Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Доброкачественные пролиферативные заболевания матки у женщин репродуктивного возраста: патогенез и принципы лечения

На правахрукописи

ПОПОВ Эдуард Николаевич

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА: ПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 ПДП 2014

Санкт - Петербург - 2014

005548860

005548860

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук

профессор Тарасова Марина Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Чернуха Галина Евгеньевна

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и

перинатшюгии имени академика В.И. Кулакова

Министерства здравоохранения РФ,

руководитель отделения эндокринной гинекологии

доктор медицинских наук, профессор, Гайдуков Сергей Николаевич

ГБОУ ВПО «СПб государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства

здравоохранения РФ,

заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

доктор медицинских наук, профессор, Костючек Дина Федоровна

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Военно - Медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны РФ

Защита диссертации состоится «03» июня 2014 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга» СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга» СЗО РАМН

Автореферат разослан _ ¿^гь-д^г?хгг-г^2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Доброкачественные пролиферативные заболевания матки - лейомиома, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия являются частой причиной нарушений репродуктивного здоровья, снижения качества жизни и социальной дезадаптации у женщин репродуктивного возраста (Айламазян Э.К., 2012; Адамян JI.B., 2006; P.H.Wang, 2009; J. Donnez, 2002). Лейомиома матки обнаруживается у 12-25%, гиперпластические процессы эндометрия - у 10-18%, аденомиоз - у 12-50% женщин репродуктивного возраста. Различные сочетания этих заболеваний встречаются у каждой третьей из обследованных женщин (Дамиров М.М., 2003; Вихляева Г.М., 2004; Кулаков В.И., 2009; Радзинский В.Е, 2010; Савельева Г.М., 2010; Сидорова И.С., 2012; D.W. Cramer, 2002; G.P. Flake, 2003; P.C. Klatsky, 2008). Мастопатию имеют 36,8 % женщин с гиперпластическими процессами эндометрия (Волобуев А.И., 2008; Кулаков В.И., 2009; Радзинский В.Е, 2010; Сидорова И.С., 2012; J.Q. Huang, 2010). Множественность и синхронность возникновения доброкачественных опухолей обычно расценивается как прогностически неблагоприятный фактор, свидетельствующий об активности пролиферации, что с учетом онкологической настороженности нередко определяет активную хирургическую тактику (Бохман Я.В., 2001; Бреусенко В.Г.,2010).

В качестве ведущих факторов патогенеза гиперпластических процессов эндо- и миометрия рассматривались - ановуляция, абсолютная или относительная гиперэстрогения, нарушения рецепторного аппарата к половым стероидным гормонам (Репина М.А., 1999; Стрижаков А.Н., 2005; Доброхотова Ю.А., 2009; Y. Kobayashi, 2003; A. Lethaby, 2005). В то же время традиционная гормональная терапия гиперплазии эндометрия эффективна только у каждой второй женщины, медикаментозное лечение лейомиомы матки и внутреннего генитального эндометриоза, ввиду недостаточной эффективности, имеет ограниченное применение. При

сочетанных пролиферативных заболеваниях матки эффективность гормональной терапии снижена в наибольшей степени (Краснопольский В.И., 2002; Радзинский В.Е., 2003; Станоевич И.В., 2008; Р.Н. Wang, 2009; М.С. Salman, 2010).

К числу патофизиологических механизмов, определяющих развитие опухолей относятся свободнорадикальные реакции, регулирующие структурную кинетику тканей, а в патологических условиях определяющие их повреждение (Анисимов В.Н., 1997; Вихляева Е.М., 2001; Берштейн JI.M., 2004; Адамян Л.В., 2007; С. Bartsch, 1992; W. Chen, 2006; H. Sekhon, 2010; S. Golbidi, 2010). Активные формы кислорода, образующиеся в свободнорадикальных реакциях окисления, в результате срыва защитных механизмов могут повреждать нити ДНК и приводить к формированию измененного клона клеток способных к патологической пролиферации (Гусев В.А., 1997; Анисимов В.Н., 2000; Васильев Д.А., 2001; Зайцев В.Г., 2003; Батурин Д.А., 2004; R.J. Reiter, 2001; N. Sugino, 2002; A. Agarwal, 2004). В современной литературе содержатся сведения о снижении активности ферментативного звена антиоксидантной системы (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза и др.), накоплении продуктов перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид и др.) при солитарных гиперпластических процессах матки, сочетаниях лейомиомы матки и аденомиоза (Коваленко Т.Д., 2006; Пашов А.И., 2004; L.W. Jackson, 2005; S. Pejic, 2009; L. Prieto, 2012). В случаях сочетанных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия расстройства инициирующие патологическую пролиферацию отличаются системным характером (Байлюк Е.Н, 2001; Волобуев А.И., 2003; Киселев В.И., 2010; Радзинский В.Е., 2003). Выявление причинно-следственных связей в формировании сочетанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста, связанных с расстройствами в антиоксидантной системе и накоплением недоокисленных продуктов, актуально для разработки и обоснования патогенетических подходов к профилактике и лечению гиперпластических процессов матки.

Цель исследования состояла в изучении патогенеза солитарных и сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста и повышении эффективности их лечения.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить структуру и клинические особенности доброкачественных пролиферативных заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста.

2. Проанализировать частоту и особенности клинического течения фиброзно-кистозной болезни молочных желез при солитарных и сочетанных гиперпластических процессах матки у женщин репродуктивного возраста. Оценить риск развития рака молочной железы для женщин с различными формами пролиферативных заболеваний матки.

3. Оценить гормональную функцию яичников у женщин репродуктивного возраста, имеющих солитарные и сочетанные доброкачественные гиперпластические процессы эндо- и миометрия.

4. Изучить морфофункциональные характеристики миометрия, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, показатели пролиферативной активности (Кл-67) и апоптоза (Р-53), степень васкуляризации (СО-31,У1ЮР) и интенсивность ремоделирования межклеточного матрикса (ММР, Т1МР) у больных репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами матки.

5. Выяснить возрастные характеристики системы антиоксидантной защиты по интегральным показателям антиокислительной активности и активности ферментативных антиоксидантных систем, секреции мелатонина, а также накоплению продуктов перекисного окисления липидов у женщин репродуктивного возраста.

6. Определить роль системных и локальных расстройств про- и антиоксидантной защиты в патогенезе гиперпластических процессов матки у женщин репродуктивного возраста.

7. Оценить эффективность гормональной терапии (агонистами ГнРГ и внутриматочной терапии левоноргестрелом) и органосохраняющих хирургических вмешательств для устранения клинических проявлений, преодоления бесплодия и предупреждения рецидива заболевания у больных с гиперпластическими процессами матки при их изолированном и сочетанном развитии.

8. Разработать патогенетически обоснованные способы повышения эффективности лечения при сочетанных пролиферативных заболеваниях матки у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые на репрезентативном клиническом материале исследованы особенности клинического течения доброкачественных пролиферативных заболеваний матки при их солитарном и сочетанном развитии. Разработана математическая модель, позволяющая оценить роль предикторов в инициации гиперпластических процессов матки и определять риск развития этих заболеваний, исходя из данных анамнеза и сопутствующей патологии. Рассчитан уровень риска развития рака молочной железы у женщин с изолированными и сочетанными пролиферативными заболеваниями матки.

Проведена оценка значимости расстройств гормональной функции яичников у женщин репродуктивного возраста в развитии солитарных и сочетанных доброкачественных гиперпластических процессов эндо- и миометрия.

Впервые определены отличия морфофункциональных характеристик миометрия у женщин с солитарными и сочетанными гиперпластическими заболеваниями матки, включающие экспрессию рецепторов эстрогенов и прогестерона, показатели пролиферативной активности (Кд-67) и апоптоза (Р-53), степень васкуляризации (СБ-31,УЕСР) и интенсивность ремоделирования межклеточного матрикса (ММР, Т1МР) у больных репродуктивного возраста.

Впервые изучены особенности про- и антиоксидантной системы в репродуктивном возрасте у женщин условно здоровых и при развитии

пролиферативных заболеваний матки. Показано патогенетическое значение расстройств антиокислительной системы в развитии пролиферативных процессов эндо- и миометрия.

