Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Комплексное с иммуномодулирующими факторами лечение больных с гиперпластическими процессами эндо- и миометрия и его влияние на функциональное состояние печени

I;; о Г, Q Q О

U и J 4

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ КИГ.ВСКИП ИНСТИТУТ УГ.ОВГ.РШРНСТВОРАНИЯ BPA'IF.n

На мраг.ах рукописи

ГЛАДЧУК Игорь Зишшьсвич

КОМПЛЕКСНОЕ С 1ШМУИОМОДУЛИРУЮЩИМИ ФАКТОРАМИ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ГИПЕРПЛЛСТИ'Г.СКИ.У.И ПРОЦЕССАМИ ЭНДО- И МИОМ! ТРИЯ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ

14.00.01 — акушерство п гинекология

А ВТОР Е Ф Г. Р А Т

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

К леи —

1992 г.

Работ;] выполнена на кафедре акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей и в лаборатории криохирургии ЦНИЛа Одесского медицинского института им. Н. И. Пнрогова.

Научный р5 »оли.шкмь:

доктор медицинских наук, профессор Запорожан В. Н.

Научный [.ык'у.чыан!:

Официальные оппоненты:

Ведущая оргзнизишм:

доктор медицинских наук профессор Хаит О. В.

доктор медицинских наук профессор Коханевич Е. В.;

доктор медицинских наук, профессор Гайструк А. Н.

Кисискш'! научногисследовательск.ий институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. Героя Соастского Союза профессора II. М. [Зуйка.

Защита состоится « 1992 года в ча-

сов на заседании специализированного совета Д 074.44.02 при Киевском институте усовершенствования врачей (252112, Киев, ул. Дорогожицкаи, 9).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского

института усовершенствования врачей.

Автореферат разослан к ¡^-л-^с^

1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук,

доценг БЕЛЯЕВА О. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вопросы патогенеза и лечения гипер-гигастических процессов эндо- л миомотрия (ШШ) привлекает значительное внимание исследователей в связи с высокой частотой встречаемости этой патологии (Вихляева Е.М. и соавт., I989¡ Bonito Ii. et ai., 1989), возможностью ее озлокачествления (Коханв-вич Е.В. и соавт., 1990), а также ввиду сложного, преимущественно полисистемного характера поражения организма при этсм виде опухолей (Запорожан Б.П.,1987; Уварова Е.В.,1989; Rzenpoluoh J., 1989). Последнее обстоятельство настоятельно требует д&тьнейших исследований по изучению патогенеза гиперпластических процессов матки и долает проблему оптимизации лечебных подходов, в ведении указанного контингента больных чрезвычайно актуальной.

Согласно современным представлениям, гиперпластические процессы матки в большинстве случаев возникают вследствие функдио-наташл расстройств и заболеваний, опредолялцих нарушение гормонального гомеостаза, углеводного, липидного и других видов обмена вощоств. Учитывая, что центральная роль в координации обмена веществ в организме, включая метаболизм половых гормонов, принадлежит печени, ряд исследователей указывают на важную роль пе-чоночшх расстройств в возникновении опухолевых процессов в матке (Hecht У., 1983; Godquin В., 1989). В ПОЛЬЗУ 8ТОГО свидетельствуют данные о нарушении экскреторно-поглотительной функции печени и снижении активности монооксигеназной системы гепатоцитов при миоме матки, а также сведения о наличии у 42,5% болышх с миомой матки и у 50,0^ больных с гиперплазией эндометрия сопут-ствутапйх заболеваний печени (Савельева Г.М. и соавт., 1980} Иват-нова Л.В., 1987; Уткина Н.В., 1988). Последние существенно увеличивают риск малиггшзацип гиперпластических процессов матки и затрудняют их консервативное лечение, препятствуя применению потенциально гепатотоксичных гормональных препаратов, в частности, гестагенов (Вихляева Е.Г.1., 1987; Ganbrei R.D., 1987).

В таких условиях становится понятным, что для повышения эффективности лечения больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки необходимо изыскание оптимального способа коррекции сопутствующей патологии печени и предупреждения ее медикаментозного поражения в процессе гормонотерапии основного заболевания. Предлагаемые для этих целей способы с применением различных днет,

витаминотерапии, гонатоцротекторных и кслчогошшх схюдств в настоящее время оказались недостаточно эф;ектлвшш (Баскаков В.П., 1988). Б связи с этим представляют интерес сообщония об использовании для направленно!! коррекции различных, в том число и токсических, поражений печени иымуномодулирующих (¡акторов, в частности, препарата тимуса - тималина и фактора немедикаментозного воздействия - электромагнитных излучений крайне высокой частоты миллиметрового диапазона (3.1И КЬЧ) (Яхонтова О.И. и соавт., 1990; Гонений д.И. и соавт., 1991). Учишвая, что при гинернластичес-ких процессах матки наряду с расстройствами функций печени имеет место угнетение иммунного статуса, вшшчешш указанных иммуномо-дулируюидах (факторов в кшпле1ссное лечение болышх с данной патологией представляется особо перспективным (Ьапорожщ В.Н., 1987; Хаит О.В., 1990).

Однако до сих пор влияние таких комплексных способов лечения на функциональное состояние печени у больных с гиперплазией эндометрия и шомой матки не изучалось. Не проводились комплексные исследования изменений показателей функционального состояния печени, иммунитета и гормонального гомеостаза в зависимости от вида гиперпластического процесса матки и под воздействием изолированного и сочетанного с тималином и СК.Ш КЬЧ мм диапазона применения гестагенов, не проведена сравнительная оценка клинической эффективности указанных способов лечения.

