Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Комплексный подход к диагностике плацентарной недостаточности и степени ее тяжести с учетом маркеров апоптоза и клеточной пролиферации

На правах рукописи

Быков Андрей Валентинович

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СТЕПЕНИ ЕЕ ТЯЖЕСТИ С УЧЕТОМ МАРКЕРОВ АПОПТОЗА И КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИИ

14 00 01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 16345Б»

Самара 2008

003163456

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Игорь Станиславович Липатов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Савельевна Целкович

доктор медицинских наук Людмила Ивановна Кудрявцева

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им ИМ Сеченова»

Защита состоится ^»2008 г в /X часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208 085 04 при Самарском государственном медицинском университете (443079, г Самара, проспект К Маркса, 165-Б)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (г Самара, ул Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан '/¿Г" 2008 г

Черкасов С.Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Интенсивное развитие перинатальной медицины оказывает большое влияние на практическое акушерство Важнейшим достижением является учение о единой функциональной системе мать-плацента-плод, позволяющее по-новому решать проблемы перинатальной заболеваемости и смертности, связанные с плацентарной недостаточностью (Стрижаков А Н, 2005, Кулаков В И , Серов В Н , 2006, Савельева Г М , 2007, Halperin R et all, 2003) Однако, несмотря на интенсивное использование новейших методов диагностики и лечения, недостаточность функций плаценты остается ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на этапах последующего развития (Мельников В А , 2005, Целкович Л С , 2007, Gude N М et all, 2005)

На основании результатов применения современных методов оценки состояния фетоплацентарного комплекса разрабатываются различные шкалы диагностики плацентарной недостаточности (Кузнецов МИ с соавт, 2000, Линева О И, 2003, Сидорова И С, 2006) Однако, существующие способы полностью не решили данную клиническую проблему

Согласно современным представлениям в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса важная роль отводится оптимальному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели (Радзинский В Е , 2005, Кудрявцева Л И , 2006, Hammer A et all, 2003) Механизмы плацентарной защиты от повреждающих факторов многообразны и среди них особую роль играют такие общебиологические феномены как апоптоз и клеточная пролиферация (Талаев В Ю с соавт, 2005, Сотникова Н Ю, 2006, Zorzi W et all, 2004) Изучение данных процессов при физиологическом и осложненном течении беременности значительно расширит методическую базу для решения важных демографических задач

Цель исследования. Совершенствование диагностики плацентарной недостаточности для оптимизации акушерской тактики и улучшения перинатальных исходов

В нашей работе были поставлены следующие задачи.

1 Провести ретроспективный клинико-лабораторный анализ течения и исходов беременности у женщин клинических групп сравнения в сопоставлении с результатами морфологического исследования последа для уточнения степени тяжести плацентарной недостаточности во время беременности

2 Изучить содержание маркеров запрограммированной клеточной гибели у беременных с физиологическим течением гестации и недостаточностью фетоплацентарного комплекса, сопоставив полученные данные с показателями регуляции пролиферации и энергетического обмена в плаценте

3 Оценить перинатальные исходы для новорожденных при плацентарной недостаточности различной степени тяжести

4 Модифицировать шкалу оценки степени тяжести плацентарной недостаточности в третьем триместре гестации

5 Разработать клинический алгоритм ведения беременных женщин группы высокого риска по плацентарной недостаточности L

Научная новизна работы. Впервые на основе комплексного обследования беременных с использованием иммунологических, морфологических, биохимических, инструментальных методов исследования показана диагностическая значимость маркеров апоптоза, клеточной пролиферации и энергетического обмена в плаценте при плацентарной недостаточности на поздних сроках беременности

Полученные результаты исследования позволяют с новых позиций углубить представления о взаимодействии организма матери с фетоплацентарным комплексом, уточнить роль таких механизмов плацентарной защиты, как индуцированный трофобластом апоптоз лимфоцитов, предотвращающий патологические иммунные реакции в плаценте, и изменения регуляции клеточной пролиферации при физиологическом и осложненном течении гес гации

Научно-практическая значимость. Полученные данные позволяют усовершенствовать диагностику и оценку степени тяжести плацентарной недостаточности на поздних сроках беременности

Для оптимизации акушерской тактики и улучшения перинатальных исходов разработаны новые диагностические критерии недостаточности фетоплацентарного комплекса, модифицированная шкала балльной оценки степени тяжести плацентарной недостаточности и клинический алгоритм ведения беременных группы высокого риска

Положения, выносимые на защиту.

1 В третьем триместре беременности при плацентарной недостаточности по сравнению с физиологической гестацией происходит достоверное изменение показателей, характеризующих процессы апоптоза, клеточной пролиферации и энергообеспечения, что позволило разработать дополнительные критерии для диагностики плацентарной недостаточности и степени ее тяжести

2 Модифицированная шкала диагностики плацентарной недостаточности с учетом маркеров апоптоза и клеточной пролиферации повышает точность диагностики плацентарной недостаточности и степени ее тяжести

3 Клинический алгоритм диагностики и акушерской тактики при плацентарной недостаточности, разработанный для шкалы определения плацентарной недостаточности и степени ее тяжести, может рекомендоваться для широкого использования в клинической практике

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования представлены в материалах и доложены на Ш международной научно-практической конференции «Здоровое поколение - международные ориентиры XXI века» (Москва, 2005), межвузовской конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2006» (Самара, 2006), городской научно-практической конференции врачей ММУ ГКБ №2 им Н А Семашко, женских консультаций (Самара, 2006), юбилейной научно-практической конференции «Самарский областной клинический кардиологический диспансер - 30 лет» (Самара, 2006), заседании биоэтического комитета при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» в 2006 г, 35-ой конференции молодых ученых с

международным участием (Смоленск, 2007), на XII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007), на совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1, кафедры акушерства и гинекологии №2, кафедры акушерства и гинекологии ИПО, ЦНИЛ ГОУ ВПО «СамГМУ», коллектива ММУ ГКБ №2 им НА Семашко, женских консультаций в 2007 году

Публикации и внедрения. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 6 в центральной печати Получен Патент РФ на изобретение (№ 2313795) «Способ диагностики хронической плацентарной недостаточности» Результаты научных исследований внедрены в клиническую практику родильного отделения ММУ ГКБ №2 им Н А Семашко, программу обучения на кафедре акушерстве и гинекологии № 1 ГОУ ВПО «СамГМУ»

Объем и структура. Работа выполнена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 145 источников, в том числе 75 зарубежных, содержит 12 таблиц, 10 рисунков

Работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН и МЗ и CP РФ по проблеме «Научные основы охраны здоровья матери, женщины, плода и новорожденного» на 2006- 2010 гг

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика объектов и методов исследования

Для решения поставленных задач нами в динамике третьего триместра гестации обследованы 392 беременные женщины, их плоды и новорожденные Исследование проведено в два этапа

