Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированный подход к диагностике и профилактике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции

На правах рукописи

ВЕРЕВКИНА Елена Васильевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 ДЕН 2009

Челябинск - 2009

003486315

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской Академии Медицинских наук, на базе клинического отделения "Акушерское патологии беременности" и лаборатории "Механизмы этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких" (руководитель академик РАМН М.Т. Луценко).

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор Быстрицкая Тамара Сергеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Узлова Татьяна Васильевна

доктор медицинских наук,

профессор Константинова Ольга Дмитриевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высш профессионального образования «Иркутский государственный медицине] университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится _декабря 2009 года в _ лсов на заседа]

диссертационного совета Д.208.117.01 при ГОУ ВПО «Челябинс государственная медицинская академия» Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию, по адресу: 454092, г. Челябинск, Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинс государственная медицинская академия» Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан «_» ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Наиболее распространенными возбудителями персистирующих вирусных инфекций являются вирусы простого герпеса ВПГ-1 и ВПГ-2 типов (Луценко М.Т., 2008; Тареева Т.Г., 2007). Инфицированность населения достигает 90% (Никонов А.П., 2006). Физиологическая иммуносупрессия во время беременности, обеспеченная высоким уровнем половых гормонов, угнетением клеточного иммунитета, снижение синтеза интерлейкинов способствует распространению инфекции в организме (Андриевская И.А., 2008; Соловьева

A.C.). Персистенция вируса и вялотекущий воспалительный процесс способны активировать систему комплемента и поражать эндотелий сосудов (Долгушина Н.В., 2009; Маматказина P.P., 2007). Локализация вирусов в ядрах центральной нервной системы, спинальных ганглиях и быстрое распространение по периферическим нервным волокнам взывают подавление иммунитета, изменение клеточных мембран, поражение эндотелия сосудов плаценты и пуповины (Луценко М.Т., 2008; Лавров В.Ф., 2006).

Плацентарная недостаточность является одной из актуальных проблем акушерства (Долгушина В.Ф.,2009; Серов В.Н.,2008) Частота ее в структуре осложнений беременности достигает 40% (Бубнова Н.И.,2008; Стрижаков А.Н., 2009). При плацентитах бактериальной и вирусной этиологии плацентарная недостаточность развивается в 60% и имеет первостепенное значение в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Краснопольский В.И., 2006; Кулаков В.И. с соавт.,2004 В.Л.; Тютюник В.Л.; 2008).

В настоящее время получены новые данные в патогенезе плацентарной недостаточности, основанные на фундаментальных исследованиях (Климов

B.А., 2008; Макацария А.Д, 2008). Получены убедительные данные о роли эндотелиальной дисфункции, мутации и полиморфизма генов, предрасполагающих к тромбофилии, нарушению баланса регуляторов ангиогенеза сосудисто-эндотелиального и фактора роста плаценты в развитии плацентарной недостаточности (Долгушина В.Ф., 2009; Колобов A.B., 2008).

Тяжесть инфекционного процесса у матери не всегда соответствует патогенному действию на плод, но при обострении ВПГ-1,2 в первом триместре увеличивается частота неблагоприятных перинатальных исходов (Островская О.В., 2009; Орджоникидзе Н.В., 2008). Рост внутриутробного инфицирования, высокая перинатальная заболеваемость и смертность остается проблемой, решение которой зависит от профилактики, ранней диагностики и лечения (Владимирова Н.Ю., 2009; Киселева Л.М., 2008; Юрасова Е.А., 2007)

Высокий риск нарушения развития плода, прерывания беременности объясняется морфологическими изменениями в плаценте, которые заключаются в поражении сосудов хориальной пластинки и основных структур ворсинчатого хориона в виде дистрофических изменений и апоптоза клеток синцитиотрофобласта, фиброза стромы, утолщения стенки сосудов ворсин (Гориков И.Н., 2007; Довжикова И.В., 2008; Железнова М.Е., 2008;).

При изучении проблемы плацентарной недостаточности инфекционного генеза необходимо продолжить исследования, направленные на профилактику и раннюю диагностику для своевременной патогенетически обоснованной терапии и улучшения перинатальных исходов.

Таким образом, актуальность проблемы определяется:

- высокой частотой и рецидивами герпес-вирусной инфекции у беременных женщин;

- развитием плацентарной недостаточности, особенно при обострении герпес-вирусной инфекции;

- высокой заболеваемостью новорожденных, в том числе инфекциями, специфичными для перинатального периода;

- необходимостью совершенствования методов профилактики, ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции.

Настоящее исследование является фрагментом научно-исследовательской работы «Мембранные изменения хорион-плацентарного барьера в формировании системы мать-плод при герпес-вирусной инфекции на различных этапах гестации», выполняемой в Дальневосточном научном центре физиологии и патологии дыхания СО РАМН под руководством академика РАМН Луценко М.Т.

Цель исследования

Совершенствование диагностики и профилактики плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции, основанное на дифференцированном подходе в зависимости от активности системной воспалительной реакции организма матери для снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования

1 .Изучить течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в зависимости от титра иммуноглобулина в к вирусу герпеса.

2.Исследовать содержание гистамина в сыворотке крови беременных с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром иммуноглобулина С к вирусу герпеса и новорожденных, их взаимосвязь для оценки активности системной воспалительной реакции организма беременной и прогнозирования реализации внутриутробного инфицирования.

3. На основании эхо графической плаценто графин и гемодинамики в системе мать-плацента-плод, уровня плацентарных гормонов и их взаимосвязи с гистамином определить диагностические критерии первичной и хронической плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в зависимости от титра иммуноглобулина О к вирусу герпеса.

4. Провести морфометрическое исследование ворсинчатого хориона у матерей с герпес-вирусной инфекцией.

5. На основании проведенных исследований изучить факторы «риска», прогностические и диагностические критерии первичной и хронической плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции с учетом титра иммуноглобулина в к вирусу герпеса.

