 26). Такие неоднозначные результаты лечения заставили нас выделить ряд критериев, влияющих на прогноз заболевания. Мы проанализировали продолжительность жизни больных в зависимости от количества метастатических очагов в легочной ткани, полного или частичного удаления вторичных поражений, а также от объема оперативного вмешательства (табл.8).

Табл.8.

Результаты хирургического лечения больных раком почки с метастазами в легких в зависимости от прогностических факторов.

Прогностический фактор 3-летняя выживаемость (%) 5-летняя выживаемость (%)

Характер операции: циторедукция - полная - неполная 41,6±6,3 0,0 28,3±5,7 0,0

Количество метастазов солитарный единичные множественные 44,7±6,3 37,5±6,1 15,4±4,6 29,0±5,8 28,5±5,7 8,3±3,5

Объем операции: прецизионное удаление атипичная резекция лобэктомия пневмонэктомия 27,3±5,3 37,0±5,8 36,4±5,7 33,3±5,6 9,1±3,4 22,2±4,9 27,4±5,3 33,3±5,6

На основе проведенного анализа очевидно, что показатели выживаемости больных раком почки с метастазами в легких, которым выполнялись операции по удалению вторичных поражений, лучше у больных, которым удалось произвести полную циторедукцию. Ни один из больных в случае отсутствия возможности полного удаления всех метастатических очагов в легких не преодолел 3-летнего рубежа. Количество диссеминатов также играет определенную роль в течении онкологического процесса: больные с множественными метастазами имеют менее благоприятный прогноз, однако их показатели выживаемости выше, чем в случае иммунотерапии. И, как оказалось, объем произведенной операции не является определяющим фактором в выживаемости больных.

Мы попытались определить роль послеоперационной иммунотерапии в случае выполнения полной циторедукции. Был использован ИФН а в дозе 27 млн. МЕ/м2 в неделю. Оказалось, что медиана выживаемости, 3-х и 5-летняя выживаемость в группе больных с использованием послеоперационной иммунотерапии и без нее составили соответственно: 24 мес., 35%, 10% и 31 мес., 41,5%, 31,7%. При статистической обработке полученных данных оказалось, что различия в выживаемости в этих группах статистически недостоверны (р>0,05). Поэтому преждевременно делать выводы о целесообразности дополнительного лекарственного воздействия.

Результаты лекарственной терапии 2 линии больных диссеминированным РП

В исследование включен 21 больной диссеминированным РП с предшествующей нефрэктомией, у которого в процессе лечения ИФН а зарегистрировано прогрессирование заболевания. Из них 5 женщин и 16 мужчин в возрасте от 29 до 70 лет (средний возраст - 54,2 ± 2,6 лет).

На момент начала второй линии лекарственного лечения у 15 больных определялись метастазы в легких, 4 в лимфатических узлах, 3 - рецидив в ложе

удаленной почки, 3 - в костях, 2 - в печени, 2 - плевре. У 6 больных (28,6%) определялось метастатическое поражение, выходящее за пределы одной локализации, у 10 больных (47,6%) диссеминаты диагностировали только в легких.

В результате проведенного лечения у 4 (19%) больных удалось достичь частичной регрессии опухолевых очагов (3 больных с метастазами в легких и 1 - в легких и костях). Полной ремиссии зарегистрировано не было. Стабилизация заболевания диагностирована в 6 (28,5%) наблюдениях, в том числе у больных с метастатическим поражением легких, плевры, лимфатических узлов и наличием рецидивной опухоли в ложе почки. У 11 больных зафиксировано прогрессирование заболевания. Медиана эффекта - 6 месяцев.

Следует отметить, что в группе больных с объективным ответом только у 1 было отмечено прогрессирование заболевания на фоне терапии 1 линии, и в результате смены схемы лечения удалось достичь частичной регрессии. У 2 больных с частичной ремиссией во время первичного лечения с длительностью эффекта 9 и 12 месяцев и у 1 больного после стабилизации опухолевых изменений в течение 8 месяцев и последующей смены схемы лекарственной терапии диагностирована частичная регрессия.

