Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Комплексные функциональные, метаболические, иммунологические и морфологические нарушения при заболеваниях желчевыводящих путей и их медикаментозная коррекция



На правах рукописи

□03058191

КОЗЛОВА Наталия Михайловна

КОМПЛЕКСНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ, МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ И ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск 2007

003058191

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты-

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Тгоргомин Яков Леонидович Кунинский Владимир Ильич

Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор

Белобородова Эльвира Ивановна Гнбадулнна Ирина Олеговна Агафонов Владимир Иванович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Казанская государственная медицинская академия Росздрава

Защита состоится «//^Г мая 2007 года в » часов на заседании диссертационного совета Д 208 096 02 при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу 634050, г Томск, Московский тракт, 2

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу г Томск, ул Ленина, 107

Автореферат разослан «_»____2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Л.И. Тюкалова

Актуальность проблемы

Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей (дисфункция, холецистит, желчнокаменная болезнь) являются одними из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения Заболеваемость ЖКБ стала проявляться довольно часто не только у женщин, но и у мужчин [Максимов В А с соавт, 1997, Мараховский Ю X , 2003, Решетников О В , 2004, Shirmer В D et al, 2005] Распространенность ЖКБ в европейских странах составляет в среднем 18 5%, наиболее высока она в Швеции - 38%, во Франции — 22%, в Англии - 17%, в США - 9-24% [Лазебник Л Б с соавт, 2004, Sherman S et al, 2001, Nilsson E et al, 2005, Shirmer В D et al, 2005] В России согласно статистическим данным желчные камни обнаружены у 5-25% населения Причем, в возрасте от 40 до 45 лет распространенность ЖКБ составляет 22% у женщин и 3% у мужчин, в возрасте от 50 до 60 лет - 20% у женщин и 14% у мужчин, от 60 до 65 лет - 34% у женщин и 10% у мужчин По данным аутопсий в г Москве ЖКБ выявлена у 20% женщин и 30% мужчин в возрасте от 40 до 45 лет [Чернышев А Л с соавт , 1998]

По данным департамента здравоохранения Москвы заболеваемость ЖКБ составляет 222 человека на 100 000 населения, а распространенность - 2985 человек на 100 000 населения [Лазебник Л Б с соавт , 2004] Распространенность заболеваний желчевыводящих путей, в том числе ЖКБ, в г Иркутске по данным Главного управления здравоохранения администрации Иркутской области в 2003 г составила 2463 человек на 100 000 населения, заболеваемость - 591 человек на 100 000 населения

Свойственное болезням ЖВП разнообразие клинических проявлений, длительность течения, затяжные обострения обусловливают частую обращаемость больных за медицинской помощью Значение данной патологии определяется не только медицинскими, но и социальными аспектами, в связи с частым ее выявлением в наиболее трудоспособном возрасте и высокими показателями нетрудоспособности [Тимербулатов В М с соавт, 2002, Шерлок Ш , Дули Дж , 2002, Маев И В , 2003, Максимов В А, 2004] Ранняя диагностика и лечение патологии желчевыводящей системы имеет большое клиническое значение из-за трансформации функциональных нарушений в желчевыводящей системе в органическую патологию - дисфункция желчного пузыря —> хронический холецистит —> хронический холецистит с билиарным сладжем —> хронический калькулезный холецистит, что происходит в результате нарушения коллоидной стабильности желчи и присоединения воспалительного процесса [Скуя Н А , 1984, Ильченко А А , 2002, Галкин В А , 2003] Интерес к проблеме объясняется также частым вовлечением в процесс смежных органов (печени, поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки) и возникновением различных осложнений [Агафонова Н А , 2002, Ильченко А А , 2002, 2003, Saraswat V A et al, 2004, Ltu С L , 2005, Venneman N G et al , 2005, Vetrhus M et al, 2005] Болезни желчевыводящих путей часто приводят к развитию реактивного гепатита [Подымова С

Д, 1993, Пасиешвили JI М с соавт, 2003, Ильченко А А , 2005, Geraghty J М , Goldin R D , 1994]

Лапароскопическая холецистэктомия считается «золотым» стан дар i ом в лечении хронического калькулезного холецистита [Бурков С Г , 2004] Отсутствие желчного пузыря приводит к возникновению функциональной желчной гипертензии и расширению общего печеночного и желчного протока [Зубовский Г А , 1988, Barthet М et al , 1995] У части пациентов это сопровождается прогрессированием хронического панкреатита, дисфункции сфинктера Од-ди и дуодено-гастрального рефлюкса [Шерлок Ш, Дули Дж, 2002 Ильченко А А , 2006, Portincasa Р et al, 1997]

Показано, что пусковым моментом различных заболеваний гепатобили-арной зоны может быть нарушение абсорбционно-концентрацнонной и эва-куаторной функций желчного пузыря [Тюргомин Я JT , 2000, Ильченко А А , 2004, Corradini S G , 1998, 2000, 2001, Dowling R Н , 2000]

Несмотря на имеющиеся успехи в изучении хронического холецистита, патогенез его недостаточно ясен Как следствие - длительность сроков консервативного лечения (от 2-х до 4-х недель), отсутствие патогенетических методов лечения и профилактики, рост количества больных хроническим каль-кулезным холециститом Цель:

Выявить закономерности развития функциональных, метаболических, иммунологических и морфологических нарушений при заболеваниях желче-выводяших путей и разработать патогенетически обоснованный метод их коррекции Задачи:

1 Установить особенности функциональных изменений в гепатобилпарной системе и печеночного кровотока у больных с заболеваниями желчевыро-дящих путей

2 Изучить закономерности изменений уровня липидов в сыворогке крови и изменения в системе глутатиона в плазме и эритроцитах у больных с заболеваниями желчевыводящих путей

3 Определить особенности иммунологических изменений у больных с заболеваниями желчевыводящих путей

4 Охарактеризовать морфологические особенности хронического воспаления у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом

5 Исследовать взаимосвязи между данными накопительно-выделитепьной функции печени и желчного пузыря, эвакуаторной функцией желчного пузыря, печеночным кровотоком, уровнем липидов и системой глутатиона крови, морфологическими и иммунологическими показателями у больных с заболеваниями желчевыводящих путей

6 На основании полученных данных разработать комплексный патогенетически обоснованный метод коррекции метаболических и морфо-функцио-нальных нарушений в желчном пузыре и печени у больных с заболеваниями желчевыводящих путей

Научная новизна

В работе впервые показано формирование комплексных функциональных, метаболических, иммунологических и морфологических нарушений в желчном пузыре, печени и крови у больных с дисфункцией желчного пузыря ДЖП), хроническим некалькулезным (ХНХ) и калькулезным холециститом (ХКХ), а также в печени после перенесенной холецистэктомии (ППХЭ)

Впервые выявлена повышенная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных, гладкомышечных, стромальных клетках, клетках сосудистой стенки и в синусах Рокитанского-Ашоффа желчного пузыря при ХКХ Впервые показано, что интенсивность хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря у больных ХКХ коррелирует с выраженностью экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках Полученные новые данные свидетельствуют, что выраженность хронического асептического воспаления способствует снижению абсорбционной функции желчного пузыря при ХКХ в стадию обострения заболевания

Впервые определено, что увеличение интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря способствует снижению абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП у больных с заболеваниями ЖВП Установлена взаимосвязь между увеличением толщины стенки ЖП и снижением эвакуаторного объема ЖП у больных ХНХ

Впервые показано, что формирование билиарного сладжа в желчном пузыре чаще наблюдается у больных ХНХ, имеющих наиболее выраженные нарушения поглотительно-выделительной функции печени, сниженную абсорбционную и эвакуаторную функции желчного пузыря

Полученные оригинальные данные свидетельствуют, что снижение выделительной функции печени сопровождается повышением гамма-глутамил-трансферазы (ГГТ) в плазме крови у больных с заболеваниями ЖВП

Получены новые результаты, свидетельствующие о снижении линейной скорости портального кровотока у больных с заболеваниями ЖВП и уменьшении объемной скорости портального кровотока у больных ХНХ и ХКХ

В работе получены новые факты, показывающие снижение концентрации Хс-ЛПВП и увеличение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП у больных с заболеваниями ЖВП У больных ХНХ обнаружена взаимосвязь между снижением выделительной функции печени и повышением уровня общего холестерина в сыворотке крови

Показано, что с возрастом у пациентов с заболеваниями ЖВП повышается уровень ОХс, снижается поглотительная функция печени и абсорбционная функция желчного пузыря, снижается объемная скорость портального кровотока

Впервые выявлены комплексные изменения в системе глутатиона при заболеваниях ЖВП Показано, что повышение концентрации С5Н и активности глутатионтрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипеченочного холе-стаза у больных с заболеваниями ЖВП

Повышение концентрации 1§А, ЦИК, увеличение Т-супрессоров и снижение ИРИ обнаружено у больных с заболеваниями ЖВП Показано, что повышение концентрации 1§Л сопровождается повышением ЦИК и, как следствие, увеличением количества Т-супрессоров и снижением ИРИ у больных с заболеваниями ЖВП

Показана возможность и обосновано применение патогенетической коррекции метаболических и морфо-функциональных нарушений в желчном пузыре и печени у больных ХНХ Впервые продемонстрировано, что целекок-сиб, ингибируя активность ЦОГ-2 в стенке желчного пузыря, эффективно купирует болевой синдром и уменьшает интенсивность хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря у больных ХНХ Практическая значимость работы

Предложен оригинальный лечебный патогенетически обоснованный комплекс при заболеваниях ЖВП, направленный на купирование болевого синдрома и снижение интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановление накопительно-выделительной функции печени, эвакуаторной функции желчного пузыря и портального кровотока, снижение уровня липидов в сыворотке крови

Для купирования болевого синдрома и снижения интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановления абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря целесообразно рекомендовать селективные ингибиторы ЦОГ-2

Для разрешения хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутри-пузырного холестаза, восстановления портального кровотока, снижения лито-генности печеночной и пузырной желчи, нормализации уровня липидов в сыворотке крови рекомендовать использовать УДХК

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается комплексом функциональных нарушений в гепатобилиарной системе (развитием хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутрипузырного холестаза, снижением портального кровотока), метаболическими изменениями в сыворотке крови (повышение уровня холестерина, нарушения в системе глу-татиона) и иммунологическими сдвигами (повышение концентрации ^А, циркулирующих иммунных комплексов и количества Т-супрессоров)

2 Асептическое воспаление при хроническом холецистите сопровождается повышенной экспрессией циклооксигеназы-2 в эпителиальных, стро-мальных и гладкомышечных клетках стенки желчного пузыря

3 Лечение хронического некалькулезного холецистита должно быть направленным на купирование воспаления в стенке желчного пузыря, восстановление абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря, на разрешение «мягкого» внутрипеченочного холестаза, на коррекцию уровня липидов в сыворотке крови

Апробация основных положений работы:

Основные положения работы доложены и обсуждены на 2-ой Российско-Монгольской научной медицинской конференции (Годичная научная сессия, г Иркутск, 2001), 4-ом Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2002» (г Санкт-Петербург, 2002), 8-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г Москва, 2002), 5-ом Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2003» (г Санкт-Петербург, 2003), 9-ой Гастроэнтерологической неделе (г Москва, 2003), Областной конференции гастроэнтерологов и терапевтов «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г Иркутск, 2004), Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (г Иркутск, 2004), 6-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (г Санкт-Петербург, 2004), 10-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г Москва, 2004), Первой Областной Научно-методической конференции «Организационно-правовые и методические аспекты развития профилактической медицины в Иркутской области» (г Иркутск, 2004), XII Японо-Российском симпозиуме медицинского обмена (г Красноярск, 2005 г ), 10-ой Российской конференции "Гепатоло-гия сегодня" (г Москва, 2005), Xllth World Congress of Gastroenterology (Montreal, Canada, 2005), 11-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г Москва, 2005), 11-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" (г Москва, 2006), 8-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (г Санкт-Петербург, 2006), 12-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" (г Москва, 2007), 23-ей Юбилейной конференции, поев 40-летию ЦНИИГ (г Москва, 2007), XlXth Belgian Week of Gastroenterology (Oostende, Belgium, 2007). Внедрение в практику

Комплексное изучение гепатобилиарной системы и комплексная патогенетическая коррекция заболеваний желчевыводящей системы проводятся в МСЧ ФГУП Иркутск-Аэропорт, Иркутском гериатрическом центре

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ИГМУ, при подготовке врачей на факультете повышения квалификации по гастроэнтерологии Публикации

По теме диссертации опубликовано 65 работ (из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, и 14 - в зарубежной печати), 1 монография и получена 1 приоритетная справка на изобретение «Способ лечения обострения хронического холецистита»

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Текст изложен на 290 страницах машинописи, иллюстрирован таблицами, рисунками и фотографиями Список литературы содержит 557 наименований, из них — 162 отечественных и 395 иностранных источников

Материалы и методы исследовшия

Клиническая характеристика обследованных больных Было обследовано 279 больных с заболеваниями желчевыводящей системы 53 - с дисфункцией желчного пузыря по гипомоторному типу (ДЖП), 124 — с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ), 48 — с хроническим калькулезным холециститом (ХКХ), 54 пациента - после перенесенной холецистэктомии (ПГТХЭ) Женщин было 192, мужчин — 87 Преобладали больные в возрасте от 51 до 60 лет Длительность заболевания у всех больных была свыше 2 лет, холецистэктомия по поводу желчно-каменной болезни произведена в сроки от 2-х до 21 года

Диагнозы заболеваний были поставлены в соответствии дисфункции желчного пузыря по гипомоторному типу — Римскими критериями II (1999), ХНХ и ХКХ — с рекомендациями, изложенными в «Стандартах (Протоколах) диагностики и лечения болезней органов пищеварения», утвержденными Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17 04 1998 г №125, пересмотренными и дополненными в 2002 году Всем обследуемым больным проводилось общеклиническое, лабораторное и биохимическое обследование Полученные результаты регистрировались в разработанной формализованной карте обследования больного Группа больных ХНХ была разделена на подгруппы в зависимости от характера моторной функции желчного пузыря ХНХ-а - группа больных с сохраненной моторной функцией ЖП, ХНХ-б - группа больных с гипомоторной дискинезией ЖП, ХНХ-в - группа больных с отключенным ЖП

Группу клинического сравнения (ГКС) составили 162 практически здоровых человека, не имевших заболеваний гепатобилиарной системы с близким распределением по полу и возрасту, которые были разделены на 8 групп в зависимости от метода исследования Для сравнительной характеристики ультрасонографии желчного пузыря использовали результаты обследования 30 человек (ГКС-1), динамической гамма-сцинтиграфии печени и желчного пузыря — 12 (ГКС-2), ультразвуковой допплерографии сосудов печени 11 человек (ГКС-3), липидов сыворотки крови 14 человек (ГКС-4), биохимических показателей в сыворотке крови — 20 (ГКС-5), глутатион и ферменты системы глутатиона- 23 (ГКС-6), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) — 12 (ГКС-7), показателей иммунного статуса - 40 человек (ГКС-8)

Больным ХНХ назначались схемы лечения группа 1 (п=9) - антибиотики и желчегонные препараты, группа 2 (п=14) - целекоксиб (селективный ингибитор ЦОГ-2) и препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)

1 Из антибиотиков назначали ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней, после купирования болевого синдрома назначались желчегонные препараты - никодин по 0 5 г 3-4 раза в день до 3-х недель

2 Селективный ингибитор ЦОГ-2 (сиЦОГ-2) — целекоксиб по 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней, после чего назначали препараты урсодезоксихолевой кислоты (по 750 мг на ночь) до 1 мес , при наличии билиарного сладжа — до 2-х мес

Лабораторное и инструментальное обследование больным проводили до и после лечения

Липиды сыворотки крови

Концентрацию ОХс, Хс-ЛПВП и ТГ в сыворотке крови определяли эн-зиматическими методами с использованием наборов фирмы Boehringer Mannheim GmbH

Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови

Кровь брали утром натощак в пробирку с гепарином, эритроциты и плазму разделяли центрифугированием Эритроциты промывали 0 9% NaCl и лизировали ледяной дистиллированной водой В лизатах и плазме определяли восстановленный глутатион (GSH) и активность ферментов ГТ, ГПО и ГР стандартными спектрофотометрическими методами [Кулинский В И с соавт , 2003] Активность ГГТ определяли с помощью тест-системы LACHEMA (BRNO)

Биохимические пока за тели сыворотки крови

Биилирубин определяли методом Jendrassic et al, аминотрансферазы -методом Reitman и Frankel (1957), тимоловую пробу методом Маклагана

Иммунологические показа тели крови

В ходе исследования оценивали иммунный статус I, II уровня [Закс А С с соавт , 1986, Косилко С А , 1998, Limatibul S , et al, 1978]

у ль tp а соногра фия

Ультрасонографическое исследование печени, желчного пузыря и поджелудочной железы и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов печени проводили на цифровом ультразвуковом сканирующем комплексе Aloka PHD 4000 (с использованием секторных датчиков с углом сканирования 115°) с мультичастотным датчиком 2 5 — 6 5 МГЦ в лаборатории "Диагностического изображения в хирургии" НЦРВХ ВСНЦ СО РАМН (зав лаборатории -д м н В А Шантуров) Исследование желчного пузыря включало определение длины (ДЛЖп), диаметра (Джп), толщины стенки (ТСЖП) и объема желчного пузыря (Ужп) У больных ХКХ дополнительно определяли объем желчных камней (Ужк) и рассчитывали объем пузырной желчи (Упзж = Ужп - У'ш), процент объема желчных камней от объема желчного пузыря (%УЖК = Vjkk • 100%/УЖп) и процент объема пузырной желчи от объема желчного пузыря (%Упзж = Vrraac • 100%/V>Kn) Ультразвуковая допилерография

УЗДГ сосудов печени проводили в режиме ЦДК (цветного допплеро-графического картирования) и ЭД (энергетической допплерографии) Определяли диаметр воротной вены, объемную скорость (V об) и линейную скорость портального кровотока (V л )

Дина мическая га мма сцинтигра фия печени и желчного пузыря

ДСГ с радиофармпрепаратом (РФП) «Бромезида, 99шТс» активностью 1 mCi (37MBq) выполняли в лаборатории радионуклидной диагностики Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии ВосточноСибирского научного центра Сибирского отделения РАМН (НЦ PBX ВСНЦ

СО РАМН) (зав лаборатории - к м н ЮМ Галеев) на гамма-камере «Multis-pect II» (Siemens, Германия) Регистрировали Т-макс печени - время (мин) максимального накопления препарата в печени, Т1/2 печени - время (мин) полувыведения РФП полигональными клетками печени, Т-нач желчного пузыря — время (мин) начала поступления препарата в желчный пузырь, Т-макс желчного пузыря - время (мин) максимального наполнения желчного пузыря, Т1/2 желчного пузыря - время (мин) полувыведения РФП из желчного пузыря, Т киш - время (мин) начала поступления препарата в кишечник, коэффициент наполнения - характеризует наполнение и концентрационную функцию органа, определяется отношением скоростей счета в зоне ЖП и печени относительно 60-й минуты исследования Фракцию выброса (эвакуаторную функцию) после желчегонного завтрака оценивали в процентах с помощью стандартной программы "Gallbladder ejection fraction"

Морфологическое исследование желчного пузыря Проводили гистологическое исследование (п=52) и иммуноферментный анализ экспрессии циклооксигеназы-2 (п=21) в стенке желчных пузырей, полученных во время холецистэктомии у больных ХКХ Кроме того, гистологически были исследованы 3 группы желчных пузырей, полученных при аутопсии умерших от заболеваний, не связанных с патологией органов пищеварения 1) контрольная группа (без наличия камней и признаков воспаления в желчном пузыре) (п=21), 2) с наличием камней в желчном пузыре (п=9), 3) с признаками воспаления в желчном пузыре, но при отсутствии камней (п=19) 1 Гистологическое исследование желчного пузыря

Микроскопическое исследование стенки желчного пузыря проводилось после стандартной фиксации и подготовки микропрепарата В работе использована окраска гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону

Для количественного морфометрического изучения объектов и их подсчета была использована система компьютерного анализа цветового изображения «ВидеоТест - Морфо 3 2» Количественные измерения проводились в 3-х отделах (дно, тело, шейка желчного пузыря) в 5 репрезентативных полях со стандартной измерительной рамкой при увеличениях х50, хЮО, х200 и х400

При исследовании препаратов проводилась количественная оценка следующих параметров 1 Количество клеточных элементов воспаления в поле зрения, 2 Лимфо-плазмацитарный индекс, 3 Среднее число нейтрофилов в поле зрения, 4 Среднее число эозинофилов в поле зрения, 5 Среднее число плазматических клеток в поле зрения

Кроме того, полуколичественно определяли атрофию слизистой оболочки, гипертрофию мышечного слоя, склероз стенки, плотность воспалительного инфильтрата, лимфоидные фолликулы в стенке пузыря, лимфоидные фолликулы в слизистой оболочке, наличие острого или хронического воспаления, метаплазии, ходы Люшка, воспаление в них, воспаление в синусах Рокитан-ского-Ашоффа, наличие очаговой и диффузной лимфоцитарной инфильтрации стромы слизистой оболочки

и

2 Иммуноферментный анализ экспрессии циклооксигеназы-2 в стенке желчного пузыря

Иммуноферментный анализ проводили по протоколу DakoCytomation с первичным моноклональным антителом Cyclooxygenase-2 (Novocastra) Экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в стенке желчного пузыря оценивали полуколичественно

Ста тистический ан 4лиз полученных данных

Статистический анализ полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Excel и Statistica for Windowsxp (версия 6, 2001 г)

Все полученные данные анализировались на характер распределения по тестам Shapiro-Wilk's, Колмогорова-Смирнова и Lilhefors [Боровиков В П, Боровиков И П , 1997] Если один из указанных тестов демонстрировал достоверные отличия (р<0 05) от идеально-нормального распределения, то это распределение оценивали как ненормальное

При нормальном распределении средние значения абсолютных величин представляли в виде средней арифметической (М) со средней квадратичной ошибкой средней (m) М+ш При ненормальном распределении средние значения абсолютных величин представляли как медиана, нижний и верхний квартиль Значимость различий для нормально распределяемых показателей устанавливали с помощью t-критерия Стьюдента В случае ненормального распределения результатов значимость различий определяли по и-критерию Манна-Уитни При статистическом анализе двух сопряженных совокупностей значимость различий устанавливали с применением критерия Вилкоксона Частость явлений выражена в процентах с их ошибкой

Изучение статистических связей между показателями выборки проводили с помощью корреляционного анализа Направление корреляционной связи оценивали по знаку коэффициента корреляции Спирмена (rs) (+) — прямая (положительная) и (-) - обратная (отрицательная) Силу корреляционной связи определяли по значению коэффициента корреляции (rs) ниже 0 3 зависимость считали слабой, от 0 3 до 0 7 - средней и от 0 7 до 1 0 - сильной Показатели считали значимыми при р<0 05

Результаты собственных исследований и их обсуждение Функциональные изменения в желчном пузыре и печени у больных с заболеваниями желчевыводящих путей у 7 7% больных ДЖП определялся минимальный уровень осадочных структур в просвете ЖП Содержимое желчного пузыря было изменено у 31 9% больных ХНХ в виде билиарного сладжа различного характера обла-ковидного, преципитирующего, рассеянного, замазкообразной желчи, взвеси микролитов У 62% больных ХНХ, имеющих измененное содержимое ЖП, толщина стенки ЖП была 5 мм и более у 17% больных ХКХ помимо желчных камней выявляли наличие билиарного сладжа, замазкообразную желчь и неоднородное содержимое

У больных ХНХ толщина стенки желчного пузыря была увеличена на 100% и ХКХ на 50% (р<0 05) В группе больных ХНХ увеличение толщины стенки желчного пузыря обусловлено наличием хронического асептического воспаления, которое сопровождается гиперсекрецией гликопротеинового муцина и снижением абсорбции воды, что может вызывать нарушения гомогенности содержимого ЖП Возможно, это является наиболее частой причиной изменений содержимого ЖП у больных ХНХ

В группе больных ХКХ уменьшение толщины стенки желчного пузыря по отношению к больным ХНХ, возможно, обусловлено развитием атрофии слизистой и склероза в стенке желчного пузыря У больных ХКХ в стадии обострения толщина стенки ЖП была в 2 раза больше по сравнению со стенкой в стадию ремиссии (р<0 01) Увеличение толщины стенки ЖП в фазу обострения при ХКХ обусловлено интенсивностью воспаления [Митьков В В , 1996, Бацков С С , 1998] Нами показана повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладко-мышечных клетках - 85%, в эпителиальных клетках - 69%, в стенках сосудов — 69%, в стромальных клетках - 54% и в синусах Рокитанского-Ашоффа -38% в стенках желчных пузырей, полученных после холецистэктомии, у больных ХКХ Выявлено, что интенсивность хронического асептического воспаления в стенке ЖП зависит от экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (rs= +0 82, р<0 001) Следовательно, увеличение толщины стенки и интенсивность воспаления в стенке ЖП в фазу обострения при ХКХ может быть обусловлено повышенной экспрессией ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках

Нарушения абсорбционной функции желчного пузыря выявлены более чем у 60% больных с ДЖП, ХНХ и ХКХ (табл 1)

Снижение абсорбционной функции желчного пузыря способствует уменьшению его концентрационной функции и, как следствие, уменьшению концентрации общих желчных кислот в пузырной желчи Снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря может сопровождаться уменьшением стабильности коллоидного состояния пузырной желчи и преципитацией гранул билирубината кальция и кристаллов моногидрата холестерина [Тюрюмин Я JI, 2000, Jazrawi R Р et al, 1995, Delia Guardia P et al, 1999, Corradim S G et al, 2000] Это согласуется с данными УЗИ ЖП у больных ДЖП, где у 7 7% выявлен минимальный уровень осадочных структур

У больных ХНХ наиболее выраженные нарушения концентрационной функции определены в группах с "отключенным" желчным пузырем (увеличение Т-нач ЖП более чем в 5 раз, р<0 001) и гипомоторной дискинезией (увеличение Т-нач ЖП до 16 5 мин, р<0 01 и Т-макс ЖП - до 31 мин, р<0 01) У больных ХНХ с "отключенным" желчным пузырем отмечены значимые различия Т-нач ЖП по сравнению с группой больных ХНХ с сохраненной моторной функцией (р<0 001) и гипомоторной дискинезией (р<0 001), а также с группой больных ДЖП по гипомоторному типу (р<0 005)

Таблица 1.

Характеристика накопительно-выделительной функции печени и желчного пузыря у больных с заболеваниями

Группы п Печень Желчный пузырь То-ДПК (мин) Откл. ЖП Гино. ЖП

Т-макс. (мин) Т 1/2 (мин) Т-нач (мин) Т-макс. (мин) т т (мин) Эвак функ. (%)

1 ГКС-2 12 11 0 (10 0-12 5) 30 0 (25 5-32 0) 13 5 (12 0-14 0) 23 0 (20 5-27 5) 46 5 (38-51 5) 67 0 (54 4-69 9) 24 5 (21 5-28 0)

2 джп 13 12 0 (12 0-15 0) 393 (28 0-48 0) 17 0 (15 0-28 0) 35.5 (23 5-43 5) 66.0 (53 0-75 0) 25 6 (17 5-33 0) 24 0 (20 0-29 0) 13

р -1 и 2 0 057 0 027 0 043 0 007 0 001

3 хнх 45 15.0 (12 0-17 0) 35.0 (31 0-40 0) 19.0 (15 0-80 0) 29 5 (25 5-39 0) 65.5 (54 1-77 0) 30 0 (14 0-43 0) 24 0 (20 0-27 0) 9 26

р - 1 и 3 0 001 0 004 0 001 0 011 0 001 0 001

4 хкх 19 12.0 (12 0-18 0) 46 0 (37 0-51 0) 18 0 (15 5-20 5) 31.0 (22 0-35 0) 62.0 (59 0-65 0) 40 0 (33 3-48 0) 25 5 (22 0-27 0) 3 8

р-1и4 0 016 0.001 0 001 0101 0.001 0 001

р -2 и 4 0 004

р - 3 и 4 0 025 0 073

5 ППХЭ 11 19 0 (12 0-20 0) 50 0 (32 0-68 0) - - - - 20 0 (19 0-35 0)

р - 1 и 5 0 003 0 012

р - 2 и 5 0 022

Т-макс. печени - время достижения максимального накопления РФП в печени, Т|/2 печени - время снижения уровня кривой гепатограммы на 50% относительно максимума, Т-нач. желчного пузыря - время начала поступления РФП в желчный пузырь, Т-макс. желчного пузыря - время максимального наполнения желчного пузыря, Тт желчного пузыря - время полувыведения РФП из желчного пузыря, Эвак. функц. - показатель двигательной функции желчного пузыря, То-ДПК - время поступления РФП в двенадцатиперстную кишку, Откл. ЖП - количество больных с отключенным жеччным пузырем, Гипо. ЖП - количество больных с гипомоторной дисфункцией желчного пузыря

В группе ХНХ с «отключенным» ЖП у 50% больных толщина стенки ЖП была 5 мм и более, у 50% больных определялся билиарный сладж и неоднородное содержимое ЖП Полученные данные свидетельствуют, что у 22% больных ХНХ на фоне хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря скорость абсорбции воды и «пассивный» пассаж печеночной желчи снижается до минимума И, как следствие, у данной группы больных чаще встречались изменения содержимого в желчном пузыре

При хроническом асептическом воспалении в стенке ЖП, повышенная экспрессия ЦОГ-2, способствует увеличению образования и концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ШТ1а [Longo WE et al, 1999] Простагландины Е2 и F2a снижают абсорбционную функцию и стимулируют секрецию гликопротеи-нового муцина эпителиальными клетками ЖП [Inoue Т , Mashima Y , 1990, Rege R V , 2000] Выявлена положительная связь между концентрациями гликопротеинового муцина и простагландинов Е2 (г= +0 55, р<0 01) и F2o! (г= +0 83, р<0 01) в пузырной желчи больных ХЖКБ [Inoue Т , Mashima Y , 1990] Повышение уровня простагландинов Е2, F2a и гликопротеинового муцина в пузырной желчи положительно коррелирует со степенью интенсивности асептического воспаления в стенке желчного пузыря [Inoue Т , Mashima Y , 1990, Longo W Е et al, 1999, Rege R V , 1998, 2000] Это позволяет объяснить, как хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря способствует снижению абсорбционной функции и повышению секреторной функции желчного пузыря у больных ХНХ с «отключенным» ЖП

Таким образом, хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря может являться важным фактором, способствующим снижению абсорбционной, концентрационной, эвакуаторной функций, повышению секреторной функции желчного пузыря и формированию билиарного сладжа у больных ХНХ (снижение накопительно-выделительной функции желчного пузыря свидетельствует о формировании хронического «мягкого» внутрипу-зырного холестаза)

В фазе обострения ХКХ абсорбционная функция ЖП была снижена по сравнению с фазой ремиссии Т-макс ЖП было увеличено до 33 мин (в фазе ремиссии - Т-макс ЖП - 21 мин, р<0 05) На УЗИ ЖП у больных ХКХ при обострении толщина стенки ЖП в фазу обострения была увеличена в 2 раза по сравнению с фазой ремиссии (р<0 05) У больных ХКХ Т-нач ЖП отрицательно коррелировало с толщиной стенки ЖП (rs= -0 71, р<0 05, п=9), т е при увеличении интенсивности хронического асептического воспаления, обусловленного повышением экспрессии ЦОГ-2 в эпителиальных и гладкомы-шечных клетках, снижается абсорбционная функция ЖП

Обнаружено снижение выделительной функции желчного пузыря более чем у 50% больных ХКХ, ХНХ и 100% ДЖП желчного пузыря (табл 1)

Отмечены значимые различия в показателях Ty2 ЖП и эвакуаторной функции у больных ХНХ с гипомоторной дискинезией с одной стороны и