На первом этапе исследования у 92 беременных женщин проведено определение в крови содержания лимфоцитов с фенотипом СД 95+ (Fas R (СД 95) - мембранный рецептор инициации апоптоза), концентрации фактора некроза опухоли а (ФНОа - «лиганд смерти» семейства фактора некроза опухоли) Параллельно в сыворотке крови беременных определяли уровень фактора роста плаценты (ФРП - разновидность сосудисто-эндотелиапьного фактора роста) и плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ - фермент регуляции энергетического обмена по принципу «фосфорилирование -дефосфорилирование») Учитывая тот факт, что морфометрическим признаком апоптоза является сморщивание и изменение объема клеток, нами была проведена морфометрия размеров лимфоцитов крови с расчётом ядерно-цитоплазматического отношения Обследование проводилось в сроки 30 - 40 недель беременности На данном этапе исследования были сформированы 3 группы сравнения I группу составили 42 женщины с плацентарной недостаточностью (ПН), II группу - 30 женщин с ПН в сочетании с акушерской и экстрагенитальной патологией, III группу - 20 условно здоровых беременных женщин (контроль) Ретроспективно маркеры апоптоза (МА) - содержание

лимфоцитов СД 95+ и ФНОа, уровни ФРП и ПЩФ в крови сопоставлялись со степенью ПН, выявленной на основании гистологического исследования последа

Данный этап исследования позволил определить разброс полученных показателей на поздних сроках беременности, характерный для физиологического течения гестации, компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной ПН

На втором этапе исследования проведена апробация модифицированной балльной шкалы диагностики ПН с учетом маркеров апоптоза и клеточной пролиферации В качестве базовой использована шкала, разработанная на кафедре акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им И.М Сеченова, описанная М И Кузнецовым с соавт (2000 г) В базовой шкале учитываются размеры плода (соответствие фетомегрических показателей предполагаемому сроку гестации), сердечная деятельность плода (частота сердцебиений, нарушение ритма, наличие эпизодов брадикардии), дыхательная активность плода (продолжительность эпизодов, частота, форма дыхательных движений), двигательная активность плода, тонус плода (оценка положения конечностей относительно туловища), исследование плаценты (расположение, состояние миометрия в зоне плацентации, степень зрелости, толщина, патологические включения) и объем околоплодных вод Каждый параметр оценивали значением балла (шах - 5 б, шш — 0 б) в соответствии с выявленными доминирующими признаками Показатель ПН является среднеарифметическим значением суммы баллов по каждому параметру На основании полученных данных судили о наличии степени ПН 5 — отсутствие признаков ПН, 4 -компенсированная форма ПН, 3 - субкомпенсированная форма ПН, 2 -декомпенсированная форма ПН, 1 - прогрессирующая форма ПН, 0 -критическая форма ПН В модифицированную шкалу нами дополнительно по тому же балльному принципу включены показатели МА, клеточной пролиферации и энергообеспечения Для сравнения результатов оценки степени тяжести ПН были сформированы 3 группы сравнения 1 группу составили 100 беременных женщин группы высокого риска (по анамнестическим данным), которым оценка фетоплацентарного комплекса (ФПК) проводилась по балльной шкале оценки ПН, 2 группу - 100 беременных женщин группы высокого риска, которым оценка ФПК проводилась с использованием модифицированной шкалы, 3 группу - составили 100 беременных женщин (условный контроль), которым обследование проводилось без определенного алгоритма

Динамическое исследование ФПК проводилось с 26 - 30 недель беременности Данные группы были сопоставимы по принципу «случай-контроль» с учетом возраста, паритета, анамнеза, акушерской, экстрагенитальной патологии, факторам риска ПН Окончательная верификация диагноза ПН и степени ее тяжести осуществлялась на основании морфологического исследования последа Детальный анализ совпадения клинических и гистологических диагнозов в каждой группе сравнения позволил оценить диагностическую точность балльных шкал и с учетом состояния

новорожденных лег в основу клинического алгоритма диагностики и акушерской тактики при ПН

Личный вклад в проведенное исследование 1) стационарное обследование, лечение и родоразрешение беременных женщин, 2) забор биоматериала для морфологических, морфометрических, иммунологических и биохимических исследований, 3) проведение морфометрии иммунокомпетентных клеток, 4) участие в проведении УЗИ, лабораторных методах исследования крови, 5) анализ и заполнение медицинской документации, 6) разработка и заполнение учетных карт, 7) математический анализ полученных данных, 8) участие в оформлении заявки на изобретение «Способ диагностики хронической плацентарной недостаточности», 9) оформление научных публикаций, 10) внедрение полученных результатов исследования Все этапы исследования проводились с учетом принципов, разработанных и одобренных Этическим комитетом при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Исследования плацент проводилось в соответствии с требованиями стандартизированной программы, предложенной на научном Совете по морфологии человека при Президиуме Академии медицинских наук (1988) В своем исследовании придерживались наиболее распространенной классификации ПН по степени тяжести по АП Милованову (1999) Гистологические срезы изучали светооптически и телеметрически с помощью видеокамеры ССД КОСОМ КСС - 310РД и светового микроскопа "Nicon ALPHAPHOT -2 YS2 - Н (Japan) Оценку морфометрических параметров лимфоцитов периферической крови беременных, окрашенных по Романовскому-Гимзе, проводили с помощью автоматизированной системы визуализации изображений и программного обеспечения Image Tool Определяли площадь лимфоцитов (S к), площадь ядра (S я), ядерно-цитоплазменное отношение (ЯЦО = (S „) / (S k - S я )) На основании данных, полученных в предварительном эксперименте, было рассчитано, что для морфометрии оптимальное число объектов измерения в препарате составляет в среднем 25±8 клеток, количество образцов крови должно составлять 30±15 Идентификацию лимфоцитов с фенотипом СД95+ осуществляли стандартным методом

иммунофлюоресцентного анализа с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов человека, меченных FITS Fab фрагментами антимышиных иммуноглобулинов производства «МедБиоСпектор» (Россия) Для иммунофенотипирования лимфоцитов использовался метод лазерной проточной цитометрии Относительное количество СД95+ лимфоцитов определяли на проточном цитометре Becton Dickinson FACS Calibur с помощью компьютерной программы Cell Quest Pro ФНОа в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям В качестве стандарта для сравнения служил рекомбинантный ФНОа, входящий в состав набора реагентов По данным титрования стандартных образцов строили калибровочный график,

по которому определяли концентрацию ФНОа в исследуемой биологической среде Определение в сыворотке крови уровня ФРП осуществляли иммуноферментным методом с помощью наборов «P/D systems» (Великобритания), ПЩФ - на биохимическом анализаторе «Ultra» производства фирмы «Kohe» (Финляндия) в стандартных условиях с использованием реагентов фирмы «Kohe». Ретроспективно проводилось сопоставление уровней МА, ФРП, ПЩФ со степенью ПН, верифицированной при морфологическом исследовании последа Ультразвуковое сканирование проводилось по трансабдоминальной методике на аппарате «Philips Tangens» с цветным допплеровским картированием в динамике всем беременным Наружная КТГ матери и плода, как один из ведущих методов оценки сердечной деятельности проводились на кардиотокографе HP 8041 А, «Хьюлетт Паккард», США, № 89/217