Среди больных с эффектом стабилизации в результате применения терапии второй линии только в 2 случаях отмечено стартовое прогрессирование заболевания на фоне первичного лечения. У 1 с полной регрессией метастатических очагов и развитием прогрессирования болезни через 8 месяцев, благодаря смене схемы терапии, удалось добиться стабилизации в течение 6+ месяцев (табл.9).

Возможно, что у больных с развитием прогрессирования заболевания на фоне первичного лечения и последующей частичной ремиссией или стабилизацией опухолевых изменений в результате применения второй линии терапии, изначально схема лечения была выбрана неверно. Однако, у 9 больных

с первичной иммунорефрактерностью не удалось добиться эффекта даже при изменении подхода к терапии.

Табл.9.

Непосредственные результаты лекарственной терапии первой и второй линий.

Эффект первой линии Эффект второй линии Количество больных

Полная регрессия Стабилизация Прогрессирование 1 1

Частичная регрессия 2

Частичная регрессия

Прогрессирование 1

Стабилизация 1

Стабилизация Частичная регрессия 1

Стабилизация 2

Прогрессирование Частичная регрессия 1

Стабилизация 2

Прогрессирование 9

Медиана выживаемости в группе больных, получавших иммунотерапию в качестве второй линии, составила 16 (10-44) месяцев, что на 4 месяца больше, чем в общей популяции пациентов диссеминированным РП. Некоторое улучшение показателей выживаемости, по всей видимости, связано с применением более агрессивного комбинированного лечения, а возможно и с увеличением интервала между началом иммунотерапии и развитии лекарственной рефрактерности благодаря смене режимов цитокинового воздействия.

Несмотря на немногочисленную группу больных, получавших цитокиновые производные в качестве второй линии, нам удалось оценить эффективность иммунохимиотерапии в зависимости от схемы применяемого лечения (табл. 10).

Табл. 10.

Результаты терапии второй линии в зависимости от схемы применяемого лечения.

Схема применяемого лечения Количество больных ПР ЧР Стабилизации

ИФН а + 5-ФУ/капецитабин 10 - 3 (30%) 1(10%)

ИЛ-2 + 5-ФУ/капецитабин И 1(9,1%) 5 (45,5%)

Токсичность иммунохимиотерапии:

Наиболее частым осложнением, проявляющимся на фоне лечения, являлась гипертермия. Максимальное повышение температуры тела отмечалось через 5-6 часов после введения цитокинов. У 14 больных (66,7%) регистрировалась фебрильная лихорадка с максимальным повышением температуры тела до 39,4°С. На этом фоне у 19 (90%) больных развивался различной степени выраженности гриппоподобный синдром, основными проявлениями которого были артралгии, миалгии, озноб. В процессе лечения у 5 (23,8%) больных была выявлена нейтропения 1-2 степени токсичности, в 2 (9,5%) наблюдениях тромбоцитопения 1 степени токсичности. На фоне проводимого лечения комбинацией с использованием 5-фторурацила у двух больных (18,2%) отмечено развитие диареи 2 степени токсичности. Явления купировались с применением эубиотиков и детоксикантов. В результате использования цитокинов и капецитабина у 7 (70%) больных возник ладонно-подошвенный

синдром (2 степень токсичности), потребовавший использования

противовоспалительных и заживляющих мазей.

Следует отметить, что ни в одном случае токсические проявления не

привели к отмене препаратов, снижению дозировки или отсрочки лечения.

ВЫВОДЫ:

1. Эффективность терапии ИФН а при диссеминированном РП составляет 11,6%, клинические улучшения с учетом длительных стабилизации - 22%. Медиана общей выживаемости соответствует 12 месяцам, 1-летняя выживаемость - 57,б±5,3%, 2-летняя - 16,5±3,7%, 3-летняя - 2,3±1,6%, 4-летняя -1,1±1,0%.

2. Выполнение циторедуктивных операций по удалению отдаленных метастазов значительно улучшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости - 24 месяца, 1-летняя выживаемость - 84,6±3,9%, 3-летняя - 34,6±5,0%, 5-летняя -20,5±4,3%, 10-летняя - 2,5±1,6%. Определяющим фактором в прогнозе заболевания в случае выполнения циторедуктивных операций является удаление всех макроскопически выявленных метастазов. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной -14 месяцам.

