Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Комплексное лечение хронического гепатита с применением антагонистов кальция и рибоксина

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

На правах рукопису

САРАПУК ігор Володимирович

КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ АНАТАГОНІСТІВ КАЛЬЦІЮ ТА РИБОКСИНУ

14.01.02 - Внутрішні хаороби

А ВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 1996

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківській медичній академії.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Нейко Василь Євгенович

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дума Зеновій Васильович доктор медичних наук, професор Дутка Роман Ярославович

(Іроиідна установа:

, ' Національний медичний університет

їм. Акад. О.О.Богомольця

Захирт дисертації відбудеться "3_" березня 1996 р.

о /І*" гоц, на засіданні спеціалізованої вченої ради К.09.01 01 при Івано-Франківській медичній академії (284000, м. Івано-Франківськ., вул. Галицька. 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці І£ЖО-Франківськсі медичної академії (284000, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий ___________

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук

І.Ю Головач

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ. Хронічний гепатит (ХГ) є однією із складник проблем сучасної, гастроентерології (Логинов А.С., 1991; Рисс Е.А. ,Фищзон-Рысс Ю.И. ,1991; Hadzic N..

Dubrovcic О.,1988; Alexander G.J.H.,1990). За даними B003 (1994), на ХГ страждає 2,1% населення Землі. Частота хронічних захворювань печінки, з тому числі і ХГ, за останні 10 років на планеті подвоїлася. Найбільш поширеним е ХГ асоційований з вірусом гепатиту В (Логинов А.С., блок Ю.Е.,1987; Подымова С.Д.,1991; Федорченко С.В.,1991; Williams A.L.B., Hoofniagle J.H.,1988), Щорічно в цілому світі гострим вірусним гепатитом В хворіють більше 2 нлн. людей (Deinhardt F., 1992). 10-15% цієї недуги переходить у хронічну хворобу печінки (Герасун 5.А.,1993). Поряд з вірусом гепатиту В на розвиток хронічних уражень печінки мають великий вплив віруси гепатиту D і С (Alther Н.J.,1965; Aristegu F.J., 1989).

Тим часом сучасні уяви про тонкі патогенетичні механізми розвитку патологічних процесів ХГ і раціональні схеми їх лікування явно неповні і місцями суперечливі, а в теоретичному і практичному відношенні важливо виявлення ранніх пато генетичних механізмів, знання яких допомогло б встановити сутність патологічного процесу (Блюгєр А.Ф., Майоре А.Я., 1980; Логинов А.С., Натюшин 5.Н.,1990). В цьому плані перспективним е вивчення оксидазно-антиоксидактної системи, стану внутріиіньопечінкового кровообігу, функціональної здатності гепатоцитів (Радбиль О.С.,1988; Parks D.A., Granger D.N., 1988). .

На сьогодні запропоновано чимало лікувальних схем для терапії ХГ. Проте, жодна з них не дозволяє добитися повного

видужання хворих на це захворювання. Окрім того, багато лікарських препаратів, які використовують для лікування ХГ, можуть викликати досить серйозні ускладнення.На даному етапі акгуальнос залишається проблема поауку нових фармакологічних середників та непізнаних властивостей відомих препаратів, які б поєднали в собі декілька важливих лікувальних ефектів (Schmutzer W.,1989; Wiltrout R., 1990).Серед таких препаратів у терапевтичній практиці останніх років все ширше використовуються групи антагоністів кальцію і фізіологічних метаболітів обмінних процесів.

Препарати першої групи допомагають провести корекцію генсдинамічних зрушень, а також проявляють антирадикальну дію (Пашковская Н.Е., Шнайвайс В.Б..1956; Ищенко N.H., Шкробот С.И.,1990; Ярема Н.И.;1992).

Представником другої групи препаратів є рибоксин. Він стимулює окисно-відновні процеси, підвищує енергетичний баланс клітин, приймає участь в синтезі білка та ьуклеотидів, підвищує антиоксидантний потенціал крові (Дунаев В.В. и co-авт., 1989; Рудык Б. И. и соавт., 1989). Даних про комплексне застосування цих препаратів при лікуванні хворих на ХГ в літературі ми не зустріли.

КЕТОЮ РОБОТИ є вивчення ефективності комплексної терапії із застосуванням антагоністів кальцію і рибоксину при лікуванні хронічного реактивного, персистуючого і активного гепатитів. .

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні ЗАВДАННЯ:

1. Розробити адекватні комплекси методик для вивчення вільнорадикальних процесів, активності систем антиоксидант-

ного захисту, ві'утрішньопечінковоі гемодинпміки, стану клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гепатит. ,

2. ДослідЦти можливості корекції порушень перекисного окислення ліпідів, антиоксидантних систем, внутрішньо-печінкового кровообігу, клітинного та гуморального імунітету у хворих з хронічним гепатитом при використанні комплексної терапії із застосуванням антагоністів кальцію та рибоксину.