Для оценки общего и акушерско-гинеколо] ического анамнеза беременной, а также течения и исхода беременности для матери и плода в исследуемых группах, нами проводился ретроспективный клинико-статистический анализ индивидуальных карт беременных, историй родов и новорожденных Для расчета необходимого количества измерений (случаев) и получения достоверных результатов применялся метод математического планирования на базе дисперсионного анализа Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным данным, в третьем триместре физиологической и осложненной ПН беременности выявлены достоверные различия в содержании периферических лимфоцитов, экспрессирующих антиген СД95, ФНОа, ФРП и ПЩФ (таблица 1)

Содержание лимфоцитов СД95+ у беременных контрольной группы составило 21,7±2,1% (разброс - 17-26%), что достоверно (Р<0,05) отличается от их уровня в группах женщин с ПН в I группе средний показатель составил 50,2±4,9% (разброс - 31-70%), во II группе - 57,3±5,1% (разброс - 33-74%) При этом статистический анализ не выявил достоверных различий (Р>0,05) между беременными с ПН без акушерской и экстрагенитальной патологии и беременными, у которых ПН развилась на фоне указанных осложнений (рисунок 1) Отдельный анализ содержания лимфоцитов СД95+ у женщин с гестозом легкой и средней степени тяжести (II группа) выявил достоверные различия лишь с группой беременных с неосложненной гестацией (III группа) — 59,1 ±6,3% и 21,7±2,1% соответственно (Р<0,05) Данное обстоятельство указывает на связь повышения содержания лимфоцитов СД95+ с ПН, а не с другой патологией Среднее значение показателя у беременных с ПН (I и II групп) составило 52,1 ±5,9% (разброс - 31 -74%)

Таблица 1

Содержание СД95+ лимфоцитов, фактора некроза опухоли а и фактора роста плаценты в группах сравнения в зависимости от степени плацентарной недостаточности (М±й)

Группы сравнения Степень ПН СД95+, % ФНОа, пкг/мл ФРП, Пкг/мл

1 группа беременных с ПН (п=42) компенсированная (п=14) 33,8+2,7* 245+19* 311+24*

субкомпенсированная (п=13) 48,9+3,6* 787+95* 196+17*

декомпенсированная (п=15) 63,4+3,5* 1217+105* 147+11*

II группа беременных с ПН на фоне акуш и ЭГП (п=30) компенсированная (п=9) 38,9+3,3* 287+22* 262+20*

субкомпенсированная (п=9) 56,7+3,9* 839+84* 173+12*

декомпенсированная (п=12) 71,7+3,7* 1549+121* 128+14*

беременные I и II групп (п=72) компенсированная (п=23) 36,4+3,3* (34 - 42) 258+23* (200 - 350) 282+23* (241-315)

суб ко м пенс ированная (п=22) 52,6+3,5* (47 - 58) 805+99* (650 -950) 182+13* (162-203)

декомпенсированная (п=27) 68,4+3,6* (63 - 74) 1426+126* (1000-1700) 139+9* (126- 157)

III группа неосложненная беременность (п=20) плацента соответствует физиологической норме 21,7+2,1** (17-26) 88+11** (50- 150) 388+16** (350 - 430)

* - результаты достоверно отличаются от данных по неосложненной беременности (Р<0,05), ** - результаты достоверно отличаются от данных,

полученных во II группе сравнения (Р<0,05)

50,2

21,7

I группа- беременные женщины с ПН

II группа- беременные женщины с ПН в сочетании с акушерской и с экстра ген итал ьной патологией

III группа- женщины с физиологическим течением гестации.

Í группа ÍI группа líirpjnпа

Клинические группы сравнения

Рис.1. Содержание лимфоцитов СД 95+ в крови женщин с физиологической и осложненной плацентарной недостаточностью беременностью в III триместре гестации.

Отмечено, что имеется сильная и средней силы положительная корреляционная связь между уровнем лимфоцитов СД95+ периферической крови беременных и степенью тяжести ПН: при компенсированной ПН средний уровень лимфоцитов составил 36.4+3.3% (г=0.65); при субкомпенсированной ПН - 52.6±3,5% (г=0,8); при декомпенсированной ПН - 68.4+3,6% (г=0.9). Различия между полученными значениями достоверны (Р<0,05) во всех группах с ПН различной степени тяжести, при этом разброс показателей составил соответственно степени тяжести ПН - 3 1-42%; 47-58%; 63-74%.

Выявление Fas антигена (СД95) на мембране иммунокомпетентных клеток свидетельствует о готовности клетки к апоптозу, в то же время не дает возможности судить о том вступила клетка в процесс запрограммированной клеточной гибели или нет. Учитывая то факт, что морфометрическим признаком апоптоза является сморщивание и изменение объемов клеток, нами была проведена сравнительная оценка размеров лимфоцитов крови и изменение соотношения ядра и цитоплазмы в них (таблица 2).

Анализ данных, полученных при изучении морфометрических изменений лимфоцитов показал, что у беременных в третьем триместре физиологической гестации площадь лимфоцитов, площадь ядра и площадь клетки (pixe/s2) достоверно (Р<0,05) превышает аналогичные показатели, полученные в группе беременных с Г1Н: средние размеры клеток и их ядер соответствовали -7374+487 и 4765+344; 5752+362 и 4027+189 - соответственно. Уменьшение площади ядра и площади клетки является характерной особенностью процессов апоптоза. При этом ядерно-цитоплазменное отношение в группе беременных с ПН уменьшалось за счет увеличения площади цитоплазмы (1,96+0,19 и 1.69+0,22 - соответственно группе контроля и беременным с ПН - Р>0,05).

Данная закономерность сохраняется и при отдельном анализе групп с различной степенью ПН, причем при увеличении степени тяжести ПН отмечается нарастание выявленных изменений Корреляционный анализ показал отрицательную значимую связь между увеличением содержания лимфоцитов СД95+ и морфометрическими параметрами периферических лимфоцитов (г ~ от -0,4 до - 0,7)

Таблица 2

Морфометрические параметры лимфоцитов периферической крови беременных женщин при физиологическом и осложненном ПН течением III

триместра гестации (IVI±6)

\ обследованные группы Беременные женщины с различной степенью ПН и физиологическим течением гестации

параметры Компенсированная ПН (п=23) Субкомпен-сированная ПН (п=22) Декомпен-сированная ПН (п=27) контроль (п=20)

площадь клетки, pixels2 6224±388* 5635±351* 5257±305* 7374±487

площадь ядра, pixels2 4158±182* 4117±162* 3807±213* 4765±344

ядерно-цитоплазменное отношение 1,71±0,18 1,68±0,17 1,66±0,15 1,96±0,19

* - разница достоверна по сравнению с результатами, полученными в контрольной группе (Р<0,05)

Следовательно, проведенный комплекс морфометрических и иммунологических методов исследования с математической обработкой полученных данных показал, что у беременных с ПН в третьем триместре гестации индуцируются процессы апоптоза лимфоцитов периферической крови