3.Клинико-морфологическими факторами, определяющими прогноз заболевания, являются следующие:

- наличие первичного очага (медиана выживаемости у больных после нефрэктомии соответствовала 14 месяцам, без удаления почки - 6 месяцев);

- изолированное метастатическое поражение легких (частота объективного ответа -17%, медиана выживаемости -16 месяцев);

- продолжительность периода до диссеминации после радикальной нефрэктомии (медиана выживаемости больных с безрецидивным периодом более 1 года составила 18 месяцев, менее 1 года - 16 месяцев, в случае выявления метастазов синхронно с первичной опухолью - 12 месяцев);

- уровень экспрессии белков внеклеточного матрикса, (больные, с высокой экспрессией ММР2, ММР9 и низкой Т1МР1, Т1МР2 имеют неблагоприятный прогноз).

4.Сывороточный маркер Ти М2-РК является важным прогностическим критерием, позволяющим проводить мониторирование больных генерализованным раком почки на различных этапах лечения.

5. Проведение второй линии лекарственной терапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным раком почки оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и оказывает существенное влияние по улучшению показателей выживаемости больных. Эффективность второй линии иммунотерапии соответствовала 19%, медиана выживаемости - 16 месяцев. Комбинации ИФН а+5-фторурацил, ИФН а + капецитабин, ИЛ-2+5-фторурацил и ИЛ-2+ капецитабин имеют хорошую переносимость и низкую токсичность и способствуют развитию объективного ответа и продолжительных стабилизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных диссеминированным РП должно начинаться с нефрэктомии, целью которой является ликвидации большой опухолевой массы, а также устранения ее возможного иммуносупрессивного действия. Кроме того, эти больные должны рассматриваться как кандидаты для последующих или симультанных циторедуктивных вмешательств по удалению вторичных очагов.

2. В случае невозможности хирургического вмешательства по удалению метастазов ввиду соматического состояния или распространенности опухолевого процесса, следует назначить иммунотерапию.

3. Перед назначением иммунотерапии необходимо провести оценку параметров прогноза, основанных на клинических, маркерных и иммуногистохимических характеристиках заболевания, что позволяет выделить группу больных которым целесообразно проведение иммунотерапии и группу малочувствительную к этому методу лечения.

4. Исследование уровня сывороточного маркера Ти М2-РК необходимо проводить на всех этапах лечения больных диссеминированным раком почки, с целью мониторинга и оценки эффективности противоопухолевого воздействия. При повышении уровня Ти М2-РК в процессе динамического наблюдения необходимо тщательное обследование больного, включающее КТ, остеосцинтиграфию, ПЭТ.

5. Исследование экспрессии белков внеклеточного матрикса (ММР2, ММР9, Т1МР1, Т1МР2) в опухолевой ткани необходимо проводить у всех больных после радикального хирургического лечения локализованных и, особенно, местно-распространенных форм рака почки с целью выделения групп риска по развитию прогрессирования заболевания.

6. Комбинации ИФН а с капецитабином или 5-фторурацилом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацилом обладают незначительной токсичностью и могут быть рекомендованы при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.

Список сокращений

РП - рак почки

ИФН - интерферон

ИЛ - интерлейкин

ДУ - дискриминационный уровень

Список печатных работ по теме диссертации

1. Иммунохимиотерапия генерализованного рака почки. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным

участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии». Барнаул 2002г., стр. 11-13. (соавт.: Русаков И.Г., Болотина JI.B., Захарова М.А.).

2. Оценка диагностической значимости нового опухолевого маркера Tu М2-РК. Предварительные результаты. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии». Барнаул 2002г., стр. (соавт.: Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Кирсанова В.А., Русаков И.Г., Алексеев Б.Я.).

3. Исследование нового серологического опухолевого маркера Tu М2-РК при раке молочной железы и раке почки. // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2002г., стр. 187. (соавт.: Маршутина Н.В., Сергеева Н.С., Кирсанова В.А., Русаков И.Г., Богданова Н.В., Джубалиева С.К.).

4. Интерферона2 в лечении диссеминированного рака почки. // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Москва 2003г., стр. 9-11. (соавт. Захарова М.А.)