Поль исследования: повысить эффективность лечения больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки путоы шьшчения в комплексное лечение тималина и электромагнитных излучонлй крайне высокой частоты миллиметрового диапазона.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:

I. Изучить особешюсти функционального состошиш печени у больных с гип ориластачосшд.ш процоссаш эадо- к шомотрия в зависимости от вида патологии.

'¿. Изучить изменение показателей (¡ушеционального состояния печени под влиянием препарата норколуг у болышх с гиперплазией эндометрия и шомой матш.

3. Изучить изменение показателей оушщионадьного состояния печени под влиянием сочетанного применения норколута и тималина у указанного контингента больных.

4. Изучить изменение функционального состояния почени и иммунитета на <1>оно сочетанного применения норколута и 3.1И КВЧ мм диапазона.

5. Оценить эффективность комплексных с иммуномодуллрукщими (liUCT01JaJ.nl м0т0д0в л0ч0ш1я больншс с гипорылазиой эндометрия 11 миомой матки.

Научная новизна:

1. Впорвыо проведено кодшлоксноо исследоьшшо функцлонально-го состояния печони и иммунитета у больных с гпперпластическики процессами эндо- и шометрия в зависимости от вида патологии. Установлоны особенности функционального состсшпш печени и характер иммунодекрессии у больных с гипорплазией эццометрш и мисмой матки, свидетельствующие о необходимости В1слючення в комплексное лечение тималина и СШ К13Ч ш диапазона.

2. Установлены изменения показателе!: функционального состоя-Ш1я печени на гоне изолированного и сочетаниого с тималином и КВЧ-воздойствиеы применения норколута.

3. Определена клиническая эффективность коглишкеного с применением ЭМИ КВЧ-воздействия метода лечешш больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки.

Практическая зна^:д;ость работы. Клиническая цонность исследования обусловлена повышением эффективности лочегаш больных с гиперплазией эндометрия и миомой мат!Ш за счот применения разработанных схем лечешш.

Осяорше по.^одетш. выдвпгасмио па зациту:

1. При гиперплазии эндометрия, г.шоме матки имост место нарушение функционального состояния печени по типу внутриканаликуляр-ного, а при сочетании указанной патологии матки - генатоканалику-лярного холестаза, клинически проявляющегося преимущественно в виде калысулезного холецистохолангита и холецистогепатита.

2. Б результате применения норколута у больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки наступает угнетенно функционального состояния печени по типу цитолитического и, в меньшей степени, мезенхимально-восишштельного и гепатодепрессивного синдромов без усугубления явлений холестаза.

3. Использование тималина и 1034 ш диапазона в комплексном лечении больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки способствует нормализации показателей функционального состояния печени и повышает эффективность лечения.

Апробация -работы и публикации. Основные положения работы доложены на итоговой научно-практичоской конференции молодых ученых и специалистов Одесского медицинского института им. Н.Л.Иирогова (Одесса, 1991); Областном обществе акушеров-гинекологов (Одесса,

1391); ыездународном конгрессе молодых ученых но клинической медицине (Киев, 1992).

По материалам работы опубликовано 3 научные работы, отправлена заявка на изобретение.

Ьнслрошю результатов исследования v. пм-жтику. Разработаннио нами комплексные методы лечения используются и Областной женской консультации и гинекологии с йог/, отделении Одесской областной клинической больницы; в кенскоП консультации и гинекологическом отделении Кременецкои НРБ Тернопольскои области. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс в Международном научно-меди-цинска/. центре здоровья семьи (г.Одесса), на ка^одро акушерства и гинекологии факультета усовершенствования враче;! Одесского мод шише кого института им. П.П.Иирогова.

Струк'ДФа и объем диссоптации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, сшюка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 2 рисунка и 24 таблицы. Указатель литературы содерхшт 123 источника на русском и 49 на иностранном языках.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гиноканогии факультета усовершепстьавшшя врачой Одесского медицинского института ш. 'Н.Н.Иирогова (зав.кафодроЦ - доктор медицинских наук, профос-сор Ь.Н.&апороьсан) и в лаборатории криохирургии LJLlUIa Одесского медицинского института (руководитель - доктор медицинских наук, профессор О.Ь.Хаит).

ССДЕРииШь PAL0TU

Материал и методы исследования

Под наша; наблюдением находились 104 жешдшш с пшорпласти-ческши процессами эндо- и ыиаметрия. Средний возраст обследованных составил 41,7±4,5 года. Из общего числа у 27-и больных тлела место гиперплазия эндометрия (1-я группа), у 19-и - полипы эндометрия (П-я группа), у 33-х - миома матки (Ш-я группа), у 25—и -сочотшше гиперплазии эндометрия и миомы матки (1У-я группа). Пятнадцать практически здоровых женщин составшш контрольную группу.

Все больныо подвергались шшнико-лабораториому и специальному обследованию по общепринятым методикам.