Впервые определены критерии состояния про- и антиоксидантной систем, позволяющие прогнозировать множественность развития доброкачественных гиперплазий эндо- и миометрия.

Проведена оценка эффективности традиционной гормональной терапии и органосохраняющих операций при изолированных гиперпластических процессах матки и их сочетаниях.

Впервые оценены возможности таргетной терапии гиперпластических процессов матки и её влияние на антиоксидантный статус больных.

Практическая значимость работы

Определены факторы риска и принципы профилактики солитарных и сочетанных пролиферативных заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста. Обоснован алгоритм обследования женщин репродуктивного возраста при развитии гиперпластических процессов матки включающий обследование молочных желез.

Разработан комплекс тестов, позволяющий оценить состояние про- и антиоксидантной систем у пациенток репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами матки для прогнозирования эффективности лечения и показаний к применению препаратов с антиоксидантной активностью.

Выявлены наиболее эффективные подходы к гормональному лечению изолированных и сочетанных гиперпластических процессов матки в репродуктивном возрасте. Разработаны показания и противопоказания к гистероскопической аблации эндометрия.

Оценена эффективность консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста с изолированным развитием миомы матки и при ее сочетании с другими пролиферативными процессами эндо- и миометрия.

Предложены патогенетически обоснованные методы профилактики рецидивов миомы матки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К факторам риска развития сочетанных доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста относятся наличие у пациентки ожирения, заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы.

2. Особенностями клинического течения сочетанных гиперпластических процессов матки в отличие от солитарных являются: достоверно более высокая частота и интенсивность болевого синдрома, распространенность различных форм маточных кровотечений и обусловленной ими анемии, в том числе тяжелой степени.

3. Больные с пролиферативной формой фиброзно-кистозной болезни молочных желез и сочетанными гиперпластическими заболеваниями матки относятся к группе высокого риска развития рака молочной железы.

4. В патогенезе сочетанных форм доброкачественных гиперпластических заболеваний матки в репродуктивном возрасте играют роль следующие факторы:

A) гормональная недостаточность функции яичников, проявляющаяся ановуляцией и недостаточностью лютеиновой фазы;

Б) морфофункциональные изменения интактного миометрия - достоверно более высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона, высокая экспрессия фактора роста эндотелия сосудов УЕвР;

B) угнетение ферментов антиоксидантной системы, снижение компенсаторных возможностей антирадикальной и антиоксидантной защиты и накопление продуктов оксидативного стресса.

5. Применение агонистов ГнРГ для устранения болевого синдрома и достижения аменореи эффективно как при изолированной лейомиоме матки,

так и при ее сочетании с другими гиперпластическими процессами. Уменьшение объема матки от исходного на фоне терапии агонистами ГнРГ в большей степени выражено при изолированной лейомиоме, чем при её сочетаниях с аденомиозом.

6. При всех вариантах доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия наблюдается высокая эффективность левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системы в устранении болевого синдрома и маточных кровотечений, сравнимая с агонистами ГнРГ.

7. Частота рецидивов после органосохраняющих операций на матке при сочетанных формах доброкачественных гиперпластических процессов эндо-и миометрия достоверно выше, чем при изолированных. При комбинированном лечении, включающем хирургическое вмешательство и назначение таргетной терапии препаратами с антиоксидантной активностью, частота рецидивов доброкачественных пролиферативных заболеваний матки достоверно ниже, чем у больных, которым такая терапия не проводилась.

Личный вклад автора в работу. Диссертантом самостоятельно изучены и проанализированы 1002 истории болезни пациенток репродуктивного возраста с доброкачественными пролиферативными заболеваниями матки. Проведены клинические наблюдения 600 пациенток, их комплексное обследование: сбор анамнеза, анализ лабораторных данных, кольпоскопия, ультразвуковое исследование. Проведена сравнительная оценка особенностей клинического течения, результативности гормональной терапии, частоты рецидивов после органосохраняющих операций для пациенток с солитарными и сочетанными процессами эндо- и миометрия. Все операции проведенные пациенткам основной группы и группы сравнения выполнялись лично автором.

Проведен статистический анализ результатов исследования, на основании которого сделаны обоснованные выводы.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику.

Материалы диссертации представлены на I и II Международном научном

Конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии», Санкт-Петербург, 2005, 2006; на семинаре «День областного акушера-гинеколога Ленинградской области», Санкт-Петербург, 2009; на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2010; на V Региональном научном форуме «Мать и дитя», Геленджик, 2011; на IV Германо-Российском конгрессе по акушерству и гинекологии, Берлин, 2011; на заседании Научного совета ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им.И.П. Павлова, 2013; на заседании Общества акушеров гинекологов Санкт-Петербурга, 2014.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения оперативной гинекологии кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, отделения гинекологии Ленинградской областной клинической больницы, отделения оперативной гинекологии ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН, отделения гинекологии больницы № 83 «Максимилиановской» Санкт-Петербурга, женской консультации № 15 Санкт-Петербурга, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им.И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, в том числе 10 -в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 204 отечественных и 216 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 277 страницах машинописного текста, иллюстрированы 67 таблицами и 33 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клиническими базами исследования были ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова, ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН. Лабораторные и морфологические исследования проводились в ГБОУ ВПО ПСПбГМУ

им.И.П. Павлова, ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отга» СЗО РАМН, ФГУ «ГосНИИИ военной медицины ФО РФ» НИИЦ (медико-биологической защиты). В исследование включены 1002 женщины репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндо - и миометрия и 80 здоровых женщин, не имевших патологии эндо - и миометрия (контрольная группа). Основную группу составили 470 больных, которые были разделены на 3 подгруппы: в 1-ю подгруппу включены больные с сочетанием лейомиомы матки и аденомиоза (п=109); во 2-ю подгруппу - больные с лейомиомой матки в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия (п=179); в 3-ю подгруппу - больные, имеющие сочетание лейомиомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия (п=182). Группу сравнения составили 532 пациентки, которые были разделены на 3 подгруппы: подгруппа А - пациентки с изолированной лейомиомой матки (п=147); подгруппу Б - с изолированным аденомиозом (п=143); подгруппу В - с изолированными гиперпластическими процессами эндометрия (п=242).

Анализ клинико-анамнестических данных проводили на основании анкет, которые заполнялись на каждую пациентку. Учитывали жалобы на нарушения менструального цикла, альгодисменорею, бесплодие. Для объективизации оценки альгодисменореи использовали бальную оценку визуально-аналоговой шкалы.

Общее физикальное обследование включало общий осмотр, оценку выраженности и характер распределения подкожной жировой клетчатки, определение индекса массы тела (ИМТ), характера оволосения, состояния периферических подкожных вен, измерение пульса и его характеристик, измерение артериального давления (АД). Гинекологический осмотр включал осмотр шейки матки в зеркалах и бимануальное влагалищное исследование.

Гормональное обследование включало определение в венозной крови эстрадиола (Э), прогестерона (П), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (Прл) методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов реактивов "Алкор Био" (Россия) к автоматическому многоканальному

фотометру ELx808 для микропланшетов (BioTek Instrumants, США). Содержание ФСГ, ЛГ, Э оценивали на 5-7-й день менструального цикла, на 20-23-й день того же цикла определяли уровень П, Э и Прл. Соотношение между уровнями эстрадиола Э и П на 20-23-й день менструального цикла рассчитывали по формуле (Э/П):

Концентрация эстрадиола (пмоль/л) }

Концентрация прогестерона (нмоль/л)

Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществляли с помощью аппарата «Aloka SSD-1700 (Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5,0 МГц на 5-7-й, 11-13-й, 20-23-й день менструального цикла. В процессе обследования определяли положение матки, ее размеры, особенности строения миометрия, толщину и структуру эндометрия, размеры яичников и признаки их функциональной активности (состояние фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула и желтого тела, их размер). Средний объем тела матки (учитывались размеры матки вместе с миоматозными узлами) вычисляли по формуле: (АхВхС) х0,523, где А - длина, В - ширина, С - переднезадний размер матки.