5. Пункционная биопсия как этап комплексной ультразвуковой диагностики при опухолевой патологии почек. // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Тезисы докладов. Москва, 2003г., стр. 56-57. (соавт. Степанов С.О., Захарова М.А., Мельникова В.Ю.).

6.РоферонА в лечении больных диссеминированным раком почки. // Здравоохранение Башкортостана, 2003, № 3, стр. 38-50. (соавт.: Русаков И.Г., Алексеев Б.Я., Болотина Л.В., Захарова М.А.).

7. Новые опухолевые маркеры в онкоурологии. // Материалы V всесоюзной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Обнинск, 2003г, стр. 144-145. (соавт.: Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршутина Н.В., Родина И.А., Мишунина М.П., Ульянов Р.В., Алексеев Б.Я., Викторов В.Н., Сергеева B.C., Хованская Т.П.).

8. Иммунохимиотерапия больных генерализованным раком почки.// Материалы медико-фармацевтического форума «Аптека 2003». Москва 2003г., стр. 5253. (соавт.: Русаков И.Г., Болотина Л.В.)

9. Эффективность интерферонаа2 в комбинации с кселодой у больных генерализованным раком почки, перенесших нефрэктомию. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО ММА им. И.М.Сеченова «Актуальные вопросы клинической медицины». Москва 2004г., стр. 159-160

10. Циторедуктивные вмешательства при генерализованном раке почки. // Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». Москва 2004г., стр. 127. (соавт.: Русаков И.Г., Пикин О.В.)

11. Эффективность интерферона а при лечении больных генерализованным раком почки. // Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». Москва 2004г., стр. 127-128. (соавт.: Русаков И.Г.)

12. UBC, Tu М2-РК, bone-TRAP - новые опухолевые маркеры в онкоурологии. // Клиническая и лабораторная диагностика. 2004г, №4, стр. 4. (соавт.: Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Родина И.А., Мишунина М.П., Русаков И.Г., Ульянов Р.В., Алексеев Б.Я., Викторов В.Н., Сергеева B.C., Чепуров Д.А.)

13. Новые серологические опухолеассоциированные маркеры в онкоурологии. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть II., Москва 2004, стр. 242. (соавт.: Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Родина И.А., Мишунина М.П., Русаков И.Г., Ульянов Р.В., Алексеев Б.Я., Викторов В.Н.).

14. Резекция отдаленных метастазов при генерализованном раке почки. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005, стр. 416. (соавт.: Русаков И.Г., Пикин О.В.)

15. Новые серологические опухолевые маркеры в онкологии. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005, стр. 164-166. (соавт.: Сергеева Н.С., Маршутина Н.В., Родина И.А., Мишунина М.П., Дубовецкая О.Б., Русаков И.Г., Ульянов Р.В., Алексеев Б.Я., Викторов В.Н., Сергеева B.C.).

16. Результаты второй линии иммунотерапии у больных диссеминированным раком почки. // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России. Ростов-на-Дону, 2005, стр. 164-165.

17. Tu М2-РК - новый опухолеассоциированный маркер рака почки. // Клиническая лабораторная диагностика, 2005 № 9, стр. 17. (соавт.: Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Лоран О.Б., Маршутина Н.В., Родина И.А., Мишунина М.П., Мовсесян В.В., Сергеева B.C.).

18. Исследование серологического опухолевого маркера Tu М2-РК у больных раком почки. // Российский онкологический журнал, 2005г., № 3, стр. 3032. (соавт. Сергеева Н.С., Русаков И.Г., Маршутина Н.В., Родина И.А., Кирсанова В.А., Махмурова Н.Т., Сергеева B.C.

19. Цитокиновая терапия в лечении больных метастатическим раком почки. // Российский онкологический журнал, 2005г., № 5, стр. 35-37. (:оавт. Русаков И.Г., Болотина Л.В.)

Принято к исполнению 17/11/2005 Исполнено 18/11/2005

Заказ № 1314 Тираж. 100 экз

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш, 36 (095) 975-78-56 (095) 747-64-70 www autoreferat ru

№23 3 79

РНБ Русский фонд

2006-4

25144

Проблема лечения рака почки (РП) - одна из важнейших в онкоурологии. Некоторые успехи в последние годы связаны с многочисленными исследованиями, раскрывающими закономерности опухолевого роста и метастазирования, а также процессы, развивающиеся в организме, страдающем опухолевым заболеванием.