Концентрация ФНОа у беременных контрольной группы (III группа сравнения) составила 88±11пкг/мл (разброс показателя от 50 до 150 пкг/мл), что достоверно (Р<0,05) отличается от концентрации «лиганда смерти» в группах женщин с ПН (рисунок 2) в I группе средний показатель концентрации составил 761±134 пкг/мл (разброс - от 200 до 1600 пкг/мл), во И группе - 925±144 пкг/мл (разброс от 200 до 1700 пкг/мл) Среднее содержание цитокина у беременных I и II групп составило 829-+153 пкг/мл (разброс - от 200 до 1700 пкг/мл) Статистическая обработка результатов выявила достоверные различия (Р<0,05) между группами беременных с физиологической гестацией (III группа) и

9

беременными с ГIИ (1 группа) и беременными с ПН на фоне акушерской и экстрагенитальной патологии (II группа). Несмотря на девятикратное увеличение (по средним значениям) в сыворотке крови ФНОа у женщин с ПН. нами не выявлено достоверных различий между I и II клиническими группами сравнения (Р^ >0,05). В 1 и И группах сравнения при компенсированной ПН среднее содержание ФНОа составило 245±19 пкг/мл и 287±22 пкг/мл (Р>0:05) -соответственно; при субкомпенсированной Г1Н 787±95 пкг/мл и 839±84 пкг/мл (Р>0,05) - соответственно: при декомпенсироваиной ПН -1217± 105 пкг/мл и 1549±121 пкг/мл (Р>0.05) - соответственно, то есть межгрупповых достоверных различий при одинаковой степени ПН выявлено не было. При этом разброс показателя при компенсированной форме ПН составил 200-350 пкг/мл; при субкомпенсированной Г1Н - 650-950 пкг/мл; при декомпенсироваиной форме ПН 1000-1700 пкг/мл.

I группа МгрупгЕ li 1 группа

Клинические группы сравнения

I группа- беременные женщины с ПН

II группа- беременные женщины с ПН в сочетании с акушерской и экстрагенитальной патологией

III группа- женщины с физиологическим течением гестации.

Рис.2. Концентрация ФНОа в сыворотке крови женщин с физиологической и осложненной плацентарной недостаточностью беременностью в Ш триместре г естации.

Корреляционный анализ между содержанием ФНОа и уровнем лимфоцитов СД95+ в периферической крови беременных при ПН показал наличие слабой и средней положительной корреляционной связи между указанными показателями (г~ от 0.35 до 0,62). Сильная и средней силы положительная корреляционная связь выявлена между концентрацией ФНОа и степенью тяжести ПН (г от 0,55 до 0,8). Однонаправленность изменений содержания МА (лимфоциты СД95+, ФНОа) в крови беременных женщин с различной степенью тяжести ПН и наличие положительной корреляционной связи между ними подтверждает заключение ряда исследователей о том, что цитокин семейства фактора некроза опухоли - ФНОа оказывает регулирующее

(индуцирующее) влияние на экспрессию Fas-антигена (СД95) и, возможно, может участвовать в запуске запрограммированной клеточной гибели не только системой ФНОЮ-ФНОа, но и косвенно (через непрямые пути активации) системой FasR-FasL Кроме того, достоверная разница в концентрации ФНОа в сыворотке крови беременных с различной степенью ПН дает возможность включить данный показатель в комплексную диагностику ПН и степени ее тяжести

Клеточная пролиферация и запрограммированная клеточная гибель являются разнонаправленными процессами, определяющими судьбу конкретной клетки в клеточной популяции В связи с этим нами проведена оценка содержания в сыворотке крови беременных с физиологической и осложненной ПН беременностью ростового фактора, влияющего на пролиферацию и ангиогенез в плаценте - фактора роста плаценты (ФРП)

Средний показатель содержания ФРП при физиологической беременности в III триместре (III группа сравнения) составил 388±16 пкг/мл (разброс от 350 до 430 пкг/мл), что достоверно (Р <0,05) отличается от уровня данного показателя в группах женщин с ПН (рисунок 3) в I группе средний показатель составил 236±22 пкг/мл (разброс от 135 до 300 пкг/мл); во II группе - 184±19 пкг/мл (разброс от 126 до 315 пкг/мл) Достоверной разницы (Р>0,05) между беременными с ПН без акушерской и ЭГП и беременными, у которых ПН развивалась на фоне указанных осложнений, по концентрации ФРП выявлено не было В зависимости от степени тяжести ПН средние показатели содержания ФРП в сыворотке крови у беременных в III триместре гестации распределились следующим образом при компенсированной ПН показатель составил 282±23 пкг/мл; при субкомпенсированной ПН - 182±13 пкг/мл, при декомпенсированной ПН - 139±9 пкг/мл (Рь2 <0,05, Р2.3 <0,05, Р,.3 <0,05) При межгрупповом анализе содержания ФРП у беременных с одинаковой степенью тяжести ПН достоверных различий выявлено не было (соответственно I и II группам сравнения содержание ФРП при компенсированной ПН составило 311±24 пкг/мл и 262-120 пкг/мл - Р>0,05, при субкомпенсированной ПН - 196±17 пкг/мл и 173±12 пкг/мл - Р>0,05, при декомпенсированной ПН - 147±11 пкг/мл и 128±14 пкг/мл - Р>0,05) При этом разброс показателя при компенсированной ПН у беременных I и II групп составил от 241 до 315 пкг/мл, при субкомпенсированной ПН - от 162 до 203 пкг/мл, при декомпенсированной ПН - от 126 до 157 пкг/мл

1 группа- оеременные женщины с ПН

II группа- беременные женщины с ПН в сочетании с

акушерской

экстраген итал ь но й патоло гие й III группа- женщины с

физиологическим течением гестации.

и

-50'

I группа

II группа

III группа

Клинические группы сравнения

Рис.3. Концентрация ФРП в сыворотке крови женщин с физиологической и осложненной плацентарной недостаточностью беременностью в III триместре гестации.

Корреляционный анализ между содержанием ФРП и уровнем лимфоцитов СД95+ в периферической крови беременных при ПН показал наличие средней отрицательной корреляционной связи между указанными показателями (г=0.43: 0,55: 0,67 соответственно компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной ПН). Отрицательная корреляционная связь слабой и средней силы выявлена между концентрациями ФРП и ФНОа при различных степенях тяжести ПН (г=0.3: 0.41; 0,57 - соответственно компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной ПН).

Разнонаправленность изменений содержания MA и ФРП в крови беременных женщин с различной степенью тяжести ПН и наличие отрицательной корреляционной связи между ними свидетельствует о взаимообусловленности процессов клеточной пролиферации и запрограммированной клеточной гибели при беременности и может служить патогенетической основой для разработки дополнительных лабораторных критериев ПН и степени ее тяжести.

Процессы запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации являются энергозависимыми, поэтому нами параллельно с исследованием маркеров апоптоза и клеточного роста с учетом специфики изучаемой патологии определялось содержание в сыворотке крови беременных плацентарной (термостабильной) щелочной фосфатазы (ПЩФ).