3. Вивчити вплив антагоністів кальцію, рибоксину і їх поєднання на цитогенетичні показники інтерфазних ядер соматичних клітин при хронічному персистуючому гепатиті.

4. Розробити і запропонувати для практичної охорони здоров'я.оптимальні варіанти диференційованої патогенетичної терапії з використанням антагоністів кальцію та рибоксину в комплексному лікуванні хворих з різними формами ХГ.

НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше дана комплексна біофізико-хімічна оцінка стану перекисного окислення ліпідів, активності антиоксидантних систем, порушень внутрішньслечінко-вого кровообігу, клітинного та гуморального імунітету у хворих з різними формами хронічного гепатиту.

Встановлений вплив антагоністів кальцію на зменшення проникливості мембран гепатоцитів у хворих хронічним гепатитом.

Виявлено зміни цитогенотипних показників інтерфазних ядер соматичних клітин у хворих на хронічний переметуючий гепатит під впливом антагоністів кальцію і рибоксину та їх поєднанням. .

Розроблена та апробована комплексна терапія хронічного гепатиту із застосуванням антагоністів кальцію і рибоксину.

ОСОБИСТА УЧАСТЬ АВТОРА в отриманих наукових даних, висвітлених в роботі. Дисертація є особистою роботою автора. Дпя вирішення поставлених задач, автор оволодів мет дикани хемілюмінесцентного дослідження сироватки крові, реогепатографією, визначення цитсгенетичних показників інте-рфазних ядор соматичних клітин. . >

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ. Запропонований комплекс біофізико-хімічнмх та інструментальних досліджень дозволяє виявити та проаналізувати зрушення в основних ланках патогенетичного ланцюга ХГ, що допомагає підібрати адекватну терапію та контролював™ її ефективність. Цей комплекс методик може використовуватися як в науковій, так і в лікувальній роботі.

' Встановлені закономірні зміни цитогенетичнкх показників іктерфазних ядер соматичних клітин при хронічному переметуючому гепатиті (ХЇІГ) в залежності від проведеної терапії можна використовувати як критерії ефективності лікування.

Вперше успішна апробовані і впроваджені у практику лікування ХГ нові медикаментозні комплекси,^ які включають антагоністи кальцію і рибоксин, що дозволяє швидше досягти клінічної ремісії недуги і покращати медичну реабілітацію, ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ РОБОТИ, ЦО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ:

1. Значення активації процесів перекисного окислення ліпідів, зниження антиоксидантного захисту, порушення вну-трішньопечінкової гемодинаміки, зміни клітинного та гуморального імунітету у патогенезі хронічного гепатиту. 8ира-жечість порушень в цих системах залежить від форми хронічного гепатиту.

2. Доцільність застосування антагоністів кальцію і рибоксину у хворим хронічним гепатитом і ступінь корекції порушень оксидазно-антиоксидантної системи, внутрішньопечін-кового кровообігу, клітинного та гуморального імунітету, а також гепатопротекторний ефект цих лікувальних комплексів.

3. Ефективніста медикаментозних комплексів із застосуванням антагоністів кальцію і рибоксину та їх поєднання при різних формах хронічного гепатиту.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Основні положення дисертаційного дослідження викладені на симпозіумі, присвяченому 150-річчю кафедри факультетської терапії УДНУ "Актуальні, питання внутрішньої медицини, медичної етики та виховання" (Київ, 1994);

II Національному Конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 1994); І Конгресі гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 1995), Міжнародному Конгресі молодих вчених-українців, (Івано-Франківськ, 1995);' обласних преривистих курсах гастроентерологів Івано-Франківської області (1995); спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх захворювань, факультетської терапії, госпітальної терапії №1, кафедри терапії факультету післядипломної. освіти (1996).

РЕАЛІЗАЦІЯ РОБОТИ. Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес гастроентерологічних відділень міських лікарень №1 і №2, та обласної клінічної лікарні.

За темою дисертації опубліковано 6 друкованих робіт.

ОБ'ЄМ І СТРУКТУІА ДИСЕРТАЦІЇ. Матеріали дисертації викладено на сторінках 236 машинопису, з них власне текст займає 160 сторінок. Робота складається з вступу, огляду літератури, опису об’єкту і методик досліджень, 6-/ розділів власних досліджень, обговорення результатів і закін-

чємия, висновків, практичних рекомендацій і вказівника літератури. Дисертація містить 58 таблиць, 25 малюнків, ілюстрована виписками з історій хвороб. Вказівник літератури в:<лючає 249 джерел, з них 93 - іноземних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ. .

КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ. Обстежено 136 хворих на хронічний гепатит (із них 49 - з хронічним реактивним гепатиток (ХРГ); 28-з хронічним активним гепатитом (ХАГ); 59 - з ХПГ) і 36 практично здорових донорів, які складали контрольну групу для порівняння біофізико-хіміччих показників. Серед обстежених хворих було 103 чоловіки (75,7%) і 33 жінки (24,3%). їх вік коливався від 18 до 72 років і в середньому складав 38,5 років. Тривалість захворювання коливалася від б місяців до 20 років.

Для ХРГ основними причинами виникнення були: хронічний холецистит у 46,9%, хронічний панкреатит - 24,4%, виразкова хвороба і постхолецистектонічний синдром - по 10,2%, хронічний коліт - 6,ЇЙ, хронічний гастрит - 2,2%. Етіологічними факторами ХПГ були: хронізація гострих вірусних гепатитів А,В,С,0 - в 83,2%, токсико-алергічний фактор в 13,5%, інші причини (лептоспіроз, амебіаз/- 3,3%. Для ХАГ основним етіологічним фактором теж була хронізація гострих вірусних гепатитів В і 0 - в 75,0%. Токсико-алергічна етіологія ХАГ зустрічалася у 25,0% випадків. Вірусна етіологія хронічних гепатитів була підтверджена визначенням імунологічних маркерів вірусів гепатиту (радіоімунними методом) у 70,0% при ХПГ і у 95,214 при ХАГ. Токсико-алергічне пораження печінки у всіх хворих було лов' язане з певними професійними

шкідливостями, і діагноз був підтверджений в Криворізькому НДІ гігієни праці.

МЕТОДИ ДОСЛЩЕННЯ.

Поряд з клінічними показниками визнали вміст білірубіну (Jendrassik, 1937) та загального, холестерину (Пса

S., 1962), активністо амінотрансфераз (А.С. Ласхина, 1969), вміст загального білка і білкових фракцій - методом електрофорезу на папері (А.Е. Гурвич, 1955) в сироватці крові.

Для з'ясування стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) проводилося хемілюмінесцентне дослідження сироватки крові (Оархутдннсв P.P., 1984; Мащакевич И.И,, 1986). Рівні активності церулоплазміну (ЦП) і насиченості трансфертну (ТФ) залізом сироватки крові визначали за методикою Г.О. Бабенка (1968). Стан внутріиіньопечінкового кровообігу вивчали шляхом аналізу показників реогепатограм (А.С. Логинов, Ю.Г. Пушкарь, 1962). w

Стан клітинного імунітету з'ясовували по вмісту у периферичній крові Т-, В-.О-.О-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супре-сорів (N. Merries. 1974; S. Limatibul,1978). Стан гуморального імунітету оцінювали по вмісту імуноглобулінів класів А, G, М у сироватці крові (Mancini Gfr al. 1965).

З метою встановлення змін .'функціонального стану геному при ХПГ під впливом, лікування проведений, аналіз інтерфазних ядер соматичних клітин слизової _оболонки порожнини рота (Ганина К.П., 1980; Челидзе П.В., 1983).

Статистичні дані оброблені на мікрокалькуляторі "Элек-троника-МК-52", користуючись статистичними програмами С.Л. Кузнецова і співавт. (1987).

ИЕТОДИ ЛІКУВАННЯ.

Хворих було розподілено на А групи. Хворі І групи (п~42) отримували базову терапію. II групу (п=30) складали особи, що отримували поряд з базовою терапією анатагоністи кальцію (ніфєдипін в дозі 60 мг на добу, або верапаміл в дозі 120 мг на добу). III група - це пацієнти (п=30), які отримували на фоні базової терапії рибоксин в дозі 600 мг на добу орально. Хворі IV групи (п-34) поряд з базовою терапією отримували і антагоністи кальцію і рибоксин.

Характер базової терапії визначався в залежності від форми ХГ. Для ХРГ базово» терапією було лікування основного захворювання (хронічний холецистит, хронічний панкреатит). ГІри ХПГ базова терапія включала: дієту (стіл N5 по Певзнеру), вітаміни В-,, В6> глюкозу, ліпоєву кислоту. В комплекс базової терапії ХАГ, крім вище названих препаратів входили глюкокортикоїди. Преднізолон таким хворим призначали в дозі 30-40 мг на добу. Зниження дози препарату починали при покращанні клінічного стану і лабораторних показників. Тривалість лікування складала 17-20 длів.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛЩЕННЯ ТА ,ІХ ОБГОВОРЕННЯ.