ХНХ с сохраненной моторной функцией желчного пузыря с другой стороны (р<0 01 и р<0 001, соответственно) Увеличение толщины стенки ЖП коррелировало со снижением эвакуаторного объема ЖП у больных ХНХ (г5= -0 41, р<0 02), что свидетельствует о снижении моторной функции с развитием хронического асептического воспаления в стенке ЖП (рис 1) Возможно, снижение эвакуаторной функции у пациентов ХНХ, а также пациентов ДЖП, обу-

Топщина стенки ЖП (мм)

Рис. 1. Отрицательная взаимосвязь между эвакуаторным объемом желчного пузыря (%) и толщиной стенки желчного пузыря у больных ХНХ

В общей группе больных ДЖП, ХНХ и ХКХ коэффициент наполнения отрицательно коррелировал с толщиной стенки ЖП (г3= —0 54, р<0 05) (рис 2) Это свидетельствует, что концентрационная функция снижается при увеличении толщины стенки ЖП, то есть при увеличении степени выраженности воспалительного процесса И это подтверждает, что снижение абсорбционной функции желчного пузыря способствует уменьшению его концентрационной функции и, как следствие, уменьшению концентрации общих желчных кислот в пузырной желчи

Таким образом, более чем в 50% случаев при ДЖП, ХНХ и ХКХ наблюдается нарушение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря, что свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипузырного холестаза Наличие хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря у больных ХНХ может являться основным фактором снижения абсорбционной, концентрационной, эвакуаторной функций и повышения секреторной функции желчного пузыря

2,0 2,5 3 0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 Толщина стенки (мм)

Рис. 2 Отрицательная взаимосвязь между коэффициентом наполнения желчного пузыря (К-нап ЖП) и толщиной стенки желчного пузыря у больных с заболеваниями ЖВП

Уменьшение поступления печеночной желчи в желчный пузырь повышает ее выделение в двенадцатиперстную кишку, увеличивая тем самым количество циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот, и стимулирует образование гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот, их накопление в гепатоцитах и ингибирование холестерин-7а-гидроксилазы [Carey М С , Duane W С , 1994, Roda Е , 1995, Honda A et al, 1995, Vlahcevic Z R, 1996, Hofmann A F , 1998], что в свою очередь снижает желчно-кислото-независимый и желчно-кислото-зависимый тип секреции печеночной желчи и стимулирует формирование хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза (рис 3) [besage G D et al, 1994]

Поглотительная функция печени была нарушена более чем в 70% случаев у больных ДЖП, ХНХ, ХКХ и более 80% - пациентов ППХЭ (табл 1)

При ХНХ наиболее выраженные изменения поглотительной функции печени отмечены в группе больных с "отключенным" желчным пузырем У таких больных Т-макс печени было увеличено (до 19 мин) по сравнению с группой ХНХ с гипомоторной дисфункцией (15 мин, р<0 02) и с группой больных ХНХ с сохраненной моторной функцией желчного пузыря (13 мин, р<0 02)

Выделительная функция печени была нарушена в 69% случаев как у больных ДЖП, так и больных ХНХ, в 89% случаев у пациентов ХКХ и в 82% - у больных ППХЭ Время полувыведения РФП гепатоцитами было значимо больше в группе больных ХКХ по сравнению с ХНХ (р<0 05)

Рис. 3 Энтерогепа-тическая циркуляция желчных кислот у здоровых людей (а), у больных ДЖП, ХНХ, ХКХ (б) и у больных ППХЭ (в) 1 — пузырно-зави-симая энтерогепати-ческая циркуляция желчных кислот, 2 — пузырно-независи-мая энтерогепатиче-ская циркуляция желчных кислот, 3 -поступление желчных кислот в печень по печеночной артерии, 4 — синтез ХК, 5 - синтез ХДХК, 6

- поступление желчных кислот в печень по воротной вене ПА — печеночная артерия, Г1В — печеночная вена, ВВ

- воротная вена, ЖК

- желчные кислоты

Таким образом, снижение выделительной функции гепатоцитов и замедление внутрипеченочного тока печеночной желчи характерно для хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза, который сопровождается уменьшением объема секреции печеночной желчи (снижение желчно-кислото-независимого типа секреции у больных ДЖП и ХНХ, снижение желчно-кислото-независимого и желчно-кислото-зависимого типа секреции у больных ХКХ и ППХЭ), повышением концентрации липидов и протеинов в печеночной желчи [besage GD et al, 1994, Hofmann AF, 1998, Тюрюмин Я JI, 2000] По-видимому, формирование хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза начинается уже у больных ДЖП, достигая своего пика у больных ППХЭ

При заболеваниях ЖВП с возрастом снижаются поглотительная функция печени (Т-макс печени) (rs= +0 24, р<0 02), абсорбционная функция ЖП (Т-нач ЖП) (rs=+0 27, р<0 05), объемная (rs= -0 29, р<0 01) и линейная скорость (rs= —0 27, р<0 01) портального кровотока

Линейная скорость портального кровотока была снижена у 60% больных ДЖП, у 78% больных ХНХ, у 100% больных ХКХ, у 88% больных ППХЭ Объемная скорость портального кровотока была снижена у 30% больных ДЖП, у 72% - ХНХ, у 69% - ХКХ и у 65% пациентов ППХЭ

При ХНХ и ХКХ отмечено снижение объемной (на 33%, р<0 005 и на 30%, р<0 01) и линейной скорости портального кровотока (на 32%, р<0 005 и на 38%, р<0 005), у больных ДЖП и пациентов ППХЭ - снижение Vjt (на 20%, р<0 05 и на 35%, р<0 005) (табл 2)

В группе больных ХНХ Уоб была снижена на 23% по сравнению с таковой у больных ДЖП (р<0 05) С другой стороны, у больных ХКХ отмечено снижение V-л - на 22 % (р<0 05) по сравнению с группой больных ДЖП

Гидрофобные желчные кислоты обладают вазодилатирующим эффектом [Pak J М et al, 1994, Ljubuncic Р et al, 2000] Снижение объемной и линейной скорости портального кровотока у больных заболеваниями ЖВП может быть обусловлено увеличением количества циклов пузырно-независимой эн-терогепатической циркуляции желчных кислот, образованием гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот и повышением их концентрации в портальном кровотоке, а также наличием хронического «мягкого» холестаза в печени

Таким образом, уже на стадии дисфункции желчного пузыря у больных начинают формироваться комплексные нарушения в гепатобилиарной зоне (хронический «мягкий» внутрипузырный холестаз - как фактор формирования «литогенной» пузырной желчи и хронический «мягкий» внутрипеченоч-ный холестаз — как фактор формирования «литогенной» печеночной желчи) Наличие воспаления и гиперсекреции гликопротеинового муцина слизистой желчного пузыря у больных ХНХ способствует формированию билиарного сладжа и желчных камней, т е трансформации в ХКХ Холецистэктомия не влияет на сформированный хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз и не улучшает характеристики портального кровотока

Таблица 2.

Показатели портального кровотока у больных с заболеваниями ЖВП _(медиана, иижний и верхний квартиль)__

№ Группы и dvp (мм) Уоб. (мл/м) Ул. (см/с)

1 ГКС-3 11 10 0 (10 0-11 0) 1673 0 (1440 0-2060 0) 35 0 (32 0-40 0)

2 ДЖП 20 10 0 (10 0-11 0) 1464 5 (1295 5-1716 5) 27.9 (19.7-34.3)

% - 1 и 2 -20

р - 1 и 2 0.021

3 ХНХ 47 11.0 (10 0-11 0) 1123.0 (843 0-1500 0) 23.7 (19 7-31 6)

% - 1 и 3 -33 -32

р - 1 и 3 0.001 0.001

4 ХКХ 16 11.0 (10 0-11 0) 1162.0 (1016 5-1506 5) 21.8 (17 6-24 9)

% - 1 и 4 +10 -30 -38

р - 1 и 4 0 089 0.005 0.001

5 ППХЭ 17 11.0 (10 0-12 0) 1251.0 (980 0-1825 0) 22.6 (20 2-27 2)

% - 1 и 5 +10 -25 -35

р — 1 и 5 0 090 0.057 0.001

(1ур — диаметр портальной вены (мм), Уоб — объемная скорость портального кровотока (мл/мин), Ул. - линейная скорость портального кровотока (см/с)

липидный спектр у больных с заболев шиями ЖВП.

У больных заболеваниями ЖВП с возрастом повышался ОХс (г= +0 27, р<0 001), причем, повышение ОХс происходило в основном за счет Хс-ЛПНП (т= +0 92, р< 0 001), а также Хс-ЛПОНП (г= +0 39, р< 0 001)

Изменения в липидном спектре сыворотки крови обнаружены при всех рассматриваемых заболеваниях ЖВП повышение концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, Ка, снижение Хс-ЛПВП (табл 3) У больных заболеваниями ЖВП снижение концентрации Хс-ЛПВП сопровождалось повышением концентрации Хс-ЛПНП (rs= -0 27, р<0 002) и Хс-ЛПОНП (rs= -0 31, р<0 001)

Наиболее выраженные сдвиги выявлены у больных ХКХ и пациентов ППХЭ В группе больных ХКХ обнаружено увеличение концентрации ОХс на 24% (р<0 005), Хс-ЛПНП - на 66% (р<0 005), Ка - на 116% (р<0 005) и снижение Хс-ЛПВП на 16% (р<0 05) по отношению к контролю У больных ППХЭ отмечено повышение уровня ОХс на 22% (р<0 005), Хс-ЛПНП — на 44% (р<0 005), Хс-ЛПОНП - на 45% (р<0 005), Ка - на 87% (р<0 005), ТГ - на 45% (р<0 01) и снижение Хс-ЛПВП на 16% (р<0 05), а также соотношения Хс-ЛПВП/ТГ на 45% (р<0 002) по отношению к контролю

Таблица 3.

Концентрации липидов в сыворотке героин у больных с заболеваниями ЖВП

_ (медиана, нижний и верхний квартиль)____

№ Группы п ОХс (ммоль/л) Хс-ЛПВП (ммоль/л) Хс-ЛПНП (ммоль/л) Хс-ЛПОНП (ммоль/л) Ка ТГ (ммоль/л) Хс-ЛПВП/ТГ

1 ГКС-4 14 4 60 1 55 2 54 0 49 1 81 1 10 1 57

(4 20-4 90) (1 30- 1 80) (2 13-2 71) (0 32-0 62) (1 50-2 38) (0 73-1 40) (1 07-2 33)

ДЖП 59 5.40 1.30 3.17 0.54 2 84 122 1 30

2 (4 40-6 10) (1 30-1 30) (3 02-3 87) (0 44-0 93) (2 29-4 00) (1 00-2 10) (0 84-2 10)

% - 1 и 2 +17 -16 +25 +57

р - 1 и 2 0.005 0.005 0.001 0.002

хнх 97 534 130 3 34 0 59 2 87 1 30 1.00

3 (4 60-6 30) (0 96-1 70) (2 70-4 44) (0 38-0 76) (2 31-4 61) (0 86-1 70) (0 65-1 67)

% - 1 и 3 +16 -16 +31 +20 +59 +18 -36

р - 1 иЗ 0.003 0.017 0.001 0 063 0.001 0 070 0.016

хкх 37 5.70 1.30 4.21 0 53 3.91 1 20 0 99

4 (5 00-7 00) (0 97-1 60) (3 41-5 10) (0 39-0 81) (2 43-5 85) (0 87-1 83) (0 65-1 55)

% - 1 и 4 +24 -16 +66 +18 +116 +9 -37

р - 1 и 4 0.001 0 029 0.001 0 083 0 001 0 083 0 052

ППХЭ 57 5 60 ио 3 67 0 71 3 38 1.60 0.87

5 (5 00-6 30) (0 97-1 50) (2 78-4 25) (0 53-0 89) (2 54-5 40) (1 20-2 00) (0 54-1 31)

% - 1 и 5 +22 -16 +44 +45 +87 +45 -45

р - 1 и 5 0 001 0 013 0 001 0 004 0 001 0 005 0.002

ОХс - общий холестерин, Хс-ЛПВП - холестерин лшгоггротеидов высокой плотности, Хс-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, Хс-ЛПОШТ - холестерин липопротеидов очень низкои плотности, Ка - индекс атсрогенности, ТГ - триглицериды

При заболеваниях ЖВП снижение выделительной функции печени Т1/2 печени сопровождалось уменьшением концентрации Хс-ЛТТВП 0s= -О 34, р<0 04) и повышением концентрации Хс-ЛПНП (rs= +0 30, р<0 054) Уменьшение абсорбционной функции ЖП (Т-нач ЖП) способствовало увеличению уровня Хс-ЛПОНП (rs= +0 42, р<0 02)

У больных ХНХ нарушение выделительной функции печени (Т1/2 печени) сопровождалось повышением уровня ОХс (г= +0 37, р<0 005)

В группе больных ХНХ с гипомоторной дискинезией ЖП отмечено повышение уровня ОХс на 17% (р<0 05) по сравнению с группой больных ХНХ с сохраненной моторной функцией Это свидетельствует, что гипомоторная дисфункция желчного пузыря может быть дополнительным фактором, способствующим повышению концентрации ОХс и Хс-ЛПНП в сыворотке крови у больных с заболеваниями ЖВП

Увеличение количества циклов пузырно-независимой энтерогепатиче-ской циркуляции желчных кислот, которое наблюдается при заболеваниях ЖВП, может способствовать снижению концентрации Хс-ЛПВП в периферической крови и увеличению скорости катаболизма ЛПВП в печени, т к 3040% желчных кислот связаны с ЛПВП и в печени 60-80% желчных кислот захватываются гепатоцитами за один пассаж портальной крови [Carey М С, Duane WC, 1994]

Также, увеличение количества циклов пузырно-независимой энтерогепа-тической циркуляции желчных кислот, которое наблюдается при заболеваниях ЖВП, может способствовать повышению концентрации желчных кислот в гепатоцитах, формированию хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и, как следствие, снижению количества ano В/Е рецепторов для ЛПНП на базолатеральной мембране гепатоцитов, способствуя увеличению концентрации Хс-ЛПНП в сыворотке крови [Honda A et al, 1995, Hofmann A F , 1999, Trauner M , Boyer J L 2003]

Таким образом, у всех больных с заболеваниями желчевыводящих путей (при ДЖП, ХНХ, ХКХ и 1111ХЭ) наблюдается повышение концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, Ка, снижение Хс-ЛПВП и соотношения Хс-ЛПВП/ТГ в сыворотке крови Наиболее выраженные сдвиги выявлены у больных ХКХ и ППХЭ Причинами, способствующими повышению концентрации ОХс, Хс-ЛПНП и снижению Хс-ЛПВП в сыворотке крови у больных с заболеваниями ЖВП, по-видимому, могут быть 1 нарушение накопительно-выделительной функции печени, вследствие увеличения количества циклов пузырно-независимой эн-терогепатической циркуляции желчных кислот и их повышения концентрации в гепатоцитах (хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз), 2 снижение эвакуаторной функции желчного пузыря

Изменения в системе глутатиона крови у больных с заболеваниями ЖВП. Наиболее общими изменениями в системе глутатиона были следующие снижение активности ГТ в эритроцитах и увеличение в плазме концентрации

GSH, активности ГТ и ГГТ Активность ГР в эритроцитах увеличивалась при хронических холециститах (капькулезном и некалькулезном) ГПО плазмы увеличивалась при ДЖП, ХНХ, ХКХ (табл 4)

Отмечено снижение активности ГТ в ЭР крови больных ДЖП на 37% (р<0 005), ХНХ - на 39% (р<0 005), ХКХ на 48 % (р<0 005) и после ХЭ - на 36% (р<0 05)

Таблица 4.

Система глутатиона в плазме крови у больных с заболеваниями ЖВП

(медиана, нижний и верхний квартиль).