В III триместре физиологически протекающей беременности содержание ПЩФ составило 143±12 Ед/л (разброс показателя - от 120 до 158 Ед/л).

У беременных с ПН (I и II клинических групп) среднее содержание ПЩФ в сыворотке крови в III триместре составило 125*16 Ед/л (разброс - от 62 до 250 Ед/л). При компенсированной ПН уровень ПЩФ составил 205±17 Ед/л (разброс - от 170 до 250 Ед/л); при субкомпенсированной ПН - 96±10 Ед/л (разброс - от 80 до 112 Ед/л); при декомпенсированной ПН - 73±7 Ед/л (разброс - от 62 до 85 Ед/л)- рисунок 4.

230

200

•| 170 ш

140

С

110

80 50

1- Норма

2- Компенсированная ПН

3- Субкомпенсированная ПН

4- Декомпенсированная ПН

Рис. 4. Изменение содержания ПЩФ в зависимости от степени

плацентарной недостаточности.

Результаты проведенного исследования по содержанию ПЩФ в сыворотке крови у беременных с различной степенью тяжести ПН объясняются нами следующим образом: повышение ПЩФ при компенсированной ПН по сравнению с физиологической гестацией являются результатом адаптационной гиперферментемии. наблюдающейся при начальных признаках нарушений в фетоплацентарной системе; последующее снижение уровня фермента свидетельствует об истощении биосинтетических процессов в плаценте при тяжелых формах ПН и является неблагоприятным прогностическим признаком для плода и новорожденного. Нами установлена положительная корреляционная связь слабой и средней силы при субкомпенсированной и декомпенсированной ПН между уровнем ПЩФ и концентрацией ФРГ! в сыворотке крови (г=0,3; 0,49 -соответственно субкомпенсированной и декомпенсированной ПН) и отрицательная корреляционная связь средней силы при субкомпенсированной и декомпенсированной ПН между уровнями ПЩФ и лимфоцитов СД95+ в

периферической крови (г = -0,44 и -0,48 - соответственно субкомпенсированной и декомпенсированной Г1Н).

Результаты, полученные в ходе первого этапа исследования позволили патогенетически обосновать включение разработанных критериев ПН и степени ее тяжести (МА, ФРП, ПЩФ) в программу диагностики данного осложнения беременности с целью повышения ее точности

Задачей второго этапа нашего исследования явилась модификация балльной шкалы ПН с учетом маркеров апоптоза и клеточной пролиферации с последующим определением точности диагностики Параллельно УЗ-балльной оценке в обследование беременных включались КТГ и УЗДГ

В модифицированную шкалу диагностики ПН были включены маркеры апоптоза и клеточной пролиферации с учетом результатов полученных на первом этапе исследования. Для удобства интерпретации данные критерии были разработаны аналогично базовой шкале - соответственно пятибалльной системе оценки (таблица 3") Результаты диагностики ПН в фуппах сравнения во время беременности и по данным гистологического исследования плацент представлены в таблице 4

Таблица 3

Критерии балльной оценки степени ПН, включенные в модифицированную шкалу диагностики (М±6, разброс показателя)

Балл ы Лимфоциты СО 95+, % ФНОа. пкг/мл ФРП, пкг/мл Степень ПН

5 21,7±2,1 (17-26) 88±11 (50-150) 388±16 (350-430) норма

4 36,4±3,3 (27-42) 258±23 (151 - 350) 282±23 (241-349) компенсированная

3 52,6±3,5 (43 - 58) 805±99 (351 -950) 182±13 (161-240) субкомпенсированная

2 68,4±3,6 (59 - 74) 1426±126 (951 -1700) 139±9 (120-160) декомпенс ирован ная

1 - - - прогрессирующая декомпенсированная

0 - - - критическая декомпенсированная

Таблица 4

Результаты диагностики ПН при проспективном и ретроспективном

исследовании

\ Степень Компенсирован ная Субкомпен- Декомпен- всего всего (%)

\ тяжести \ ПН сированная сированная

группы \ Клиническая Диагностика Гистология Клиническая Диагностика Гистология Клиническая Диагностика Гистология Клиническая Диагностика Гистология Совпадение Диагноза несовпадение диагноза

I группа сравнения (п=100) 40 59 6 12 2 3 48 74 64,9 35,1

II группа сравнения (п= 100) 53 64 10 11 3 3 66 78 84,6 15,4

III группа сравнения (п=100) 26 56 5 18 2 6 33 80 41,3 58,7

Обследование 1 группы беременных женщин с применением ранее разработанной шкалы позволило с клинико-инструментальных позиций выявить 48 (48%) женщин с ПН, из них 40 случаев соответствовало компенсированной степени ПН, 6 - субкомпенсированной, 2 - декомпенсированной степени ПН Гистологическое исследование выявило ПН у 74 (74%) женщин, из них 59 - с компенсированной, 12 - с субкомпенсированной, 3-е декомпенсированной степенью ПН Ретроспективное сопоставление результатов показало, что диагноз ПН правильно поставлен в 65% случаев, несовпадение же составило 35%

Динамическое обследование состояния беременных женщин во II исследуемой группе, проводилось по алгоритму модифицированной шкалы, и выявило 66 (66%) женщин с ПН, из них у 53 - компенсированная форма, 10 -субкомпенсированная, 3 — декомпенсированная Ретроспективное сопоставление

результатов показало, что диагноз ПН правильно поставлен в 85% случаев, несовпадение же составило 15%.

Обследование ill группы сравнения позволило выявить 33 (33%) женщины с Г1Н. из них 26 - с компенсированной, 5 - с субкомпенсированной, 2 с декомпенсированной ПН. Процент совпадения клинически правильно поставленных диагнозов соответствовал 41%, гистологически ПН выявлена у 80% женщин, что значительно отличается от данных двух первых групп сравнения (несовпадение диаг нозов отмечено в 59%).

Отдельно проанализированы совпадения клинических и гистологических диагнозов при субкомпенсированной и декомпенсированной ПН, так как эти степени требуют активной акушерской тактики (рисунок 5). Результаты показали, что совпадение диагноза при обследовании женшин по балльной шкале соответствовало 53%. несовпадение - 47%, при обследовании женщин по модифицированной шкале совпадение - 93%, несовпадение - 7%. наиболее низкий процент совпадения диагнозов был обнаружен в III группе сравнения -29%, несовпадеь

100,007=

80 00% • 60.00% ■

%

40,00% ■

20.00% ■ 0.00% ■

Баэальная шкала Модифицированная шкапа Обследование без апгорш ма

Совпадение диагноза

Рис. 5. Совпадение клинического и гистологического диаг нозов по тяжелым формам плацентарной недостаточности

Одной из задач проведенного исследования явилась оценка перинатальных исходов для новорожденных при ПН различной степени тяжести. Полученные данные учитывались при разработке алгоритма ведения беременных женщин группы высокого риска по развитию ПН.