У всех пациенток осуществляли гистологическое исследование соскоба эндометрия, полученного после фракционного диагностичес-

кого выскабливания слизистой г.'атгл; с предварительной гистероскопией. При этом использовали гистероскоп фирмы "31;ог2" (Германия). Ультрасонографлю органов малого таза и печени осуществляли с помощью сканера "ТооЫЬа 3и1 32 В" (апония). По дшашм эхографичо-ских измерений у большие с миоглои мат [а; шчле.ш-тн объем опухоли, используя формулу, продложзннуто Н.Ь.Брежневой (ЮЗС):

а • Ъ . с

где a - прямой, Ъ - пероднезаднцй, с - попорочшй размеры матки.

Изучалось состояние эндокринной, иммунной а гепатобплнарной систем. Взятие крови для анализов осуществляли утром натощак на 22 - 24-ый донь менструального цикла.

Для оценки состояния эвдокршшоП системы изучали содержание в сыворотке кропи эстрадиола (li,) и прогестерона (II). При этом использовали "Delfia" - тосты и флюориметр "akcus - 1230" фирмы "LKB-Wallac" (Финляндия).

Состояние иммунной системы оценивали по таким показателям, как общее количество Т-лшфюцнтов (Tq6) , Тм (преимущественно хол-перы), (преимущественно супрессоры), общее количество В-лим-(¡■оцитов (BQ(j), Вм (активная фракция), концентрация iu.ii.iyноглобули-нов А, М, a, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Изучение показателей функционального состояния печени включало следующие биохимические тосты: определение в сыворотке крови общого белка, общего и прямого билирубина, общего холестерина, триглицеридов, изучение активности в сыворотке хфови аланинаыино-трансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансцеразы (ACT), i-глутамил-трансферазы (PIT), лейцинашнопептидазы (ЛАП), сорбитолдогидроге-назы (СДГ), кислой и щелочной (Тосфатаз (КО и ЩО). Для проведения указанных биохимических тестов использовали стандартные наборы реактивов для биохимических исследований фирмы "Ajmlitlcon" (Австрия) и автоматический биохимический анализатор "Ch-ЮО" фирмы "Sclavo" (Италия). Тимоловую пробу проводили по унифицированному методу с применением готового набора реактивов Ьло-Ла-Тост "Тга.юловая проба" фирмы "Лахема" (Чехо-Словакия). Изучение показателей белкового обмена осуществляли унифицированным методом элект-рофюретического разделения на плонках из ацетата цоллюлезы по Kohn J. (1975). Для опродоления состошшя системы протеазы-пнги-биторы определяли суммарную протеолитическую активность по гидролизу казеина (СНА), суммарную антипротеазную активность (САПА),

активность ингибиторов протеаз «^-ыакроглобулина и j-антитрип-cima. Методики воспроизводили согласно модификациям А.IIЛевицкого (1973).

Лечению были подвергнуты 75 женщин, ЗЬ из которых принимали норколут (группа А), 25 - норколут и пшалш (группа 1>), 15 -норколут в сочетшши с воздействием ii.ï.l KL4 мл диапазона (группа Б). Норколут назначали по 10 мг в сутки с IG-ro по 25-Й дни менструального шасла в течение G-ти мое. Сочитшшое применение норколута и тималина, норколута и КЬЧ-возденствия осуществляли на 1-м, 3-м и 6-м курсах приема норколута. При этом тималин назначали по IQ ыг в сутки в/м через день с 5-го по 15-й дни менструального цикла, а КБЧ-воздействие (длина волны 7,1 мы) - ежедневно с 5-го по 15-й дни менструального цикла. Лоточником СШ ¡■СБЧ мм диапазона использовали аппарат "jiub-l". Облучение U'.lil КЬЧ проводили на область грудины на уровне 2 - 3-го реборнза хрящей. Рупор устанавливали на расстоянии 0,5-1,0 см над поверхностью коки. Длительность облучения - 45 мин.

Оценка общего клинического эффекта личешш и изучите изменений показателей функционального состош!ия почони и иммунитета проводились на 3-м, 6-м и 9-м мое от начала проводимого лечония.

Полученные цифровые данные обрабатывали митодом вариационной статистики по Стьвденту.

РКЗУЛЬТАШ ИССЛкД&АИИГ. ii 11л ОьСУ^ШЕ

При изучении анамнеза больных устолонлоно, что наиболее типичными для всех пациенток жалобами явились обш&шо монстру ащш (63,4;^), боли ышзу живота (50,0;^), боли н чувство тяжости в нравом подреберье (34,6;^), слабость и головокружение (32,6#).В среднем каждая 3-я больная с гиперплазией эндометрия и дашь каздая 10-я больная с миомой маты; и полипаш эндометрия отмечала ншш-чие задержек менструаций, смошшцихся ацикличоскши кровотечениями. Исследование наследсхиошюИ отягощенности показало, что миома матки имела место в родословных 41,3;' больных с этой опухолью, ожирение - у 21,1% случаев от общого числа больных, заболевания пищеварительной системы - в 16,3/-' наблкщешШ. Обещает на себя внимание, что 50/J пациенток в детство часто болели инфекционными заболеваниями. Аналогичные данныо, свидетельствующие об отягощенном преыорбидном фоне у больных с гиперплазией эндометрия и шо-мон матки, приводятся в раде работ (Juitbhhohko Т.Ц., 1984; Алексеева 11.11. , 1987; Хаит О.Б., 1990).