Новизна исследования

Впервые изучен один из механизмов формирования плацентарной недостаточности при обострении герпес-вирусной инфекции в первом триместре в ассоциации с цитомегаловирусной, хламидийной и условно-патогенными возбудителями в зависимости от активности системной воспалительной реакции по клиническим данными и титру иммуноглобулина в к вирусу герпеса, который заключается в увеличении содержания гистамина и обратной корреляционной мере зависимости с уровнем гормонов фетоплацентарной системы, морфометрических особенностях ворсинчатого хориона, более выраженных у беременных с высоким титром иммуноглобулина в к вирусу герпеса.

Впервые по показателям трехкратного комплексного обследования беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в первом триместре и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование первичной плацентарной недостаточности чаще происходит при высоко,м титре иммуноглобулина в к вирусу герпеса, составляет высокий риск развития хронической плацентарной недостаточности, ранние признаки которой выявляются в 21-24 недели.

Впервые установлено, что при высоком содержании гистамина п пуповинной крови новорожденных, родившихся у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции и низким титром иммуноглобулина О к вирусу герпеса, имеется риск реализации внутриутробного инфицирования в раннем неонатальном периоде, при низком содержании гистамина в пуповинной крови новорожденных у матерей с высоким титром антител риск возрастает, в том числе, в генерализованной форме.

Практическая значимость

Разработан дифференцированный подход к профилактике и ранней диагностике плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, основанный на степени активности системной воспалительной реакции организма беременной. Изучены факторы «риска», разработан метод прогнозирования и ранней диагностики первичной и хронической плацентарной недостаточности с применением дискриминантного уравнения по показателям гистамина, плацентарных гормонов в сыворотке крови, маточно-плацентарной гемодинамики и плацентарного коэффициента.

Использование метода позволит акушерам-гинекологам перинатальных центров, женских консультаций выделить группу «риска» по развитию плацентарной недостаточности у беременных с хронической герпес-вирусной инфекцией, своевременно диагностировать первичную и хроническую

плацентарную недостаточность согласно разработанных критериев, дифференцированно проводить профилактику и диагностику.

Внедрение результатов исследования

Рекомендации внедрены в клинической практике перинатального центра муниципальной клинической больницы, женских консультаций № 1,2 г. Благовещенска, отделения акушерского патологии беременных клиники Дальневосточного научного Центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии Амурской ГМА Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. При обострении герпес-вирусной инфекции у беременных в первом триместре и титре иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 к вирусу герпеса осложнения беременности и родов, заболеваемость новорожденных выше, чем у беременных с титром антител 1:1600-1:3200.

2. По показателям гистамина у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, обратной корреляционной взаимосвязи с уровнем плацентарных гормонов, маточно-плацентарной и плодово-ллацснтарной гемодинамики и морфометрическому состоянию ворсинчатого хориона установлено, что формирование плацентарной недостаточности чаще происходит при высоком титре иммуноглобулина в.

3. Прогнозирование и ранняя диагностика плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 612 недель по показателям гистамина, плацентарных гормонов, плацентарного коэффициента с применением дискриминантного уравнения, позволяют дифференцировано проводить профилактику и лечение.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы были представлены на: симпозиуме «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 2007); региональной научно-практической конференции «Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007); на заседании общества акушеров-гинекологов Амурской области (Благовещенск, 2008), областной научно-практической конференции акушеров-гинекологов (Благовещенск, 2008); симпозиуме Сибирского отделения РАМН «Механизмы формирования фетоплацентарной недостаточности при вирусном повреждении организма беременных» (Благовещенск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав, включающих собственные результаты исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 222 источника: 169 отечественных и 53 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Все исследования проведены с учетом нормативных документов и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ГУ ДНЦ ФГЩ СО РАМН.

Для достижения поставленной цели было изучено клиническое течение беременности, родов и послеродового периода у 150 женщин, в том числе: 90 с обострением ВПГ-1,2 в 6-12 недель - 2-я, основная группа, 30 без выявленных инфекций - 1-я, контрольная группа, 30 с стойкой ремиссией хронической герпес-вирусной инфекции - 3-я, группа сравнения. В зависимости от инфекционных возбудителей во 2-й группе выделено 3 подгруппы: подгруппа 2а - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ, подгруппа 26 - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией, подгруппа 2в - 30 беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией.

Новорожденные этих матерей составили соответствующие группы и подгруппы (п=151, одна двойня)

Активность системной воспалительной реакции организма беременной при рецидиве ВПГ-1,2 оценивали по клиническим данным: гипертермии, тахикардии, количеству лейкоцитов в периферической крови, везикулезным высыпаниям на коже лица, увеличению подчелюстных лимфатических узлов. Результаты обследования беременных и новорожденных анализировали с позиции активности системной воспалительной реакции организма беременной по величине титра антител к ВПГ-1,2. Беременные основной группы с низким (1:1600-1:3200) и высоким (1:6400-1:12800) титром ^ в к ВПГ-1,2 распределились одинаково по 45. Каждую подгруппу в зависимости от ассоциаций инфекционных возбудителей с низким и высоким титром антител к ВПГ-1,2 составили по 15 беременных. У беременных контрольной труппы и группы сравнения титр ^ в к ВПГ-1,2 не превышал 1:400. Клиническое течение антенатального периода, лабораторные и функциональные исследования у новорожденных (п=151) проводили в группах и подгруппах, распределенных в зависимости от титра антител ^ С к ВПГ-1,2 в крови матери.

Беременные основной группы обследованы в острую стадию заболевания (6-12 недель) и повторно в стадию ремисии (21-24 и 32-36 недель).

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили верификацию ВПГ-1,2 и микробных ассоциаций. В

определении типоспецифических антител к ВПГ-1,2 использовали тест-системы для выявления иммуноглобулинов класса M и G к вирусу простого герпеса. Для достоверного исключения первичной инфекции и дифференцирования ее от первичного эпизода непервичной инфекции использовали тест-системы для определения индекса авидности иммуноглобулинов класса G к вирусу герпеса («Вектор-Бест», Новосибирск). В проведении ПЦР использовали сертифицированные стандартные наборы реактивов научно-производственной фирмы «Литекс» (Москва).