Группы п GSH ГТ ГПО ГР

1 ГКС-6 23 18 (12-21) 0 24 (0 22-0 27) 0 98 (0 98-1 01) 0 39 (0 35-0 44)

2 ДЖП 13 29 (21-32) 0.41 (0 27-0 61) 1.76 (1 46-2 01) 0.36 (0 31-0 62)

% - 1 и 2 +61 +71 +80

р - 1 и 2 0.029 0.005 0.001

3 ХНХ 31 32 (24-38) 0.44 (0 32-0 54) 1.35 (0 97-1 84) 0.45 (0 39-0 52)

% - 1 и 3 +78 +83 +38

р - 1 и 3 0.001 0.001 0.029

4 ХКХ 12 32 (26-41) 0.37 (0 30-0 67) 1.47 (1 08-1 65) 0.42 (0 23-0 48)

% - 1 II 4 +78 +54 +50

р - 1 и 4 0.001 0.030 0.004

5 ППХЭ 14 26 (21-41) 0.74 (0 34-1 87) 1.00 (0 48-1 53) 0.45 (0 30-0 66)

% - 1 и 5 +44 +208

р - 1 и 5 0.014 0.005

GSH - глутатион (мкмоль/л), ГТ - глутатионтрансфераза (нмоль/мин на 1 мг белка), ГПО - глутатионпероксидаза (нмоль/мин на 1 мг белка), ГР - глутатионре-дуктаза (нмоль/мин на 1 мг белка)

У больных ХНХ уровень ГР в ЭР в крови (табл 5) повышался на 93% (р<0 005), ХКХ — на 142% (р<0 005) Отсутствие повышения концентрации GSH при одновременном повышении активности ГР и снижении активности ГТ в эритроцитах при ХНХ и ХКХ, возможно, обусловлено большим расходом, вызванным инактивацией активных форм кислорода и вторичных проок-сидантов Снижение ГТ может быть связано с ингибированием или репрессией фермента из-за внутрипеченочного холестаза и увеличения литогенности печеночной желчи, увеличение ГР при этих заболеваниях - с активацией этих ферментов в эритроцитах или индукцией в клетках-предшественниках Последнее может способствовать защите от оксидативного стресса В печени такую же роль играют ГТ и ГПО [Логинов А С , 1997]

Таблица 5.

Система глутатиона в эритроцитах крови у больных с заболеваниями _ЖВП (медиана, нижний и верхний квартиль). _

Группы п GSH ГТ ГПО ГР

1 ГКС-6 23 1 38 (1 31-1 62) 5 57 (4 62-6 27) 7 60 (4 62-8 78) 3 06 (2 88-3 38)

2 ДЖП 13 1.59 (1 48-1 94) 3.53 (2 09-4 16) 10.10 (6 51-15 61) 4.58 (2 49-9 22)

% - 1 и 2 +15 -37

р - 1 и 2 0.045 0.002

3 ХНХ 31 1.45 (1 34-1 77) 3.40 (2 46-5 27) 8.17 (5 80-8 90) 5.90 (3 3110 00)

% - 1 и 3 -39 +93

р - 1 н 3 0.002 0.001

4 ХКХ 12 1.54 (1 41-1 77) 2.87 (2 09-3 37) 10.50 (7 40-14 01) 7.41 (5 89-7 80)

% - 1 и 4 -48 +38 +142

р - 1 и 4 0.001 0 082 0.001

5 ППХЭ 14 1.40 (1 25-1 62) 3 55 (2 52-5 05) 6.19 (5 15-9 51) 5.02 (2 55-8 89)

% - 1 и 5 -36 +64

р — 1 и 5 0.015 0 099

GSH - глутатион (ммоль/л), ГТ - глутатионтрансфераза (нмоль/мин на 1 мг белка), ГПО - глутатионпероксидаза (нмоль/мин на 1 мг белка), ГР - глутатионре-дуктаза (нмоль/мин на 1 мг белка)

У пациентов ДЖП концентрация GSH в ЭР крови была повышена на 15% (р<0 05) Это может свидетельствовать о достаточных компенсаторных возможностях у этой группы больных, несмотря на формирование начинающегося холестаза уже на этой стадии нарушений в билиарной системе

В плазме крови выявлено повышение концентрации GSH у пациентов ДЖП на 61%, ХНХ и ХКХ - на 78% и после ХЭ - на 44%, повышение ГТ на 71%, на 83%, на 54% и 208%, соответственно У больных ДЖП активность ГПО повышалась на 80%, ХНХ - на 38%, ХКХ - на 50% (табл 4)

В группе больных ХНХ с гипомоторной дискинезией желчного пузыря в плазме крови отмечено повышение концентрации GSH на 78% (р<0 002) и повышение активности ГТ на 75% (р<0 002), в то время как у пациентов с сохраненной моторной функцией помимо повышения активности ГТ (на 183%, р<0 005), обнаружено повышение активности ГР на 20% (р<0 05) и активности ГПО на 99% (р<0 005) по сравнению с контролем У больных ХНХ с гипомоторной дискинезией активность ГТ была ниже на 62% (р<0 01) Не было

различий между показателями в эритроцитах при сравнении обеих групп ХНХ с различной моторной функцией

У больных ХКХ в зависимости от фазы заболевания в плазме крови отмечено при обострении повышение концентрации GSH на 78% (р<0 005), активности ГПО на 61% (р<0 005), активности ГТ на 54% (р<0 05), в фазу ремиссии показатели не были изменены В фазу обострения у больных ХКХ концентрация GSH в плазме крови была выше на 23% (р<0 05) по сравнению с таковой у пациентов в фазе ремиссии

У больных ХКХ при обострении более выраженное повышение концентрации GSH и его ферментов в плазме крови, очевидно, обусловлено интенсивностью окислительного стресса при наличии активного воспалительного процесса в ЖП Хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз у больных с заболеваниями ЖВП может быть фоном, способствующим повышению концентрации глутатиона, ГТ, ГПО и ГГТ в плазме крови в стадии обострения Система ферментов GSH при ХКХ в эритроцитах не зависела от фазы заболевания

Уровень активности ГГТ в плазме крови был повышен при заболеваниях ЖВП на 51 - 57% Очевидно, повышение активности ГГТ в плазме крови при всех рассматриваемых заболеваниях билиарной системы обусловлено наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза Кроме того, выявлена положительная корреляция между активностью ГГТ в плазме крови и выделительной функцией печени (Т1/2 печени) (rs=+0 44, р<0 03)

Возможно, увеличение в плазме этого фермента можно объяснить также индукцией ГГТ при оксидативном стрессе [Чернов НН, 1998, Ьш, 1998, Lee D Н et al, 2004]

В группе клинического сравнения корреляций между показателями системы глутатиона не было выявлено Корреляции между показателями системы глутатиона при заболеваниях ЖВП встречались редко - 10 пар из 69, то есть в 14% (для объединенной группы - 1 пара из 16, то есть в 6%) Это подтверждает заключение, что в крови функционирует не 1, а 2 разные системы глутатиона — в эритроцитах и плазме [Колесниченко JI С , Кулинский В И , 2002] Редкость взаимосвязей свидетельствует об отсутствии корреляций и между разными показателями в каждой из двух систем, о возможности независимого регулирования их компонентов и, следовательно, о высокой пластичности систем глутатиона

GSH плазмы, как и ферменты глутатиона плазмы, печеночного происхождения В эксперименте продемонстрировано, что нарушение оттока желчи из печени (внутрипеченочный холестаз) способствует увеличению уровня GSH в гепатоцитах [Ljubuncic Р, et al, 2000, Orrelana М et al, 2000] При хроническом внутрипеченочном холестазе показано повышение в плазме крови концентрации GSH, активности ГТ и ГГТ [Dann AT et al, 2003, Mot-tino A D , 2003]

Увеличение концентрации GSH, активности ГТ и ГГТ в плазме крови у больных с заболеваниями ЖВП может свидетельствовать о наличии хронического "мягкого" внутрипеченочного холестаза, о снижении количества и/или

активности МЫР2 на каналикулярной мембране гепатоцитов и повышении количества и/или активности МЯРЗ на базолатеральной мембране гепатоцитов, и, как следствие, уменьшение желчно-кислото-независимого типа секреции печеночной желчи

Иммунологические изменения в крови у больных с заболеваниями ЖВП.

Во всех обследуемых группах больных заболеваниями ЖВП были повышены уровни иммуноглобулинов, так, уровень 1§А был увеличен у больных заболеваниями ЖВП в 3 5-3 6 раза, уровень ^О — в 1 2-1 4 раза, уровень - в 1 4-2 раза (табл 6)

Таблица 6.

Показатели иммунного статуса у больных с заболеваниями ЖВП

(медиана, нижний и верхний квартиль)

Группы п (г/л) 1йА (г/л) 1§М (г/л) ЦИК (У.е.)

1 ГКС-8 40 10 1 1 6 09 210

(6 9-12 0) (0 8-2 4) (0 3-1 2) (154-310)

2 ДЖП 14 14.1 (12 1-15 6) 5.6 (5 0-6 1) 1.4 (1 2-1 8) 818 (762-894)

% - 1 и 2 +40 +250 +56 +289

р - 1 и 2 0.002 0.001 0.010 0.001

хнх 13 13.4 5.8 1.4 823

о (124-15 1) (5 4-5 9) (1 4-1 8) (793-861)

% - 1 и 2 +33 +260 +56 +292

р - 1 и 2 0.001 0.001 0 003 0.001

4 хкх 9 12.1 (11 1-13 1) 56 (5 2-5 8) 1.3 (1 2-1 8) 893 (705-973)

% - 1 II 2 +20 +250 +44 +325

р - 1 и 2 0.023 0.001 0.017 0.001

5 ппхэ 11 14.1 (13 1-17 1) 5.6 (5 1-5 9) 1.8 (1 1-1 8) 847 (671-952)

% - 1 и 2 +40 +250 +100 +303

р - 1 и 2 0.001 0.001 0.020 0 001

(1«Д, 1дМ) — уровень ^О (1§А, 1сМ), ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

Печень является основным органом, отвечающим за выведение сывороточного 1§А из сосудистого русла Сывороточный ^А захватывается гепато-цитами и после комплексирования на каналикулярной поверхности гепатоцитов направляется в желчь [Пальцев М А , Аничков Н М , 2001, Ьагкт 1М е! а1, 2003] У больных с заболеваниями ЖВП имеется хронический «мягкий» внутрипеченочный холесгаз и повышение активности ГГТ в плазме крови Известно, что часть ГГТ локализована на каналикулярной мембране и при

повышении давления в каналикулярном пространстве ее концентрация может повышаться в сыворотке крови Следовательно, одной из основных причин повышения концентрации IgA в сыворотке крови у больных с заболеваниями ЖВП может являться хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз, способствующий снижению желчно-кислото-зависимого и желчно-кислото-независимого типа секреции желчи

При всех заболеваниях ЖВП отмечается значительное повышение уровня ЦИК (табл 6) Крупные ЦИК образуются при избытке антител Это косвенно подтверждается наличием положительных корреляций между IgA и ЦИК (rs= +0 77, р<0 001), между IgM и ЦИК (rs= +0 43, р<0 001), между IgG и ЦИК (rs= +0 41, р<0 001) Учитывая высокую положительную корреляцию между концентрацией IgA и ЦИК, можно предположить, что большая часть ЦИК содержит полимеры IgA (IgA-ЦИК) Печенью утилизируются только IgA-ЦИК, IgM-ЦИК и IgG-ЦИК - нет Большая часть IgA-ЦИК захватываются клетками Купфера и элиминируются из сосудистого русла Часть IgA-ЦИК могут захватываться гепатоцитами аналогичным механизмом, как сывороточные полимеры IgA Возможно, наличие хронического «мягкого» внутри-печеночного холестаза у больных с заболеваниями ЖВП, способствующего увеличению уровня IgA, может быть другой важной причиной повышения концентрации ЦИК в сыворотке крови [Larkin J М et al, 2003]

Развитие заболеваний желчевыводящих путей сопровождается увеличением общего количества Т-лимфоцитов Анализ изменений субпопуляцион-ного состава Т-лимфоцитов указывает на повышение абсолютного количества и доли Т-супрессоров у больных с заболеваниями ЖВП Высокая концентрация ЦИК может быть причиной увеличения абсолютного количества и доли Т-супрессоров у больных с заболеваниями ЖВП (rs= +0 51, р<0 001 и rs= +0 58, р<0 001, соответственно) Также были обнаружены положительные корреляции между концентрацией IgA и абсолютным количеством Т-супрессоров (rs= +0 50, р<0 001), между концентрацией IgM и абсолютным количеством Т-супрессоров (rs= +0 33, р<0 001)

Иммуннорегуляторный индекс (ИРИ) был снижен во всех группах больных с заболеваниями ЖВП в 2-2 3 Снижение ИРИ зависело от повышения абсолютного количества и доли Т-супрессоров у больных с заболеваниями ЖВП (rs= -0 70, р<0 001 и rs= -0 94, р<0 001, соответственно) В меньшей степени на уменьшение ИРИ влияло увеличение концентрации IgA (rs= -0 36, р<0 001), ЦИК (rs= -0 36, р<0 001), IgM (rs= -0 34, р<0 001) и IgG (rs= -0 26, р<0 001)

У всех больных с заболеваниями ЖВП возрастала в 1 2-1 5 раза фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови (р<0 005) Были обнаружены положительные корреляции между фагоцитарной активностью нейтрофилов и концентрацией IgA +0 53, р<0 001), между фагоцитарной активностью нейтрофилов и уровнем ЦИК (rs= +0 56, р<0 001) Известно, что сывороточный IgA и IgA-ЦИК могут активировать FcaR и стимулировать фагоцитарную активность фагоцитов (моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и

эозинофилов) [Бпоеск V й а1, 2006] Соответственно, повышение концентрации 1§А и ^А-ЦИК в сыворотке крови больных с заболеваниями ЖВП может быть причиной увеличения фагоцитарной активности нейтрофилов

Таким образом, при всех рассматриваемых заболеваниях отмечен комплекс иммунологических изменений увеличение 1§А, уровней ЦИК, фагоцитарной активности нейтрофилов, повышение Т-супрессоров и, как следствие, снижение иммунорегуляторного индекса

Морфологические изменения в стенке желчного пузыря (ЖП) у больных хроническими холециститами.

Гистологические изменения в стенке ЖП

В контрольной группе (аутопсийный материал, п=21) не было обнаружено признаков острого и хронического воспаления в стенке ЖП, пролежней, признаков метаплазии, в то же время присутствовали слабо выраженные признаки атрофии и гипертрофии мышечного слоя (в 5%), слабо выраженный и умеренно выраженный склероз стенки ЖП (в 5% и 9% , соответственно)

При ХНХ (аутопсийный материал, п=19) в стенке ЖП выявлено 1) слабо выраженные признаки хронического воспаления (74% — в дне, 84% — в шейке, 68% — в теле) (р<0 05, по отношению к контролю), 2) слабо выраженная атрофия слизистой оболочки ЖП (26% - в дне, 47% - в шейке, 21% - в теле), (р>0 05), 3) умеренно выраженный склероз стенки (31% - в дне, 26% - в шейке, 16% - в теле), (р>0 05), 4) слабо выраженная гипертрофия мышечного слоя (37% — в дне, 47% - в шейке, 31 % — в теле), (р>0 05) Количество клеточных элементов в поле зрения в дне — 12 0 (8 0-21 0) (р<0 05), в шейке -16 0 (12 0-26 0) (р<0 05), в теле - 12 0 (8 0-15 0) (р<0 05) При ХНХ метаплазии в ЖП не было обнаружено

Гистологические изменения встречались с одинаковой частотой при ХКХ в аутопсийном и операционном материале (р>0 05) При ХНХ интенсивность воспалительного инфильтрата в дне и теле ЖП была значимо менее выражена по сравнению с таковой при ХКХ (р<0 05) Выраженность воспалительного инфильтрата в шейке ЖП при ХНХ была наибольшей, но значимо не отличалась по сравнению с ХКХ (р>0 05) Воспалительный инфильтрат состоял из лимфоцитов, плазматических клеток, единичных нейтрофилов и эозинофилов Учитывая степень выраженности воспалительного инфильтрата в шейке ЖП при ХНХ и отсутствие достоверных различий от ХКХ, можно предположить, что место локализации начальных воспалительных изменений является шейка желчного пузыря

При гистологическом исследовании стенки желчного пузыря после хо-лецистэктомии у больных ХКХ (п=52) преобладали 1) слабо выраженные (52% — в дне, 56% — в шейке, 46% — в теле) и умеренно выраженные признаки хронического воспаления (40% - в дне, 29% - шейке, 56% — в теле), 2) очаговая лимфоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки желчного пузыря (79%), 3) диффузная лимфоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки желчного пузыря (21%), 4) умеренно выраженная атрофия слизи-

стой оболочки ЖП (44% - в дне, 52% - в шейке, 48% - в теле); 5) умеренно выраженный склероз стенки (54% - в дне, 52% - в шейке, 58% - в теле); 6) умеренно выраженная гипертрофия мышечного слоя (44% - в дне, 56% - в шейке, 44% - в теле); 7) метаплазия по желудочному типу (29% - в лне, 25% - в шейке, 29% — а теле). Все приведенные гистологические изменения значимо различались по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Наши результаты согласуются с данными литературы [Шапочников A.B., 1984; Галкин В.А., 1986; Тюрюмин Я.Л., 2000; Ильченко A.A., 2005].