Исследование объективного статуса показало, что у 43,2$« обследованных больных имела место избыточная масса тела (индекс Брея - больше 26 кг/и*2). У 47,2% пациенток обнаружена сопутствующая патология желудочно-кишечно-печеночного комплекса, в структуре которой наиболее типичными оказались заболевания печени, в частности, патология желчевыводящих путей (рис.1). Так, кавдая 3-я больная с миомой матки и гиперплазией эндометрия и 40,0$ больных с их сочетанием обнаруживали на время обследования признаки хронического холецистохолангита, который по данным эхографии в 62,1$ случаев шел калысулезный характер. Помимо этого у 13,4$ больных имела место дискинезия жолчевыводящих путей, а у 20,0$ больных с сочетанием гиперплазии эндометрия и миомы матки констатирован хронический холецистогепатит. Среди других экстра-гениталышх заболеваний следует выделить гинортоническую болезнь (13,4$) и сахарный диабет (11,5$). Полученные данные о структуре экстрагенитальной патологии у больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки согласуются с таковыми Е.М.Савельевой и соавт. (1980), Л.М.Ивановой (1987) и подтверждают полисистемный характер поражения организма при этом виде опухолей. При этом высокую частоту сопутствующей патологии печени мы рассматриваем как свидетельство существования тесной функциональной взаимосвязи между состоянием гепатобилиарной системы и развитием опухонового процесса в матке. В связи с этим представляют инторос результаты исследования гормонального гоыеостаза, опосредующего маточно-пэче-ночные взаимоотношения.

Наиболее выраженное нарушение гормонального гомеостаза обнаружено у больных с сочетанием гиперплазии эндометрия и миомы ыатки. В этой группе больных констатирована абсолютная гиперэстрого-ния на фоне высокой частоты недостаточности второй фазы и монофазных менструальных циклов (84,0$). У больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки гормональный статус также оказался нарушенным, но по типу относительной пшерэстрогешш; патологические менструальные циклы в этих группах больных обнаруживались соответственно в 81,5$ и 66,7$ случаев. Так!а: образом, между степенью нарушения гормонального гомеостаза и частотой и выраженностью сопутствующей патологии печени у больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки существует наглядная корреляционная взаимосвязь, свидетелютвуидая об общности причин, вызывающих эти нарушения.

в

Рис. 1 Частота встречаемости сопутствующей патологии печени у больных с ГПЭМ

холецист 0ш1хт ит к^з дискинезия i i холецист охолангит

1-гиперплазия эндометрия

2-полипы эндометрия

3-миома матки

4-сочетание миомы матки и гиперплазии эндометрия

Гистологической и гистероскопической верификацией установлено» что у больных I группы в 88,9% случаев имела место диффузная форма железисто-кистозной гиперплазии эндометрия, в 11,1* -очаговая гиперплазия эндометрия; у пациенток 1У группы - соответственно в 68,0% и 22,0* наблюдений. Гистоструктура полипов эндометрия у женщин II группы в 84,2£ случаев была представлена железистыми полипами, в 10,5* - железисто-фиброзными и в 5,3% -аденоматозными. В результате гинекологического осмотра установлено что у всех больных III и 1У групп размеры миомы матки не превышали Ю-ти недель беременности. Путем ультрасонографии у больных с полипами и гиперплазией эндометрия выявлено увеличение срединного Ы-эхо, что свидетельствует о высокой диагностической ценности метода при этой патологии, о чем сообщают также n.M.Железное и А.Н.Стрижаков (1985).

Изучение состояния иммунитета продемонстрировало, что наиболее выраженное нарушение Т-клеточного звена иммунитета имеет место у больных с гиперплазией эндометрия и при сочетании последней с миомой матки. В этих группах больных обнаружено увеличение т'* Tv с одновременным снижением соотношения Тм/Г*, что указывает на угнетение Т-системы иммунитета. Аналогичный сдвиг

в соотношсшш холпоров и супрессоров, имеющий, однако, менее выраженный характер, обнаружен также у больных с миской матки. Полученные данные в основном согласуются с таковыми О.В.Хаит (1990), которая объясняот иммунодепросснвнио нарушения имеющимися у таких больных эндокринными СДВИГаМИ. У больных с полипами эндомотрия изменения касались в основном гуморального иммунитета: установло-но увеличение содержания В и ЦИК.

В результате биохимичоских исследований установлено, что при гипорнлаз1ш эндометрия и г/л ом о глатки наблюдается тенденция к увеличению общего и связанного билирубина, общего холестерина, достоверно повышено содержание ц-глобулинов. При сочетании гиперплазии эндометрия и миомы матки увеличение концентрации билирубина и общего холесторина приобретает статистически достоверные различия. В этой группе, а также у больных с гииорнлааией эндометрия и миомой матки, выявлоно увеличение активности щелочной фюсфатазы и лейцинаминопептцдазы (рис.2). Данный ферментный сдвиг наряду с изменениями общего и прямого билирубина и общего холестерина несомненно свидетельствует о холестазе, что согласуется с данными клинического обследования, в результате которого в трех указанных группах больных была выявлена высокая частота патологии жолчовыводящих путей. По-видимому, возникновение холестаза связано с имеющимися у этих болышх эндокринными расстройствами, направленными в сторону пошшонной эстрогонной активности. Известно, что эстрогены способны тормозить активность цитохром-Р-450-оксидазы и МпК-АТФазы - ферментов, играющих важную роль в метаболизме и секреции гепатоцитами желчных кислот и холестерина. В -результате этого нарушается форлирование желчной мицеллы, способствующее появлонию холестаза (Лапиш К., 1989). Между том увеличение активности алашнаминотрансферазы, наблюдаемое у больных ТУ группы, свидетельствует о цитолизе, несвойственном простому, т.о.внутриканаликулярному, холестазу. Очевидно, что воспалительные роакции, проявляющиеся цитолптичесшл синдромом, являются вторичными, обусловленными более продолжительным холестазом, который в таких случаях называют гоиатоканаликулярным. Следовательно, характер холестаза связан со степенью нарушения гормонального гомеостаза. Так, если при относительной пшерэстрогенш наблвдаг-ется просто^!, т.е. внутршеаналикулярный, холестаз, то при абсолютной гиперэстрогсшш - гслатоканаликулярный.