Для изучения уровня гормонов применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реагентов: для эстриола («DRG», USA), прогестерона (ЗАО «НВО Иммунотех», Москва), ß-ХГ и ХГ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), плацентарного лактогена («DRG» USA); кортизола (ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург), с использованием анализатора для иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан», «Москва».

Содержание гистамина определяли по прописи Л.Я. Прошиной (1981). Метод основан на экскреции, элюции и конденсации с ортофталевым альдегидом гистамина. Флюоресценцию образовавшихся флюорофоров измеряли на флюориметре «Hitachi» (Япония).

Состояние фетоплацентарной системы изучали при динамическом эхографическом исследовании на ультразвуковом аппарате «ALOKA SSD-1700», работающем в импульсном режиме с использованием трансабдоминальных конвексных датчиков с частотой 7 МГц в 10-14; 21-24 и 32-36 недели беременности. Маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток в маточных артериях и артерии пуповины исследовали в 21-24 и 3236 недель беременности на аппарате «ALOKA SSD-1700», с использованием фильтра частотой 100-150 Гц. Определяли плацентарный коэффициент (ПК), позволяющий одновременно оценивать маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток, что позволяет выявить минимальное отклонение от нормативных значений параметров кровообращения в функциональной

системе «мать-плацента-плод». ПК=1/ (СДОма + СДОап), где СДОма - систоло-диастолическое отношение в маточной артерии; СДОап - систоло-диастолическое отношение в артерии пуповины.

Морфометрический анализ параметров терминальных ворсин хориона включал стереометрический подсчет удельного объема (в %) синцитиотрофобласта, стромы и кровеносных сосудов на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином Бемера - эозином. При морфометрическом анализе использовался принцип точечных полей и квадратная многоцелевая стереометрическая решетка (100 точечная), помещенная в окуляр микроскопа при увеличении 15x20. Во всех случаях оценивалось содержимое просвета кровеносных сосудов (эритроциты, агрегаты) в терминальных ворсинах.

Обработка полученных результатов проводилась на компьютере с использованием программ EXCEL для Windows (Microsoft, USA). Для определения достоверности различий использовали параметрический критерий (t) Стьюдента (парный, непарный). Принимались во внимание уровни

значимости (р) 0,05; 0,01; 0,001. Результат считали достоверным при р<0,05. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах и подгруппах (частота альтернативного распределения) проводили по критерию %2 (К.Пирсона) для четырехпольной таблицы. С целью определения степени связи между двумя случайными величинами проводили корреляционный анализ, рассчитывали коэффициент корреляции (г). При дискриминантном анализе определялась дискриминантная функция с вероятностью различий не менее 95,0% и выводилось дискриминантное уравнение.

Результаты исследования и их обсуждение

Рецидив хронической ВПГ-1,2 в 6-12 недель отмечался у всех беременных 2-й группы, диагностировали по клиническим, лабораторным данным и наличию ^ класса М к ВПГ-1,2 или нарастанию титра класса в в 3-4 раза в парных сыворотках, индекс авидности более 70%. В 3-й группе беременных отмечалась стойкая ремиссия герпес-вирусной инфекции.

Настоящую беременность планировали 26 (28,8%) супружеских пар 2-й группы. В плане подготовки к беременности проводилось обследование супругов на выявление инфекционных возбудителей, клиническая иммунограмма, консультация врачей смежных специальностей по показаниям. Противовирусную, иммуномодулирующую и этиотропную терапию получили 16 (17,8%) женщин. В 3-й группе планировали настоящую беременность 17 (56,6%) супружеских пар.

Частота самопроизвольных абортов в анамнезе у беременных 2-й группы составила 20,0%, , несостоявшегося выкидыша - 7,7%. На прерывание беременности в связи с врожденными пороками развития плода несовместимыми с жизнью указывали 2 беременные 2-й группы.

Соматический анамнез осложнен у 56 (62,2%) беременных основной группы. В структуре заболеваний преобладал хронический пиелонефрит (26,7%) и хронические заболевания верхних дыхательных путей (23,3%). Хронический пиелонефрит чаще диагностирован у беременных с рецидивом хронической ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной (33,3%) и хламидийной (30,0%) инфекцией.

Из 90 обследованных беременных основной группы у 80 (88,9%) в анамнезе были гинекологические заболевания, в том числе: сальпингоофорит (27,8%) эктопия шейки матки (24,4%) и нарушение менструальной функции (11,1%). Чаще эти заболевания встречались в подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией. На наличие двух и более гинекологических заболеваний указывали 18 (20%) беременных.

Во время настоящей беременности в основной группе у 78 (86,6%) диагностированы инфекционные заболевания, из них у 62 (68,9%) острый ринофарингит. Железодефицитная анемия легкой степени тяжести во 2-й группе выявлена в 73,3% случаев, в 3-й в 3 раза реже (р<0,001).

Частота угрожающего выкидыша в 6-12 недель у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 составила 37,7%, высоким в 1,7 раза чаще и более

значимо (86,0%; р<0,01) в подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией, относительно других подгрупп.

По клиническим и эхографическим данным, исследованиям уровня П, ПЛ, ß-ХГ первичная ПН диагностирована в 33,3% случаев, что в 3,3 раза чаще, чем в группе сравнения. Эхографические маркеры ПН чаще визуализировались у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 при ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией и были представлены гипертонусом миометрия, деформацией плодного яйца, ретрохориальной гематомой небольших размеров и предлежанием хориона.

Согласно данным литературы, о роли инфекционного фактора в развитии ПН свидетельствует увеличение фактора некроза опухоли, противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, которые участвуют в повреждении эндотелия, повышении апоптоза, что имеет значение в снижении глубины инвазии трофобласта и развитии плаценты (Климов В.А., 2008; Колобов A.B., 2008).

В группе беременных с обострением ВПГ-1,2 у 6,9% роды преждевременные. Из 84 беременных с доношенной беременностью у 65 (77,3%) роды произошли через естественные родовые пути, 19 (22,7%) -родоразрешены операцией кесарево сечение. Частота осложнений в родах составила 54,5%, что в 3,6 раза чаще, чем в группе сравнения (р<0,001). Наиболее частые осложнения аномалии сократительной деятельности матки (25,3%) и несвоевременное отхождение околоплодных вод (23,0%). В подгруппе с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией осложнения встречались реже (р<0,05).