Нами проанализировано состояние при рождении и течение периода адаптации у 304 детей, родившихся живыми от 304 беременных женщин с ПН различной степени тяжести, верифицированной гистологическим исследованием. Беременных с компенсированной ПН было 202 (66,4%), с субкомпенсированной формой 63 (20.7%), с декомпенсированной и критической

16

he диагноза составило 71 %

46.70%

70,90%

□ Совпадение 0 Несовпадение

формами 39 (12,9%) женщин Недоношенными родились 35 (11,5%) детей 190 (62,5%) детей были рождены через естественные родовые пути (143 (75.3%) — самопроизвольные роды, 47 (24,7%) - индуцированные роды). 114 (37,5%) детей были рождены путем операции кесарево сечение (56 (49.1%) - плановая операция 58 (50,9%) - срочное (экстренное) кесарево сечение)

При оценке по шкале Апгар 185 (60,9%) детей не имели признаков асфиксии Асфиксия различной степени тяжести отмечена у 119 (39,1%) новорожденных из них у 70 (58,8%) - асфиксия легкой степени, у 35 (29,4%) -асфиксия средней степени тяжести, у 14 (11,8%) - тяжелая асфиксия Корреляционной связи между степенью асфиксии новорожденных я антенатальной балльной оценкой ПН с использованием модифицированной шкалы выявлено не было

Масса тела при рождении колебалась от 1850 до 4300 граммов (2950± 176) Доля маловесных детей (менее 3000 г) составила 41,4% (126 случаев), плодов с массой тела менее 2500 г родилось 19,4% (59 случаев) и более 4000 г - 1.3% (4 случая)

Больными родились 243 (79,9%) новорожденных Среди недоношенных детей заболеваемость составила 100%. среди доношенных - 80,1% Следует отметить, что при таком высоком проценте заболеваемости у каждого новорожденного от матерей с субкомпенсированной и декомпенсированной ПН имелись признаки не менее трех-чегырех заболеваний или патологических состояний Это приводило к утяжелению состояния новорожденного и необходимости его длительного выхаживания

Среди родившихся выявлено значительное число детей с задержкой внутриутробного развития - 47 (15,4%) ВЗРП 1 степени имела место у 20 (6,6%) новорожденных. ВЗРП И степени - у 15 (4,9%), ВЗРП Ш степени - у 12 (3,9%) При ВЗРП 1 степени имела место в 17 (85%) случаях компенсированная ПН, в 3 (15%) - субкомпенсированная ПН При ВЗРП Н степени ПН распределилась следующим образом в 10 (66,7%) имела место субкомпенсированная ПН, в 5 (33.3%) - декомпенсированная При ВЗРП 111 степени во всех случаях - 12 (100%) - при гистологическом исследовании выявлена декомпенсированная ПН

Сопоставление обнаружения по УЗ-фетометрии ВЗРП различной степени тяжести и балльной оценки по модифицированной шкале дало следующие результаты при ВЗРП 1 степени в 17 случаях в антенатальном периоде было выставлено по 4 балла и в 3 случаях - по 3 балла, при ВЗРП II степени в 10 случаях - по 3 балла и в 5 - по 2 балла, при ВЗРП III степени во всех 12 случаях - по 2 балла

Перинатальные гипоксически-ишемические поражения ЦНС диагностированы у 105 (34,5%) новорожденных детей поражения ЦНС I степени у 65 (21,4%), II степени у 33 (10,9%) и церебральная ишемия III степени у 7 (2,3%) Травматические поражения нервной системы выявлены у 3.3% новорожденных

Среди других патологических синдромов и заболеваний новорожденных от матерей с ПН различной степени тяжести были отмечены патологическая

убыль массы тела, синдром пролонгированной желтухи, синдром дыхательных расстройств I и II типа, геморрагический синдром и гематологические нарушения, фетопатии различного генеза и эндокринные нарушения, внутриутробное инфицирование, аномалии развития

В переводе на второй этап выхаживания нуждались 27% детей Среди переведенных на второй этап лечения 24% детей получали лечение в условиях реанимационного отделения Все новорожденные данной группы были от матерей с прогрессирующей в родах субкомпенсированной и декомпенсированной ПН Частота и тяжесть патологических состояний и заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде достоверно коррелировали с тяжестью ПН

Основная часть новорожденных от пациенток с компенсированной ПН не имела поражения ЦНС Минимальные проявления гипоксически-ишемического поражения наблюдались у 14,8% детей В данной группе (с поражением ЦНС) все новорожденные были рождены через естественные родовые пути методом индуцированных родов, при этом роды были осложнены аномалиями родовой деятельности Среди новорожденных от беременных с субкомпенсированной ПН 45% имели поражения ЦНС средней степени тяжести В этой группе была высокой частота несвоевременных родов, родов с дородовым излитием околоплодных вод, аномалий родовой деятельности, индуцированных родов, острой гипоксии плода

Новорожденные от пациенток с декомпенсированной формой ПН в подавляющем большинстве случаев были рождены оперативным путем Поражения ЦНС I степени диагностированы у 15,6% детей, мамы которых получали многократное стационарное лечение в течение беременности Все случаи самостоятельных родов имели тяжелые гипоксически-ишемические и гравматические поражения ЦНС у новорожденных Высокая частота кесарева сечения не привела к значительному улучшению перинатальных исходов для новорожденного в этой группе, однако позволила предупредить крайне тяжелые состояния с последующей инвалидизацией ребенка.

Тяжесть гипоксически-ишемических и травматических поражений ЦНС новорожденных достоверно коррелировала с тяжестью ПН Неблагоприятные интранатальные факторы ухудшали течение раннего неонатального периода даже при нетяжелых формах ПН Адекватное ведение беременных при тяжелых формах ПН позволило избежать инвалидизирующих состояний новорожденных Исследование показало, что разработка и выбор адекватных программ ведения беременности и родов при ПН различной степени тяжести является важным для профилактики неблагоприятных исходов для плода и новорожденных.

Для оптимизации ведения беременных женщин группы высокого риска по ПН нами предлагается клинический алгоритм, разработанный для шкалы диагностики ПН При этом указанные в алгоритме диагностические мероприятия и сроки их проведения обусловлены необходимостью своевременного выявления ПН и максимально точного определения степени ее тяжести Схематично алгоритм представлен на рисунке 6 (обозначения к

рисунку 1-повторная оценка функциональных показателей модифицированной шкалы, характеризующих плацентарную недостаточность (без фетометрии), 2-акушерская тактика соответствует клиническому состоянию беременной, 3-госпитализация, 4-лечение плацентарной недостаточности, ак>шерской и экстрагенитальной патологии, 5-проведение УЗДГ, 6-КТГ; 7-подготовка к родоразрешению, 8-составление актограммы, 9-срочная госпитализация, 10-интенсивная терапия плацентарной недостаточности, 11-срочное оперативное родоразрешение. 12-эксгренное родоразрешение)