Рис.2 Активность некоторых ферментов в сыворотке крови у больных с ГПЭМ

Г~П щф. мккат/л ез лап. нкат/л НИ а/гг. нкат/л

1-здоровые

2-гиперплазия эндометрия

3-полипы эндометрия

4-миома матки

&-миома матки + гиперплазия эндометрия

Оценка показателей белкового обмена показала, что у больных I группы недостоверно, а у пациенток И и Ш групп - достоверно увеличена концентрация общего белка в сыворотке крови, причем за счет глобулинов. Полученные результаты можно расценивать как свидетельство поражения мезенхимы печени. Однако в условиях нормальных показателей тимоловой пробы это предположение представляется неверным. Более реальным объяснением гииерглобулинеыии следует считать снижение протеолитичоского потенциала сыворотки крови, обнаруженного нами с различной степенью выраженности во всех грушах больных. В результате раздольного определения ингибиторов протеолиза установлено, что у больных I и 1У групп повышена активность «^-макроглобулина и «^-антитрипсина, а у пациенток Ш группы - только -макроглобулина. Такой сдвиг со стороны указанных ферментов подтверждает наличие у обслодуемых больных поражения печени, а также указывает на возможную его причину - повышенный уровень эстрогенной активности в организме (йаое е., 1980).

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что при гиперплазии эндометрия, миоме матки и их сочетании имеются нарушения не только со стороны гормонального гомоо-стааа, но и в имиунной и гепатобилиарной системах. Полученные

данные явшшсь основанием для включения в комплексное лечение наряду с гестагенным препаратом норколутом иммуномодулирунцих (¡акторов - тималина и ЭШ1 КВЧ ш диапазона. Выбор указанных жиуно-модуляторав глав1шы образом был обусловлен тем, что как тималин, так и ЭЫИ КВЧ мм диапазона с успехом используются но только в качестве шлмуномодуляторов, но и как высокоактивные гоиатопротокто-ры. Учитывая, что одной из задач исследования явилось пзучошш гепатотоксического эффекта норколута, 35 больных, у которых отсутствовали клинические проявления сопутствующей патологии почо-ни, принимали толысо норколут (группа А), 25 - норшлут и тималин (гру1ша Б), 15 - норколут и КЬЧ-воздойствио (группа Ь).

Оценка клинической эадоктиьности используемых мотодов лочо-ния показала, что на (¡юно лечения норколутом у 68,больных уменьшается объем менструальной кровопотери, у 87, нормализуется продолжительность менструального цикла, 52,4/Ь' пациенток отмечают снижение интенсивности болей внизу живота, а 87,Ь>' - болей и нагрубания молочных желез. Аналогичные результаты приводят Н.В.Брежнева (1986), О.В.Хаит (1990). Наряду с этим, у 57,пациенток оставались болезненными менструации, у 22,женщин появилась тошнота, боли в правом подреберье, снижение аппетита, а у одной из »тих больных - субикторичность склер. Появлений указанных симптомов, сопровождавшееся соответствующими биохимически-ьш сдвигами, у 7-ми пациенток этой группы послужило поводом для прекращения у них дальнейшей гор;;онотерапии.

После завершают лечения у Ы,8% женщин обнаружен полноценный двухфазный менструальный цикл и нормальная гистоструктура эндометрия, увеличилась концентрация прогестерона и эстрадиола. Результаты бимануального исследования показали, что у Ь-и ив 14-и больных с миомой матки размеры поелодноИ уменьшитеь, у 7-и -остались без изменений, у 2-х - увеличились. Объем опухоли ма'лш, вычисляемый по данным эхогра^ичоских измерений, уменьшился в среднем на 10,4 сы3 (р>0,05).

Применение норколута вызвало умоныиошш Т0(3, Вой и способствовало дополнительному снижению соотношения Т^ . Аналогичные данше, свидетельствушие об иымунодепрессивном действии норколута, приводит С.Ь.Хаит (1990). Однако на фоне падения количества Т- и В—клеток мы отметили акткилцшо показателей гумо!>ильного иммунитета, в частности, увеличение соде^иашш 1&А. и , что в первую очередь следует рассматривать как свидетельство возраста-

шш функциональной активности B-клеток. ыееду том, учитывая потенциальную гопатотоксичность норколута, возрастание концентрации it А и монет указывать на по])аконио мезенхимы почени. Об

этом дополнительно свидотелъс твуют результаты тимоловой пробы, которая к 3-му и G-му мое лочошш проявляет достоверное увеличение. Аналогичные данные приводит 11.В.Брежнева (1906). На (¡оно ло-чо1шя норколутом уволичиваотся активность AJIT (рис.3), в то время как ACT прояпллот тондонцпю к уволичонию. Указанный форыонтный сдвиг наряду с увеличением концентрации билирубина мы рассматриваем как свидетельство цитолиза, что согласуется с данными Biour М. et al. (1980). Мошю полагать, что вызванный норколутом цитолиз гопатоцитов реализуется но только на уровне цнтоплазматичос-ких мембран, а распространяется на цитоплазму и внутршелеточные органоллы. Свидетельством этому вистунаот возрастание активности цитоплазматичоского формонта сорбптолдсгидрогенаиы и лизосомаль-ного (¡ормонта кислой фосфатазы. При отсутствии достоверных изменений ЩФ и JIAII уволичешш активности i -глутошлтршю^оразы обусловлено, очевидно, не холестазом, а скорое всего является проявлением цитолиза, вызванного приомог;: норколута.