Комплексное обследование молочных желез включало в себя физикальное обследование, ультразвуковое и маммографическое исследование молочных желез, для женщин 36-45 лет - математическую оценку риска развития рака молочной железы по модели Гейла с помощью специализированной компьютерной программы «Gail Model Risk Assessment Tool». Операционная биопсия молочных желез была проведена 72 пациенткам с очаговой формой ФКБ, 56 из них были из основной группы и 16 - из группы сравнения.

Гистологическое исследование интактного миометрия, полученного при хирургическом лечении миомы матки выполнено у 20 пациенток 3 подгруппы основной группы (сочетание миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия) и у 20 подгруппы А группы сравнения (изолированная лейомиома матки). Иммуногистохимическое

исследование ткани миометрия, полученной у тех же пациенток, проводили на парафиновых срезах. Срезы ткани толщиной 5 мкм помещали на предметные стекла, покрытые поли-Ь-лизином (Sigma). В качестве первичных антител использовали антитела к Ki-67 (1:50), р53 (1:50), ER (1:30) и PR (1:50), CD31 (1; 100), матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевых ингибиторов (TIMP) производства «Dako», Дания, и антитела к десмину (1:100) - «Abcam», Великобритания. В качестве системы визуализации использовали EnVision/HRP («Dako», Дания). Для проведения иммуногистохимической реакции использовали стандартный одноэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере (pH 7,60).

Гистохимическое исследование ткани интактного миометрия 10 женщин подгруппы 3 основной группы и 10 женщин подгруппы А группы сравнения выполняли при помощи инфракрасного (ИК) спектроскопического исследования. Для этого навеску лиофилыго высушенных тканей перетирали в агатовой ступке с 250 мг монокристалла КВг и прессовали в таблетки. ИК-спектры поглощения записывали относительно стандартной таблетки КВг в канале сравнения в спектральном диапазоне 400-4000 см"1.

Оценка про - и антиоксидантной системы в сыворотке крови включала следующие показатели: общая антиоксидантная активность (ОАА), антирадикальная активность (АРА), активность супероксиддисмутазы (СОД), активность глутатионпероксидазы (ГП), интегральный показатель содержания продуктов перекисного окисления липидов, концентрация нитритов, уровень малонового диальдегида (МДА). В моче определяли уровень 6-сульфатоксимелатонина методом конкурентного

иммуноферментного анализа, рассчитывали общую и часовую экскрецию мелатонина в дневное и ночное время, а также соотношение между ночной и дневной часовой экскрецией.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью персонального компьютера на базе процессора Pentium V и комплекта программ для компьютерной обработки: Exel 2000; SPSS 15.

Применяли описательную статистику с вычислением среднего М и его ошибки ш, критерия ьСтыодента. Различия между группами оценивали по непараметрическому критерию Мана-Уитни (Ц). Корреляционный анализ проводили с вычислением коэффициента ранговой корреляции (г) Пирсона. Так же был проведен канонический дискриминационный анализ, позволяющий построить линейную комбинацию различных признаков. Значимость различий показателей функции оценивались через X Уилкса.

Результаты исследования Расчет риска развития лейомиомы с учетом анамнестических данных по коэффициентам канонической корреляции

Для создания математической модели, позволяющей прогнозировать развитие гиперпластических процессов матки, был использован метод дискриминантного анализа, позволяющий построить линейную комбинацию различных признаков, подставляя значения в которую можно получить значение дискриминантной функции. Значения коэффициентов канонической корреляции приведены в табл. 1. Дискриминантную функцию изучали, если коэффициент канонической корреляции был равен или превышал 0,33, это значение было выбрано в качестве минимально приемлемого - выделены в таблице 1.

Риск возникновения лейомиомы, у пациентки с наличием заболеваний эндокринной системы, можно оценить, используя следующую функцию: Риск развития лейомиомы: 1,979 х значение переменной для ожирения+ 0,102 х значение переменной для аутоиммунного тиреоидита+ 0,064 х значение переменной для сахарного диабета +0,046 х Возраст - 2,445 Значение переменной для сахарного диабета, аутоиммуного тиреоидита, ожирения: 0 - отсутствие заболевания, 1 - наличие.

Если значение функции ближе к нулю, то риск развития лейомиомы матки минимальный, если ближе к 1 - риск высокий.

Таблица 1

Значение коэффициентов канонической корреляции для предикторов пролиферативных заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста

Оцениваемые факторы Лейомиома Аденомиоз Гипер пластические процессы эндометрия Сочетанные гиперппласти-ческие процессы матки

Детские инфекции 0,055 0,059 0,03 0,067

Заболевания ЖКТ 0,17 0,149 0,112 0,263

Заболевания ССС 0,251 0,217 0,187 0,353

Эндокринные заболевания 0,356 0,194 0,284 0,485

Нарушения менструальной функции 0,287 0,156 0,201 0,48

Нарушения репродуктивной функции 0,219 0,196 0,168 0,298

Заболевания ССС + Эндокринные заболевания 0,391 0,277 0,318 0,552

Заболевания ЖКТ + ССС + Эндокринные заболевания 0,409 0,306 0,322 0,562

Нарушения менструальной функция + Эндокринные заболевания 0,405 0,23 0,317 0,596

Клинические проявления гиперпластических процессов матки

Основным поводом для обращения за медицинской помощью у пациенток репродуктивного возраста с изолированными и сочетанными пролиферативными заболеваниями матки были жалобы на маточные кровотечения с развитием вторичной анемии и наличие болей. У пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия достоверно чаще, чем с изолированными, наблюдались маточные кровотечения (66,2±2,2% и 47,9±2,2% соответственно, р<0,001), приведшие к анемии (55,5±2,3% и 38,2±2,1%, р<0,001), в том числе тяжелой степени (18,8±2,4% и 4,9±1,5%, р<0,001). Отличиями болевого синдрома в основной группе от группы сравнения была достоверно более высокая его частота 48,7±2,3% и 24,4±1,9% соответственно (р<0,001) и интенсивность (выше 7 баллов по визуально-аналоговой шкале) у 15,7±2,0%, и у 7,7±2,3% соответственно (р<0,01).

Результаты оценки состояния молочных желез у женщин с гиперпластическими процессами матки

Среди 1002 пациенток с доброкачественными гиперпластическими процессами матки фиброзно-кистозную болезнь молочных желез (ФКБ) имели 593 (59%): диффузную форму - 394 (66%) и очаговую - 199 (34%) женщин. В контрольной группе признаков ФКБ не было выявлено ни в одном случае. ФКБ молочных желез достоверно чаще обнаруживалась у пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами матки - в 78,3±1,9% случаев, чем у больных с изолированными пролиферативными процессами матки - в 42,3±2,1% (р<0,001). Статистически достоверной (р< 0,05) оказалась и более высокая частота очаговой форма ФКБ в основной группе, чем в группе сравнения (табл. 2).

Таблица 2

Частота различных форм ФКБ у пациенток основной группы и группы

сравнения, (п; М±ш, %)

Основная группа п=368 Группа сравнения п=225 Р

Диффузная форма ФКБ Всего - 394 231 62,8±2,5 163 72,4±3,0 Р<0,05

Очаговая форма ФКБ Всего - 199 137 37,2±2,5 62 27,6±3,0 Р<0,05

Биопсия ткани молочных желез была произведена 72 пациенткам с очаговой формой ФКБ. При гистологическом исследовании биоптатов в 29 случаях (32%) обнаружена пролиферативная форма ФКБ без атипии, в 43 (68%) - непролиферативная форма (табл. 3).

Таблица 3

Частота гистологических форм ФКБ у пациенток с гиперпластическими

процессами матки (п; М±т, %)

Основная группа п=49 Группа сравнения п=23 Р

Непролиферативная форма ФКБ Всего - 43 23 46,9±7,1 20 87,0±7,0 Р<0,01

Пролиферативная форма ФКБ без атапии Всего - 29 26 53,1±7,1 3 13,0±7,0 Р<0,001

У пациенток основной группы достоверно чаще, чем в группе сравнения обнаруживалась пролиферативная форма ФКБ. Относительный риск рака молочных желез в течение 5 лет по критерию Гейла у пациенток 36-45 лет с солитарными гиперпластическими процессами матки достоверно выше, чем у здоровых женщин группы контроля того же возраста, но ниже чем у пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия (табл. 4).