Опухоли почки у взрослых составляют 2-3% всех новообразований. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще, чем женщины. Наиболее подвержены заболеванию лица в возрасте 40-60 лет (15).

РП по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей. По темпам прироста онкологической заболеваемости граждан России опухолевые заболевания почки занимают 2 место. Следует отметить, что к моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 20 % больных выявляются метастазы, а у 25% - местно-распространенные формы. Кроме того, примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм почечно-клеточного рака (ПКР) (15,16).

Единственным радикальным методом лечения РП почки является хирургический. Целесообразность выполнения паллиативной нефрэктомии у больных генерализованными формами заболевания в настоящее время не вызывает сомнений. Удаление почки, как источника формирования новых метастазов, а также «ловушки» для мигрирующих лимфоцитов, приводит, по мнению большинства авторов, к уменьшению темпов роста метастатических очагов, в некоторых случаях — их полной регрессии (44).

В последнее время большое внимание уделяется так называемым циторедуктивным хирургическим вмешательствам, посвященным полному или частичному удалению метастатических очагов. По данным литературы этот подход позволяет достичь увеличения продолжительности жизни больных с единичными метастазами с удовлетворительным соматическим статусом. Однако показания к циторедукции ограничены, в связи с развитием возможных осложнений у большого числа больных (10, 30).

ПКР является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии новообразованием. Цитотоксические и гормональные препараты как в монорежиме, так и в различных комбинациях малоэффективны. В основе резистентности опухолей почки к химиотерапии лежит наличие в них максимальных концентраций Р-гликопротеина по сравнению с другими видами рака. Р-гликопротеин, ответственный за множественную лекарственную устойчивость, распознает цитостатические агенты и мешает их проникновению в опухолевую клетку. Наилучшие результаты лечения были получены при использовании 5-фторурацила, однако его эффективность в режиме монотерапии не превышает 5-10 % (84). Препарат этой же группы - капецитобин (кселода) - постепенно высвобождает фторурацил, является тумор-активируемым, что позволяет увеличивать концентрацию лекарственного средства непосредственно в опухолевых клетках. Вследствие этого, кселода обладает менее выраженными побочными эффектами. Дополнительным преимуществом является таблетированная форма препарата, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.

Некоторое улучшение результатов лечения больных с диссеминированными формами РП связано с внедрением в клиническую практику таких иммуномодуляторов, как: интерфероны (ИФН) и интерлейкины (ИЛ), которые обладают антивирусным, антипролиферативным эффектом, возможностью регулировать дифференцировку клеток, тормозить ангиогенез, усиливать макрофагальную, микроцитарную активность и цитотоксичность ЕК-клеток. Кроме того, важной особенностью цитокинов является модуляция действия ряда лекарственных цитотоксических агентов. Данные об эффективности этих препаратов в различных комбинациях и режимах весьма противоречивы. По данным мировой литературы частота полных и частичных ремиссий при диссеминированных формах составляет 15 - 30% (109, 122).

До сих пор прогноз эффективности иммунотерапии больных определяется соматическим статусом, характеристикой и локализацией метастатического процесса, т.к. не существует точных иммунологических тестов, позволяющих достоверно оценивать эффективность проводимой терапии. Вместе с тем присутствует крайняя необходимость в поиске и внедрении дополнительных неинвазивных методов мониторинга. Сравнительно недавно был описан перспективный для решения данной проблемы серологический онкомаркер метаболического типа — опухолевая М2-пируваткиназа (Tu М2-РК), повышение которой в сыворотке крови было выявлено при раке различных локализаций, в т.ч. при РП. Наряду с этим прослеживалась корреляция между концентрацией фермента и чувствительностью метастатических очагов к иммунотерапевтическому воздействию (142).

Кроме того, до сих пор остаются неизученными прогностические признаки, способствующие прогрессированию заболевания после радикального хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм заболевания, которые позволили бы обосновать целесообразность дополнительного системного противоопухолевого лечения после оперативных вмешательств. В литературе появляются сообщения, посвященные изучению факторов адгезии опухолевых клеток, в том числе металлопротеиназ (ММР - matrix metalloproteinase) и их ингибиторов (TIMP -tissue inhibitor of matrix metalloproteinase), ответственных за способность клеток к метастазированию (76).