Количество клеточных элементов в поле зрения: в лне - 32.0 (23.0-48.5) (р<0.05, по отношению к контролю), в шейке - 28.0 (J 5.5-50.0) (р<0.05), в теле - 33.0 (22.0-50.0) (р<0.05) (рис. 4). Лимфо-плазмацитарный индекс составил 9/1 (р<0.05). Как интенсивность воспалительного инфильтрата, так и лимфо-плазмацитариый индекс не отличались от таковых в аутопсий ном материале при ХКХ (р>0.05).

Иммуноферменпшый анализ экспрессии ЦОГ-2 в стенке ЖП у больных ХКХ

Повышенная экспрессия ЦОГ-2 в стенке ЖП, полученных после ХЭ от больных ХКХ (п=21), была определена в гладкомышечных клетках - 86%, в эпителиальных клетках - 81%, в стенках сосудов - 71%, в стромальных клетках - 57%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 37% (рис. 5).

Рис, 4. Хронический воспалительный инфильтрат. Лимфоциты (1). плазматические клетки (2), макрофаги (3). фиб-робласты (4). Окраска гематоксилин* эозин. Увеличение х400.

Рис. 5. Экспрессия СОХ-2 в эпителии синуса Рокитанского-Ашоффа и мышечной оболочке, PAP-метод. DAB. Увеличение х20(Х

При интенсивности воспаления в стенке ЖП слабой степени (п=12) повышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в эпителиальных клетках - 83%, в стенке сосудов - 78%, в гладко-мышечных клетках - 75%, в стромальных — 33%, в синусах Рокитанского-Ашоффа ~ 17%. В группе, включающей более выраженную степень воспаления (умеренную и резкую, п—9), повышенная экспрессия ЦОГ-2 была определена в гладкомышечных - 100%, в стенках со-

судов — 89%, в эпителиальных клетках — 78%, в стромальных клетках - 78%, в синусах Рокитанского-Ашоффа — 67% Выявлена положительная корреляция между выраженностью воспаления в стенке ЖП и выраженностью экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (rs= +0 71, р<0 001) и стенках сосудов (rs= +051, р<0 05)

При исследовании желчных пузырей без метаплазии (п=13) повышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаружена в гладкомышечных клетках - 85%, в эпителиальных клетках - 69%, в стенках сосудов - 69%, в стромальных клетках -54%, в синусах Рокитанского-Ашоффа - 38% Интенсивность воспаления в стенке ЖГ1 зависела от экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках (rs= +0 82, р<0 001) в этой группе

В группе желчных пузырей, имеющих желудочную метаплазию слизистой оболочки (п=8), повышенная экспрессия ЦОГ-2 была определена в эпителиальных клетках — 100%, в гладкомышечных клетках - 87%, в стенках сосудов - 75%, в стромальных клетках - 63%, в синусах Рокитанского-Ашоффа — 37% В этой группе обнаружена корреляция между интенсивностью воспаления и выраженностью экспрессии ЦОГ-2 в стромальных клетках (rS= +0 72, р<0 05)

Повышение экспрессии ЦОГ-2 обнаружено также другими авторами в эпителиальных и стромальных клетках препаратов ЖП, полученных после ХЭ при острых и хронических холециститах, а также в гладкомышечных клетках при экспериментальном остром холецистите [Longo WE et al, 1999, Ghosh M et al, 2003, Myers S J et al, 2005] Мы не встретили указаний на повышенную экспрессию ЦОГ-2 в стенках сосудов и в синусах Рокитанского-Ашоффа При асептическом остром и хроническом воспалении в стенке ЖП выявлено повышение экспрессии ЦОГ-2, образования и увеличения концентрации ПГЕ2 и б-кето-nrFiu [Longo WE et al, 1999, Myers SI et al, 2005] Степень воспаления в стенке желчного пузыря зависит от уровня простаглан-динов Е2 и F2a, т е выраженности экспрессии ЦОГ-2 [Inoue Т , Mashima Y , 1990, Longo WE et al, 1999, Myers ST et al, 2005]

Динамика m eta i ■ о л и ч e с ki i х и функциональных изменений у больных хнх до ii после лечения.

Полученные данные свидетельствуют, что у больных ХНХ формируется комплекс метаболических, иммунологических изменений и морфо-функцио-нальных нарушений в желчном пузыре и печени 1) хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз (уменьшение экскреторной функции печени, способствующее формированию «литогенной» печеночной желчи), 2) хронический «мягкий» внутрипузырный холестаз (снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря, способствующее формированию «литогенной» пузырной желчи), 3) снижение объемной скорости портального кровотока, 4) повышение концентрации ОХс, Хс-ЛПНП, и снижение Хс-ЛПВП в сыворотке крови, 5) повышение концентрации IgA и ЦИК в сыворотке крови, увеличение доли Т-супрессоров, 6) в стенке ЖП —

слабо выраженные признаки хронического воспаления, слабо выраженная атрофия слизистой оболочки ЖП, умеренно выраженный склероз стенки и умеренно выраженная гипертрофия мышечного слоя.

Нами было разработано и предложено патогенетически обоснованное лечение, направленное на коррекцию этих нарушений. Болевой синдром у больных ХНХ купировался эффективнее на фоне лечения целекоксибом и УДХК (на 4.1±0.2 день), чем после лечения антибиотиками и желчегонными препаратами - на 10.2±0.5 день (р<0.05) (рис. 6).

Рис. 6, Сроки купирований болевого синдрома: ХНХ-1 — группа больных ХНХ при лечении антибиотиками н желчегонными препаратами; ХНХ-2 - группа больных ХНХ при лечении целекоксибом и УДХК. *- различия значимы (pcO.OOl) но отношению к группе ХНХ-2,

Учитывая, что целекоксиб эффективно ингибирует активность ЦОГ-2, то выраженность болевого синдрома у больных ХНХ в большей степени обусловлена повышенной экспрессией ЦОГ-2 и, следовательно, избыточной продукцией простагландинов (ПГЕ; и 6-кето-ПГР]ц) в стенке желчного пузыря [Longo W.E. et al„ 1999]. По мере ннгибирования активности ЦОГ-2 в стенке желчного пузыря и, соответственно, снижения концентрации Ш Е3 и 6-кето-rTTTia болевой синдром купируется [Longo W.t.. et al., 1999].

У больных ХНХ, получавших лечение, выявлено уменьшение толщины стенки ЖП: при лечении антибиотиками и желчегонными препаратами - на 50% (р<0.005), целекоксибом и УДХК на - 60% (р<0.005). 4-м больным ХНХ (29%) УЗИ желчного пузыря было проведено через 14 дней после начала лечения целекоксибом и УДХК. У всех 4-х пациентов отмечено уменьшение толщины стенки ЖП с 5 мм до 2-3 мм, что может свидетельствовать о сокращении сроков купирования хронического асептического воспаления в стенке ЖП.

Полученные данные свидетельствуют, что целекоксиб эффективно купирует воспаление в стенке желчного пузыря. Учитывая, что целекоксиб не обладает антибактериальными свойствами, то воспаление в стенке желчного пу-

зыря в большей степени асептическое и обусловлено избыточной продукцией ПГЕ; и 6-KeTO-ürF]o в стенке желчного пузыря. По мере ингибирования активности ЦОГ-2 и снижения концентрации ГТГЕ2 и б-кето-ПГР!и в стенке желчного пузыря уменьшается интенсивность хронического асептического воспаления, снижается секреция гликопротеинового муцина и, как следствие, уменьшается толщина стенки ЖП.

В эксперименте показано, что лечение ингибиторами ЦОГ-2 уменьшает уровень простагландинов в ткани ЖП и значительно снижает риск образования желчных камней в желчном пузыре [Longo WE. et а!., 1999; Chen X.W., CaiJ.T., 2003].

Через i месяц после лечения целекоксибом и УДХК содержимое ЖП было изменено у 21% больных ХНХ в виде минимальных осадочных структур, через 2 месяца после начала приема УДХК содержимое было гомогенным у всех больных ХНХ (рис. 7).

Рис. 7. С он о грамм ы желчного пузыря больной хроническим некалькулезным холециститом с билиариым сладжем до (а) и после (б) лечения целекоксибом и УДХК: а). 1 — паренхима печени; 2 — желчный пузырь: 3 - утолщенная стенка; 4 - билиарный сладж; 5 — перетяжка в области дна; б). 1 - паренхима печени; 2 — желчный пузырь: 3 — стенка.

Неоднородное содержимое желчного пузыря больных ХНХ обычно представлено кристаллами моногидрата холестерина, гранулами билирубина-та кальция п гли ко протеиновым муцином, т.е. основными компонентами би-лиарного сладжа и желчных камней [Carey М.С.. Cahaäane M.J.. 1988; Ильченко A.A., 2004]. Целекоксиб, ингибируя активность ЦОГ-2 в эпителиальных клетках слизистой желчного пузыря, снижает секрецию гликонротеинового муцина слизистой. УДХК в пузырной желчи эффективно снижает НИХ меньше 1.0 и растворяет кристаллы моногидрата холестерина, образуя с ними жидкокристаллические ламеллы, И. как следствие, по мере эвакуации содер-

жимое желчного пузыря больных ХНХ становится гомогенным [Fromm Н, 1996, Paumgartner G , 1998)

Продолжительность ремиссии у больных ХНХ-2 после лечения целекок-сибом и УДХК составила 19 3±2 1 мес, в группе ХНХ-1 - 7 1±1 3 мес (р<0 001)

В группе больных ХНХ после патогенетически обоснованного лечения (целекоксиб и УДХК) отмечено уменьшение Т-макс печени до 13 мин, Ti/2 печени до 31 мин, восстановление эвакуаторной функции желчного пузыря до 59% Не было отличий от соответствующих показателей в контрольной группе (р<0 05) Полученные данные свидетельствуют, что целекоксиб и УДХК улучшают накопительно-выделительную функцию печени и эвакуа-торную функцию желчного пузыря

Хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря больных ХНХ способствует снижению абсорбции воды, уменьшению поступления печеночной желчи в желчный пузырь и повышению ее выделения в двенадцатиперстную кишку, увеличивая тем самым количество циклов пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот Это стимулирует образование гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот, снижение желчно-кислото-независимого и желчно-кислото-зависимого типа секреции печеночной желчи и формирование хронического «мягкого» внутрипеченоч-ного холестаза УДХК снижает содержание гидрофобных гепатотоксичных желчных кислот в печеночной, пузырной и дуоденальной желчи, и, тем самым, способствует разрешению хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза у больных ХНХ

Гипомоторная дисфункция желчного пузыря у больных ХНХ может быть обусловлена 3 причинами 1) наличие хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря (повышенная экспрессия ЦОГ-2 в гладко-мышечных, стромальных и эпителиальных клетках, избыточная продукция ПГЕ2 и 6-KeTO-nrFla), 2) ослабленная реакция гладкомышечных клеток ЖП на холецистокинин (повышение концентрации холестерина в мембранах гладкомышечных клеток), 3) увеличение пассажа печеночной желчи в просвет ДПК

Целекоксиб, ингибируя активность ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках стенки желчного пузыря, способствует снижению концентрации ПГЕ2 и б-кето-ШТ],, и восстановлению эвакуаторной функции желчного пузыря

Опорожнение ЖП происходит более медленно, когда пузырная желчь перенасыщена холестерином, это может быть связано с аккумуляцией части абсорбированного холестерина в гладкомышечных клетках ЖП [Yu Р et а1, 1995, Xiao Z L et al, 1999] Назначение УДХК при гипомоторной дисфункции ЖП способствует восстановлению сократительной способности ЖП [Ивашкин В Т, 2004] В эксперименте показано, что двухнедельный прием УДХК предупреждал нарушение эвакуаторной функции ЖП при развитии острого холецистита [Xiao Z L et al, 2003]

УДХК, снижая литогенность печеночной и пузырной желчи, возможно, способствует снижению накопления и, тем самым, повышению элиминации холестерина из гладкомышечных клеток и улучшению сократительной функции ЖП

При воздействии повышенного количества желчи на эпителий ДНК уменьшается выработка холецистокинина (ХЦК) В эксперименте показано, что введение ДХК и ХДХК в просвет ДПК снижает ХЦК-стимулированную сократительную способность ЖП [ТЬпп^ег Р XV Ь е1 а1 , 1996] Конъюгиро-ванные желчные кислоты, содержащиеся в просвете ЖП, отрицательно влияют на опорожнение ЖП натощак УДХК уменьшает концентрацию желчных кислот (ХДХК, ДХК, ЛХК) в печеночной, пузырной и дуоденальной желчи, конкурентно ингибируя всасывание этих желчных кислот в кишечнике

Следовательно, восстановление сократительной функции ЖП у больных ХНХ (целекоксиб и УДХК) может происходить за счет купирования воспалительного процесса в стенке ЖП, восстановления абсорбционной функции ЖП и пассажа печеночной желчи в желчных пузырь, снижения литогенности печеночной и пузырной желчи и растворения кристаллов моногидрата холестерина, увеличения гидрофильно-гидрофобного индекса желчных кислот в дуоденальной желчи и уменьшения взаимодействия гидрофобных желчных кислот со слизистой ДПК

После проведенного лечения целекоксибом и УДХК у больных ХНХ отмечено повышение на 107% объемной скорости портального кровотока и на 53% линейной скорости портального кровотока по сравнению с группой больных до лечения, в то же время не было различий по отношению к контролю

Полученные данные свидетельствуют, что целекоксиб и УДХК улучшают объемную скорость портального кровотока (р<0 05) УДХК уменьшает концентрацию желчных кислот (ХДХК, ДХК, ЛХК), участвующих в пузыр-но-независимой энтерогепатической циркуляции, конкурентно ингибируя всасывание этих желчных кислот в кишечнике, и, тем самым, уменьшает их концентрацию в воротной вене, и, как следствие, способствует восстановлению скорости портального кровотока

В группе больных ХНХ после проведенного лечения антибиотиками и желчегонными препаратами не было отмечено изменений в липидном спектре сыворотки крови по сравнению с группой больных до лечения В группе больных ХНХ, получивших курс лечения целекоксиб и УДХК, отмечено снижение уровня ОХс на 18% по сравнению с таковой до лечения Полученные данные свидетельствуют, что целекоксиб и УДХК снижают уровень ОХс (р<0 05)

Повышение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП у больных ХНХ может быть обусловлено наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и гипомоторной дисфункцией желчного пузыря Разрешение хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза (УДХК) и восстановление эвакуа-торной функции желчного пузыря (целекоксиб и УДХК) после лечения спо-

собствует снижению уровня ОХс (р<0 05) Уровень Хс-ЛПНП у больных ХНХ после лечения имел тенденцию к снижению (р=0 093) и значимо не отличался от показателей контрольной группы (р>0 1)

Заключение

Таким образом, уже на стадии дисфункции желчного пузыря у больных начинают формироваться комплексные нарушения в гепатобилиарной зоне (хронический «мягкий» внутрипузырный холестаз - как фактор формирования литогенной пузырной желчи и хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз - как фактор формирования «литогенной» печеночной желчи) Наличие хронического асептического воспаления и гиперсекреции гликопро-теинового муцина слизистой оболочки желчного пузыря у больных ХНХ способствует формированию билиарного сладжа и желчных камней