Таблица 4

Показатели относительного риска рака молочной железы у пациенток 36-45 лет с ФКБ, (М±ш)

Наблюдаемые группы Основная группа п-176 I Группа сравнения п=156 П Контрольная группа п=25 III Р

Коэффициент Гейла на 5 лет 0,97±0,08 0,72±0,07 0,52±0,06 Р i-u<0,05 Р 1-ш<0,001 Р ц.ш<0,05

Результаты исследования гормональной фикции яичников у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндо- и миометрия

Достоверно чаще 46,7±4,6% недостаточность гормональной функции яичников отмечена у пациенток основной группы (сочетанные гиперпластические процессы матки), чем в группе сравнения (изолированные процессы) - 29,7±4,2% ( р<0,01).

Таблица 5

Сравнение частоты ановуляторных циклов и недостаточности лютеиновой фазы у пациенток с изолированными и сочетанными гиперпластическими

процессами матки, (п; М±ш, %)

Группа № Ановуляторный цикл Недостаточность лютеиновой фазы

Основная группа Всего -120 I 23 19,2±3,6 33 27,5±4,1

Группа сравнения Всего -118 II 18 15,3±3,3 17 14,4±3,2

Р Pi.,I<0,001

Приведенные в таблице 5 данные демонстрируют, что у пациенток с изолированными и сочетанными гиперпластическими процессами матки ановуляторные менструальные циклы были выявлены с одинаковой частотой. Частота недостаточности лютеиновой фазы была достоверно выше среди пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия, чем среди пациенток с изолированными гиперпластическими процессами матки.

Результаты оценки функциональной морфологии интактпого миометрия у женщин репродуктивного возраста с сочетанными гиперпластическими процессами матки и изолированной лейомиомой

Характеристика соединительнотканного и мышечного компонентов миометрия. По данным гистологического исследования у всех пациенток в биоптатах миометрия определяли сохранный мышечный и стромальный компонент. Все лейомиомы относились к простой форме и были представлены мышечной и соединительной тканью; вторичные изменения в виде отека, некробиоза и некроза, отложения солей кальция в опухолях отсутствовали. В основной группе наблюдали тенденцию к увеличению расстояния между миоцитами - 2,28±0,45 мкм по сравнению с группой сравнения - 1,49±0,46 мкм. Соотношение мышечного и стромального компонента было одинаковым, в обеих группах преобладал мышечный компонент. Экспрессия десмина не имела достоверных отличий в основной группе и группе сравнения, что свидетельствуют об отсутствии отличий в уровне дифференцировки мышечных клеток в тканевых образцах исследуемых групп.

Характеристика васкуляризации миометрия. Сосудистый компонент биоптатов интактного миометрия был представлен преимущественно венулами и артериолами. В основной группе относительная площадь экспрессии СП)31 (маркер эндотелиальных клеток) составила 28,29±6,73%, в группе сравнения - 22,15±6,72%. Оптическая плотность СИЗ 1 в основной группе была 1,97±0,17, в группе сравнения — 2,07±0,04. Увеличение числа

капилляров в миометрии при сочетанных гиперпластических процессах матки и повышение оптической плотности СБ31 указывает на усиление ангиогенеза. Относительная площадь экспрессии УЕСР (фактор роста сосудов) в основной группе составила 11,51±1,33%, что на 57% больше, чем в группе сравнения, где этот показатель был равен 7,32±1,03% (р<0,05). Оптическая плотность экспрессии УЕСП' в основной группе составила 1,34±0,13 у.е., что на 56% больше, чем в группе сравнения - 0,85±0,11 у.е. (р<0,05).

Характеристика экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона. Экспрессия рецепторов эстрогенов была достоверно более высокой в основной группе, чем в группе сравнения (132,5±23,34 усл. ед. и 86,25±12,49 усл. ед. соответственно, р<0,01, и=30,5), тогда как экспрессия рецепторов прогестерона, напротив, была более выраженной в группе сравнения, чем в основной группе (120,42±18,65 усл. ед. и 52,08±15,32 усл. ед. соответственно, р<0,05, и=41). При этом положительную корреляцию между экспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона наблюдали только в группе сравнения (г3 = 0,603, р<0,05), в основной группе она отсутствовала (г3 = 0.48, р>0,05). Выявленные различия являются косвенным признаком более высокого пролиферативного потенциала ткани интактного миометрия в основной группе относительно группы сравнения.

Характеристика активности пролиферации и апоптоза в миометрии. В качестве маркера пролиферативной активности клеток использовали белок Кл-67; в качестве маркера, отражающего процессы апоптоза в ткани миометрия - протеин р53. В основной группе экспрессия К167 и р53 была выявлена в 25% случаев; в группе сравнения Ю67 - в 16,7%, р53 - в 41,7%. В обеих группах К167-позитивные клетки составляли не более 1% от всех мышечных клеток. Низкая апоптотическая активность миометрия свидетельствует о стабильности клеточной популяции, что характерно для высокоспециализированных тканей и отсутствия влияния повреждающих факторов.

Характеристика процесса ремоделирования межклеточного матрикса в миометрии. Функцию ремоделирования внеклеточного матрикса выполняют внеклеточные цинк-зависимые эндопептидазы - матриксные металлопротеиназы (ММР), и их тканевые ингибиторы (Т1МР). Относительная площадь экспрессии ММР-9 в основной группе составила 4,76±0,42%, что в 2 раза больше, чем в группе сравнения, где этот показатель был равен 2,23±0,19% (р<0,05). Оптическая плотность экспрессии ММР-9 в основной группе составила 3,51±0,33 у.е., что в 3 раза больше, чем в группе сравнения - 1,17±0,23 у.е. (р<0,05). Относительная площадь экспрессии Т1МР-1 в основной группе составила 2,11±0,14%, что на 48% меньше, чем в группе сравнения, где этот показатель был равен 3,12±0,31% (р<0,05 - по сравнению с показателем в группе сравнения). Оптическая плотность экспрессии Т1МР-1 в основной группе составила 2,02±0,21 у.е., а в группе сравнения - 2,38±0,29 у.е.

Показатели активности процессов свободнорадикалыюго окисления у больных с гиперпластическими процессами матки

Проведена оценка показателей активности свободнорадикального окисления у 289 женщин, которые были разделены на три возрастные группы: 19-25 лет, 26-35 лет и 36-45 лет. Из них 46 женщин входили в группу контроля, 121 - в основную группу и 122 - в группу сравнения.

У здоровых женщин показатели антиокислительной активности сыворотки крови в возрасте 19-25 и 26-35 лет не имели достоверных различий. У женщин 36-45 лет статистически достоверным оказалось снижение общей антиоксидантной активности (ОАА), антирадикальной активности (АРА) и активности супероксиддисмутазы (СОД), и как следствие этого накопление в сыворотке крови продуктов окислительных реакций (интегральный показатель уровня продуктов перекисного окисления липидов ПОЛ и уровень малонового диальдегида МДА). Так же в сыворотке крови женщин 36-45 лет отмечен рост содержания уровня нитритов.

Показатель активности глутатион пероксидазы (ГП), во всех возрастных группах не отличался.

При расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена обнаружена прямая корреляционная зависимость между показателями ОАА и АРА и уровнем СДО (г8 =0.88 и г5 =0,71 соответственно). Так же достоверная обратная зависимость выявлена между уровнем ОАА и интегральным показателем ПОЛ (г5 = 0,74).

В возрастных группах 19-25 и 26-35 лет при изолированных гиперпластических процессах матки и сочетаниях лейомиомы матки с аденомиозом, а также лейомиомы матки с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия общая антиоксидантная активность (ОАА) была достоверно повышена по сравнению с группой контроля. При развитии лейомиомы матки в сочетании с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия уровень ОАА был достоверно ниже по сравнению с контролем. Те же данные получены при оценке уровня АРА и активности СОД. При всех формах и сочетаниях пролиферативных процессов матки в этих возрастных группах, отмечен повышенный уровень накопления ПОЛ и МДА в сравнении с контролем. При этом среди всех подгрупп достоверно более высокие уровни ПОЛ определены у пациенток 19-25 и 26-35 лет с сочетанием лейомиомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия. Значимых отличий в содержании МДА между подгруппами не было.