В настоящее время предпринимаются попытки определения целесообразности применения ИЛ-2 или ИНФ ос в качестве терапии второй линии у больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения каким-либо из цитокинов, а также оценивается возможность химиотерапии при развитии иммунорефрактерности. В литературе опубликованы результаты немногочисленных исследований, которые, несомненно, требуют дальнейшего изучения (63, 131, 136).

С этих позиций представляется актуальным проведение анализа отдаленных и непосредственных результатов комплексного лечения (циторедуктивных хирургических вмешательств и иммунотерапии) больных генерализованным РП в зависимости от клинических факторов прогноза, уровня метаболического маркера Tu М2-РК, изучение эффективности и токсичности иммунохимиотерапевтических комбинаций: ИФН а + капецитабин и ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, ИЛ-2 + капецитабин в качестве терапии второй линии, а также анализ течения болезни с учетом уровня металлопротеиназ 1,2,9 типов и их ингибиторов в первичной опухоли.

Цель настоящего исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных диссеминированным раком почки, путем применения комбинации биологических и химиотерапевтических агентов, а также определения места лекарственного лечения и циторедуктивных вмешательств и с учетом комплексной оценки прогностических факторов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить результаты иммунотерапии больных распространенными формами рака почки.

2. Изучить результаты циторедуктивных хирургических вмешательств и роль последующей иммунотерапии у больных раком почки с отдаленными метастазами.

3. Провести анализ клинических, иммуногистохимических факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных, как возможных критериев определения чувствительности опухоли к иммунотерапии и показаний к циторедуктивным операциям.

4. Разработать научно-практические рекомендации по использованию опухолевого маркера Tu М2-РК в оценке эффективности лечения и мониторинге больных диссеминированным раком почки.

5. Оценить эффективность и токсичность иммунохимиотерапевтической комбинации: ИФН а + капецитабин, ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, ИЛ-2 + капецитабин в качестве лекарственной терапии второй линии.

Научная новизна

Впервые на основании собственного клинического исследования определена роль иммунотерапии ИФН а в монорежиме и комбинации цитокинов (ИФН а, ИЛ-2) с капецитабином и 5-фторурацилом, в комплексном лечении больных диссеминированным раком почки. Установлено, что применение ИФН а улучшает результаты выживаемости больных с удаленной почкой и не влияет на безрецидивный период в случае использования его после циторедуктивных хирургических вмешательств по удалению отдаленных метастазов.

Установлено, что серологический маркер Tu М2-РК и иммуногистохимические маркеры ММР1, ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2 являются прогностическими факторами диссеминированного РП. Определено, что уровень Tu М2-РК перед началом иммунотерапии коррелирует с показателями выживаемости больных, а также служит мониторингом в процессе комплексного лечения.

На основании анализа результатов хирургических вмешательств по удалению метастазов установлено, что в условиях полной циторедукции выживаемость больных значительно выше, чем в группе пациентов, получавших только лекарственное лечение; в случае неполной циторедукции создаются более благоприятные условия для последующей иммунотерапии.

Продемонстрировано, что иммунохимиотерапевтические схемы ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, а таюке ИНФ а + капецитабин и ИЛ-2 + капецитабин умеренно токсичны и способствуют дальнейшей стабилизации болезни, после развития прогрессирования заболевания на фоне применения ИФН а в монорежиме. j

Практическая значимость

На основании результатов проделанной работы, благодаря анализу клинических, серологических, иммуно-гистохимических прогностических параметров РП, выделена группа больных, которым целесообразно проведение иммунотерапии и группа, малочувствительную к этому методу лечения.

Продемонстрировано, что исследование уровня Tu М2-РК, как фактора прогноза выживаемости у больных диссеминированным РП, целесообразно проводить до начала лекарственной терапии, а также в процессе лечения для оценки ее эффективности.

Показано, что высокий уровень экспрессии ММР 2 и 9 типов и низкая интенсивность иммуногистохимической реакции с антителами к TIMP1, TIMP2 в ткани первичной опухоли больных раком почки ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Показано, что выполнение циторедуктивных хирургических вмешательств достоверно приводит к значительному улучшению отдаленных результатов лечения.