При порівнянні ефективності випробуваних лікувальних комплексів встановлено, що регресія основних клінічних проявів при всіх формах ХГ найбільш виражено відбувається при використанні комплексного поєднання антагоністів кальцію і рибоксину. . ;

Зокрема, це яскраво відображено на прикладі регресії больового синдрому, який до лікування зустрічався в 90-100% випадків, а після лікування при ХРГ в б%, при ХПГ - в жодному випадку, при ХАГ - в 12%. Аналогічно відмічена динаміка

встено-вегетативиого синдрому, • диспєптичних розладів, розмірів печінки.

Рівень загального, прямого і непрямого білірубіну

змінювався з залежності від використаного лікувального комплексу. Найсуттєвіше це відображено при ХАГ. Включення до лікування антагоністів кальцію веде.до більш вираженого зниження прямого білірубіну (з (44,7+3,7) мкноль/л до (ЗО,1±

0,6) мкмоль/л; р<0,02). А приєднання рибоксину до базової

терапії суттєво вплинуло на рівень непрямого білірубіну

(зниження з (41,6+6,4) мкмоль/л до (13,4+1,3) мкмоль/л;

р<0,02). Тоді як поєднання цих обидвох препаратів веде до зниження як прямого так і непрямого білірубіну (з (32,9±4,5) нк.моль/л до (17,6+1,5) мкмоль/л; р<0,05).

Базова терапія має найбільш виражений вплив на рівень загального холестерину в сироватці крові у хворих з ХАГ, знижуючи його на 17,9% (р<0,01). У II і III групах спостереження проявляється тенденція до зниження цього показника по відношенню до величини І групи, але межі вірогідності досягнуто не було (р>0,25), а в IV групі спостереження вміст загального холестерину в сироватці знизився при ХРГ на 13,1%, при ХПГ на 19,396 і досяг рівня контрольних величин. При всіх формах ХГ було підвищення активності амінотрансфераз. У хворих з ХАГ активність АсАТ і АлАТ зросла відповідно в 3,5 (р<0,001) і 3,1 (р<0,001) раза. При„ ХПГ ці показники

збільшуються в 1,9 раз (р<0,001) і 1,8 (р<0,001) раза, при ХРГ - в 2,0 (р<0,001) і 1,8 (р<0,001) раза, базова терапія знижує рівень АлАТ у хворих з ХАГ на 37,696 (р<0,05), з ХЛГ -на 22,6% (р<0,01), а з ХРГ - на 20,3% (р<0,05). Активність АсАТ на фоні даного лікування достовірно змінилася тільки

при ХАГ - на 41,5% (р<0,05). В II групі спостереження активність АпАТ зменшилася у хворих з ХАГ на 49,4% (р<0,05), з ХПГ - на 39,6% (р<0,001), з ХРГ - на 40,5% (р<0,002). Відповідно активність АсАТ знизилася при ХАГ - на 46,4% (р<0,05), при ХПГ - на 41,5% (р;0,001), при ХРГ - на 41,1* (р<0,01). В III групі спостереження активність АлАТ зменшилася у хворих з. ХАГ на 46,4% (р<0,01), з ХПГ - на 36,5% (р<0,002), з ХРГ - на 33,4% (р<0,02). Відповідно активність АсАТ знизилася при ХАГ на 48,2% (р<0,05), при ХПГ - на 33,4% (р<0,02). при ХРГ на 35,7% (р<0,02). При використанні IV лікувального комплексу активність АлАТ зменшилася у хворих з ХАГ на 56,8% (р<0,002), з ХПГ - на 45,2% (р<0,001), з ХРГ -на 50,0% (р<0,002). Активність АсАТ знизилася при ХАГ на 53,5% (р<0,02), при ХПГ - на 60,0% (р<0,001), при ХРГ - на 55,7% (р<0,001). При цьому слід зазначити, що активність амінотрансфераз у хворих з ХРГ і ХПГ досягла величини групи здорових осіб. Із наведених результатів видно, 1150 активність амінотрансфераз найсуттєвіше знижується в II та IV групах спостереження, тобто там де хворі отримували антагоністи кальцію. Якщо врахувати, що активність амінотрансфераз відображає проникливість мембран гепатоцитів (Л.Т. Малая, В.И. Волков, 1978), то отримані нами дані дозволяють розглядати як позитивний вплив антагоністів кальцію саме на стабілізацію проникливості мембран печінкових клітин.