Статистически значимые изменения уровня ГП у пациенток 19-25 и 26-35 лет с гиперпластическими процессами матки отсутствовали за исключением подгруппы с сочетанием лейомиомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия, в которой уровень ГП был ниже, чем в контрольной, других подгруппах основной группы и группы сравнения. Был отмечен достоверно более низкий уровень нитритов в сыворотке крови у пациенток 19-25 и 26-35 лет с гиперпластическими процессами по сравнению с группой контроля. Между основной группой и

группой сравнения статистически достоверных различий по уровню нитритов не было.

Оценивая эти результаты, можно сказать, что патологические пролиферативные процессы матки в возрастных группах 19-25 и 26-35 лет развиваются на фоне дисбаланса между уровнем свободных радикалов и антиоксидантной защитой организма. При этом развитие солитарных гиперпластических процессов и сочетания двух заболеваний в этих возрастных группах сопровождается активацией антиоксидантной защиты (повышение АРА, ОАА и СОД) и сохранением обычного уровня ГП. В отличие от этого, при сочетании трех пролиферативных заболеваний матки отмеченное повышение ПОЛ и МДА происходит на фоне снижения активности как интегральных показателей (АРА, ОАА), так и собственно активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД и ГП). Выявленные нарушения адаптации, вероятно, могут расцениваться как признаки перехода оксидативного стресса в фазу декомпенсации.

В 36-45 лет развитие солитарных гиперпластических процессов сопровождалось активацией систем антирадикальной защиты. Исключением были показатели активности ГП, которые практически не изменялись в сравнении с контролем. При сочетанной патологии мио- и эндометрия изменения активности антирадикалыюй защиты имели разнонаправленный характер. У пациенток возрастной группы 36-45 лет с сочетанием лейомиомы матки с аденомиозом и лейомиомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия по сравнению с группами 19-25 и 26-35 лет признаки активации антирадикалыюй защиты были менее выражены. Так уровень АРА у пациенток 36-45 лет с сочетанием лейомиомы матки с аденомиозом и лейомиомы с гиперпластическими процессами эндометрия не отличался от группы контроля, а уровень ОАА у пациенток 36-45 лет с сочетанием лейомиомы матки и аденомиоза был снижен. Показатели активности защитных реакций у пациенток 36-45 лет с сочетанием лейомиомы матки и аденомиоза, а также лейомиомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия не имели достоверных отличий от показателей подгруппы 3

(сочетание лейомиомы с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия), характерных для возраста 19-25 и 26-35 лет. Очевидно, что женщины старше 36 лет составляют группу риска по развитию различных пролиферативных заболеваний.

В оценку свободнорадикальных реакций и эффективности антиоксидантной защиты был включен количественный анализ секреции мелатонина по уровню его метаболита - мелатонина сульфата (6-сульфатоксимелатонина) в моче. Исследование проводили на 7- 10-й день менструального цикла. Оценивались: общая экскреция мелатонина сульфата в дневное и ночное время, часовая экскреция в дневное и ночное время, а также соотношение ночной и дневной часовой экскреции. В качестве первого этапа обследована группа здоровых женщин. Полученные данные подтвердили, что суммарный уровень дневной секреции мелатонина значительно ниже уровня ночной секреции и в общей суточной продукции составляет примерно 30%. Между показателями экскреции мелатонина в возрастных группах 19-25 лет и 26-35 статистически значимых различий не выявлено, что повторяет закономерности определенные при оценке активности свободнорадикальных реакций. При достижении возраста 36 лет и старше у здоровых женщин продукция мелатонина достоверно снижается как в дневное, так и в ночное время суток, изменяются абсолютные показатели, в том числе и почасовая секреция. Значение коэффициента почасовой ночной/дневной секреции у здоровых женщин с увеличением возраста статистически значимо не изменяется, то есть происходящие изменения носят пропорциональный характер.

Показатели здоровых женщин с учетом возраста были использованы в качестве контрольных при оценке расстройств секреции мелатонина у пациенток с гиперпластическими процессами матки. Анализ полученных данных показал, что у пациенток с изолированными пролиферативными заболеваниями и сочетанием миомы матки с аденомиозом и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия показатели экскреции мелатонина не отличаются от показателей группы

контроля. Эти данные были характерны для всех возрастных групп. Статистически значимое снижение содержания 6- сульфатоксимелатонина в моче обнаружено у пациенток с сочетанием лейомиомы матки, аденомиоза и доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия во всех возрастных группах по сравнению с контролем.

Полученные данные позволяют расценивать повышение содержания продуктов свободнорадикальных реакций и снижение экскреции мелатонина у здоровых женщин 36-45 лет как фактор инициирующий патологическую пролиферацию, что объясняет рост частоты встречаемости

гиперпластических процессов матки в возрасте старше 35 лет.

Развитие всех гиперпластических процессов матки в репродуктивном возрасте сопровождается повышением продукции свободных радикалов и других продуктов ПОЛ, в том числе МДА и снижением уровня нитритов. Физиологическим ответом защитных систем должно быть повышение АРА, ОАА, и прежде всего уровней СОД и ГП. Однако указанные изменения были подтверждены только в случаях развития солитарных гиперпластических процессов матки. Случаи сочетанного развития очагов пролиферации матки у женщин репродуктивного возраста, особенно в группе старше 35 лет, сопровождалось выраженными расстройствами антирадикальной защиты, которые к тому же развивались на фоне снижения продукции сильнейшего природного антиоксиданта - мелатонина.

Перечисленные расстройства антиоксидантной защиты свидетельствуют о срыве компенсаторно-приспособительных механизмов, причем не на локальном, а на системном уровне. Подобные изменения описаны также при злокачественных новообразованиях с высоким пролиферативным потенциалом (Пашов А.И., 2004; S. Pejic, 2009; С. Bartsch, 1992; M.Margheri, 2012; M.Watanabe, 2008).

Анализ эффективности органосохраняющего лечения гиперпластических процессов эндо- и миометрия

Хирургическое лечение проведено 445 пациенткам с лейомиомой матки, их них: 323 - входили в основную группы, а 122 - в подгруппу А группы сравнения. В 80,9±1,9% случаев выполнены органосохраняющие операции (миомэктомия), в 19,1±1,9% - гистерэктомия. Лапароскопическим доступом прооперированы 78,1±2,2% пациенток, с использованием лапаротомии - 6,4±1,3%. В 15,6±1,9% случаев пациенткам с субмукозным расположением узла миомэктомия была проведена методом гистерорезектоскопии. Ранний и поздний послеоперационный период у всех больных протекал без осложнений.

Предоперационная подготовка к лапароскопической миомэктомии агонистами ГнРГ у 68 пациенток 36-45 лет позволила добиться уменьшения объема матки в среднем на 15,4±2,8% от исходного объема. В таблице 6 приведены результаты терапии агонистами.

Таблица 6

Влияние терапии агонистами ГнРГ на объем матки (М±т, %)

Подгруппа А п=25 I Подгруппа 1 п=14 II Подгруппа 2 п=21 III Подгруппа 3 п=8 IV Р

Уменьшение объема матки к исходному объему (%) 22,6±2,42 12,7±3,23 19,42±4,12 11,43±3,19 Р,.„<0,05 РыхКО.О!

В наибольшей степени этот эффект был выражен при изолированной миоме матки и в меньшей степени при ее сочетании с другими гиперпластическими процессами.

В течение 3 лет после миомэктомии рецидивы лейомиомы матки обнаружены у 140 пациенток из 360, что составило 38,9±2,6%. При этом у 9,4±1,5% больных, рецидив заболевания наблюдался в течение первого года после операции, к окончанию третьего года рецидив заболевания был обнаружен еще у 29,4±2,4% пациенток. Наибольшее число рецидивов в течение 1-го года (20,0±4,3%) было при сочетании миомы матки с

аденомиозом и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия, в этой же подгруппе было наибольшее число рецидивов за 3 года (60,0 ±5,3%).

