Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Ультразвуковые пренатальные маркеры врожденных и наследственных заболеваний в ранние сроки беременности

На правах рукописи

АЛТЫННИК НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ ПРЕНАТАЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

о 4 ОИТ 2012

Москва-2012 г.

005052461

Работа выполнена на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Лютая Елена Дмитриевна Официальные оппоненты:

1. Абалмасов Владимир Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России, кафедра лучевой диагностики и маммологии, профессор

2. Берестень Наталья Федоровна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО РМАПО, кафедра клинической физиологии и функциональной диагностики, профессор

3. Гусева Ольга Игоревна, доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ВПО НижГМА Росздрава, кафедра акушерства и гинекологии ФПКВ, профессор Ведущая организация:

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздавсоцразвития России

Защита состоится « 10 » октября 2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.120.01 при ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 125371 Москва, Волоколамское шоссе, д. 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» (125371 Москва, Волоколамское шоссе, д. 91)

Автореферат разослан « ^^ » _ 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Кипарисова Елена Сергеевна

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. В настоящее время до 5% новорожденных появляются на свет с различными врожденными и наследственными заболеваниями. Около 30% коечного фонда детских стационаров различного профиля заняты больными с наследственной патологией, 40% младенческой смертности в той или иной степени обусловлено наследственными и врожденными дефектами. В связи с этим особое значение приобретает их прена-тальная диагностика, одним из основных направлений которой является разработка новых наиболее информативных эхографических маркеров врожденных аномалий и наследственных заболеваний плода, которые могли бы использоваться уже в ранние сроки беременности. Повышение качества ультразвуковых сканеров, возможность цифровой обработки изображения, и особенно внедрение в практику новых программ полуавтоматической оценки ряда эхографических маркеров позволяет перенести решение ряда вопросов пренатального выявления врожденной и наследственной патологии на I триместр беременности.

В Российской Федерации регламентированы 3 скрининговых ультразвуковых исследования в 11-14, 20-22 и 32-34 недели беременности (Приказа МЗ и СР РФ №808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи»). Однако если во II и III триместрах беременности пренатапьная ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития уже во многом не представляет трудностей, то использование эхографии в ранние сроки беременности еще требует решения многих методических вопросов.

При первом скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности наиболее ценным эхографическим маркером хромосомных аномалий является расширение воротникового пространства плода. Однако хромосомные аномалии при расширении воротникового пространства обнаруживаются в среднем только у каждого третьего плода. Кроме этого, численные значения толщины воротникового пространства при хромосом-

ных аномалиях у плода нередко имеют пограничные значения и изолированное использование этого маркера нередко приводит к увеличению частоты ложноположительных результатов. Поэтому, актуальной задачей является разработка как новых пренатальных эхографических маркеров хромосомных аномалий, которые могли бы использоваться при скрининговых ультразвуковых исследованиях в ранние сроки беременности, так и новых нормативных значений толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в зависимости не от срока беременности, а от численных значений копчико-теменного размера плода, что способствовало бы, с одной стороны, увеличению чувствительности пренатальной эхографии в идентификации хромосомных аномалий у плода, а с другой стороны привело бы к уменьшению процента ложноположительных результатов.

Также нерешенными и в настоящее время всесторонне обсуждаемыми являются вопросы совершенствования пренатальной ультразвуковой диагностики врожденных пороков у плода в ранние сроки беременности. Проведенные исследования убедительно продемонстрировали, что пока возможна диагностика только выраженных пороков развития (Медведев М.В. и соавт., 2007; Косовцова Н.В., 2007; Шевченко Е.А., 2007; Эсетов М.А., 2007; Nicolaides К., 2008). Большинство же пороков у плода диагностируется по-прежнему только во второй половине беременности. В то же время предложенные в последние годы новые маркеры различных пороков требуют оценки их прогностической ценности, а также разработки региональных диагностических критериев, в первую очередь, в отношении spina bifida, анорек-тальной атрезии и единственной артерии пуповины в ранние сроки беременности, являющейся одним из ведущих маркеров врожденных и наследственных заболеваний.