Одной из возможных причин преждевременного разрыва плодного пузыря является воспалительная инфильтрация тканей последа, представленная наличием очагов продуктивного воспаления в базальной мембране плаценты и децидуальном слое плодных оболочек, вплоть до трансмурального некроза, что сопровождается преждевременным излитием околоплодных вод, чем создаются условия для восходящего инфицирования (Бубнова Н.И., 2008; Пустотина O.A., 2009).

У всех родильниц 1-й группы послеродовый период был физиологический; 2-й - у 13 (14,4%) и 3-й - у 3 (10,0%) осложнился послеродовым эндометритом. В подгруппах эндометрит встречался одинаково часто (р>0,05). Диагноз эндометрита был установлен на основании клинических, лабораторных данных, ультразвуковой эхографии с допплерографией артерий миометрия. По показаниям в 10 случаях проведена лечебно-диагностическая гистероскопия. Во всех случаях удален патологический субстрат в виде некротизированной децидуальной ткани Результаты гистологического исследования гнойный эндометрит.

В основной группе родился 91 новорожденный, все дети живые. Доношенных детей 92,3%, недоношенных 7,7%. Один недоношенный ребенок из двойни в раннем неонатальном периоде реализовал сепсис и умер на 4-е сутки. В асфиксии средней степени тяжести родилось 14 (15,4%), тяжелой -

один из двойни. В группе сравнения 2 в асфиксии средней степени, в 1-й - все дети здоровые.

Средняя масса тела новорожденных 2-й группы составила 3389,4±32,4 грамм и не отличалась от новорожденных 1-й и 3-й групп (р>'0,05). Во 2-й группе масса тела менее 2000,0 грамм была у двух недоношенных детей, 6 (2 недоношенных, 4 доношенных) имели массу в пределах 2000-2500 грамм.

Частота заболеваний новорожденных 2-й группы в раннем неонатальном периоде составила 103,2 (на 100 новорожденных), что в 10,3 раза выше относительно 1-й и в 4,4 раза - 3-й группы (р<0,001). Более высокая заболеваемость новорожденных у матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной и ЦМВ инфекцией (р<0,001). В структуре заболеваний преобладали инфекционные заболевания, специфичные для перинатального периода (45,0%), церебральная ишемия (24,1%) и СДР (19,8%). В 35 (38,4%) случаях диагностированы локальные формы ВУИ, в 5 (4,4%)-генерализованные (сепсис, менингит, пневмония). Реализация ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2 в 1,5 раза выше по сравнению новорожденными матерей с низким титром. Генерализованные формы ВУИ диагностированы у детей, родившихся у матерей с высоким титром антител.

Данные литературы о реализации ВУИ в неонатальном периоде в зависимости от титра антител к ВПГ-1,2 неоднозначны. Есть мнение о роли высокого титра типоспецифических нейтрализующих антител, поступающих трансплацентарно к плоду (Жорник Т.М.,2007, Луценко М.Т., 2008), и низкого, как риска реализации ВУИ (Макацария А.Д., 2008).

Содержание гистамина в сыворотке крови беременных изучено для оценки активности системной воспалительной реакции при обострении ВПГ-1,2 по состоянию гистаминэргической системы. В пуповинной крови, как прогностический признак системной воспалительной реакции новорожденного в связи с риском реализации ВУИ в неонатальном периоде.

В контрольной группе беременных содержание гистамина в динамике беременности увеличивалось с 0,19±0,01 мкмоль/л в 6-12 недель до 0,56±0,02 мкмоль/л в 32-36 недель (р<0,001; табл. 1). В основной группе эта закономерность сохранялась, но показатели» были более высокие и составили 0,58±0,05- 0,87±0,04 мкмоль/л (р<0,001). Наиболее высокое содержание гистамина в подгруппе 2а (ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ). У беременных группы сравнения содержание гистамина при трехкратном исследовании выше, чем в контрольной (р<0,01), но ниже, чем в основной (р<0,001). При высоком титре антител к ВПГ-1,2, содержание гистамина в динамике беременности выше, чем при низком (р<0,001).

Данные литературы о биогенных аминах в крови и плаценте при ВПГ-1,2 немногочисленны (Андриевская И.А., 2004). Отмечено, что с увеличением срока физиологической беременности нарастает уровень гистамина и фермента диаминоооксидазы (ДАО), разрушающего его (Ижедерова И.Р., 2007). Гистамин в условиях воспалительной реакции организма выступает в роли

медиатора воспаления, увеличивает процесс апоптоза, проницаемость сосудов и тонус гладкой мускулатуры (Шорников А.И., 2009)

При сравнительном анализе содержания гистамина в сыворотке пуповинной и материнской крови обследуемых групп отмечается более высокое в крови новорожденных (р<0,001). Между содержанием гистамина в крови матери в 32-36 недель и их новорожденных во 2-й группе выявлена прямая мера зависимости (г=0,77; р<0,01), в 1-й и 3-й группах она слабее (р<0,01). Характерно, что в пуповинной крови матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2 содержание гистамина ниже, чем у матерей с низким титром.

В наших исследованиях реализация ВУИ отмечена у 43,9% новорожденных, родившихся у матерей с высоким титром антител к ВПГ-1,2, в том числе в генерализованной форме (п=5). Более низкое содержание гистамина в пуповинной крови, возможно, обусловлено повышенным накоплением гистамина и его предшественника, гистидина тучными клетками плацентарной ткани и катализацией дезаминирования гистамина. При низком титре антител более высокое содержание гистамина в пуповинной крови является маркером высокого риска реализации ВУИ в локальной форме.