Тактика врача при использовании алгоритма заключается в следующем При отсутствии признаков ПН (оценка по шкале - 5 баллов) - повторная оценка функциональных показателей (без фетометрии), характеризующих ПН в соответствии с разработанной шкалой, УЗДГ маточно-плацентарных и плодовых кровотоков проводится через 2-3 недели, КТГ - 1 раз в неделю, акушерская тактика соответствует клиническому состоянию беременной, при нормальном состоянии ФПК с тенденцией к компенсированной форме ПН (4-5 баллов) -повторная оценка функциональных показателей ПН, УЗДГ, КТГ проводится еженедельно, акушерская тактика соответствует клиническому состоянию беременной, при компенсированной ПН (4 балла) - беременная госпитализируется в стационар, повторная оценка показателей ПН проводится через неделю, УЗДГ. КТГ - через 5 дней или через день в зависимости от выявленных исходных нарушений, проводится лечение ПН, при компенсированной форме ПН с тенденцией к субкомпенсированной (3-4 балла) - беременная госпитализируется, проводится лечение ПН акушерской и ЭГП. повторная оценка функциональных показателей ПН проводится через 5 дней, УЗДГ. КТГ - каждые 5 дней или через день при субкомпенсированной ПН (3 балла) - осуществляется срочная госпитализация, активное лечение ПН, акушерской и ЭГП, повторная оценка функциональных показателей ПН проводится через 3-4 дня. УЗДГ - через день, КТГ - ежедневно, рекомендуется составление актограммы, необходимо также решагь вопрос о сроках и способе родоразрешения, при субкомпенсированной форме ПН с тенденцией к декомпенсированной (2-3 балла) - срочная госпитализация, подютовка к родоразрешению, интенсивная терапия ПН. повторное комплексное обследование (УЗИ без фетометрии, УЗДГ, КТГ, актограмма) - ежедневно, при декомпенсированной ПН (2 балла) - немедленная госпитализация, интенсивная терапия ПН, срочное оперативное родоразрешение, постоянный мониторинг КТГ, при прогрессирующей декомпенсированной форме ПН (1 балл) -немедленная госпитализация, экстренное оперативное родоразрешение, параллельно интенсивная терапия ПН (антенатальная «реанимация» плода), постоянный мониторинг КТГ, при критической форме ПН (0 баллов) -экстренное родоразрешение (предполагается тяжелая асфиксия новорожденнного)

Если на момент первичной диагностики срок беременности составляет менее 32 нед, диагностика ограничивается эхографическим исследованием, оценкой МА, ФРП, ПЩФ и допплерографии В более поздний срок комплексное

обследование следует дополнить КТГ При нарастании тяжести ПН интервалы между исследованиями сокращаются, и увеличивается спектр используемых диагностических методик, а также усиливается соответствующее лечение

Отсутствие жесткой перекрещиваемое™ эхографического исследования, УЗДГ, КТГ, разработанных лабораторных методов диагностики ПН (МА, ФРП, ПЩФ) дает возможность применения разработанной программы ведения пациенток в учреждениях, не имеющих полную укомплектованность всеми диагностическими методами

В заключении следует отметить, что изучение фундаментальных общебиологических закономерностей регуляции жизнедеятельности фетоплацентарного комплекса и организма беременной в целом позволяет разрабатывать новые патогенетически обоснованные методы диагностики и лечения плацентарной недостаточности, что служит залогом успешной профилактики тяжелых осложнений гестации и здоровья будущих поколений

Диагностика

Тактика

Рис. 6. Алгоритм ведения беременных с плацентарной недостаточностью

ВЫВОДЫ:

1 У беременных женщин группы высокого риска реализации плацентарной недостаточности своевременная диагностика данного осложнения беременности и степени его тяжести может осуществляться с применением мониторинга маркеров запрограммированной клеточной гибели и клеточной пролиферации, характеризующих степень дезадаптации фетоплацентарной системы

2 Критериями развития плацентарной недостаточности в третьем триместре гестации являются нарастание содержания в периферической крови беременных лимфоцитов, экспрессирующих Ра5/АРО-1/СД 95-рецептор, с 36,4±3,3%, повышение сывороточной концентрации ФНОа с 258±23 пкг/мл, понижение сывороточной концентрации ФРП с 282±23 пкг/мл, увеличение уровня ПЩФ с 205± 17 Ед/л с последующим падением показателя ниже физиологической нормы

3 Динамика изменений маркеров апоптоза (лимфоциты СД95+, ФНОа), клеточной пролиферации (ФРП) и энергообеспечения (ПЩФ) коррелирует со степенью тяжести плацентарной недостаточности при физиологической гестации данные показатели соответствуют 21.7±2,1%, 88±11 пкг/мл, 388±16 пкг/мл, 143±12 Ед/л, при компенсированной ПН - 36,4±3,3%, 258±23 пкг/мл, 282±23 пкг/мл, 205±17 Ед/л, при субкомпенсированной ПН - 52,6±3,5%, 805±99 пкг/мл, 182±13 пкг/мл, 96±10 Ед/л, при декомпенсированной ПН -68,4±3,6%, 1426-1:126 пкг/мл, 139±9 пкг/мл, 73±7 Ед/л

4 Использование модифицированной шкапы диагностики плацентарной недостаточности с балльной оценкой УЗ-критериев состояния фетоплацентарного комплекса (фетометрия, сердечная деятельность, дыхательные движения, двигательная активность, тонус плода, плацентометрия, объем околоплодных вод), содержания в крови беременных лимфоцитов СД95+, ФНОа, ФРП, ПЩФ повышает точность диагностики плацентарной недостаточности в 1,3 раза, тяжелых форм плацентарной недостаточности в 1,8 раза, по сравнению с использованием только УЗ исследования

5 Частота и тяжесть патологических состояний и заболеваний новорожденных коррелирует с тяжестью плацентарной недостаточности и зависит от способа родоразрешения Неблагоприятные интранатальные факторы (несвоевременное излитие околоплодных вод, аномалии родовой деятельности, индуцированные роды) ухудшают течение раннего неонатального периода даже при нетяжелых формах плацентарной недостаточности При наличие субкомпенсированной и декомпенсированной ПН методом выбора для родоразрешения является операция кесарево сечение

6 Разработанный алгоритм ведения беременных женщин группы высокого риска по плацентарной недостаточности может рекомендоваться для использования в широкой клинической практике

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 В практической работе для диагностики плацентарной недостаточности и степени ее тяжести во время беременности может использоваться балльная шкала определения ПН, включающая эхографию состояния плодово-плацентарного комплекса (фетометрия, сердечная деятельность, дыхательные движения, двигательная активность, тонус плода, плацентометрия, объем околоплодных вод), маркеры апоптоза (лимфоциты СД95+, ФНОа), клеточной пролиферации (ФРП) и энергообеспечения (ПЩФ) Расчет средней балльной оценки (от 0 до 5 баллов) по всем параметрам позволяет более подробно и более точно оценивать нарушения фетоплацентарной системы, так как исключается вероятность глобального влияния одного показателя на общую оценку, и дифференцированно подходить к вопросу об объеме коррегирующей терапии, сроках и способе родоразрешения