Найбільш виражено позитивно змінюються показники білкового обміну в III і IV групах спостереження. Це видно на прикладі динаміки кількості загального білка в сироватці крові. В III групі даний показник наблизився до норми при всіх формах ХГ (ХРГ - (73,2±1,7) г/л; ХПГ - (73,4±1,4) г/л;

ХАГ - (74,2+2,2) г/л; проти (72,0±1,0) г/л в контролі). В IV групі загальний білок в сироватці крові набуз значень контрольних. величин. Рівень альбумінів в III і IV групах спостереження досяг показників здорових осіб при ХРГ і ХПГ, а при ХАГ максимально наблизився до них, (55,5+1,2)% проти (57,2+0,5)% в контролі. Рівень гама-глобулінів при ХРГ в усіх групах спостереження нормалізувався. При ХПГ тільки з

III і IV групах, а при ХАГ тільки в IV групі.

Для з'ясування сутності патогенетичних процесів при ХГ було проведено хемілюмінесцентне (ХЛ) дослідження показників стану ПОЛ і АОС. У наших дослідженнях світлосума спонтанного світіння (Бсхл) зросла, в порівнянні з контролем, у хворих з ХРГ на 33,5% (р<0,01), з ХПГ - на 66,3% (р<0,001), з ХАГ -на 127,9% (р<0,001), що свідчить про підвищення ендогенної інтенсивності 'ПОЛ. Амплітуда швидкого спалаху (ЬРо ) підвищилася при ХРГ на 101,7% (р<0,001), при ХПГ - на 96,4% (р<0,001>, при ХАГ на 260% (р<0,001), що вказує на збільшення рівня гідроперекисів в сироватці крові. Про зниження антиоксидантного захисту крові свідчити зростання світлосуни ініційованого світіння (БРе2*) у хворих з ХРГ на 48,1% (р<0,001 >, з ХПГ - на 96,0% (р<0,001), з ХАГ - на 260% (р<0,001) та спадання латентного періоду сповільненого спалаху при ХРГ на 42,2% (р<0.001), при ХПГ - на 53,6% (р<0,001), при ХАГ - на 64,8% (р<0,001). Відзначається також зростання тангенса кута а (їда), що характеризує окислюва-йсть ліпідів, при ХРГ на 37,6% (р<0,001), при ХПГ - в 5,6 зази (р<0,001), при ХАГ - в 9 разів (р<0.001). Під впливом базової терапії спостерігається незначна відсоткова динаміка іараметрів ХЛ у хворих з ХРГ та ХПГ, при ХАГ дана терапія

нас більш суттєвий вплив (р<0,05). Включення до лікування антагоністів кальцію значно знижує Бсхл при всіх формах ХГ. Так, у хворих з ХРГ - на 22,1% (р<0,01), з ХПГ - на 37,1%. (р<0,001), з ХАГ - на 33,6% (р<0,01). Приєднання до базової терапії рибоксину більш виражено знижує БРе2*. Зокрема, при ХРГ - на 32,2% (р<0,001). при ХПГ-на 38,3% (р<0,001), при ХАГ - на 36,7% (р<0,002). Тобто, при всіх формах ХГ зменшення генерації вільних радикалів відбувається, переважно, під дією анатагоністів кальцію, а зростання антиоксидантного захисту сироватки крові під дією рибоксину. При цьому, у хзо-рих з ХРГ ці показники досягають контролю. Поєднане застосування антагоністів кальцію і рибоксину у хворих ХГ найвагоміше інгібує ПОЛ і активізує АОС. У хворих ХРГ як і при ХПГ всі параметри ХЛ, окрім ЬРе2+, після лікування досягають контрольних значень.

Вивчення активності ЦП при ХГ показало, що його активність змінюється в залежності від форми патології. При ХРГ активність ЦП підвищилася до (30,92±0,61) ум.од. (р<0,001>, при ХПГ - до (29,11±0,51) ум.од. (р<0,002) проти (22,75± 1,28) ум.од. а контролі. А у хворих з ХАГ активність ЦП знизилася до (16,34і0,23) ун.од. (р<0,02). Відповідно під впливом лікування даний показник при ХРГ та ХПГ знижувався, а при ХАГ зростав, досягнувши в IV групі спостереження у хворих з ХРГ (25,25±1,01) ум.од. (р<0,02), з ХПГ- (24.49І0.85) ум.од.(р<0,02), з ХАГ - (22,14±0,09) ум.од. (р<0,002). Насиченість ТФ залізом при всіх формах ХГ була знижена (ХРГ - на 24% (р<0,С01); ХПГ - на 27,5% (р<0,001); ХАГ - на 28,5 (р<0,001),на фоні лікування зростала, досягнувши при цьому у

IV групі спостереження при ХРГ та ХПГ контрольних величин.