При изучении маточно-плацентарного кровотока в 21-24 недели отмечено, что численное значение СДО в правой маточной артерии у беременных с обострением ВПГ1,2 в 6-12 недель было выше, чем в контрольной и в группе сравнения (р<0,001). У беременных с низким титром антител СДО в маточных артериях было в пределах нормы (2,48±0,15у.е.), с высоким титром - увеличивалось (3,03±0,18у.е.; р<0,05). Кривая скорости кровотока характеризовалась более высоким значением СДО в подгруппах 2а (р<0,05) и 2в (р<0,01). Снижение кровотока в маточных артериях, в отличие от такового в контрольной группе и группе сравнения, явилось одним из патогенетических механизмов ПН, ранние признаки которой диагностированы в 21-24 недели. В 32-36 недель в основной группе значение СДО в маточных артериях было выше, чем в сравниваемых группах (р<0,001) и более значимо у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 (р<0,05).

При двукратном исследовании гемодинамики в артерии пуповины, значение СДО в основной группе выше, чем в контрольной и группе сравнения (р<0,05). Снижение кровотока в артерии пуповины произошло за счет уменьшения конечной диастолической скорости кровотока. В сравнительном аспекте состояния гемодинамики в артериях системы мать-плацента-плод в зависимости от титра антител к ВПГ-1,2 нарушение чаще (65,2%) у беременных с высоким титром антител (26,6%), в том числе: 1А в 1,8; 1Б - в 2,3 и II степень - в 1,6 раза.

ПК, как один из показателей состояния гемодинамики в системе мать-плацента-плод, у беременных основной группы в 21-24 и 32-36 недель ниже, чем в контрольной и группе сравнения (р<0,001). При высоком титре антител к ВПГ-1,2 у матери ПК в 1,2 раза ниже, чем при низком.

Таблица 1

Содержание гистамина в сыворотке крови беременных с низким и высоким титром антител к ВПГ-1,2

Группа Содержание гистамина (мкмоль/л)

6-12 недель 21-24 недели 32-36 недель

I 11 I II I II

1-я, контрольная (п=30) 0,19 ±0,01 A A Anna 0,32 ±0,01 A A Anna ~ 0,56 ±0,02 A A AD -

2-я, основная (п=90) I(п=45) II (п=45) 0,51 ±0,01 □вп 0,63 ±0,02 ♦♦♦ 0,71 ± 0,02 ■■в 0,84 ±0,01 ♦♦♦ 0,81 ±0,01 ввв 0,87 ±0,01 ♦♦♦

Подгруппа 2а (п=30) I (п=15) II(n=15) 0,57 ± 0,02 ООО* 0,69 ±0,02 ооо** 0,80 ±0,02 ООО*** 0,94 ±0,02 ооо***** 0,92 ±0,01 ООО*** 0,95 ±0,01 ООО****

26 (п=30) I (п=15) И (п=15) 0,45 ±0,01 000 0,56 ±0,01 ООО* 0,64 ±0,02 0 0,70 ±0,01 00** 0,73 ±0,01 00 0,81 ±0,01 0»**

2в (п=30) I(п=15) II (п=15) 0,51 ±0,01 0,63 ± 0,02 ♦♦♦ 0,69 ±0,01 0,87 ±0,01 ♦♦♦ 0,79 ± 0,02 0,86 ± 0,02

3-я, сравнения (п=30) 0,37 ± 0,02 0,46 ±0,01 0,63 ± 0,02

Примечание. О, *, ♦-рсО.Об; оо, **, р<0,01; AAA, ив«, ***, ООО, ооо>п- р<0,001 ; А- достоверность различий между 1и2,о-1иЗ,я-2иЗ группами; о -2а и 26, * - 2а и 2в; 0 - 26 и 2в подгруппами, I- низкий титр, Невысокий титр; достоверность различий между ними.

При наличии высоких титров антител к ВПГ-1,2 (1:6400-1:12800) отмечается неполноценность 1-й и 2-й волны эндоваскулярной миграции трофобласта (Милованов А.П., 1999; Магометханова Д.М., 2008). Локальная ишемия хориона провоцирует развитие оксидантного стресса и выброс вазоконстрикторов (Долгушина Н.В., 2008; Климов В.А.,2008). Эндотелиотропные вирусы вызывают эндотелиальную дисфункцию, сопровождающуюся активацией вазоконстрикторов, выработкой цитокинов и нарушением коагулянтного потенциала крови (Колобов A.B., 2008).

В наших исследованиях эхографические признаки первичной ПН выявлены у 47,8% беременных основной группы и чаще (60,0%) при ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ. Предлежание хориона и гипертонус миометрия в 2 раза чаще выявлены у беременных с высоким титром антител (р<0,05) к ВПГ-1,2(р<0,001).

В 21-24 недели эхографические признаки ПН визуализировались у 72 (80,0%) беременных основной группы особенно при высоком титре антител с преобладанием утолщения плаценты и изменения ее структуры. В 32-36 недель в основной группе визуализировалось сочетание нескольких эхографических признаков ПН, с преобладанием изменения структуры плаценты. При ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией чаще выявлены признаки преждевременного созревания плаценты, с условно-патогенной - запоздалое (73,3%). Данные плацентографии свидетельствуют о структурных изменениях в плаце] 13 являются маркером плацентита, возможно инфекционной этиологии при ииистреиии ВПГ-1,2.

Гормональная функция трофобласта в 6-12 недель беременности оценивалась по уровню ß-ХГ, П и ПЛ. Сравнительный анализ полученных данных в обследуемых группах позволил нам оценить роль обострения ВПГ-1,2 и системной воспалительной реакции организма беременной в нарушении этой функции.

Уровень ß-ХГ в крови беременных основной группы ниже, относительно группы сравнения в 1,3 раза и контрольной в 1,4 раза (р<0,001). Между уровнем гистамина и ß-ХГ у беременных с высоким титром антител прослеживалась обратная мера зависимости (г=-0,66; р<0,05). При низком титре аналогичная мера зависимости была только у беременных с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией (г=-0,54; р<0,05).

Уровень П и ПЛ в 6-12 недель у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 ниже, чем с высоким (р<0,001) в контрольной и группе сравнения (р<0,001). В основной группе мера зависимости между уровнем П и гистамина слабая (г=-0,26; р<0,05); гистамина и ПЛ - более сильная (г=-0,78; р<0,05). Более низкий уровень гормонов трофобласта у беременных основной группы по сравнению с контрольной является объективным критерием первичной ПН и эти беременные составляют группу риска по развитию хронической ПН. Оценка корреляционной зависимости между уровнем гистамина и гормонами трофобласта позволил нам заключить, что синтез ß-ХГ и ПЛ при обострении ВПГ-1,2 нарушается раньше и в большей степени, чем П.