2 Для оптимизации ведения беременных женщин группы высокого риска по плацентарной недостаточности можно использовать клинический алгоритм, разработанный для шкалы диагностики ПН При этом указанные диагностические мероприятия и сроки их проведения обусловлены необходимостью своевременного выявления ПН и максимально точного определения степени ее тяжести Тактика врача при использовании алгоритма заключается в следующем При отсутствии признаков ПН (оценка по шкале - 5 баллов) - повторная оценка функциональных показателей (без фетометрии), характеризующих ПН в соответствии с разработанной шкалой, УЗДГ маточно-плацентарного и плодового кровотоков проводится через 2-3 недели, КТГ - 1 раз в неделю, акушерская тактика соответствует клиническому состоянию беременной, при нормальном состоянии ФПК с тенденцией к компенсированной форме ПН (4-5 баллов) - повторная оценка функциональных показателей ПН, УЗДГ, КТГ проводится еженедельно, акушерская тактика соответствует клиническому состоянию беременной, при компенсированной ПН (4 балла) - беременная госпитализируется в стационар, повторная оценка показателей ПН проводится через неделю, УЗДГ, КТГ - через 5 дней или через день в зависимости от выявленных исходных нарушений, проводится лечение ПН, при компенсированной форме ПН с тенденцией к субкомпенсированной (3-4 балла) - беременная госпитализируется, проводится лечение ПН, акушерской и экстрагенитальной патологии, повторная оценка функциональных показателей ПН проводится через 5 дней, УЗДГ, КТГ - каждые 5 дней или через день, при субкомпенсированной ПН (3 балла) - осуществляется срочная госпитализация, активное лечение ПН, акушерской и экстрагенитальной патологии, повторная оценка функциональных показателей ПН проводится через 3-4 дня, УЗДГ - через день, КТГ -ежедневно, рекомендуется составление актограммы, необходимо также решать вопрос о сроках и способе родоразрешения. при

субкомпенсированной форме ПН с тенденцией к декомпенсированной (2-3 балла) - срочная госпитализация, подготовка к родоразрешению, интенсивная терапия ПН, повторное комплексное обследование (УЗИ без фетометрии, УЗДГ, КТГ, актограмма) - ежедневно, при декомпенсированной ПН (2 балла) - немедленная госпитализация, интенсивная терапия ПН, срочное оперативное родоразрешение, постоянный мониторинг КТГ, при прогрессирующей декомпенсированной форме ПН (1 балл) - немедленная госпитализация, экстренное оперативное родоразрешение, параллельно - интенсивная терапия ПН (антенатальная «реанимация» плода), постоянный мониторинг КТГ, при критической форме ПН (0 баллов) - экстренное родоразрешение (предполагается тяжелая асфиксия новорожденнного) Отсутствие жесткой перекрещиваемое™ эхографического исследования, УЗДГ, КТГ, разработанных лабораторных методов диашостики ПН (МА, ФРП, ПЩФ) дает возможность применения разработанной программы ведения пациенток в учреждениях, не имеющих полную укомплектованность всеми диагностическими методами

Список работ, опубликованных по геме диссертации

1 Липатов И С, Жестков А В , Быков А В Совершенствование диагностики фетоплацентарной недостаточности как клинический аспект здоровья будущего поколения // Сборник трудов Ш-ей международной научно-практической конференции 8-9 июня 2005 г в г Самара «Здоровое поколение - международные ориентиры XXI века» - Москва, 2005 -С 81-84

2 Липатов И С , Быков А В Значение апоптоза в оценке фетоплацентарного комплекса // Сборник трудов Ш-ей международной научно-практической конференции 8-9 июня 2005 г в г Самара «Здоровое поколение -международные ориентиры XXI века» - Москва, 2005 - С 310-312

3 Липатов И С . Мельников В А , Быков А В Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе нарушений фетоплацентарного комплекса // Сборник тезисов докладов юбилейной научно-практической конференции «Самарский областной клинический кардиологический диспансер - 30 лет»

- Самара, 2006 - С 239-240

4 Быков А В , Данилова Н Н , Липатов И С Модификация шкалы оценки плацентарной недостаточности с учетом процессов апоптоза и клеточной пролиферации на поздних сроках гестации //Журнал «Человек и Вселенная»

— 2007 -№2(62) - С 194-201

5 Быков А В Современные аспекты диагностики фетоплацентарной недостаточности // Сборник материалов докладов и статей II открытой научно-практической конференции молодых ученых «Вузовская наука как методология повышения качества медико-социальной помощи» - Самара, 2006 -С 89-91

6 Липатов И С , Быков А В , Угрехелидзе М Д Диагностика хронической плацентарной недостаточности с использованием маркеров апоптоза // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя» - Москва, 2006-С 138-139

7 Мельников В А , Липатов И С , Данилова Н Н., Быков А В Новые подходы к диагностике плацентарной недостаточности //Экран муниципального здравоохранения -Самара, 2006 №6 -С 14-16

8 Быков А В., Липатов И С, Пурыгин П П Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности // Вестник Самарского государственного университета -2006 -№4(44) - С 220-227

9 Быков А В Совершенствование диагностики плацентарной недостаточности у беременных на поздних сроках гестации с учетом роли апоптоза в ее формировании //Сборник трудов научной конференции «Аспирантские чтения — 2006» Приложение к журналу «Аспирантский вестник Поволжья» -Самара,2006 - С 37-38

10 Быков АВ, Липатов ИС, Ефимова НП Новые подходы к диагностике плацентарной недостаточности с учетом роли апоптоза в ее формировании //Сборник тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 65-летию ММУ «Городской клинической больницы №2 им Н А Семашко» - Самара, 2007 - С 47-49

11 Мельников В А Быков А В Комплексный подход к ранней диагностике осложнений беременности на системном, клеточном, субклеточном уровнях //Сборник тезисов докладов научно-практической конференции, посвященной 65-летию ММУ «Городской клинической больницы №2 им Н А Семашко» - Самара, 2007 - С 95-97

12 Мельников В А , Липатов И С , Быков А В Значение маркеров апоптоза и клеточной пролиферации в диагностике осложненного течения беременности // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии НПО - Самара, 2007 - С 57-59

13 Липатов И С , Быков А В , Есартия М А Маркеры иммунного воспаления сосудистой стенки у беременных с метаболическим синдромом //Журнал «Эфферентнаятерапия» -СПб, 2007 -№1 (13) -С 98

14 Липатов И С, Быков А В , Максимова О В Алгоритм ведения беременных группы высокого риска по плацентарной недостаточности //Материалы XXVI Межрегионального съезда врачей «Году семьи - новые технологии» — Самара,2007 -С 224 - 226

15 Липатов И С, Мельников В А , Быков А В Новые подходы к диагностике плацентарной недостаточности у беременных женщин, проживающих в регионах экологического неблагополучия //Специальный выпуск XII конгресс «Экология и здоровье человека», том 1, 2007 - С 54-58

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Патент РФ на изобретение № 2313795 Способ диагностики хронической плацентарной недостаточности 25

Подписано в печать 09 01 08 Тираж 100 экз Заказ № 14 Бумага ксероксная Печать оперативная Объем -1,75 уел п л Формат 60 х 84/16

Отпечатано в типографии ООО «Инсома-пресс» ул Сов Армии, 217, тел 926-07-51