Из пациенток, перенесших миомэктомию, 123 женщины (34,2±2,5%) планировали беременность. За период наблюдения (24 месяца) беременность наступила у 103 пациенток, что составило 83,7±3,3%. При этом у пациенток с изолированной лейомиомой частота наступления беременности составила 93,8±3,0%, в то время как при сочетании лейомиомы с другими гиперпластическими процессами - 72,9±5,8%, р<0,01.

Проведена оценка влияния индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата на эффективность лечения у 40 пациенток 36-45 лет с сочетанием лейомиомы матки с аденомиозом и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия, которым была выполнена консервативная миомэктомия. У 20 из них хирургическое лечение было дополнено послеоперационным назначением в течение 6 месяцев препаратов индол-3-карбинола по 100 мг 4 раза в день и эпигаллокатехин-3-галлата по 300 мг 4 раза в день. Другим 20 пациенткам проведено только хирургическое лечение.

Всем обследуемым выполнена комплексная оценка состояния про- и антиоксидантной системы до оперативного лечения, через 28 дней и через 6 месяцев после операции. У пациенток получавших комбинированное лечение отмечены статистически значимые изменения содержания в сыворотке крови всех исследуемых показателей в сравнении с исходными. Установлена активация ферментативного звена антиоксидантной системы МОД и ГП, повышение значений интегральных показателей ОАА и АРА, снижение содержания продуктов ПОЛ и МДА. После комбинированного лечения показатели активности антиоксидантной защиты и уровня продуктов ПОЛ статистических различий по сравнению с группой контроля не имели.

В течение 12 месяцев после комбинированного лечения рецидивов заболевания не отмечено. В то же время у 4 из 20 (25%) пациенток, не получавших указанной терапии, через 12 месяцев во время ультразвукового

исследования обнаружены миоматозные узлы, что было расценено как рецидив заболевания.

У 144 пациенток основной группы и 404 группы сравнения для гормональной терапии применялись: прогестагены - норэтистерон (по 10 мг/сут) с 5 по 25 день менструального цикла, линестренол (по 5 мг/сут) с 5 по 25 день менструального цикла, медроксипрогестерон 150 мг внутримышечно 1 раз в две недели; монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в режиме контрацепции; агонисты ГнРГ 1 раз в 28 дней в/м в течение 6 месяцев; внутриматочная система с левоноргестрелом. Выбор вида гормональной терапии зависел от ряда факторов, таких как возраст, репродуктивные планы, соматическое здоровье и т.д.

На фоне проводимой терапии у пациенток основной группы и группы сравнения с аденомиозом в большинстве случаев был получен позитивный клинический эффект. Наиболее высокой эффективность лечения в основной группе и группе сравнения была при применении аГнРГ как при изолированных, так и при сочетанных формах аденомиоза. Улучшение в клиническом течении заболевания наступило у всех больных уже через 3-4 недели от начала лечения. На фоне лечения отмечена аменорея, связанная с атрофией эндометрия, по данным УЗИ, толщина срединного маточного эха на фоне лечения составляла 4-6 мм. У больных с постгеморрагической анемией через 2-3 месяца терапии нормализовались показатели крови, были купированы боли.

При применении других гормональных средств у 45 пациенток из 217 (20,5±2,8%) терапия была прервана в течение первых 6 месяцев в связи с неэффективностью. Из них у 29 проводилась терапия прогестагенами, у 13 — КОК, а у 3 - ВМС ЛНГ. В 31 случае консервативное лечение оказалось неэффективным у пациенток основной группы, что составило 41,9±5,7% и лишь в 14 случаях - 9,8±2,5% у пациенток группы сравнения (р<0,001). В основной группе наибольшее число случаев неэффективности лечения отмечено у больных, имевших сочетание миомы матки, аденомиоза и

гиперпластических процессов эндометрия - 25 случаев из 48 (52,1±7,2%), в сравнении с 6 случаями из 26 (23,1±8,3%) у больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза (р<0,01).

Первичный положительный эффект гормональной терапии прогестагенами был отмечен в 64,6±5,3% случаев, а при использовании монофазных КОК был достоверно выше - 85,1±3,8% (р<0,01).

Обращает на себя внимание тот факт, что эффективность использования как прогестагенов, так и комбинированных оральных контрацептивов при изолированном аденомиозе была относительно высокой и практически одинаковой. Менее эффективным лечение прогестагенами в сравнении с монофазными КОК было в основной группе при сочетанных гиперпластических заболеваниях матки.

При применении внутриматочной левоноргестрел-выделяющей системы, у 3-х из 31 пациенток основной группы произошла экспульсия спирали, во всех остальных случаях лечение оказалось успешным. Очевидное преимущество ЛИГ ВМС по сравнению с другими гормональными средствами определяется высокой эффективностью в сочетании с большей длительностью лечения и отсутствием значимых побочных эффектов.

В подгруппе с изолированной гиперплазией эндометрия 38 пациенткам 36-45 лет была выполнена электродеструкция эндометрия, остальным 188 пациенткам проводилась гормональная терапия. Эффективность гормонального лечения оценивали по купированию клинических проявлений заболевания и нормализации толщины эндометрия по данным УЗИ. У 164 из 188 пациенток (87,2±2,4%) гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия была эффективной, в то время как у больных с мультифокальными пролиферативными процессами (сочетание миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия) лечение было успешным у 23 пациенток из 48 (47,9±7,2%); р<0,001.

В процессе исследования была проведена оценка эффективности гистероскопической аблации эндометрия при лечении сочетанных

гиперпластических процессов матки у женщин 36-45 лет. Результаты лечения оценивали через 6-12 месяцев после операции и считались успешными при развитии стойкой аменореи. Сохранение функционирующего эндометрия в полости матки определяли как возможный фактор рецидива гиперплазии эндометрия. Выделения, связанные с сохранившимися очагами аденомиоза, также указывали на нерадикалыюсть операции.

Гистероскопическая аблация эндометрия была наиболее эффективна в лечении изолированных гиперпластических процессов эндометрия. В подгруппе В лечение было успешным в 77,8% случаев, а число явных неудач, потребовавших гистерэктомии на уровне 5,6%. При сочетании доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия с лейомиомой матки эффективность лечения была на уровне 54,5%, отсутствие эффекта наблюдалось в 36,4%, гистерэктомия потребовалась в 27,3% случаев. При сочетании гиперплазии эндометрия с лейомиомой матки и аденомиозом успех был достигнут только у одной из девяти пациенток, частота неудач составила 78,9%. Этим пациенткам потребовалось выполпение гистерэктомии (табл. 7).

Таблица 7

Эффективность гистероскопической аблации эндометрия при лечении изолированных доброкачественных гиперпластических процессов

эндометрия и в сочетаниях с заболеваниями миометрия, (М±ш, %)

Всего Доброкачественные гиперпластические процессы эндометрия р

изолированные п=18 в сочетании с лейомиомой матки п—11 II в сочетании с лейомиомой матки и аденомиозом п=9 III

Стойкая аменорея 14 77,8±9,8 6 54,5±15,0 1 11,1±10,5 Рпп<0,001 Р п-ш<0,05

Гипоменорея 2 11,1±7,4 2 18,2±11,6 1 11,1±10,5

Сохранение менометроррагии и/или болевого синдрома 1 5,6±5,4 3 27,3±13,4 7 78,9±13,9 Р1-ш<0,001 Рп- га<0,01

ВЫВОДЫ

1. В структуре доброкачественных пролифератнвных заболеваний эндо- и миометрия у больных репродуктивного возраста преобладают лейомиомы матки (57,5%). Среди сочетанных форм патологии тела матки случаи одновременного развития лейомиомы матки с аденомиозом составляют 23,2%, лейомиомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия -38,1%, а лейомиомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия - 38,7%.

2. Больные с сочетанными доброкачественными гиперпластическими процессами матки в отличие от женщин с солитарными формами заболевания достоверно чаще имеют ожирение, заболевания сердечнососудистой системы, органов желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы.