Снижение абсорбционной функции желчного пузыря сопровождается уменьшением поступления печеночной желчи в желчный пузырь и повышением ее выделения в двенадцатиперстную кишку, увеличивая тем самым количество желчных кислот, участвующих в пузырно-независимой энтерогепа-тической циркуляции, повышению их концентрации в портальном кровотоке и в гепатоцитах, формированию хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза Холецистэктомия не влияет на сформированный хронический «мягкий» внутрипеченочный холестаз и не улучшает характеристики портального кровотока

Полученные данные свидетельствуют, что уже на стадии ДЖП отмечается повышение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП и снижение концентрации Хс-ЛГГВП в сыворотке крови Повышение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП и снижение уровня Хс-ЛПВП в сыворотке крови у больных с заболеваниями жел-чевыводящих путей может быть обусловлено 1 наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза, 2 снижением эвакуаторной функции желчного пузыря Холецистэктомия не влияет на уровень ОХс, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП в сыворотке крови в отдаленном периоде, что может быть также обусловлено наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и сниженным портальным кровотоком

Общий и неспецифический характер выявленных сдвигов в системе глу-татиона свидетельствует о вовлечении системы глутатиона в реакции ингиби-рования воспалительных процессов (или их последствий) в ЖВП, т к GSH обладает выраженными противовоспалительными эффектами [Santaglelo F, 2003, Khan М et al, 2004] Повышение концентрации GSH, активности ГТ и ГГТ в плазме крови у больных с заболеваниями ЖВП свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и уменьшении желчно-кислото-независимого типа секреции печеночной желчи Закономерность выявленных сдвигов показывает значение системы глутатиона в патогенезе и потенциальную возможность ее использования в комплексной диагностике Описанные при заболеваниях ЖВП сдвиги значительно отличаются

от изменений при острых и хронических вирусных гепатитах [Колесниченко Л С с соавт , 2002]

Повышение концентрации IgA в сыворотке крови может быть обусловлено наличием хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза у больных с заболеваниями ЖВП и способствовать увеличению концентрации ЦИК Высокая концентрация ЦИК способствует повышению абсолютного количества и доли Т-супрессоров у больных с заболеваниями ЖВП

При ХНХ в стенке ЖП обнаружены слабо выраженные признаки хронического воспаления, слабо выраженная атрофия слизистой оболочки ЖП, умеренно выраженный склероз стенки и слабо выраженная гипертрофия мышечного слоя При ХКХ в стенке ЖП выявлены слабо и умеренно выраженные признаки хронического воспаления, очаговая и диффузная лимфоцитар-ная инфильтрация стромы слизистой оболочки ЖП, умеренно выраженные признаки атрофии слизистой оболочки, склероза стенки и гипертрофии мышечного слоя, метаплазия эпителия слизистой оболочки ЖП по желудочному типу Гистологические изменения в стенке ЖП у больных ХКХ в операционном материале были сравнимы с таковыми в аутопсийном материале Выраженность воспалительного инфильтрата в ЖП при ХНХ (в дне и теле ЖП) была значимо менее выражена, чем при ХКХ При ХНХ выраженность воспалительного инфильтрата в шейке ЖП достоверно не отличалась от ХКХ

В стенке ЖП при ХКХ выявлена повышенная экспрессия активности ЦОГ-2 в эпителиальных, гладкомышечных и стромальных клетках, которая может способствовать возникновению и поддержанию хронического асептического воспаления, что требует назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 больным ХНХ Возможно, повышенная экспрессия активности ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках может способствовать гипомоторной дисфункции ЖП

Функциональное состояние стенки желчного пузыря играет важную роль в процессе формирования пузырной желчи [Тюрюмин Я Л, 2000, Jaz-rawi R Р et al, 1995, Delia Guardia P et al, 1999, Corradini S G et al, 2000] Учитывая снижение абсорбционной и концентрационной функции ЖП у больных ДЖП, можно предположить наличие слабо выраженного воспаления в стенке ЖП у этой группы больных Трансформацию функциональных нарушений в желчевыводящей системе в органическую патологию у больных с заболеваниями ЖВП можно представить так дисфункция желчного пузыря (слабо выраженное повышение экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках стенки ЖП —> увеличение концентрации ПГЕ2 и б-кето-ГОТ^ в стенке ЖП —> снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП —> формирование литогенной пузырной желчи) —> хронический некаль-кулезный холецистит (умеренно выраженное повышение экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных и эпителиальных клетках стенки ЖП —> увеличение концентрации ПГЕ2 и 6-ксто-ПГр1„ в стенке ЖП -» слабо и умеренно выраженный склероз стенки ЖП —» слабо выраженная атрофия слизистой оболочки стенки ЖП -> снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП —> формирование литогенной пузырной желчи) —> хронический

некалькулезный холецистит с билиарным сладжем (умеренно выраженное повышение экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках стенки ЖП -» увеличение концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ПГТ]С[ в стенке ЖП —> снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП —> избыточная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных клетках слизистой ЖП —> увеличение концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ШТ!а в эпителиальных клетках слизистой ЖП —> повышение секреторной функции ЖП —> гиперсекреция гликопротеиново-го муцина эпителиальными клетками слизистой ЖП —> формирование лито-генной пузырной желчи и билиарного сладжа) —> хронический калькулезный холецистит (умеренно и резко выраженное повышение экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных и эпителиальных клетках стенки ЖП —> очаговая и диффузная лимфоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки ЖП —> умеренно и резко выраженная атрофия слизистой оболочки стенки ЖП —» умеренно и резко выраженный склероз стенки ЖП —» снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП —» избыточная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных клетках слизистой ЖП —> увеличение концентрации ПГЕ2 и 6-кето-ПГр1„ в эпителиальных клетках слизистой ЖП -> повышение секреторной функции ЖП —> гиперсекреция гликопротеинового муцина эпителиальными клетками слизистой ЖП —> формирование желчных камней)

В группе больных ХНХ после проведенного патогенетически обоснованного лечения (целекоксиб и УДХК) отмечено значительное сокращение продолжительности болевого синдрома, снижение интенсивности хронического асептического воспаления, уменьшение толщины стенки желчного пузыря и увеличение продолжительности ремиссии

Проведенное патогенетически обоснованное лечение у больных ХНХ также способствует восстановлению поглотительно-выделительной функции печени (разрешению хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и снижению «литогенности» печеночной желчи) и улучшению накопительно-выделительной функции желчного пузыря (разрешению хронического «мягкого» внутрипузырного холестаза и снижению «литогенности» пузырной желчи), дезагрегации билиарного сладжа, повышению объемной и линейной скорости портального кровотока у больных ХНХ

У больных ХНХ проведенное патогенетическое лечение способствует уменьшению уровней ОХс, Хс-ЛПНП, Ка в сыворотке крови и повышению соотношения Хс-ЛПВП/ТГ Снижение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП в сыворотке крови, по-видимому, обусловлено восстановлением эвакуаторной функции желчного пузыря, поглотительно-выделительной функции печени и портального кровотока Лечение антибиотиками и желчегонными препаратами не влияет на уровень липидов в сыворотке крови

На основании результатов наших исследований, патогенетическое лечение больных с заболеваниями ЖВП как при некалькулезном и калькулезном холециститах, так и при дисфункции желчного пузыря по гипомоторному ти-

пу, должно включать 1) селективные ингибиторы ЦОГ-2 (для купирования болевого синдрома и хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановления эвакуаторной функции желчного пузыря), 2) УДХК (для лечения хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутрипу-зырного холестаза, восстановления портального кровотока, восстановления эвакуаторной функции желчного пузыря, снижения липидов в сыворотке крови)

Патогенетическая коррекция метаболических и морфо-функциональных нарушений в желчном пузыре и печени у больных ХНХ позволит снизить риск образования желчных камней в желчном пузыре, у больных ППХЭ - позволит снизить риск холедохолитиаза

Выводы.

1 Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями в желчном пузыре уменьшение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря у больных с заболеваниями желчевыводящих путей свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипузырного холестаза

2 Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями в печени снижение поглотительно-выделительной функции печени у больных с заболеваниями желчевыводящих путей показывает наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза

3 Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями портального кровотока снижением линейной скорости портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей и уменьшением объемной скорости портального кровотока у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом

4 Развитие заболеваний желчевыводящих путей сопровождается изменениями липидного спектра повышением концентрации общего холестерина, холестерина ЛГГНП и уменьшением концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке крови

5 Развитие заболеваний ЖВП сопровождается комплексом биохимических сдвигов в системе глутатиона крови у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом увеличивается активность глута-тионредуктазы в эритроцитах, у больных с заболеваниями желчевыводящих путей повышаются концентрация глутатиона и активности глута-тионтрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови Активность глутатионпероксидазы в плазме крови повышена у больных дисфункцией желчного пузыря, хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом

6 Развитие заболеваний желчевыводящих путей сопровождается комплексом иммунологических изменений увеличением концентрации ^А, цир-

кулирующих иммунных комплексов, количества Т-супрессоров в сыворотке крови и снижением иммунорегуляторного индекса

7 Течение хронического некалькулезного и калькулезного холецистита сопровождается морфологическими изменениями в стенке желчного пузыря

7 1 При хроническом некалькулезном холецистите - слабо выраженные признаки хронического воспаления, слабой степени атрофия слизистой оболочки желчного пузыря, умеренный склероз стенки и гипертрофия мышечного слоя, 7 2 При хроническом калькулезном холецистите - слабо и умеренно выраженные признаки хронического воспаления, очаговая и диффузная лимфоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки желчного пузыря, умеренно выраженные признаки атрофии слизистой оболочки, склероза стенки и гипертрофии мышечного слоя, метаплазия эпителия слизистой оболочки желчного пузыря по желудочному типу,

7 3 Повышеннная экспрессия активности циклооксигеназы-2 в гладко-

мышечных, эпителиальных, стромальных клетках и клетках сосудов желчного пузыря способствует возникновению и поддержанию хронического асептического воспаления

8 Между различными показателями выявлены корреляции

8 1 Хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря

вызывает снижение абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря у больных с заболеваниями желчевыводящих путей, 8 2 Наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и снижение эвакуаторной функций желчного пузыря способствует повышению концентрации холестерина-ЛПНП и снижению концентрации холестерина-ЛПВП в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей, 8 3 Наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза проявляется повышением активности гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей ЖВП

9 Холецистэктомия не улучшает показатели поглотительно-выделительной функции печени и скорости портального кровотока и не влияет на уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, 1§А, циркулирующих иммунных комплексов, Т-супрессоров в сыворотке крови, восстановленного глутатиона, активности глутатионтрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови в отдаленном периоде

10 Патогенетическое лечение клинических проявлений и коррекция морфо-функциональных и метаболических нарушений в желчном пузыре и печени у больных хроническим некалькулезным холецистите способствует эффективному купированию болевого и диспепсического синдрома, снижению интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, дезагрегации и элиминации билиарного сладжа,

восстановлению накопительно-выделительной функции печени и эвакуа-торной функции желчного пузыря, восстановлению объемного кровотока, снижению концентрации общего холестерина в сыворотке крови

Практические рекомендации.

1 Учитывая, что течение заболеваний ЖВП сопровождается комплексом нарушений в гепатобилиарной системе, рекомендуется в схему обследования дополнительно включать динамическую гаммасцинтиграфию печени и желчного пузыря, ультразвуковую допплерографию сосудов печени, исследование липидов и иммунологических показателей в сыворотке крови

2 Лечение больных с заболеваниями ЖВП должно быть направлено на коррекцию метаболических и морфо-функциональных нарушений в желчном пузыре и печени

2 1 для купирования болевого синдрома и снижения интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановления абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря - селективные ингибиторы ЦОГ-2, 2 2 для лечения хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутри-пузырного холестаза, восстановления портального кровотока, снижения литогенности печеночной и пузырной желчи, снижения липидов в сыворотке крови - УДХК

список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Система глутатиона в крови при заболеваниях желчевыводящей системы //Сибирский мед журнал — Иркутск —2002 — №2 — С 14—15 (Соавт Леонова 3 А , Кулинский В И , Колесниченко Л С , Тюрюмин Я Л )

2 Исследование системы глутатиона при заболеваниях печени и желчевы-водящих путей // Паллиативная медицина и реабилитация - Москва — 2002 - № 2-3 - С 25 (Соавт Кулинский В И, Колесниченко Л С , Малов И В , Леонова 3 А , Данилов Ю А , Тюрюмин ЯЛ)

3 Изменения в системе глутатиона в крови при заболеваниях желчевыво-дящих путей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 4-го Российского научного форума с международным участием "Санкт-Петербург-Гастро-2002" - Санкт-Петербург - 2002 - № 2-3 - С 64 (Соавт Кулинский В И , Леонова 3 А , Колесниченко Л С , Тюрюмин Я Л)

4 Изменения липидов в сыворотке крови при заболеваниях желчевыводя-щих путей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 4-го Российского научного форума с международным участием "Санкт-Петербург-Гастро-2002" - СПб - 2002 - № 2-3 - С 64 (Соавт Тюрюмин Я Л , Шантуров В А , Тарабрин АЛ)

5 Характеристика липидов в сыворотке крови больных с заболеваниями желчевыводящих путей старше 50 лет // Российский журнал гастроэнте-

рологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 8-й Гастроэнтерологической недели -М,-2002 — №5 -Т 12 - С 100 (Соавт Аксамен-тов Г В , Тюрюмин Я Л, Утяшева Э Б , Потапова В Д, Шантуров В А , Тарабрин АЛ)

6 Система глутатиона в крови у больных с заболеваниями желчевыводя-щих путей (ЖВП) старше 50 лет // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 8-й Гастроэнтерологической недели - М , - 2002 - № 5 - Т 12 - С 100 (Соавт Леонова 3 А, Кулинский В И , Колесниченко Л С , Аксаментов Г В , Тюрюмин ЯЛ)

7 Комплексное исследование системы глутатиона при заболеваниях гепа-тобилиарной системы // Паллиативная медицина и реабилитация - Москва - 2003 - № 2 - С 31 (Соавт Леонова 3 А, Данилов Ю А , Кулинский В И , Колесниченко Л С , Малов И В , Тюрюмин ЯЛ)

8 Влияние лечения на систему глутатиона в крови при заболеваниях жел-чевыводящих путей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 5-го Российского научного форума с международным участием "Санкт-Петербург-Гастро-2003" - СПб - 2003 - № 2 - С 59 (Соавт Кулинский В И , Леонова 3 А , Аксаментов Г В , Тюрюмин ЯЛ)

9 Изменения в системе глутатиона в крови у больных с заболеваниями желчевыводящих старше 55 лет под влиянием лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 9-й Гастроэнтерологической недели -М -2003 - №5 -Т 13 -С 105 (Соавт Леонова 3 А , Кулинский В И, Аксаментов Г В , Потапова В Д, Тюрюмин ЯЛ)

10 Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) в лечении нарушений функций печени, ассоциированных с патологией желчевыводящих путей // Материалы Всероссийского конгресса "Человек и здоровье" - Иркутск - 2004 -С 72-73 (Соавт Тюрюмин Я Л , Кулинский В И , Леонова 3 А , Якобсон Ю А)

11 Динамика липидного спектра и системы глутатиона сыворотки крови при патологии желчевыводящей системы на фоне лечения эссливером форте (ЭФ) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 6-го Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург-Гастро-2004" - СПб - 2004 - № 2 - С 62 (Соавт Тюрюмин Я Л , Кулинский В И , Леонова 3 А , Якобсон Ю А )

12 Влияние патогенетического лечения на липидный спектр сыворотки крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 6-го Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург-Гастро-2004" - СПб - 2004 - № 2 - С 63 (Соавт Тюрюмин Я Л , Утяшева Э Б , Куликова Г А , Кузнецова Н М )

13 Влияние салсоколлина на систему глутатиона в крови у больных с хроническим некалькулезным холециститом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 10-ой Гастроэнтерологической недели - М -2004 -№5 -Т 14 - С 100 (Соавт Кулин-