Согласно данным литературы, у женщин с ПН и выявленными инфекционными возбудителями происходит снижение продукции плацентарного фактора роста (placenta growth factor-PIGF) с первых недель беременности. P1GF совместно с сосудисто -эндотелиальным фактором роста (vascular endothelial growth factor-VEGF), источником которого является цитотрофобласт, участвуют в процессе ангиогенеза (Колобов A.B., 2008). VEGF защищает эндотелий от апоптоза, увеличивая его жизнеспособность. Апоптоз регулирует дифференцировку цитотрофобласта в синцитиотрофобласт. Активация апоптоза и снижение клеток синцитиотрофобласта может вызвать снижение трансплацентарного обмена и задержку роста плода (Луценко М.Т., 2008; Соловьева A.C.,2009).

В наших исследованиях при комплексном обследовании беременных в основной группе частота первичной ПН составила 33,3%, в группе сравнения в 3,3 раза реже. Эти беременные получили терапию в полном объеме и составили группу риска по развитию хронической ПН.

Динамическое исследование ПЛ, эстриола и П проводилось для ранней диагностики хронической ПН и оценки эффективности лечения. У беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 уровень ПЛ в 21-24 недели увеличился относительно такового в 6-12 недель в 1,6 раза, в 32-36 недель составил 180,01 ±4,51 нмоль/л, что выше, чем в 21-24 недели, но ниже, чем в контрольной группе (р<0,001), что явилось одним из диагностических признаков ЗРП, которая при доношенной беременности выявлена в 8 (8,8%) случаях.

Морфологическая структура плаценты при ЗРП отличалась дефицитом терминальных ворсин с низкой васкуляризацией и незначительной ветвистостью. Активация иммунокомпетентных клеток при герпес-вирусной инфекции, направленная на элиминацию вирусов, усиливает процессы апоптоза, и, как следствие, нарушение ангиогенеза, гипоксию и нарушение функций эндотелиальных клеток (Колобов A.B. 2008, Лукьянова Е.В., 2009).

Уровень эстриола в крови беременных основной группы в 21-24 ниже на 17% (р<0,001) относительно контрольной и на 37% - группы сравнения (р<0,001). У беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 кривая увеличения эстриола более пологая и уровень его в 1,5 раза ниже, чем с низким титром. Аналогичная закономерность отмечалась в динамике уровня П, который оказался более низким у беременных 2а и 2в подгрупп (р<0,001).

При мониторинге уровня плацентарных гормонов в комплексе с клиническими, функциональными исследованиями ранние признаки ПН в 21-24 недели выявлены в 80% , хроническая ПН в 32-36 недель - в 73,3%, в том числе: в компенсированной в 77,2%; субкомпенсированной - в 21,3%; декомпенсированной форме - в 1,5% к числу беременных с хронической ПН. В группе сравнения хроническая ПН диагностирована в 16,7% случаев. ХВУГ составила 43,3% и 6,7% соответственно. Обратная корреляционная мера зависимости между уровнем гистамина и ПЛ, эстриола, П и более сильная у беременных с высоким титром антител к ВПГ-1,2 позволила нам оценить значение обострения ВПГ-1,2 в патогенезе ПН.

Данные литературы свидетельствуют о цитопатическом действии вируса, которое проявляется подавлением синтеза собственных ДНК и РНК, разрушением лизосом и митохондрий, в результате повышается ферментативная активность, усиливается выработка биологически активных веществ, которые блокируют синтез плацентарных и плодовых гормонов (Андриевская И.А., 2004; Кицак В.Я., 2004).

При морфометрическом исследовании терминальных ворсин плаценты наиболее выраженные изменения обнаружены у матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ. Удельный объем межворсинчатого фибриноида составил 4,02±0,38% и был выше относительно подгрупп 26 и 2в (р<0,01). В ворсинчатом хорионе увеличивалось количество кальцификатов, снижался удельный объём синцитиотрофобласта за счет его дистрофии и десквамации, увеличения стромы и редукции кровеносного русла. Влияние двух ДНК-вирусов характеризовалось менее выраженными компенсаторно-приспособительными реакциями, маркерами которых явился малый объем свободных синцитиальных почек (2,40±0,18; р<0,01) и капилляров в ворсине (4,50±0,54; р<0,01).

В подгруппе матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с условно-патогенной инфекцией удельный объем синцитиальных почек был выше (р<0,001), чем в ассоциации с ЦМВ и хламидийной инфекцией. Удельный объем межворсинчатого пространства и кальцификатов в ворсинах не отличался от контрольной группы. Выраженная компенсаторная реакция хориона проявлялась существенным увеличением доли свободных синцитиальных почек (3,40±0,28; р<0,01) и количества капилляров в ворсинах (7,80±0,65; р<0,01) относительно матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ.

У матерей с ВПГ-1,2 в ассоциации с хламидийной инфекцией в ворсинчатом хорионе плаценты выявлено увеличение доли стромы за счёт склеротических процессов, фибриноида и кальцификатов в результате выраженных дистрофических процессов. Компенсаторно-приспособительные реакции проявлялись увеличением объема свободных синцитиальных почек (3,40±0,28) и количества капилляров в терминальных ворсинах (7,80±0,65).

Проведенные исследования позволили нам разработь факторы «риска», ранние диагностические критерии первичной и хронической ПН. Факторы «риска»: хронические инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (23,3%), хронический бронхит (12,2%), хронический пиелонефрит (26,7%), хронический эндометрит, сальпингоофорит (27,8%); осложненный акушерский анамнез (76,6%); частые обострения герпес-вирусной инфекции до наступления беременности; микст-инфекция (ВПГ-1,2 в ассоциации с ЦМВ, хламидийной, условно-патогенной инфекциями); непланируемая беременность; острые или обострение хронических инфекционных заболеваний в 6-12 недель (86,6%); угрожающий выкидыш (при высоком титре антител 64,4%; низком - 37,7%); железодефицитная анемия (27,8); активность системной воспалительной реакции организма беременной (высокий титр й к ВПГ-1,2 1:6400-1:12800; низкий - 1:1600-1:3200).