Современная стратегия проведения пренатального скринингового исследования в ранние сроки беременности, декларированная во многих европейских странах, основывается на комплексном учете наиболее информативных ультразвуковых маркеров и соблюдении единого национального прото-

кола. Однако в отечественной пренатальной медицине фундаментальных исследований, посвященных этой теме, до настоящего времени проведено не было.

Цель исследования - разработка, совершенствование и научное обоснование протокола скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности для повышения эффективности пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний в ранние сроки беременности.

Задачи исследования:

1. Разработать нормативные процентильные показатели толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности и оценить эффективность новых номограмм у плодов с синдромом Дауна в сравнении с ранее разработанными нормативными показателями.

2. Проанализировать воспроизводимость оценки толщины воротникового пространства и диаметра IV желудочка головного мозга плода общепринятым способом и с помощью нового полуавтоматического метода измерения.

3. Провести сравнительный анализ диагностической ценности основных эхографических маркеров хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства, длина носовых костей, реверсные значения кровотока в венозном протоке, трикуспидальная регургитация) при синдроме Дауна в 11-14 недель беременности.

4. Разработать нормативные процентильные значения переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности и оценить эффективность использования этого параметра для ранней диагностики спинномозговых грыж.

5. Разработать методику исследования сосудов пуповины при скрининго-вом ультразвуковом исследовании в конце I триместра беременности для обеспечения ранней пренатальной диагностики единственной артерии пуповины.

6. Усовершенствовать и обосновать новый протокол скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности для обеспечения наиболее эффективной ранней пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний.

Научная новизна

В работе впервые на достаточном клиническом материале разработаны региональные нормативы наиболее информативных пренатальных эхографи-ческих маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности -толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в зависимости от его копчико-теменного размера. Использование новых нормативных значений привело к повышению чувствительности обнаружения синдрома Дауна у плода при скрининговом ультразвуковом исследовании в 1114 недель беременности. Впервые показана высокая информативность эхо-графической оценки размеров IV желудочка головного мозга плода для ранней пренатальной диагностики спинномозговой грыжи. Разработаны региональные процентильные значения IV желудочка головного мозга плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности. Впервые разработана методика оценки сосудов пуповины в ранние сроки беременности и показана ее высокая информативность в ранней пренатальной диагностике единственной артерии пуповины. Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ диагностической ценности основных эхографических маркеров хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства, длина носовых костей, реверсные значения кровотока в венозном протоке, трикуспидальная регургитация) при синдроме Дауна в 11-14 недель беременности.

Практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизованного усовершенствованного подхода к оценке эхографических маркеров хромосомных аномалий и ультразвуковой анатомии плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях в 11-14 недель беременности для выделения группы высокого риска по врожденным и наследственным заболеваниям, что позволит повысить эффективность ранней пренатальной диагностики как хромосомных аномалий, так и различных врожденных пороков, в первую очередь, ранее трудно диагностируемых в ранние сроки беременности. Разработаны новые нормативные процентильные значения наиболее информативных эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности и основных фетометрических показателей. На основании полученных результатов разработан новый усовершенствованный протокол скринингового ультразвукового исследования плода в 11-14 недель беременности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для использования толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в качестве эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности необходимо применение процентильных нормативов в зависимости от копчико-теменного размера плода.

2. При скрининговом ультразвуковом исследовании в качестве эхо-графических маркеров хромосомных аномалий рационально использование только толщины воротникового пространства, длины носовых костей и реверсных значений кровотока в венозном протоке плода.

3. Оценка размеров IV желудочка головного мозга плода является высоко информативным пренатальным эхографическим критерием в

установлении спинномозговой грыжи в конце I триместра беременности и должна применяться в скрининговом режиме.

4. Изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования является высоко информативным методом пренатальной диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения ультразвуковой диагностики №2 МБУЗ «Родильный дом №4» г. Красноярска, отделения медико-генетического консультирования ГБУЗ Тюменской области «Перинатальный центр», отделения функциональной диагностики и ультразвуковой томографии ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница», отделения лучевой диагностики ГБУЗ «Волгоградский областной клинический перинатальный центр №2», медико-генетической консультации ГБУЗ Астраханской области «Центр планирования семьи». Результаты работы используются при обучении курсантов на кафедре ультразвуковой и пренатальной диагностики ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX (Волгоград, 2006), X (Небуг, 2008) и XII (Небуг, 2012) съездах Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии; III международной конференции «Новые достижения ультразвуковой диагностики» (Волгоград, 2009); II Международном семинаре по объемной эхографии в акушерстве и гинекологии (Алматы, 2010); IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2010» (Москва, 2010); Международном VISUS курсе 3D/4D в акушерстве и гинекологии (Москва, 2009; Астана, 2010; Красноярск, 2011).

Публикации - по теме диссертации опубликовано 34 работы, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 41 отечественных и 112 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен 19 таблицами и 58 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для разработки нормативных процентильных значений толщины воротникового пространства, длины носовых костей и переднезаднего размера IV желудочка плода в зависимости от его копчико-теменного размера были обследованы 256 пациенток с неосложненным течением беременности при сквозном эхографическом наблюдении в сроки от И до 14 недель. Для окончательного анализа были отобраны только данные, полученные при обследовании пациенток, у которых беременность завершилась срочными родами и рождением нормальных здоровых детей.

Срок беременности у всех пациенток устанавливался по первому дню последней менструации. Возраст беременных колебался от 17 до 43 лет и в среднем составил 30,6 года. У 78 (30,5%) пациенток возраст был более 35 лет.

Первородящих женщин было 112 (43,8%), повторнородящих - 144 (56,2%). Всего родилось 256 нормальных детей: 139 (54,3%) мальчиков и 117 (45,7%) девочек. Масса тела новорожденных колебалась от 2800 до 4250 г и составила в среднем 3409,3 г, длина - от 48 до 56 см (средний рост - 52,1 см), что соответствует современным популяционным данным.

Основную группу составили 148 пациенток, у плодов которых прена-тально был установлен диагноз синдрома Дауна. Возраст пациенток варьировал от 18 до 45 лет и в среднем составил 32,15 года. При этом у 65 (43,92%) женщин возраст составил 35 лет и более.

Эта группа была проанализирована для решения основных задач данного исследования: 1) оценки эффективности новых номограмм толщины воротникового пространства и длины носовых костей у плодов с синдромом Дауна в сравнении с ранее разработанными нормативными показателями и, 2) проведения сравнительного анализа диагностической ценности основных эхографиче-ских маркеров хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства, длина носовых костей, реверсные значения кровотока в венозном протоке, три-куспидальная регургитация) при синдроме Дауна в 11-14 недель беременности.

Обследование в основной группе преимущественно (48,6%) проводилось в 12 нед 0 дней - 12 нед 6 дней, в 11 нед 0 дней - 11 нед 6 дней было обследовано только 18,2% беременных, а в 13-14 нед - 33,1% пациенток. Копчико-теменной размер плода варьировал от 45 до 84 мм и в среднем составил 62,12 мм.

Вторую основную группу составили 11 пациенток, у плодов/новорожденных которых была зарегистрирована спинномозговая грыжа, 12 случаев единственной артерии пуповины. Эта группа была сформирована для решения основных задач данного исследования: 1) оценить эффективность использования нового параметра (переднезаднего размера IV желудочка) в ранней диагностике спинномозговых грыж и 2) разработать методику исследования сосудов пуповины при скрининговом ультразвуковом исследовании в конце I триместра беременности для обеспечения ранней пренатальной диагностики единственной артерии пуповины.