Применений норколута привело к отчетливому сникошш концонт-ращш общого божа, причем за счот альбуминов, что мы расцониваом как признак гепатодепрессшшого синдрома. Аналогичный данные приводит J.Holst (1982). Donpeiüi этому показатели «правого обмона на протяиошш всего исследования не обнару;.-шлп достоверных отклонений, что но согласуется с донными R.u.Kruuo (Icj£L), отмочающе-го повышенно холостерпна щш н])шеношш lipoid стпнов.

Следовательно, применение норколута способствует нарушению функционального состояния почени но типу цптолитпчоского и, в моньшой степени, мозенхшлольно-воспи'штольного и гонатодепрессив-ного синдромов боз усугубления явлошш холостаза.

Б результате лочошш норколутом и тшашшом у '<1,4% больных уменьшилась менструальная кровоиотсря, у 87 нормализовалась продолжительность менструального цикла, 80,0л! женщин отметили ослаблешю болой внизу ж1шота, а 81,8;'; - болей и нагрубания молочных желез. Пи у одной из пациенток на »оно проводимого лечения не возникало дисггоптических явло1шй. Более того, у 3-х иа Ь-п женщин, предъявлявших ршюо малобы на боли в правш подреберье, на <[оне лечения наступило ут/.енылсшш указанного болевого, синдрома, улушшшея аппетит. Применение норколута и тималина привело к нормализации менструального щисла и гистоструктуры эндо-

метрпя y Gtí,ü;j больных и вызвало двухкратное уионьиошю содержания эстрадиола и увеличение концентрации прогестерона с 8,9+3,1 нмоль/л до 38,2+G,2 толь/л (р<и,05). В результате бимануального исследования обнаружено, что у 2-х из ü-u больных с миомой матки размеры последней уменьшились, у 5-и - остались без измено-íuiii и у одной отечен рост опухоли. Оценка данных эхографичоских измерений обнаружила тенденцию к уменьшению объема опухоли с 98,7fG,2 до 85,2+7,9 см3 (р>0,05).

Использование тималина предупредило появление иммунодепрес-с1.ьшх сдвигов, обусловленных приемом норколута. JLiub TQg обнаружило достоверное уменьшение, в то время как Т^ и Т4 - клетки остались практически стабильными. Том не менее, соотношение Т /Т проявляет тенденцию к нормализации и к 9-му нес наблюдения достигает уроиня практически здоровых женщин. Нормализуется также содержание Воб, Ь[Л, 1еА, 1вв ц ЦИК. Полученныо розультиты согласуются с таковыми Е.Б.Вахидзе, Я.Б.Бохыана (1987), 0.В.Хаит (1990), также отмечающих иммунопотонццирующее действие тималина при сочетании его применения с онератншым и гормональным лочонием у больных с гиперплазией и раком эндометрия.

Когчплексное с тимашшш лечение способствовало уменьшению до уровня практически здоровых женщин концентрации общего и прямого билирубина, общего белка, причем в отличие от группы А за счет глобулинов. Отмочено также снижение показателя тимоловой пробы, указываицое на отсутствие пора/.ошш мезенхимы печени. На фона проводимого лочения отсутствовали нодъомы Üm', СДГ, ACT; товдонцшо к увеличению проявила лишь AJ1T (рис.3). К С-му мое лочения отме-' чено достоверное уменьшение активности ЩС', свидетельствующее о нормализации желчесокреторной функции почеши Среди всех изучаемых фйрмонтов достоворноо уволпчоние в í^pynno В сохршшет лишь ¿ -глутаыилтрапсфхзраза, свадетельствующая о сохранении медикаментозного влияния на иечонь, обусловленного приемом норколута, а, возможно, и тималина, что, однако, но привело к угнетению функционального состояния почеши Таким образом, применение тималина оказалось эффективным не только для нормализации иммунного статуса, но и способствовало улучшению функционального состояния печени, что проявилось ликвидацией явлений холостаза и предупреждением появления Признаков мезенхиыально-восналительного, геиато-допроссшлюго и, в меньшей степени, цитолитического синдромов, обусловленных приемом норколута. Полученные данные согласуются с таковыми И.Ъ.Гользанда и соавт. (1987), отметивших высокую эф-

фективность тималина в комплексном лочошш больных с хроническим гепатитом. Геиатопротективный эффект тималина можно объяснить, исходя из результатов ряда работ, подтверждающих наличие функциональной связи иммунной системы с микросомными цитохром-Р-450-за-висимыми оксидазами гепатоцитов, играющих важную роль в метаболизме как холестерина, так и половых гормонов. Показана также роль перекисного окисления липидов гопатоцитов как биохимических механизмов, опос1)едукщих фармакологическую активность иммунопо-тенциаторов в печени (Андронатп С.А. и соаьт., 1987).