3 метою визначення глибини судинних порушень при ХГ проведено реогепатографію (РГГ). Про зменшення об'ємного кровообігу й пульсового кроаонаповнення печінки свідчить зменшення реографічного систолічного індексу (РІС) у хворих з ХРГ на 22,6% (р<0.01). з ХПГ - на 42,4% (р<0.001). з ХАГ -на 55,5% (р<0,001). Аналогічні зміни виявлені при аналізі показників амплітуди систолічної, хвилі (Ас). Про підвищення тонусу артеріальних судин печінки свідчить зростання модуля пружності (МП) при ХРГ на 31,2% (р<0,01), при ХПГ - на 54,4% (р<0,001), при ХАГ - на 88% (р<0,0С1). Аналогічно змінився час максимального кроаонаповнення. Порушення із боку венозної системи печінки виявлені тільки при ХПГ та ХАГ. Рео-графічний діастолічний індекс (РІД) відповідно знизився на 33% (р<0,001) та 47,9% (р<0,001).

Базова терапія тільки привела до зростання об’ємного кровообігу з печінці при ХПГ і ХАГ. У хворих II групи спостерігається зниження тонусу артеріальних судин, та покращення умов притоку крові. Так, у хворих з ХРГ нормалізувалися такі показники як МП, РІС, Ас. У хворих з ХПГ РІС збільшується на 61,1% (р<0,001), НП зменшився на 23,3%

(р<0,05). При ХАГ РІС збільшується на 98,7% (р<0,01), .МП

зменшився на 31,7% (р<0,01). Показники венозного відтоку під впливом антагоністів кальцію змінюються недостовірно. У хворих III групи спостереження РІС при ХПГ зріс на 35,1%

(р<0,01), при ХАГ - на 71,4% (р<0,02), а при ХРГ дані недостовірні (р>0,05). МП знизився у хворих з ХРГ на 25,6% (р<0,02), з ХПГ - на 19.1% (р<0,05), з ХАГ - на 18,4%

(р<0,05). Показники, що відображають стан венозного русла печінки, під впливом рибоксину, змінилися несуттєво. В IV

групі спостереження у хворих з ХРГ всі показники РГГ формалізуються і навіть перевищують величини групи здорових осіб. При ХПГ повністю поновлюються параметри РГГ, окрім Ас, . яка максимально наблизилася до контрольних значень, відповідно (0,180+0,01) Ом проти (0,188+0,008) Ом в контролі.

Вивчення показників клітинного і гуморального імунітету у хворих ХГ показало достовірне зниження кількості Т-лімфоцитів та зростання 0-лімфоцитів при всіх формах ХГ (р<0,05). Вміст В- і О-лімфоцитів суттєво змінився в бік зростання В-лімфоцитів і зменншення й-лімфоцитів тільки у хворих ХАГ (р<0,05). Кількість Т-супресорів зменшилася і Т-хелперів збільшилася тільки при ХПГ (р<0,05) та при <ХАГ (р<0,001). Вивчення вмісту інуноглобулінів в сироватці крові показало достовірне підвищення у хворих ХАГ Ідб і ІдН (р<0,001). При ХРГ зріс тільки рівень ІдО (р<0,01). При ХПГ, на фоні тенденції до збільшення кількості Ід усіх класів, ножі достовірності досягнуто не було.

Під впливом лікування . імунна реактивність організму суттєво змінювалася у. хворих з ХАГ піц дією базової терапії, куди входять глюкокортикоїди. .

Приєднання окремо до базової терапії антагоністів кальцію і рибоксину покращувало деякі показники імунітету, але межі достовірності досягнуто не було. І навіть при поєднанні цих препаратів імунологічні зміни відбулися тільки у вигляді зростання кількості Т-лімфоцитів і зменшенні кількості О-лікфоцитів у хворих з ХПГ та ХАГ, на 11,7% і 43,3% (відповідно. р<0,02;р<0,002).

Всі цитогенотичні показники хворих ХПГ достовірно відрізнялися від контрольних величин. Так, індекс хромати-

зації. зменшився на 23%(р<0,002). Статевий хроматин збільшився на 80,9% (р<0,001), що вказує на порушення механізму регуляції реалізації спадкової інформації на клітинному рівні. Достовірне зменшення нуклеолярного індексу на 53,3% (р<0,001) корелює із компактизацією хроматину і свідчить про зниження функціональної активності геному. Важкість порушення останньої підтверджує число патологічно змінених ядер, яке переважає контрольні цифри у 2,1 рази. Під впливом базової терапії всі цитагенетичні показники недостовірно змінилися в бік активації репараційних процесів на клітинному рівні. Включення до лікування антагоністів кальцію привело до зростання індексу хроматизації з (0,75+0,08) відн.од. до (0,88+0,07) відн.од., тобто на 15,7%. Механізм дії антагоністів кальцію на функціональну активність геному можливо полягає в "блокуванні" іонів кальцію. Оскільки, в присутності солей кальцію і магнію, хроматин стає більш структуро-ваним (Збарский И.Б.,1986). Кількість патологічно змінених ядер зменшилася на 24,2% (р<0,05), що можливо зв'язано з стабілізацією клітинних мембран, внаслідок сповільнення процесів ПОЛ. Під впливом рибоксину індекс хроматизації зріс на 29.5% (р<0,05). Кількість клітин із статевим хроматином зменшилася на 42,їй (р<0,01) і практично не відрізняється від контрольних величин. Цілком зрозумілим є зростання нуклеолярного індексу на 58;2% (р<0,05) під дією рибоксину. Цей показник, як відомо збільшується при активації метаболічних процесів в організмі. Основна ж фармакологічна дія рибоксину саме полягає в інтенсифікації окисно-віднозних процесів. Поєднання антагоністів кальцію і рибоксину в одному лікувальному комплексі привело ДО ІСТОТНИХ ЗМІН 8СІХ Ц!1-