ский В И, Леонова 3 А, Тюрюмин Я Л, Куликова Г А, Кузнецова Н М, Трофимов В Н)

14 Динамика биохимических показателей крови на фоне лечения препаратом эссливер форте у больных с постхолецистэктомическим синдромом (ГТХЭС) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии Материалы 10-ой Гастроэнтерологической недели - Москва -2004 — № 5 - Т 14 - С 100 (Соавт Кулинский В И, Леонова 3 А, Тюрюмин Я Л , Куликова Г А , Кузнецова Н М , Якобсон Ю А )

15 The influence of Essliver fortae on the lipid spectrum and the glutathione system in blood in the patients with biliary pathology // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange 2004 Abstract (II) Supplement - Nugata, Japan, 2004 - Abstr P 368 (with Turumin J L , Ku-Iinsky V I, Leonova Z A , Jacobson Ya A )

16 The changes in the blood glutathione system in the patients with biliary diseases after pathogenetic treatment // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange 2004 Abstract (II) Supplement - Nugata, Japan, 2004 - Abstr P 369 (with Kuhnsky V I, Leonova Z A , Turumin J L)

17 Role of the gallbladder in human // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange 2004 Abstract (II) Supplement - Nugata, Japan, 2004 - Abstr 369 (with Turumin J L , Shanturov V A , Goldberg О A)

18 Влияние эссливер форте на липидный спектр и систему глутатиона сыворотки при патологии желчевыводящей системы // Сибирский медицинский журнал -2004 - №6 - С 31—34 (Соавт Тюрюмин Я Л, Кулинский В И , Леонова 3 А , Якобсон Ю А )

19 Эффективность применения эссливера форте при болезнях желчевыводящей системы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии - 2004 - № 5 - С 48-52 (Соавт Тюрюмин Я Л , Кулинский В И , Леонова 3 А , Якобсон Ю А )

20 Функциональное состояние печени у больных с хроническим некальку-лезным холециститом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 10-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" -М -2005 -№ 1 -Т15 - С 84 (Соавт Галеев Ю М , Тюрюмин Я Л, Куликова Г А , Кузнецова Н М )

21 Особенности функциональных изменений гепатобилиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Сибирский медицинский журнал - 2005 — № 3 - С 53—56 (Соавт Галеев Ю М , Попов М В , Тюрюмин Я Л , Куликова Г А , Кузнецова Н М )

22 Chronic intrahepatic and intragallbladder cholestasis are two main factors for gallstones formation // XII World Congress of Gastroenterology Abstracts II, Poster Presentations - Montreal, Canada, 2005 - Abstr 146 131 P (with Kuhnsky V I, Galeev Y M , Popov M V, Leonova Z A , Turumin J L )

23 The increase of the serum lipids level and decrease of the portal blood flow in the pts with biliary diseases // XII World Congress of Gastroenterology Abstracts II, Poster Presentations - Montreal, Canada, 2005 - Abstr 146-173 P (with Turumina H E , Turumin J L , Utyasheva E В )

24 Формирование хронического холестаза при заболеваниях желчевыводя-щих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии Материалы 11 -й Гастроэнтерологической недели - М -2005 - № 5 - Т 15 - С 89 (Соавт Тюрюмин Я JT , Галеев Ю М , Попов М В , Кулинский В И , Леонова 3 А , Сивцева Л Ю.)

25 Повышение уровня липидов в сыворотке крови и снижение портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 11-ой Гастроэнтерологической недели - М - 2005 - № 5 - Т 15 — С 89 (Соавт Тюрюмина Е Э , Тюрюмин Я Л, Утяшева Э Б , Агеева В В )

26 Система глутатиона в крови при заболеваниях желчевыводящих путей (ЖВП) до и после лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 11-ой Гастроэнтерологической недели -М -2005 - №5 - Т15 - С 89 (Соавт Кулинский В И, Тюрюмин Я Л, Леонова 3 А , Коробань СИ)

27 The functional disorders in liver and gallbladder m the patients with biliary diseases // XII Japan-Russian Medical Exchange Symposium Abstract Supplement - Krasnoyarsk, Russia, 2005 - P 527-528 (with Turumin J L, Galeev Y M , Popov M V , Kulinsky V I, Leonova Z A , Madaev V V )

28 The peculiarities of the serum lipids spectrum and the portal blood flow in the patients with biliary diseases // XII Japan-Russian Medical Exchange Symposium Abstract Supplement - Krasnoyarsk, Russia, 2005 - P 528-529 (with Turumina H E , Turumin J L , Utyasheva E В , Barachovscaya TV)

29 Изменение портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 11-ой Российской конференции "Гепато-логия сегодня" -М —2006 — №1 -Т16 - С 88 (Соавт ТюрюминаЕ Э, Тюрюмин Я Л , Куликова Г А , Кузнецова Н М )

30 Изменение функциональных показателей гепатобилиарной системы под влиянием патогенетического лечения у больных с хроническим некаль-кулезным холециститом (ХНХ) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга Материалы 8-го Международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2006" - СПб - 2006 - № 1-2 - С 251 (Соавт Тюрюмин Я Л, Куликова Г А , Кузнецова Н М )

31 Система глутатиона в эритроцитах и плазме крови при хронических заболеваниях желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2006 — № 3 - С 40-44 (Соавт Кулинский В И , Леонова 3 А , Колесниченко Л С )

32 Повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 в стенке желчного пузыря у больных хроническим калькулезным холециститом // Российский журнал

гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" -М -2007 -№1 -Т 17 -С 51 А 180 (Соавт Голубев С С , Тюрюмин Я JI, Раевская JI Ю)

33 Функциональные изменения в гепатобилиарной системе у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепагология сегодня" - М - 2007 - № 1 - Т 17 - С 53 А186 (Соавт Тюрюмин Я JI, Галеев Ю М , Попов М В)

34 Функциональные изменения в гепатобилиарной системе у больных хроническим калькулезным холециститом в стадии обострения и ремиссии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" — М — 2007 — № 1 -Т 17 - С 53А187 (Соавт Тюрюмин Я Л , Галеев Ю М, Попов М В)

35 Функциональные изменения в гепатобилиарной системе у больных хроническим некалькулезным холециститом и «отключенным» желчным пузырем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы ХН-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" - М - 2007 - № 1 - Т 17 - С 53 А188 (Соавт Тюрюмин Я Л , Галеев Ю М , Попов MB)

36 Уровень IgA и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" — М - 2007 — № 1 - Т 17 - С 53А189 (Соавт Косилко С А , Тюрюмин Я Л)

37 Система глутатиона в плазме крови у больных с заболеваниями желчевыводящих пугей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" -М -2007 - № 1 - Т 17 -С 54А191 (Соавт Кулинский В И , Тюрюмин Я Л , Леонова ЗА)

38 Восстановление функционального состояния гепатобилиарной системы у больных хроническим некалькулезным холециститом после патогенетического лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" -М -2007 - № 1 - Т 17 - С 60А213 (Соавт Тюрюмин Я Л)

39 Характеристика липидов в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатология сегодня" - М - 2007 - № 1 - Т 17 - С 60 А214 (Соавт Тюрюмин Я Л , Утяшева Е Б )

40 Снижение портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы XII Российской конференции "Гепатоло-

гия сегодня" -М -2007 -№1 -Т 17 - С 60А215 (Соавт Тюрюми-на Е Э , Тюрюмин ЯЛ)

41 Экспрессия циклооксигеназы-2 в стенке желчного пузыря у больных хроническим калькулезным холециститом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ -М -2007 - Приложение № 1 - С 212 (Соавт Голубев С С , Тюрюмин Я Л, Раевская Л Ю )

42 Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М - 2007 - Приложение № 1 - С 226-227 (Соавт Тюрюмин Я Л , Галеев Ю М , Попов М В )

43 Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим калькулезным холециститом в стадии обострения и ремиссии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М - 2007 - Приложение № 1 -С 227-228 (Соавт Тюрюмин Я Л, Галеев Ю М , Попов М В )

44 Иммунологические нарушения в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ -М - 2007 - Приложение № 1 - С 229-230 (Соавт Косилко С А , Тюрюмин ЯЛ)

45 Система глутатиона в крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М - 2007 - Приложение № 1 - С 230-231 (Соавт Кулинский В И, Тюрюмин Я Л, Леонова ЗА)

46 Уровень липидов в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М - 2007 - Приложение № 1 - С 244-245 (Соавт Тюрюмин Я Л , Утяшева Е Б)

47 Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных хроническим некалькулезным холециститом до и после патогенетического лечения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М - 2007 - Приложение № 1 - С 245-246 (Соавт Тюрюмин Я Л , Галеев Ю М , Попов М В )

48 Характеристика портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология Материалы 7-го съезда НОГР, поев 40-летию ЦНИИГ - М -2007 - Приложение № 1 - С 246-247 (Соавт Тюрюмина Е Э , Тюрюмин ЯЛ)

49 The expression of cyclooxygenase-2 in the gallbladder wall of the patients with chronic calculous cholecystitis // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 -Vol 70 - Fasc 1 - Abstr 31 (with Golubev S S , Turumin J L , Raevskaja L Ju )

50 The restoration of the functional and metabolic state of hepato-bihary system in the patients with chronic acalculous cholecystitis before and after pathogenetic treatment // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 - Vol 70 -Fasc 1 Abstr 32. (with Turumin J L )

51 The functional state of hepato-biliary system in the patients with chronic calculous cholecystitis in the stage of exacerbation // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 - Vol 70 - Fasc. 1 - Abstr 33 (with Turumin J L , Galeev Y M , Popov M V )

52 The clinical aspects of the pathogenetic treatment of the patients with chronic acalculous cholecystitis // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 — Vol 70 - Fasc 1 — Abstr 34 (with Turumin J L )

53 The blood glutathione system in the patients with biliary // Acta Gastroen-teiologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 - Vol 70 - Fasc 1 - Abstr 35 (Kulinsky V I , Turumin J L , Leonova Z A )

54 The changes of the portal blood flow in the patients with biliary diseases // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 - Vol 70 - Fasc 1 - Abstr 36 (with Turumma H E , Turumin J L )

55 The immunological changes in the patients with biliary diseases // Acta Gastroenterologica Belgica Abstracts Book of XlXth Belgian Week of Gastroenterology - Oostende, Belgium, 2007 - Vol 70 - Fasc 1 - Abstr 37 (with Kosilko S A , Turumin J L )

56 Состояние гуморального иммунитета при заболеваниях желчевыводящих путей // Бюлл ВСНЦ СО РАМН - 2006 - № 5 - С 92-95

57 Повышенная экспрессия циклооксигеназы-2 в стенке желчного пузыря у больных хроническим калькулезным холециститом // Бюлл ВСНЦ СО РАМН - 2006 - № 5 - С 96-99 (Соавт Голубев С С, Тюрюмин Я JI, Раевская J1 Ю , Нестеров Н Г )

58 Дислипидемии и снижение выделительной функции печени и желчного пузыря у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Бюл ВСНЦ СО РАМН - 2006 - № 6 - С 48-52 (Соавт Тюрюмин Я Л )

50 Взаимосвязь функциональных показателей печени и желчного пузыря при билиарной патологии // Бют ВСНЦ СО РАМН - 2006 - № 6 -

С 53-54 (Соавт Тюрюмин Я Л, Тюрюмина Е Э , Галеев Ю М , Попов М В )

60 Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 и урсодезоксихолевая кислота в лечении функциональных нарушений печени и желчного пузыря при хроническом некалькулезном холецистите // Бюл ВСНЦ СО РАМН -2006 - № 6 -С 58-62

61 Сравнительная характеристика функциональных изменений гепато-билиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей по данным ультрасонографии и гепатобилисцинтиграфии // Сибирский мед журнал -2006 - №8 - С 55-58 (Соавт Тюрюмин Я Л, Гюрюми-на Е Э, Галеев Ю М, Попов MB)

62 Уровень экспрессии циклооксигеназы-2 и выраженность воспаления в стенке желчного пузыря у больных хроническим капькулезным холециститом // Сибирский мед журнал - 2006 - № 8 — С 62-65 (Соавт Голубев С С , Тюрюмин Я Л , Раевская Л Ю , Нестеров Н Г )

63 Динамика функциональных показателей гепатобилиарной системы после патогенетически обоснованного лечения у больных хроническим некаль-кулезным холециститом // Сибирский мед журнал — 2006 - № 9 -С 12-14 (Соавт Тюрюмин Я Л )

64 Липидный спектр сыворотки крови и нарушения функционального состояния печени и желчного пузыря при заболеваниях желчевыводящих путей // Сибирский мед журнал - 2006 - № 9 - С 18-20 (Соавт Тюрюмин ЯЛ)

65 Влияние эссенциальных фосфолипидов (препарат Эссливер форге) на уровень холестерина и липопротеидов сыворотки крови при заболеваниях желчевыводящих путей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология (Москва) - 2006 — № 6 - С 73-76 (Соавт Тюрюмин Я Л , Кулинский В И , Леонова ЗА)

Монографии

1 Заболевания желчевыводящих путей (патогенез, диагностика и лечение) - И Издательский Дом «Сарма», 2007 — 240 с (Соавт Тюрюмин ЯЛ)

Изобретения

1 Способ лечения обострения хронического холецистита — Приоритетная справка № 2004121870/14 от 16 июля 2004 г Дата публикации заявки 20 01 2006 Бюл №02 (Соавт Тюрюмин Я Л)

Список аббревиатур, попользованных в работе

ГКС - группа клинического сравнения,

ДЖП - дисфункция желчного пузыря,

ХНХ - хронический некалькулезный холецистит,

ХКХ - хронический калькулезный холецистит,

ППХЭ - после перенесенной холецистэктомии,

ЖП - желчный пузырь,

ЖВП - желчевыводящие пути,

ОХс - общий холестерин,

Хс-ЛПВП - холестерин ЛПВП,

Хс-ЛПНП -холестерин ЛПНП,

Хс-ЛПОНП - холестерин ЛПОНП,

ТГ - триглицериды,

Ка - индекс атерогенности,

1 — восстановленный глутатион,

ГПО - глутатионпероксидаза,

ГР - глутатионредуктаза,

П — глутатионтрансфераза,

ЭР - эритроциты,

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза,

Уоб - объемная скорость портального кровотока,

Ул - линейная скорость портального кровотока,

УЗДГ -ультразвуковая допплерография печени,

ДСГ - динамическая гаммасцинтиграфия печени и желчного пузыря,

Т-макс печени — время максимального накопления 99шТсМЕЗИДА в печени,

- снижение уровня кривой гепатограммы на 50% относительно максимума,

- время начала поступления 99тТсМЕЗИДА в желчный пузырь,

- время максимального наполнения желчного пузыря,

- время полувыведения ""'Тс МЕЗ ИДА из желчного пузыря,

- радиофармацевтический препарат,

- циркулирующие иммунные комплексы,

- циклооксигеназа-2,

- селективные ингибиторы циклооксигеназы-2,

- урсодезоксихолевая кислота

Т1/2 печени

Г-нач ЖП Т-макс ЖГ1 Т, 2 ЖП РФП ЦИК ЦОГ-2 сиЦОГ-2 УДХК

Подписано в печать 06 04 07 Формат 60x84 1/16 Печать трафаретная Уел печ л 2,0 Тираж 100 экз Заказ 34

РЕДАКЦИОННО-ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ОТДЕЛ Иркутского государственного университета 664003, Иркутск, бульвар Гагарина, 36, тел (3952) 24-14-36

- селективные ингибиторы ЦОЕ-2;

- урсодезоксихолевая кислота.

Введение

Актуальность проблемы

Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей (дисфункция, холецистит, желчнокаменная болезнь) являются одними из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. В последние десятилетия распространенность желчнокаменной болезни (ЖКБ) повысилась и продолжает нарастать, увеличиваясь за каждые 10 лет примерно в 2 раза [140].