Диагностические критерии первичной ПН: клинические (угроза прерывания: высокий титр антител к ВПГ-1,2 64,4%; низкий-37,7%); содержание гистамина в сыворотке крови (высокий титр антител — 0,61-0,65 мкмоль/л; низкий - 0,51-0,52 мкмоль/л); уровень Р-ХГ (высокий титр антител -46750-47800 МЕ/мл; низкий -54185- 55220 МЕ/мл); уровень прогестерона (высокий титр антител - 55,17-56,60 нмоль/л; низкий- 69,84-70,05 нмоль/л); уровень плацентарного лактогена (высокий титр антител- 41,35-43,70 нмоль/л; низкий- 49,90-52,80 нмоль/л); эхографические признаки (высокий титр антител 34,4%; низкий - 13,3%); решение дискриминантного уравнения по показателям гистамина, Р-ХГ, прогестерона, ПЛ в сыворотке крови. Риск развития хронической ПН у беременных с низким титром антител к ВПГ-1,2 составляет 64,4%, с высоким титром - 82,2%. Ранние диагностические критерии хронической ПН: угроза прерывания беременности (высокий титр антител 64,4%; низкий - 37,7%); содержание гистамина в сыворотке крови (высокий титр антител 0,83-0,85 мкмоль/л; низкий- 0,69-0,73 мкмоль/л); уровень эстриола (высокий титр антител - 17,0-18,0 нмоль/л; низкий - 21,0-22,5 нмоль/л); уровень плацентарного лактогена (высокий титр антител - 57,0-60,0 нмоль/л); уровень прогестерона (высокий титр антител - 83,0-87,0 нмоль/л; низкий - 102,0-106,0 нмоль/л); эхографические признаки (высокий титр антител 57,8%; низкий — 22,2%); численное значение С ДО в маточных артериях (высокий титр антител 4,54-4,74у.е.; низкий- 2,33-2,63у.е.); численное значение СДО в артерии пуповины (высокий титр антител 4,20-4,45у.е.; низкий- 4,0-4,35у.е.);

Комплексная диагностика первичной ПН у беременных с высоким и низким титром антител к ВПГ-1,2 с помощью дискриминантного уравнения по показателям гистамина, Р-ХГ, П, ПЛ с эффективностью 98,5% и хронической ПН по показателям гистамина, П, Э, ПЛ и ПК с эффективностью ранней диагностики в 21-24 недели в 98,7%, своевременная этиопатогенетически обоснованная терапия, включающая противовирусные препараты местного и по показаниям системного воздействия позволяют предупредить декомпенсированную форму ПН в 98,5% и улучшить перинатальные исходы.

Выводы

1. У беременных с обострением герпес-вирусной инфекции-и титром иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 угрожающий аборт встречается в 1,7 (р<0,01), угрожающие преждевременные роды в 3 (р<0,001), хроническая плацентарная недостаточность и гипоксия плода в 1,3 (р<0,01) раза чаще, чем у беременных с титром иммуноглобулина в к вирусу герпеса 1:1600-1:3200. Роды чаще осложняются дородовым отхождением околоплодных вод и слабостью родовой деятельности. В структуре заболеваний новорожденных преобладают инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода, церебральная ишемия и синдром дыхательных расстройств, которые в 1,5 раза чаще при высоком титре антител у матери.

2. Содержание гистамина в сыворотке крови беременных с обострением герпес-вирусной инфекции при трехкратном исследовании по триместрам в 2 раза выше, чем без выявленных инфекций и в 1,5 - с стойкой ремиссией (р<0,001). При титре иммуноглобулина в 1:6400-1:12800 содержание гистамина выше по сравнению с титром антител 1:16001:3200, особенно в ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией.

При высоком содержании гистамина в пуповинной крови новорожденных у матерей с низким титром антител к вирусу простого герпеса имеется риск реализации внутриутробного инфицирования, при низком содержании гистамина у новорожденных матерей с высоким титром иммуноглобулина в риск возрастает, в том числе, в генерализованной форме.

3. Эхографические признаки плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции и титром иммуноглобулина О 1:6400-1:12800 визуализируются в 1,7 раза чаще (р<0,05), чем с низким титром. В 21-24 недели они выявлены у 72,2% беременных с высоким и у 46,6% с низким титром антител с преобладанием утолщения плаценты и изменения структуры. Значение систоло-диастолического отношения в маточных артериях у беременных с обострением ВПГ-1,2 и титром иммуноглобулина в 1:1600-3200 в 21-24 недели выше относительно беременных с титром 1:6400-12800 и стойкой ремиссией (р<0,001), в 32-36 недель при низком титре антител систоло-диастолическое отношение не отличается от такового в 21-24 недели, при высоком значительно выше (р<0,05).

4. У беременных с титром антител к вирусу герпеса 1:6400-1:12800 уровень Р-субъединицы хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, прогестерона в сыворотке крови ниже, чем с низким. Снижение эстриола, плацентарного лактогена, прогестерона при динамическом мониторинге более значимо при высоком титре. Между уровнем гистамина и р-субъединицы хорионического гонадотропина, плацентарного лактогена, прогестерона, эстриола установлена обратная корреляционная мера зависимости, более сильная при высоком титре антител.

5. Морфометрические параметры терминальных ворсин у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель характеризуются снижением удельного объема синцитиотрофобласта и капилляров, увеличением удельного объема стромы и кровеносных сосудов по сравнению с беременными без выявленных инфекций. Удельный объем межворсинчатого фибриноида, фибриноидной дистрофии ворсин, кальцинатов и добавочных синцитиальных почек увеличивается более чем в 2 раза, особенно при ассоциации с цитомегаловирусной инфекцией. Это свидетельствует о нарушении гемоплацентарного барьера, является патогистологическим критерием хронической плацентарной недостаточности и ее формы.