Определено, что комбинация ИФН а с капецитабином или 5-фторурацилом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацилом обладает незначительной токсичностью и может быть использована при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.

ВЫВОДЫ:

1. Эффективность терапии ИФН а при диссеминированном РП составляет 11,6%, клинические улучшения с учетом длительных стабилизаций — 22%. Медиана общей выживаемости соответствует 12 месяцам, 1-летняя выживаемость - 57,6±5,3%, 2-летняя - 16,5±3,7%, 3-летняя - 2,3±1,6%, 4-летняя- 1,1±1,0%.

2. Выполнение циторедуктивных операций по удалению отдаленных метастазов значительно улучшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости - 24 месяца, 1-летняя выживаемость - 84,6±3,9%, 3-летняя -34,6±5,0%, 5-летняя - 20,5±4,3%, 10-летняя - 2,5±1,6%. Определяющим фактором в прогнозе заболевания в случае выполнения циторедуктивных операций является удаление всех макроскопически выявленных метастазов. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной — 14 месяцам.

3. Клинико-морфологическими факторами, определяющими прогноз заболевания, являются следующие:

- наличие первичного очага (медиана выживаемости у больных после нефрэктомии соответствовала 14 месяцам, без удаления почки - 6 месяцев);

- изолированное метастатическое поражение легких (частота объективного ответа - 17%, медиана выживаемости — 16 месяцев);

- продолжительность периода до диссеминации после радикальной нефрэктомии (медиана выживаемости больных с безрецидивным периодом более 1 года составила 18 месяцев, менее 1 года - 16 месяцев, в случае выявления метастазов синхронно с первичной опухолью — 12 месяцев);

- уровень экспрессии белков внеклеточного матрикса, (больные, с высокой экспрессией ММР2, ММР9 и низкой TIMP1, TIMP2 имеют неблагоприятный прогноз).

4. Сывороточный маркер Tu-M2PK является важным прогностическим критерием, позволяющим проводить мониторирование больных генерализованным раком почки на различных этапах лечения.

5. Проведение второй линии лекарственной терапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным раком почки оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и оказывает существенное влияние по улучшению показателей выживаемости больных. Эффективность второй линии иммунотерапии соответствовала 19%, медиана выживаемости - 16 месяцев. Комбинации ИФН а+5-фторурацил, ИФН а + капецитабин, ИЛ-2+5-фторурацил и ИЛ-2+ капецитабин имеют хорошую переносимость и низкую токсичность и способствуют развитию объективного ответа и продолжительных стабилизаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных диссеминированным РП должно начинаться с нефрэктомии, целью которой является ликвидации большой опухолевой массы, а также устранения ее возможного иммуносупрессивного действия. Кроме того, эти больные должны рассматриваться как кандидаты для последующих или симультанных циторедуктивных вмешательств по удалению вторичных очагов.

2. В случае невозможности хирургического вмешательства по удалению метастазов ввиду соматического состояния или распространенности опухолевого процесса, следует назначить иммунотерапию.

3. Перед назначением иммунотерапии необходимо провести оценку параметров прогноза, основанных на клинических, маркерных и иммуногистохимических характеристиках заболевания, что позволяет выделить группу больных которым целесообразно проведение иммунотерапии и группу малочувствительную к этому методу лечения.

4. Исследование уровня сывороточного маркера Tu М2-РК необходимо проводить на всех этапах лечения больных диссеминированным раком почки, с целью мониторинга и оценки эффективности противоопухолевого воздействия. При повышении уровня Tu М2-РК в процессе динамического наблюдения необходимо тщательное обследование больного, включающее КТ, остеосцинтиграфию, ПЭТ.

5. Исследование экспрессии белков внеклеточного матрикса (ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2) в опухолевой ткани необходимо проводить у всех больных после радикального хирургического лечения локализованных и, особенно, местно-распространенных форм рака почки с целью выделения групп риска по развитию прогрессирования заболевания.

6. Комбинации ИФН а с капецитабином или 5-фторурацил ом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацил ом обладают незначительной токсичностью и могут быть рекомендованы при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.