В случаях прерывания беременности по медицинским показаниям и смерти детей после рождения осуществлялось патологоанатомическое исследование.

Эхографические исследования проводились преимущественно на ультразвуковых аппаратах Voluson 730 Expert, Voluson 730 Pro, Voluson E8 (GE), X8 (Medison) с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных датчиков.

Итогом каждого ультразвукового исследования, проводимого в скри-нинговые сроки 11-14 недель беременности, являлся протокол, включающий описание измерения основных показателей фетометрии (бипариетальный размер и окружность головы, окружность живота, длина бедренной кости, копчико-теменной размер плода) и эхографических маркеров хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства, длина носовых костей, кривые скоростей кровотока в венозном протоке и через трикуспидальный клапан), оценку ультразвуковой анатомии плода и его частоты сердечных сокращений; результатов исследования желточного мешка; локализации, толщины и структуры хориона, а также особенностей строения придатков и стенок матки.

Оценка ультразвуковых маркеров хромосомных аномалий у плода проводилась согласно правилам, установленным международным Фондом Медицины Плода (Fetal Medicine Foundation), который занимается стандартизацией скрининговых ультразвуковых исследований в 11-14 недель беременности.

Результаты исследования

В ходе проведенных исследований было установлено, что оценка воротникового пространства оказалась возможной у 100% плодов (рис. 1). Анализ полученных результатов показал наличие прямо пропорциональной зависимости между толщиной воротникового пространства плода и его копчико-теменным размером: с увеличением срока беременности возрастала толщина его воротникового пространства (табл. 1).

Рис. 1. Эхограмма и схематическое изображение определения толщины воротникового пространства плода в ранние сроки беременности.

Таблица 1. Нормативные процентильные показатели (5-й, 50-й, 95-й) толщины воротникового пространства плода в зависимости от его копчико-

теменного размера.

Копчико-теменной размер плода, мм Толщина воротникового пространства плода, мм

Процентиль

5-й 50-й 95-й

45-50 0,74 1,52 2,30

51-55 0,76 1,54 2,32

56-60 0,78 1,56 2,34

61-65 0,81 1,59 2,37

66-70 0,83 1,61 2,39

71-75 0,85 1,63 2,41

76-80 0,87 1,65 2,43

81-84 0,89 1,67 2,45

В последние годы все большее внимание приобретает оценка длины носовых костей плода как пренатальный маркер хромосомных аномалий в ранние сроки беременности.

Изучение длины носовых костей оказалось возможным в нашем исследовании у 247 плодов, что составило 96,4%. Неуспешность измерения длины носовых костей в 9 случаях была, в первую очередь, обусловлена неудобным положением плода, преимущественно в 11-12 недель беременности, а также тем обстоятельством, что при численных значениях копчико-теменного размера плода до 54 мм в эти сроки длина носовых костей имеет минимальные

значения, достигая максимума к 14 неделям беременности. В сроки 12-14 недель беременности визуализация носовых костей плода оказалась возможной в 99,2% случаев (рис. 2).

Рис. 2. Определение длины носовой кости плода в ранние сроки беременности.

Анализ полученных нами результатов показал наличие прямо пропорциональной зависимости между сроком беременности и длиной носовых костей плода, что явилось подтверждением ранее проведенных исследований. Согласно нашим результатам, численные значения длины носовых костей плода увеличиваются на протяжении I триместра беременности, составляя в среднем 1,75 мм при копчико-теменном размере от 45 до 50 мм и 3,02 - от 80 до 84 мм (табл. 2).

Для оценки IV желудочка головного мозга плода и разработки нормативных значений его переднезаднего размера использовали среднюю сагиттальную плоскость сканирования с увеличением, при котором изображение включало только его голову и верхнюю часть грудной клетки аналогично правилам определения толщины воротникового пространства. При этом IV желудочек выглядел в виде анэхогенной зоны, ограниченной сверху зрительными буграми и снизу - продолговатым мозгом. При достижении четкой ви-

зуализации IV желудочка осуществляли измерение его максимального пе-реднезаднего размера аналогично определению толщины воротникового пространства (рис. 3).