3. Особенностями клинического течения сочетанных пролифератнвных заболеваний матки в отличие от солитарных являются: достоверно более высокая частота болевого синдрома (48,7% и 24,4%, р<0,001) и его интенсивность (выше 7 баллов по визуально-аналоговой шкале у 15,7% при сочетанных и у 7,7% при солитарных формах заболеваний матки; р<0,01). У больных с сочетанными гиперпластическими заболеваниями эндо- и миометрия достоверно чаще, чем при изолированных наблюдаются маточные кровотечения (66,2% и 47,9%, р<0,001), приводящие к анемии (55,5% и 38,2%, р<0,001), в том числе тяжелой степени (18,8% и 4,9%, р<0,001).

4. Фиброзно-кистозную болезнь молочных желез имеют 78% больных с сочетанными пролиферативными заболеваниями матки, что достоверно отличается от показателей в группе с солитарными гиперпластическими процессами матки - 42% (р<0,001). Наибольшая частота фиброзно-кистозной болезни молочных желез (90%) отмечена в группе пациенток с сочетанием лейомиомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия. Особенностью фиброзно-кистозной болезни молочных желез у пациенток с сочетанными гиперпластическими процессами матки является преобладание ее пролифератнвных форм (53%) по сравнению с пациентками, имеющими

изолированные гиперпластические заболевания матки (13%), р<0,001. Показатель относительного риска развития рака молочной железы, рассчитанный на 5 лет по модели Гейла, у пациенток 36-45 лет с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия составляет 0,97±0,08, что достоверно выше, чем у пациенток с изолированными гиперпластическими процессами матки 0,72±0,07 (р<0,05) и женщин группы контроля 0,52±0,06 (р<0,001) того же возраста.

5. Сочетанные формы доброкачественных пролиферативных заболеваний матки в репродуктивном возрасте чаще, чем солитарные, развиваются на фоне овариалыюй недостаточности. Гормональная недостаточность яичников выявлена у каждой второй пациентки репродуктивного возраста с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия, и лишь у каждой третьей с солитарными процессами. Ановуляция наблюдается у 19% обследованных больных с сочетанными и у 15% - с изолированными формами гиперпластических процессов матки; недостаточность лютеиновой фазы — соответственно у 27% и 14% больных.

6. Морфофункциональные особенности интактного миометрия при развитии сочетанных гиперпластических процессов матки по сравнению с интактным миометрием при солитарной миоме матки характеризуются:

а) достоверно более высоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогенов -132,5±23,3 у.е. и 86,3±12,5 у.е. (р<0,01; и=30,5), и сниженным уровнем экспрессии рецепторов прогестерона — 52,1±15,3 у.е. и 120,4±18,7 у.е. (р<0,05; и=41);

б) более высокой экспрессией факторов роста эндотелия сосудов УЕОГ, оптическая плотность экспрессии составила 1,34±0,13 у.е. и 0,85±0,11 у.е. соответственно (р<0,05);

в) достоверным усилением экспрессии матриксной металлопротеиназы ММР9 - относительная площадь экспрессии 4,76±0,42% и 2,23±0,19; оптическая плотность 3,51±0,33 у.е. и 1,17±0,23 у.е. соответственно (р<0,05).

7. У здоровых женщин старше 35 лет уменьшается возможность инактивации свободных радикалов, что находит отражение в достоверном снижении антирадикальной и общей антиоксидантной активности в крови, снижении активности ферментативного звена антирадикальной защиты, уровня нитритов и экскреции мелатонина, результатом этих изменений является повышение содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов.

8. Развитие солитарных гиперпластических процессов матки у женщин репродуктивного возраста сопровождается сбалансированной активацией антиоксидантной и антирадикальной систем, в результате чего показатели свободнорадикального окисления крови сохраняются в пределах возрастных значений. При сочетаниях миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия отмечаются признаки срыва компенсаторных возможностей антирадикальной и антиоксидантной защиты, что сопровождается накоплением в крови продуктов оксидативного стресса.

9. В интактном миометрии у пациенток с сочетанием лейомиомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия происходит накопление недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов. Повышенный уровень свободных радикалов в интактном миометрии может служить фактором, определяющим рецидивы гиперпластических процессов матки после удаления очагов пролиферации.

10. Применение агонистов ГнРГ эффективно устраняет болевой синдром и способствует развитию аменореи как при изолированной лейомиоме матки, так и при ее сочетании с другими гиперпластическими процессами матки. Через 4 месяца терапии агонистами ГнРГ объем матки при солитарной лейомиоме уменьшается от исходного на 23%, что достоверно больше, чем при сочетании лейомиомы с аденомиозом (13%, р<0,05), и при сочетании лейомиомы матки с аденомиозом и доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия (11%, р<0,01). Высокая эффективность левоноргестрел-выделяющей внутриматочной системы в устранении болевого синдрома и маточных кровотечений не зависит от

наличия у пациентки одного или нескольких гиперпластических процессов матки и сравнима с эффективностью агонистов ГнРГ.

11. Положительные результаты гистероскопической аблации эндометрия по устранению клинических проявлений гиперпластических процессов эндометрия и отсутствию их рецидива в течение 12 месяцев у женщин старшего репродуктивного возраста были достигнуты в 78% при изолированных гиперпластических процессах эндометрия, при их сочетании с лейомиомой матки - в 55%. При сочетании гиперпластических процессов эндометрия, лейомиомы матки и аденомиоза положительный результат лечения имел место только в 11 % случаев, а частота рецидивов составила 80%.

12. При хирургическом лечении больных с лейомиомой матки в репродуктивном возрасте в большинстве случаев (81%) выполнялись органосохраняющие операции, в 94% - эндовидеохирургическим (лапароскопическим или гистероскопическим) доступом. Частота восстановления репродуктивной функции после перенесенной миомэктомии при наличии изолированной лейомиомы матки была достоверно выше (94%), чем при сочетании с другими пролиферативными заболеваниями матки (73%).

13. Частота рецидивов лейомиомы матки после органосохраняющего хирургического лечения составила 39%. При изолированной лейомиоме матки в течение трех лет после миомэктомии рецидивы имели 16% больных, при сочетании лейомиомы матки с аденомиозом - 41%, с гиперпластическими процессами эндометрия - 44%, а при сочетании всех трех заболеваний 60% больных.

14. После миомэктомии у больных с сочетанными гиперпластическими процессами матки в крови сохраняются изменения показателей про- и антиоксидантной систем, что может быть фактором инициирующим рецидивы лейомиомы у каждой пятой больной в течение первого года наблюдения. При использовании в послеоперационном периоде препаратов индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата, установлена активация

ферментативного звена антиоксидантной системы (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), повышение значений интегральных показателей общей антиоксидантной и антирадикальной активности, снижение содержания продуктов перекисного окисления липидов в крови, а также отсутствие рецидивов заболевания в течение 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичная профилактика доброкачественных пролиферативных заболеваний матки должна включать нормализацию образа жизни, поддержание оптимальной массы тела, раннее выявление и адекватную терапию заболеваний сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы, реализацию репродуктивной функции.

2. У больных репродуктивного возраста с лейомиомой матки целесообразно обследование для выявления других гиперпластических процессов эндо- и миометрия.

3. При развитии доброкачественных пролиферативных заболеваний матки, особенно сочетанных форм, обязательным является обследование состояния молочных желез, при выявлении объемных образований железы -выполнение пункционной биопсии.

4. Комплексное обследование пациенток с солитарными гиперпластическими процессами матки в репродуктивном возрасте должно включать оценку состояния про- и антиоксидантной систем. Наиболее информативными тестами для этого являются определяемые в крови интегральные показатели ОАА, АРА и ПОЛ. Одно из направлений профилактики множественности гиперпластических процессов заболеваний матки и их рецидивов - применение у женщин старше 36 лет препаратов с антиоксидантной активностью.

5. При лечении изолированных форм доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия матки у пациенток репродуктивного возраста целесообразно применять комбинированные эстроген-гестагенные препараты и прогестагены, при сочетанных формах в

терапии гиперпластических процессов эндометрия наиболее эффективны агонисты ГнРГ, а так же левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система.

6. Случаи сочетаний лейомиомы матки с аденомиозом, а так же лейомиомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия следует рассматривать как относительные противопоказания к консервативной миомэктомии в связи с высокой частотой рецидивов.