тогенетичних показників, і вони значно відрізняються від ве-ч личин хворих, які отримували базову терапію. Індекс хромати-зації зріс на 19,756, кількість статевого хроматину зменшила-*-ся на 19,2%, нуклеолярний індекс зріс на 77,094, індекс патологічно змінених ядер знизився на 21,8%.

Таким чином, результати проведених досліджень показали, що ефективність різних лікувальних комплексів залежить від форми ХГ. Так, для хворих з ХРГ потрібно поєднувати з базовою терапією один з вивчених препаратів в залежності від переважання певних патологічних зрушень. Якщо активується генерація вільних радикалів, порушується гемодинаніка печінки потрібно використовувати антагоністи кальцію. У випадку порушення білково-синтетичної функції, зниження антиоксидантного захисту крові необхідна корегуюча дія рибоксину. Для лікувальної корекції функціональної здатності гепатоцитів при ХПГ найефективнішим е використання комплексу з„рключен-няк антагоністів кальцію і рибоксину. Для хворих а ХАГ базова терапія е основним лікувальним комплексом, але доповнення її антагоністами кальцію і рибоксинон сприяє більш позитивній динаміці клінічних, лабораторних та інструментальних показників. •

ВИСНОВКИ

1.У хворих на ХГ спостерігається активація процесів переписного окислення ліпідів, порушується система антиоксидантного захисту і регіонарний кровообіг, виникають патологічні зміни в клітинному та гуморальному імунітеті. Вираже-ність, глибина та стійкість цих процесів залежить від форми захворювання. .

2.Аналіз параметрів хемілюмінесценції сироватки крові в поєднанні з вивченням активності церулоплазкіну і трансфо-рину, показників реогепатографії, рівня імуноглсбулінів А, Є, М та Т-,В-,0-,0-лімфоцитів, Т-супресорів, Т-хєлперів дозволяє об'єктивно оцінити порушення оксидазно-антиоксидантної системи, ступінь внутрішньопечінкової гемодинамічної недостатності, патологічні зміни клітинного та гуморального імунітету при хронічному гепатиті. Визначення цих показників в динаміці дозволяє судити про ефективність лікування.

3.Використання антагоністів кальцію в лікуванні хронічного гепатиту сприяє зменшенню інтенсивності процесів БХЛЬ-норадикального окислення ліпідів, зростанню антиоксидантних властивостей крові, покращанню внутрішньопечінкової гемоди-наміки, що позитивно стабілізує проникливість клітинних мек-бран гепатоцитів.

4.Рибоксин в комплексній терапії хронічного гепатиту

позитивно впливає на білковий обмін, усуває прояви антиоксидантної недостатності, покращує об'ємне і пульсово крозона-повнення судин печінки. .

5.Комплексне лікування хронічного гепатиту із застосуванням антагоністів кальцію і рибоксину має переваги мед ефективністю базової терапії. При цьому інтенсивніше знижуються процеси перекисного окислення ліпідів, відновлюється функція антиоксидантного захисту, усуваються прояви анутріш-ньопечінкової гемодинамічної недостатності, стабілізується проникливість мембран печінкових юіітин, що супроводжується покрашенням клінічної симптоматики.

6.Цитсгенетичні показники інтерфазних ядер соматичних клітин у хворих на хронічний переметуючий гепатит змінюються

під впливом лікувавния медикаментозними комплексами з включенням антагоністів кальцію, рибоксину і при їх поєднанні та можуть використовуватися як критерії ефективності проведеного лікування. 1

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ..

1.3 метою встановлення форми хронічного гепатиту, оцінки ефективності лікування рекомендовано використовувати поряд з клініко-біохімічними тестами вивчення параметрів хемілюмінесценції сироватки крові, активності церулоплазміну і трансфєрину, внутрішньопечінкової гемодинаміки та вияснення змін у клітинному та гуморальному імунітеті.