Таблица 2. Нормативные процентильные показатели (5-й, 50-й, 95-й) длины

носовых костей плода в зависимости от его копчико-теменного размера.

Копчико-теменной размер плода, мм Длина носовых костей плода, мм

Процентиль

5-й 50-й 95-й

45-50 1,35 1,75 2,15

51-55 1,40 1,86 2,32

56-60 1,49 1,95 2,41

61-65 1,58 2,05 2,52

66-70 1,69 2,18 2,67

71-75 1,88 2,39 2,90

76-80 2,21 2,73 3,25

81-84 2,50 3,02 3,54

Рис. 3. Эхограмма и схематическое изображение определения передне-заднего размера IV желудочка (стрелка) головного мозга плода в ранние сроки беременности.

В ходе проведенных нами исследований было установлено, что IV желудочек головного мозга плода является достаточно легко идентифицируемой структурой при использовании стандартной средней сагиттальной плоскости сканирования при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14

недель беременности. В наших исследованиях его визуализация была достигнута в 100% случаев нормального развития плода.

При этом идентификация IV желудочка была достигнута в 92,6% (237 из 256 случаев) наблюдений при трансабдоминальном сканировании. У 7,4% пациенток ввиду неоптимальной визуализации ультразвуковой анатомии плода при трансабдоминальном сканировании преимущественно в сроки 1112 недель беременности дополнительно была использована трансвагинальная эхография.

При изучении максимального значения переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода было установлено постепенное его увеличение с возрастанием численных значений копчико-теменного размера плода в сроки проведения первого скринингового ультразвукового исследования: от 1,62 мм при копчико-теменном размере 45-50 мм до 2,34 мм при копчико-теменном размере 81-84 мм (табл. 3).

Таблица 3. Нормативные процентильные показатели (5-й, 50-й, 95-й) максимального переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода в зависимости от его копчико-теменного размера.

Копчико-теменной размер плода, мм Переднезадний размер IV желудочка, мм

Процентиль

5-й 50-й 95-й

45-50 1,29 1,62 1,95

51-55 1,37 1,72 2,07

56-60 1,46 1,86 2,26

61-65 1,54 1,96 2,38

66-70 1,62 2,07 2,52

71-75 1,70 2,17 2,64

76-80 1,78 2,26 2,74

81-84 1,86 2,34 2,82

Заключительным этапом разработки нормативных показателей для протокола скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности стало создание процентильных значений основных фетометриче-ских показателей, используемых также во второй половине беременности. В

качестве основных показателей фетометрии были отобраны бипариетальный размер и окружность головы, окружность живота и длина бедренной кости плода (табл. 4).

Таблица 4. Нормативные процентильные значения основных фетомет-

рических параметров в 11-14 недель беременности.

Срок бе- Бипариетальный Окружность Окружность Бедренная кость,

ременно- размер головы, головы, мм живота, мм мм

сти, нед мм

Процентиль

5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й 5-й 50-й 95-й

11 13 17 21 53 63 73 40 51 62 3,4 5,6 7,8

12 18 21 24 58 71 84 50 61 72 4,0 7,3 10,6

13 20 24 28 72 84 96 58 69 80 7,0 9,4 11,8

14 23 27 31 84 97 110 66 78 90 9,0 12,4 15,8

Основной целью первого скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности является диагностика крупных врожденных пороков и выделение группы высокого риска плодов с хромосомными аномалиями, среди которых доминирует синдром Дауна. Поэтому в последние годы наряду с использованием основного маркера хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства) были предложены новые эхографические маркеры синдрома Дауна в ранние сроки беременности: длина носовых костей, ре-версные значения кровотока в венозном протоке и через трикуспидальный клапан, а также оценка лицевого угла плода. Однако сравнительная диагностическая ценность этих маркеров, а также их комбинированное применение остаются спорными, так как ранее проведенные исследования были ограничены небольшими сериями наблюдений. Нами были проанализированы результаты ультразвуковых исследований у 148 плодов с синдромом Дауна в 11-14 недель беременности.