Заболеваемость ЖКБ значительно «помолодела» и встречается не только в молодом, но и в детском возрасте [32, 84]. Болезнь стала появляться довольно часто не только у женщин, но и у мужчин [43, 98, 12, 492]. Распространенность ЖКБ в европейских странах составляет в среднем 18.5%, наиболее высока она в Швеции - 38%, во Франции - 22%, в Англии - 17%, в США - 9-24% [220, 492, 502]. В России, согласно статистическим данным желчные камни обнаружены у 5-25% населения. Причем в возрасте от 40 до 45 лет распространенность ЖКБ составляет 22% у женщин и 3% у мужчин, в возрасте от 50 до 60 лет - 20% у женщин и 14% мужчин, от 60 до 65 лет -34% у женщин и 10% у мужчин. По данным аутопсий в г. Москве ЖКБ выявлена у 20% женщин и 30% мужчин в возрасте от 40 до 45 лет [119].

По данным департамента здравоохранения Москвы заболеваемость ЖКБ составляет 222 человека на 100 000 населения, а распространенность - 2985 человек па 100 000 населения [81]. Распространенность заболеваний желчевыводящих путей, в том числе ЖКБ, в г. Иркутске по данным Главного управления здравоохранения администрации Иркутской области в 2003 г. составила 2463 человек на 100 000 населения, заболеваемость - 591 человек на 100 000 населения.

Свойственное болезням ЖВП разнообразие клинических проявлений, длительность течения, затяжные обострения обусловливают частую обращаемость больных за медицинской помощью. Значение данной патологии определяется не только медицинскими, но и социальными аспектами, в связи с частым ее выявлением в наиболее трудоспособном возрасте и высокими показателями нетрудоспособности [13, 32, 156, 159]. Ранняя диагностика и лечение патологии желчевыводящей системы имеет большое клиническое значение из-за трансформации функциональных нарушений в желчевыводящей системе в органическую патологию - дисфункция желчного пузыря —» хронический некалькулезпый холецистит —> хронический некалькулезный холецистит с билиарным сладжем —» хронический калькулезный холецистит, чго происходит в результате нарушения коллоидной стабильности желчи и присоединения воспалительного процесса [26, 51, 52, 136]. Интерес к проблеме объясняется также частым вовлечением в процесс смежных органов (печени, поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки) и возникновением различных осложнений [52, 54, 229, 440, 492, 507].

Показано, что пусковым моментом различных заболеваний гепатобили-арнои зоны может быть нарушение абсорбционно-концентрационной и эва-куаюрпой функций желчного пузыря [50, 143, 237, 250].

При болезнях желчевыводящей системы активизируется перекисное окисление липидов, и снижается аптирадикальная защита, в частности, система глутатиона [89, 90, 299].

При хроническом некалькулезном холецистите и дискинезиях желчного пузыря, желчнокаменной болезни и после холецистэктомии изменяется ли-пидный спектр сыворотки крови [143, 407, 510], в то же время не изучено содержание липидов в сыворотке крови при ХНХ в зависимости от функциональных нарушений в печени и желчном пузыре, в отдаленные сроки после перенесенной холецистэктомии.

В сыворотке крови и порциях желчи В и С при острых и хронических холециститах выявлено изменение соотношения иммуноглобулинов классов Л, G и М [35, 55, 75, 96, 98, 99, 150, 545]. В периферической крови у больных с ХКХ обнаружено изменение соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам и количества В-лимфоцитов [56. 154].

Болезни желчевыводящих путей часто приводят к развитию реактивного гепатита, чю, по-видимому, обусловлено повышенной нагрузкой на фильтрационную и дсзинтоксикационную функции печени при нейтрализации образующихся токсинов [50, 124].

Несмотря на имеющиеся успехи в изучении хронического холецистита, патогенез его недостаточно ясен. Как следствие - длительность сроков консервативного лечения (от 2-х до 4-х недель), отсутствие патогенетических методов лечения и профилактики, рост количества больных хроническим калькулезпым холециститом.

Цель:

Выявить закономерности развития функциональных, метаболических, иммунологических и морфологических нарушений при заболеваниях желчевыводящих путей и разработать патогенетически обоснованный-метод их коррекции.

Задачи:

1. Установить особенности функциональных изменений в гепатобилиар-ной системе и печеночного кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей.

2. Изучить закономерности изменений уровня липидов в сыворотке крови и изменения в системе глутатиона в плазме и эритроцитах у больных с заболеваниями желчевыводящих путей.

3. Определить особенности иммунологических изменений у больных с заболеваниями желчевыводящих путей.

4. Охарактеризовать морфологические особенности хронического воспаления у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом.

5. Исследовать взаимосвязи между данными накопительно-выделительной функции печени и желчного пузыря, эвакуаторной функцией желчного пузыря, печеночным кровотоком, уровнем липидов и системой глута-тиопа крови, морфологическими и иммунологическими показателями у больных с заболеваниями желчевыводящих путей.

6. На основании полученных данных разработать комплексный патогенетически обоснованный метод коррекции метаболических и морфо-фун-кциональных нарушений в желчном пузыре и печени у больных с заболеваниями желчевыводящих путей.

Научная новизна

В работе впервые показано формирование комплексных функциональных, метаболических, иммунологических и морфологических нарушений в желчном пузыре, печени и крови у больных с дисфункцией желчного пузыря ДЖН), хроническим некалькулезным (ХНХ) и калькулезным холециститом (ХКХ), а также в печени после перенесенной холецистэктомии (ППХЭ).

Впервые выявлена повышенная экспрессия ЦОГ-2 в эпителиальных, гладкомышечных, стромальных клетках, клетках сосудистой стенки и в синусах Рокптанского-Ашоффа желчного пузыря при ХКХ. Впервые показано, что интенсивность хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря у больных ХКХ коррелирует с выраженностью экспрессии ЦОГ-2 в гладкомышечных клетках. Полученные новые данные свидетельствуют, что выраженность хронического асептического воспаления способствует снижению абсорбционной функции желчного пузыря при ХКХ в стадию обострения заболевания.

Впервые определено, что увеличение интенсивности хронического асеп-шческого воспаления в стенке желчного пузыря способствует снижению абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций ЖП у больных с заболеваниями ЖВП. Установлена взаимосвязь между увеличением толщины стенки ЖП и снижением эвакуаторного объема ЖП у больных ХНХ.

Впервые показано, что формирование билиарного сладжа в желчном пузыре чаще наблюдается у больных ХНХ, имеющих наиболее выраженные нарушения поглотительно-выделительной функции печени, сниженную абсорбционную и эвакуаторную функции желчного пузыря.

Полученные оригинальные данные свидетельствуют, что снижение выдели юльной функции печени сопровождается повышением активности гам-ма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови у больных с заболеваниями ЖВП.

Получены новые результаты, свидетельствующие о снижении линейной скорости портального кровотока у больных с заболеваниями ЖВП и уменьшении объемной скорости портального кровотока у больных ХНХ и ХКХ.

В paooie получены новые факты, показывающие снижение концентрации Xc-JIIIBII и увеличение концентрации ОХс и Хс-ЛПНП у больных с заболеваниями ЖВП. У больных ХНХ обнаружена взаимосвязь между снижением выделительной функции печени и повышением уровня общего холестерина в сыворотке крови.

Показано, что с возрастом у пациентов с заболеваниями ЖВП повышается уровень ОХс, снижается поглотительная функция печени и абсорбционная функция желчного пузыря, снижается объемная скорость портального кровотока.

Впервые выявлены комплексные изменения в системе глутатиона при заболеваниях ЖВП. Показано, что повышение концентрации GSH и активности глу кпионтрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипеченочного хо-лесгаза у больных с заболеваниями ЖВП.

Повышение концентрации IgA, ЦИК, увеличение Т-супрессоров и снижение ИРИ обнаружено у больных с заболеваниями ЖВП. Показано, что повышение концентрации IgA сопровождается повышением ЦИК и, как следствие, увеличением количества Т-супрессоров и снижением ИРИ у больных с заболеваниями ЖВП.

Показана возможность и обосновано применение патогенетической коррекции метаболических и морфо-функциональных нарушений в желчном пузыре и печени у больных ХНХ. Впервые продемонстрировано, что целекок-снб, ипгибируя активность ЦОГ-2 в стенке желчного пузыря, эффективно купирует болевой синдром и уменьшает интенсивность хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря у больных ХНХ. практическая значимость гавоты

Предложен оригинальный лечебный патогенетически обоснованный комплекс при заболеваниях ЖВП, направленный на купирование болевого синдрома и снижение интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановление накопительно-выделительной функции печени, эвакуаторной функции желчного пузыря и портального кровотока, снижение уровня липидов в сыворотке крови.

Для купирования болевого синдрома и снижения интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановления абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря целесообразно рекомендовать селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Для разрешения хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутри-пузырного холестаза, восстановления портального кровотока, снижения ли-тогенности печеночной и пузырной желчи, нормализации уровня липидов в сыворотке крови рекомендовать использовать УДХК.

Основные положения, иыносимые па защиту: 1. Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается комплексом функциональных нарушений в гепатобилпарной системе (развитием хронического «мягкою» внутрипеченочного и внутрипузырного холестаза, снижением портального кровотока), метаболическими изменениями в сыворотке крови (повышение уровня холестерина, нарушения в системе глутагиона) и иммунологическими сдвигами (повышение концентрации IgA, циркулирующих иммунных комплексов и количества Т-супрессоров).

2. Асептическое воспаление при хроническом холецистите сопровождается повышенной экспрессией циклооксигеназы-2 в эпителиальных, стро-мальных и гладкомышечных клетках стенки желчного пузыря.

3. Лечение хронического некалькулезного холецистита должно быть направленным: на купирование воспаления в стенке желчного пузыря, восстановление абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря; на разрешение «мягкого» внутрипеченочного холестаза; на коррекцию уровня липидов в сыворотке крови.

Апронация основных положений работы:

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

1. 2-ой Российско-Монгольской научной медицинской конференции (Годичная научная сессия, г. Иркутск, 2001);

2. 4-ом Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2002» (г. Санкт-Петербург, 2002);

3. 8-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2002);

4. 5-ом Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гас ipo-2003» (г. Санкт-Петербург, 2003);

5. 9-ой Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2003);

6. Областной конференции гастроэнтерологов и терапевтов «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Иркутск, 2004);

7. Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004);

8. 6-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004» (г. Санкт-Петербург, 2004);

9. 10-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2004);

10. Первой Областной Научно-методической конференции «Организационно-правовые и методические аспекты развития профилактической медицины в Иркутской области» (г. Иркутск, 2004);

11. XII Японо-Российском симпозиуме медицинского обмена (г. Красноярск, 2005 г.);

12. Ю-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" (г. Москва,

2005);

13. XII World Congress of Gastroenterology (Montreal, Canada, 2005);

14. I l-ой Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2005);

15. II-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" (г. Москва,

2006);

16. 8-ом Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2006» (г. Санкт-Петербург, 2006);

17. 12-ой Российской конференции "Гепатология сегодня" (г. Москва, 2007);

18. 23-ой Юбилейной конференции, поев. 40-летию ЦНИИГ (г. Москва, 2007);

19. XlXth Belgian Week of Gastroenterology (Oostende, Belgium, 2007). Внедрение в практику

Комплексное изучение гепатобилиарной системы и комплексная патогенетическая коррекция заболеваний желчевыводящей системы проводятся в МСЧ ФГУП Иркутск-Аэропорт, Иркутском гериатрическом центре.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ИГМУ, при подготовке врачей на факультете повышения квалификации по гастроэнтерологии. Публикации

По теме диссертации опубликовано 65 работ (из них 14 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, и 14 - в зарубежной печати), 1 монография и получена 1 приоритетная справка на изобретение «Способ лечения обострения хронического холецистита».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Текст изложен на 290 страницах машинописи, иллюстрирован таблицами, рисунками и фотографиями. Список литературы содержит 557 наименований, из них - 162 отечественных

Выводы

1. Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями в желчном пузыре: уменьшение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря у больных с заболеваниями желчевыводящих путей свидетельствует о наличии хронического «мягкого» внутрипузырного холестаза.

2. Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями в печени: снижение поглотительно-выделительной функции печени у больных с заболеваниями желчевыводящих путей показывает наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза.

3. Течение заболеваний желчевыводящих путей сопровождается функциональными нарушениями портального кровотока: снижением линейной скорости портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей и уменьшением объемной скорости портального кровотока у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом.

4. Развитие заболеваний желчевыводящих путей сопровождается изменениями липидного спектра: повышением концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и уменьшением концентрации холестерина ЛПВП в сыворотке крови.

5. Развитие заболеваний ЖВП сопровождается комплексом биохимических сдвигов в системе глутатиона крови: у больных хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом увеличивается активность глута-тиопредуктазы в эритроцитах, у больных с заболеваниями желчевыводящих путей повышаются концентрация глутатиона и активности глута-тионтрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови. Активность глутатионпероксидазы в плазме крови повышена у больных дисфункцией желчного пузыря, хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом.

6. Развитие заболеваний желчевыводящих путей сопровождается комплексом иммунологических изменений: увеличением концентрации IgA, циркулирующих иммунных комплексов, количества Т-супрессоров в сыворохке крови и снижением иммупорегуляторного индекса.

7. Течение хронического некалькулезного и калькулезного холецистита сопровождается морфологическими изменениями в стенке желчного пузыря:

7.1. При хроническом некалькулезпом холецистите - слабо выраженные признаки хронического воспаления, слабой степени атрофия слизистой оболочки желчного пузыря, умеренный склероз стенки и гипертрофия мышечного слоя;

7.2. При хроническом калькулезном холецистите - слабо и умеренно выраженные признаки хронического воспаления, очаговая и диффузная лимфоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки желчного пузыря, умеренно выраженные признаки атрофии слизистой оболочки, склероза стенки и гипертрофии мышечного слоя, метаплазия эпителия слизистой оболочки желчного пузыря по желудочному типу;

7.3. Повышеннная экспрессия активности циклооксигепазы-2 в гладкомышечных, эпителиальных, стромальных клетках и клетках сосудов желчного пузыря способствует возникновению и поддержанию хронического асептического воспаления.

8. Между различными показателями выявлены корреляции:

8.1. Хроническое асептическое воспаление в стенке желчного пузыря вызывает снижение абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря у больных с заболеваниями желчевыводящих путей;

8.2. Наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза и снижение эвакуаторной функций желчного пузыря способствует повышению концентрации холестерина-ЛПНП и снижению концентрации холестерина-ЛПВП в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей;

8.3. Наличие хронического «мягкого» внутрипеченочного холестаза проявляется повышением активности гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей ЖВП.

9. Холецистэктомия не улучшает показатели поглотительно-выделительной функции печени и скорости портального кровотока и не влияет на уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, IgA, циркулирующих иммунных комплексов, Т-супрессоров в сыворотке крови, восстановленного глутатиона, активности глутатионтрапсфе-разы и гамма-глутамилтрансферазы в плазме крови в отдаленном периоде.

10. Патогенетическое лечение клинических проявлений и коррекция морфо-функциональных и метаболических нарушений в желчном пузыре и печени у больных хроническим некалькулезным холецистите способствует: эффективному купированию болевого и диспепсического синдрома, снижению интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, дезагрегации и элиминации билиарного сладжа, восстановлению накопительно-выделительной функции печени и эвакуаторной функции желчного пузыря, восстановлению объемного кровотока, снижению концентрации общего холестерина в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. Учитывая, что течение заболеваний ЖВП сопровождается комплексом нарушений в гепатобилиарной системе, рекомендуется в схему обследования дополнительно включать динамическую гаммасцинтиграфию печени и желчного пузыря, ультразвуковую допплерографию сосудов печени, исследование липидов и иммунологических показателей в сыворотке крови.

2. Лечение больных с заболеваниями ЖВП должно быть направлено на коррекцию метаболических и морфо-функциональных нарушений в желчном пузыре и печени:

2.1. для купирования болевого синдрома и снижения интенсивности хронического асептического воспаления в стенке желчного пузыря, восстановления абсорбционной и эвакуаторной функций желчного пузыря - селективные ингибиторы ЦОГ-2;

2.2. для лечения хронического «мягкого» внутрипеченочного и внутри-пузырного холестаза, восстановления портального кровотока, снижения литогенности печеночной и пузырной желчи, снижения липидов в сыворотке крови - УДХК.