2.Для корекції процесів перекисного окислення ліпідів і усунення порушень внутріш'ньопечінкового кровообігу у хворих ХГ необхідне використовувати антагоністи кальцію групи ні-фздипіну в добовій дозі 30-60 мг перорально впродовж 18 днів.

3.Для стабілізації біяковосинтетичної функції печінки, посилення окисно-відновних процесів, підвищення потужності антиоксидантної системи, покращання об'ємного і пульсового крозонаповнення судин печінки слід застосовувати рибоксин

0, бг на добу перорально впродовж 18 днів.

4.Диференційоване лікування хронічного гепатиту з включенням антагоністів кальцію і рибоксину потрібно проводити в залежності від форми захворювання. При хронічному персисту тому гепатиті рекомендовано використовувати випробуваний нами лікувальний комплекс з поєднаним прийомом антагоністів кальцію і рибоксину як найбільш ефективний для цих категорій хворих. При хронічному реактивному гепатиті рекомендовано використовувати методику із включенням антагоністів кальцію

або рибоксину, в залежності від характеру патологічного процесу. Якщо переважають процеси ліпопероксидації та гомодина-мічні розлади в печінці, необхідно базову терапію, доповнити антагоністами кальцію. У випадку порушення біяковосинтетич-ної функції печінки, зниження антиоксидантного захисту крові потрібно в лікувальний комплекс включити рибоксин.

5.Такі цитогенетичні показники інтерфазних я дар слизової оболонки порожнини рота як індекс хроматизації, індекс статевого хроматину, нуклеолярний індекс та індекс патологічно змінених ядер рекомендовано використовувати як критерії ефективності лікування хворих хронічним переметуючим гепатитом.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМО» ДИСЕРТАЦІЇ.

1.Динаміка активності метялопротеідіа під впливом ні-

федипіну при хронічному гепатиті//Вестник проблеми современной медицини.-Харьков, 1995.- випуск 5.- С.77-79 (у співавторстві). .

2. Досвід комплексного лікування хворих з патологією

органів травлення із застосуванням природних та префорнова-них факторів // Збірник наукових праць, присвячений 50-й

річниці з часу заснування Івано-Франківської державної мо-дичної академії.-Івано-Франківськ, 1995.-С.68-69 (у співавторстві). .

3. Вплив фенігідину на кровообіг у печінці при хро-

нічному персистуючому гепатиті Ц Актуальные вопросы внутренней медицины, медицинской этики и образования // Материалы симпозиума, посвященного 150-летию кафедры факультетской терапии УГМУ. -Киев,-1994.-С.134 (у співавторстві). _

4. Зміна кровообігу в печінці під дією антагоністів

кальцію при хронічному персистуючому гепатиті з різних вікових групах хворих /[ II Національний конгрес геронтологів

і геріатрів України: Тези доповідей.-Київ.-1994.-С.449 (у співавторстві). ,

5. Вплив ніфедипіну на процеси пєрекисного окислення

ліпідів при хронічному переметуючому гепатиті // І Конгрес гастроентерологів України: Тези доповідей.- Дніпропет-

ровськ, 1995.-С.73 (у співавторстві).

6. Клітинний та гуморальний імунітет при хронічному гепатиті // Міжнародний Конгрес молодих-вчених-украінців: Тези доповідей. -Івано-Франківськ, 1995.-С.101.

Сарапук. Игорь Владимирович. - Комплексное лечение хронического гепатита с применением антагонистов кальция и рибоксина.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 "Внутренние болезни". Ивано-Франксвская государственная медицинская академия.Ива-но-Франковск, 1996. '

В работе впервые использована комплексная терапия хронического гепатита с применением антагонистов кальция и рибоксина. Эффективность лечения в сравнении с базовой терапией оценивали по клиническим показателям, состоянию ПОЛ, изменениям параметров реогепатограммы, состоянию клеточного и гуморального иммунитета, цитогенетических показателей. Обосновано использование антагонистов кальция и рибоксина в зависимости от формы хронического гепатита.

Sarapuk Thor Volodymyrovych.- A Complex Treatment of Chronic Hepatitis Using Calcium Antagonists and Riboxin.

Candidate's Dissertation (medicine' in speciality

14.01.0.2 “Internal Disease". Ivano-Frankivsk State Medi-cal Academy. Ivano-Frankivsk, 1996. . . .

The thesis deals with using a complex treatment of chronic hepatites using calcium antagonists and riboxin. The effectiveness of the above treatment compared with a basic therapy was estimated according to clinical findigs, P0I condition, RHG parameters changes, cellular and humoral immunity level and cytogenetic findings. The thesis substantiates the use of calcium antagonists and riboxin depending on a form of chronic hepatitis.

Ключові слова: хронічний гепатит, антагоністи кальцію, рибоксин. ,