В результате назначения 15-и пациенткам норколута в сочетании с ЭШ1 КВЧ мм диапазона также был получен высокий иоложитоль-ный эфх|>ект. Последний заключался в ослаблении болей внизу живота у 100$ женщин, болей и нагрубашш молочных жолоэ (71,7$), нормализации продолжительности менструального цикла (63,6$), уменьшении менструальной кровопотери (71,7$). Практически у всех пацион-ток (90,1$) прекратились диспептические явления, 6ojdi и чувство тяжести в правом подреберье, восстановился аппетит.

Под влишшем комплексного с КВЧ-воздействием лечония увеличивается уровень прогестерона с 27,4±8,2 нмоль/л до 37,7^3,2 нмоль/л (р<0,05), тенденцию к снижению проявляет эстрадиол. У 2-х иа 4-х больных с очаговой гиперплазией эндометрия настуши: регресс последней. Но данным бимануального обследования у 7-и из 15-и больных размеры мл омы матки уменьшились, у такого же количества остались без изменеш1й и у одной - увеличились. При этом объем опухоли, вычисляемый по данным эхографшчосшцс измерений, уменьшился в среднем на 25,5 см3 (р^0,05).

В результате иммунологических исслодониний установлено, что сочетанное применение норколута и КВЧ-воздойствия не оказывает иммунодепроссшного влияния, lia протяжении всего исследования практически стабильным остается лишь слабые колебшшя проявляют Tj* и Тл - клетки, что, однако, способствовало положительной динамике соотношения Ту/1i , уровень которого после 6-и мес лечония увеличивается с 0,81±р,0Э до 1,03^,02 (р-с0,05), достигая показателя практически здоровых женщин. Ниряду с этим нормализуется содержание bQCi, Вы, а тшсже igM и icG, ЦИК.

¿1ммуномодулпрующий эффект 'JS.il 1ШЧ ш диапазона можно объяснить влияшем на ферментные системы иммунокоыпетонтных клоток, а также способностью КЬЧ-облучешш потенциировать мехглшзмы активации лимфоцитов (Хаит О.В. и соавт., 1991).

Рис.3 Изменение активности АЛ'Г под влиянием проводимых методов лечения у больных с ГТ1ЭМ

i:: :1 норколут + эми квч цорколут + тюилш СШ норколут

Рис.4 Изменение активности ГТТ под влиянием проводимых методов ^ лечения у больных с ШЭМ

200 160 100 60 о

СП норнолут + эми квч ¡S3 норколут + тюилин Big норнолут

---j-г——■----■--—|.........г—-

КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫЕ 3 MBC в ДОС О ЫЕС

В результате биохимических исследовании установлено, что у больных, получавшие норколут в сочетании с а.Ш КЬЧ мм диапазона, в отличие от большие, принимавших только норколут, наблвдаотся тенденция к снижению концончнщш общего и прямого билирубина, практически неизменной остается концентрация общего болка, хотя содержание альбуминов проявляет тенденцию к увеличению. Такой сдвиг в белковом обмене указывает на отсутствие в данной группе больных гепитодшгроссии, обусловленной изолпровашшм приемом норколута. Па (¡оно лечения остаются стабильными уровни общего холос-тирина и триглицоридов, в продолах нормальных величин колеблотся показатель тимоловой пробы, снижается активность лейадшаминопен-тидазы, щелочной фосфатазы. Однако через о мес после отмены лечения активность последней начинает повышаться. Под воздействием норколута и КЬЧ-облучения Ш1 один из маркеров цитолиза, в том числе и АЛТ, не обнаружил достоверного увеличения. Более того, активность г-глуташлтрансферазы после окончания лечения достоверно снизилась, что свидетельствует об уменьшении токсического воздействия на печень и отсутствии цитолиза гелатоцитов, обусловленного приомом норколута (рис.4). Следовательно, применение of.HI КЬЧ мм диапазона ь комплексном лечении больных с гиперплазией эндометрия и шомоп матки способствует уменьшению холесшза и полностью предупреждает появление признаков мезснхимально-воспили-тельного, гонатодопроссивиого и иптолитпноского синдромов, обусловленных приемом норколута.

Положительный Э(;^скт лочения в отношении функционального состояния печени можно объяснить многоплановым действием 1ХШ 1ШЧ мгл диапазона. Установлено, что КБЧ-излученле иоглало иилуномодули-р увд о го действия оказывает гепатолротоктившй эффект, обус ловлен-ный нормализацией процессов псрекисного окисления лпиидов и свободной иптирадокальнои защиты геиатоцитов (Гонский а.П. и соивт., 11/Л).

Таким обозом, нроводошшо исследования позволяют заключить, что пршлиношю норколута в комплексе с тималннш и 'МЛ КЬЧ ш диапазона делает леченио более элективным, способствует восстановлению функциональной полноценности органов репродуктивной системы, иммунитета, гепатобшшарной систолы и может являться мотодом выбора в лечешш больных с гиперплазией эндометрия и Mi.oi.ioi» матчш, стридашщлх сопутствующей патолошой иочош!.

ВЫВОДЫ

1. При гиперплазии эндометрия и миоме матки имоот место нарушение функционального состояния печени по типу внутрикана-ликулярного, а при их сочетании - гепатоканалнкулярного холес-таза, находящегося в прямой зависимости с имеющимися у таких больных угнетением Т-систомы иммунитета и нарушошом гормонального гомеостаэа, направленным в сторону повышенной ветрогонной активности.