6. Прогнозирование и ранняя диагностика плацентарной недостаточности у беременных с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель, этиопатогенетическая терапия в зависимости от активности воспалительной реакции, позволяют предупредить декомпенсированную форму плацентарной недостаточности в 98,7% и улучшить перинатальные исходы.

Практические рекомендации

1. Семейным парам при планировании беременности необходимо проводить обследование на герпес-вирусную инфекцию и лечение по показаниям.

2. У женщин с обострением герпес-вирусной инфекции в 6-12 недель прогнозирование плацентарной недостаточности проводить по клиническим данным, ультразвуковой эхографии, показателям гистамина, р-субъединицы хорионического гонадотропина, прогестерона, плацентарного лактогена в сыворотке крови с помощью дискриминантного уравнения:

О- -29,46хГ + 0,014хП +0,164хр-ХГЧ + 1,067хПЛ, граничное значение которой составляет 43,8. Для ранней диагностики хронической плацентарной недостаточности использовать показатели гистамина, плацентарных гормонов в сыворотке крови и величину плацентарного коэффициента:

0= -45,743хГ - 0,41 хП - 0,37хЭ + 0,839хПЛ + 274,433хПК, граничное значение составляет 10,9.

3. В связи с высоким риском развития хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпес-вирусной инфекцией и определения показаний к проведению специфической иммунотерапии повторно исследовать титр антител в 21-24 недели.

4. При раннем выявлении хронической плацентарной недостаточности необходимо провести комплексную терапию, включающую селективный бета-г- адреномиметик гексоприналина сульфат (гинипрал), препараты, улучшающие реологические свойства крови, антиагреганты пентоксифиллин (трентал), дипиридамол (курантил). Беременным с титром иммуноглобулина О ниже 1:1600 при контрольном исследовании в 21-24 недели прозести лечение иммуноглобулином простым человеческим, курс 5 иньекций. Показано применение интерферона человеческого рекомбинантного апьфа-2 (виферон). Лечение возможно в условиях дневного стационара.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Веревкина Е.В. Фетоплацентарная система при цитомегаловирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, И.Г.Квиткина, С.В.Саберулина, Г.А.Макарова. // Тезисы докладов итоговой научной конференции. -Красноярск, 2003. - С.347-348.

2. Веревкина Е.В. Изменение иммунно-биохимического статуса при остром ларинготрахеите у беременных с фетоплацентарной недостаточностью / Е.В.Веревкина, И.А.Горикова, Б.А.Рабинович, Т.П.Бельчикова. // Дни иммунологии в Сибири. Материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Красноярск, 2005. -С.106-107.

3. Веревкина Е.В. Поражение ЛОР-органов при герпесвирусной инфекции у беременных / Е.В.Веревкина, И.А.Горикова, Т.П.Бельчикова, Г.А.Макарова, О.В.Емельяненко. // Естествознание и гуманизм. - 2006. -Т.З, №1. - С.96.

4. Веревкина Е.В. Антенатальные факторы риска развития анемического синдрома у новорожденных от матерей с обострением хронической герпесвирусной инфекции в период беременности / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, Т.С.Сорокина, И.А.Горикова. // Аллергология и иммунология. - Москва, 2007. - С.294-295.

5. Веревкина Е.В. Морфологические критерии оценки эффективности иммунокоррегнрующей терапии фетоплацентарной недостаточности при обострении герпесвирусной инфекции' у беременных / Е.В.Веревкина, И.Н.Гориков, Е.В.Нахамчена, Л.Г.Нахамчен, Т.С.Сорокина. // Естествознание и гуманизм. - 2007. - Т.4, №3. - С.97.

6. Веревкина Е.В. Клиническая характеристика беременных с герпесвирусной инфекцией / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина. // Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности. — Благовещенск, 2008, - С.81-89.

7. Веревкина Е.В. Некоторые патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности при обострении герпесвирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Т.С.Быстрицкая. // Материалы 1Усъезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. -С.113.

8. Веревкина Е.В. Влияние герпесвирусной инфекции на течение беременности, состояние плода и новорожденного / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Е.М.Мирлас. // Проблемы репродукции. Специальный выпуск. Второй международный конгресс по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - МедиаСфера, 2008. - С.102-103.

9. Веревкина Е.В. Значение газотранспортной функции эритроцитов в патогенезе хронической плацентарной недостаточности у беременных с герпесвирусной инфекцией / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, И.А.Андриевская, Т.С.Быстрицкая. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - Благовещенск, 2009. - Вып.31. - С.50-53.

10. Веревкина Е.В. Механизм формирования плацентарной недостаточности при герпесвирусной инфекции / Е.В.Веревкина, И.Г.Квиткина, Т.С.Быстрицкая, И.А.Андриевская. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - №6. - С.170-174.

11. Веревкина Е.В. Прогнозирование реализации внутриутробного инфицирования у новорожденных, родившихся у матерей с обострением герпес-вирусной инфекции / Е.В.Веревкина, Т.С.Быстрицкая, И.Г.Квиткина. // Материалы X юбилейного Всероссийского форума «Мать и дитя». - Москва, 2009. - С.457.

Список использованных сокращений

ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типов

ВУИ - внутриутробное инфицирование

ЗРП - задержка роста плода

П — прогестерон

ПК-плацентарный коэффициент

ПЛ - плацентарный лактоген

ПН - плацентарная недостаточность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СДР - синдром дыхательных расстройств

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХВУГ - хроническая внутриутробная гипоксия

ХГ - хорионический гонадотропин

Р-ХГ - Р-субъединица хорионического гонадотропина

ЦМВ - цитомегаловирус

^Л - иммуноглобулины класса А г

- иммуноглобулины класса в ..

1§М - иммуноглобулины класса М

На правах рукописи

ВЕРЕВКИНА Елена Васильевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БЕРЕМЕННЫХ С ОБОСТРЕНИЕМ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009

Отпечатано в ЦОП "RISO-PRINT" ИП Кубышкиной Г.М. г. Благовещенск ул. Ломоносова, 225, тел.: 53-40-44 свидетельство 20431 РП; ИНН 280100240933, ОГРНИП 304280134400018. Заказ № 000565 от 29.10.09г.. Тираж 100 шт.