7. Органосохраняющие операции больным репродуктивного возраста с доброкачественными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия показаны при изолированной лейомиоме матки, нереализованной репродуктивной функции.

8. Выбор гистероскопической аблации как метода лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин старшего репродуктивного возраста рекомендуется при их изолированном развитии или при сочетании с миомой матки. Сочетание гиперпластических процессов эндометрия с аденомиозом следует отнести к абсолютным противопоказаниям к гистероскопической аблации эндометрия.

9. Больным с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия при выполнении органосохраняющих операций в послеоперационном периоде показано назначение препаратов с антиоксидантной активностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Внутриматочное применение левоноргестрела у женщин с сочетанными гипернластическнмн процессами эндо- и миометрия / Э.Н.Попов, М.А. Тарасова, Ю.А. Дегтярева, В.А. Халперн // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -№4. — С 63-68.

2. Гистероскопия: методические рекомендации для студентов медицинских вузов / Э.Н. Попов, Э.К. Айламазян, Т.А. Айвазян, Л.А. Александрова [и др.]; ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 1995. - 21 с.

3. Клинико-патогенетическое обоснование комбинированного лечения гнперпластических процессов матки / Э.Н. Попов, Т.И. Опарина, М.Г. Степанов, В.М. Прокопенко// Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. - T.LIX, №4. -С.71-75.

4. Лечение гиперпластических процессов эндометрия методом электродеструкции / Э.Н.Попов, Л.А.Александрова, Т.А.Айвазян, В.Г. Яковлев // Современная многопрофильная клиническая больница, проблемы и перспективы: сб. науч. работ к 125-летию больницы Святого Великомученика Георгия. - СПб.,1995. - С. 116-117.

5. Методология дифференциальной диагностики и лечения гениталыюго эндометриоза: методические рекомендации для студентов медицинских вузов/ Попов Э.Н., Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Коган И.Ю. [и др.]; ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 2005. - 20 с.

6. Опыт применения электродеструкции эндометрия у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / Э.Н.Попов, Л.А. Александрова, T.A. Айвазян, В.Г.Яковлев // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы XXV научной сессии НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН / ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 1996. - С. 174-176.

7. Особенности секреции мелатонина у женщин с доброкачественными гпперпластическими процессами матки / Э.Н. Попов, A.B. Арутюнян, Т.И. Опарина, М.Г. Степанов // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии.-2012. — №4(40) С.103-107.

8. Попов, Э.Н. Клинический эффект сочетанного использования волновых энергий в эндоскопической хирургии / Э.Н.Попов, Н.Н Волков, Д.А. Ниаури // Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве / ред. В .И. Кулаков, Л.В. Адамян. - М.: Пантори, 2002. - С. 413-414

9. Попов, Э.Н. Гистероскопическая резекция эндометрия электрохирургическим путем при ациклических кровотечения у больных в пре- и постменопаузе / Э.Н.Попов, Т.А.Айвазян // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы

XXIV научной сессии НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН / ред. Э.К. Айламазян. -СПб. ,1995.-С. 15-16.

10. Попов, Э.Н. Опыт лечения миомы матки с целью восстановления репродуктивной функции / Э.Н. Попов, Д.Б. Фридман// Медицина XXI век. -2009. - №4. - С.95-98.

11. Попов, Э.Н. Опыт применения деструкции базального слоя эндометрия в лечении гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста /Э.Н.Попов, Т.А.Айвазян, В.Г.Яковлев //Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины: материалы XXIII научной сессии НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН / ред. Э.К. Айламазян. - СПб., 1994. - С. 238-240.

12. Попов, Э.Н. Опыт применения электродеструкции эндометрия для лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста / Э.Н. Попов // Акушерство н гинекология. - 1996. - N 5. - С.41-43.

13. Попов, Э.Н. Особенности фиброзно-кистознои болезни молочной железы у женщин с гиперпластическими процессами матки/ Э.Н. Попов, И.ГО. Коган, E.H. Байлюк // Журнал акушерства и женских болезней. -2012. - №1. - С. 68-72.

14. Попов, Э.Н. Оценка состояния свободнорадикальных метаболических реакций при сочетанных гиперпластических процессах органов репродуктивной системы женщин /Э.Н. Попов, С.В.Чепур, Д.А. Ниаури // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - T.LIV, спецвыпуск. - С.38

15. Попов, Э.Н. Патогенетически ориентированная эндоскопня в лечении гиперпластических процессов эндометрия / Э.Н. Попов, Д.А. Ннаури // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - T.L, N 3. -С.44-46.

16. Попов, Э.Н. Показатели свободнорадикального окисления в крови и тканях при миоме матки / Э.Н. Попов, С.М. Психомахова, В.Г. Яковлев// Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. LVII, вып. 5. - С.125.

17. Попов, Э.Н. Показатели свободнорадикальных метаболических реакций в плазме крови у женщин с множественными синхронными гиперпластическими процессами матки / Э.Н.Попов, Р.Г. Гвасалия, Д.А. Ниаури //Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. - 2009.

- №1(25), прилож.2. - С.684-685.

18. Попов, Э.Н. Применение электродеструкции эндометрия при ациклических кровотечениях в пре- и постменопаузе / Э.Н.Попов, Т.А.Айвазян // Проблемы эндоскопии в гинекологии: тез. 2-ой Российской научно-практической конференции гинекологов-эндоскопистов. - М., 1995.

- С.100-102.

19. Попов, Э.Н. Процессы свободнорадикального окисления при гиперпластических заболеваниях матки / Э.Н.Попов, В.М.Прокопенко, Т.И. Опарина // Материалы регионального научного форума «Мать и дитя».

- Саратов, 2009. - С. 217-218.

20. Попов, Э.Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе гиперпластических заболеваний матки / Э.Н.Попов, A.B. Арутюняи, Е.А. Безрукова// Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - T.LIX, №3. - С.92-96.

21. Попов, Э.Н. Участие свободно-радикальных процессов в возможных механизмах развития сочетанных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин / Э.Н. Попов, Д.А. Ниаури, С.В.Чепур // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. -T.LIV, N 2. - С.31-35.

22. Попов, Э.Н. Электрохирургическое лечение больных с гиперпластическими процессами эндометрия/ Э.Н. Попов, Т.А. Айвазян// Актуальные направления современной гинекологии: пленум межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН и Всероссийская научная конференция. -М., 1995. - С. 31-32

23. Попов, Э.Н. Эффективность трансдермального прогестерона при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желез / Э.Н. Попов,

E.B. Мусина, И.Ю. Коган // Журнал акушерства и женских болезней. -2011.-№5.-С. 72-76.

24. Реабилитация репродуктивной функции женщин после внутриматочной хирургии по поводу миомы матки/ Э.Н. Попов, H.H. Волков, Д.А. Ниаури, JI.X. Джемлиханова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - T.LIV, спецвыпуск. - С.93.

25. Секреция мелатонина у женщин с множественными гиперпластическими заболеваниями матки / Э.Н.Попов, В.М. Прокопенко, Т.Н. Опарина Т.И., М.Г.Степанов // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. -С.388-339.

26. Состояние про- и антиоксидантной системы у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами матки / Э.Н. Попов,

A.B. Арутюнян, Р.Г. Гвасалня, Д.А. Ниаури, М.А. Тарасова //Журнал акушерства и женских болезней. - 2009 . - Т.58, N3. — С. 62-65.

27. Электродеструкция эндометрия при его гиперплазии у женщин пременопаузального периода / Э.Н.Попов, JI.A. Александрова, Т.А. Айвазян,

B.Г.Яковлев //60 лет содружества СПбГУ им. акад. И.П. Павлова и больницы Св. Георгия: Сборник работ. - СПб., 1998. - С.88-89.

28. Free radical reactions in the development of combined hyperplastic processes in female reproductive system organs/ E.N.Popov, S.V. Chepur, D.A. Niauri, E.N. Bayliuk, L.K Dzhemlikhanova, K.P.Charitonov // III World Congress on Immunopathology and Respiratory Allergy. Pattaya. -2005. - P. 238239.

Подписано в печать « 02» апреля 2014 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ № 4483

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.