2. Применение норколута у больных с гиперплазиой эндометрия и миомой матки приводит к угнотению функционального состояния печени по типу цитолитического и, в меньшей степени, мезен-химально-воспалительного и гепатодепрессивного синдромов без усугубления явлений холестаза с одновременным ишунодепроссив-ныы аффектом.

3. Комплексное с применением тималина лочонио больных с гиперплазиой эндометрия и глиомой матки оказывает гепатопроток-тивный эфх^кт, проявляющийся ликвидацией явлений холестаза и предупреждением развития признаков мезонхимально-воспалптольно-го, гепатодепрессивного и, в меньшей степени, цитолитичоского синдромов, обусловленных приемом норколута.

4. Включение ЭШ КВЧ мм диапазона в комплексное лечение больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки способствует уменьшению явлений холестаза и полностью предупреждает гепато-токсическое действие норколута, препятствуя появлению признаков цитолитического, ыезенхимально-воспалитольного и гепатодо-прессивного синдршов.

б. Применение тпмалина в комплексном лечении больных с гиперплазией эндометрия и миомой матки способствует уменьшению концентрации эстрадиола и нормализации прогестерона в сыворотке 1фови обследуемых больных; одновременно в 68,1% случаов наступает нормализация менструального цикла и глстоструктуры эндометрия. Сочетанное применение норколута и КВЧ мм диапазона в 100/2 случаев способствует снижению интенсивности болей внизу кивота и приводит к уменьшению объема миоматозной матки в среднем на 25,5 см3.

11РАКТ;1ЧШС«Ш mCQ.JJUUUWl

1. Разработашше комплексные с иммуномодулируюищми фактора-i.'íi метода лечения показаны больным с гиперплазией эндометрия и миомой MaTiui при наличии у них нарушений эндокринного и иммунного гомеостаза и сопутствующей патологии печени вно обострения.

2. Перед назначением лечония следует проводить клинико-лабораторное обслодсшшшо, направленное на ультрасонографическую, глсторосколлчсскую и гистологическую верификацию основного заболевания и на установление исходного состояния эндокринной, иммунной и гепатобилиарной спетом.

3. Пр1шснешю иоркелута и тималина показано больным с гиперплазией эддеметрия и миомой матки при наличии у них угнетения 'Г- и В-систем иммунитета и явлении умеренного холестаза. Норколут назначают по 10 мг в сутки с 16-го по 25-Й дни менструального цикла в течение 6-и месяцев. Тималлн вводят по 10 мг в сутки в/м через день с Ь-го по 15-й дни менструалыюго цикла на I, UJ и У1 курсах приема норколута.

4. Сочеташое применешю норколута и üf.ííl КВЧ ш диапазона показано больным с мломой маткп при наличии у них угнетения клеточного и гуморального шл.унктета и сопутствующей патологии почош1 по типу субклшшчоского холостаза. КВЧ-воздействие

(1 = 7,1 мм) осуществляется на I, Ш и Л мес приема норколута с 5-го по 15-й дни менструального цикла в течение 45 мин. Область облучения - грудина ни уршлш 2 - 3-го реоориых хрящей. Рупор устанавливается на расстоянии 0,5- 1,0 см нид поверхностью коми.

5. В процессе комплексного лечошш не режо чем чорез каждые 3 мес рокомопдуется осуществлять энзимологпчзский мониторинг, включающий определенно общего и npjn;¡oro билирубина, активности AJIT, ПТ и 1ÍU-. При обнаружении гиперфюршонтомии шш гнпорбшшрубинемпи лочешю следует прокатить.

6. По окончании лечошш необходимо осуществлять контролъ-ное клишпео-лабораторное обследование, включашцое измерение базалыюй томпоратуры, определенно содержания в сыворотко крови эстрадпола и прогестерона, УЬ-скшшрованио, асШ1раццонную биопсию шш гистероскопию с фракционным выскабливанием слизистой матки. При частичном эффекте лочешю следует продлить до

9 - 12-ти мое, а при полном отсутствии эффекта - иересмотроть план ведения больной.

С11.1СОК РАБОТ, 011Ш1Ш0БАИШХ ПО ШЛБ Д11СШВДШ

1. Бшпт л1кувшшя норколутам у хворих 3 Г1перПЛаСТПЧНИМИ нроцосаш матки на (¡ушаг1оналышй стан иеч1нки // Под1атр1я, акушерство I г1нсколог!я. - 1992. - 1." 3 (спРвавт. О.В.Ха1т, Т.П.Тряп1щ1на).

2. Иммуномодуляторы в ксг.шлоксном лочешш больных с гипер-пластичоскими процоссш.т эвдо- и мпометрия // Г.ювдународныИ конгресс молодых учо!шх по шопшчоскоИ медицино: Тоз. докл. -Киев, 1992.

3. Влияние лочешш норколугоы у больных с гипорчластпчес-iaii.ni процессами эндо- и мпометрия на состошшс иммунной и фор-ментной систом // Акушерство и гинекология. - 1992. - £ 5 (соавт. В.Н.Запорожан, О.В.Хаит).

Подп.к неч.20.1 \'.У2 Формат 60x04 1/16 Сбоечная гк-чать Печ.л.2. Уел.гкеч.л. 1,06 Заказ '¿.УА 1ираж КШ

Отдел операIИнной полиграфии ОЦМТиЭИ 270001, г .Сдссса, ул./'енина, 2Ь