Согласно рекомендациям международного Фонда Медицины Плода (ФМП), оценка носовых костей плода в 11-14 недель беременности проводится по критерию: «есть/нет» изображения носовой кости. Не отвергая этот

основной критерий, нами дополнительно использовалась оценка длины носовых костей. При этом гипоплазией носовых костей считали численные значения менее 5-го процентиля нормативных показателей, разработанных нами. Также аномальным считали изображение носовых костей, когда их эхо-генность была снижена и/или неоднородна.

В ходе проведенного нами анализа было установлено, что расширение воротникового пространства (более 95-го процентиля) является наиболее информативным эхографическим маркером синдрома Дауна в нашей популяции и было зарегистрировано в 113 (76,4%) случаях. У 35 (23,6%) плодов с синдромом Дауна численные значения толщины воротникового пространства находились в пределах нормативных значений. Толщина воротникового пространства в среднем составила 3,77 мм, варьируя от 0,8 до 8,6 мм.

Увеличение толщины воротникового пространства регистрировалось практически с одинаковой частотой в разные сроки беременности: 11 недель О дней - 11 недель 6 дней - у 19 (70,37%) из 27 плодов, 12 недель 0 дней - 12 недель 6 дней - у 58 (80,56%) из 72 и в 13-14 недель - у 36 (73,47%) из 49 плодов, что еще раз доказывает универсальность этого маркера.

В ходе проведенных исследований было установлено отсутствие достоверных различий в частоте регистрации увеличения толщины воротникового пространства у плодов с синдромом Дауна в зависимости от возраста пациенток. Возраст беременных, у плодов которых было выявлено расширение воротникового пространства, составил в среднем 32,26 года, а в группе с нормальной толщиной воротникового пространства - 33,63 года. В группе пациенток до 35 лет увеличение толщины воротникового пространства было обнаружено у 66 (79,5%) из 83 плодов, а в группе > 35 лет - у 47 (72,3%) из 65.

Проведенный сравнительный анализ ранее разработанных нами нормативных значений толщины воротникового пространства плода в зависимости от срока беременности и новых нормативных значений толщины воротникового пространства плода в зависимости от копчико-теменного размера плода

убедительно продемонстрировал преимущества новых номограмм. Так, если при использовании ранее разработанных нормативов чувствительность толщины воротникового пространства в отношении синдрома Дауна составила 67,6% (100/148), то при использовании новых-76,4% (113/148).

Аномальное изображение носовых костей (отсутствие/гипоплазия) в анализируемой группе было обнаружено у 100 (67,6%) плодов с синдромом Дауна. Так же как при анализе толщины воротникового пространства, при изучении носовых костей не было установлено достоверных различий частоты регистрации их аномального изображения у плодов с синдромом Дауна в зависимости от возраста пациенток. Возраст беременных, у плодов которых было выявлены гипоплазия/отсутствие изображения носовых костей, составил в среднем 32,29 года, а в группе с нормальной длиной носовых костей -33,19 года. В группе пациенток до 35 лет аномальное изображение носовых костей было обнаружено у 59 (71,1%) из 83 плодов, а в группе > 35 лет - у 41 (63,1%) из 65.

Аномальное изображение носовых костей регистрировалось практически с одинаковой частотой в разные сроки беременности: 11 недель 0 дней -11 недель 6 дней - у 21 (77,77%) из 27 плодов, 12 недель 0 дней - 12 недель 6 дней - у 48 (66,66%) из 72 и в 13-14 недель - у 31 (63,27%) из 49 плодов.

Отдельного внимания заслуживает вопрос использованных нами диагностических критериев аномального изображения носовых костей. «Классический критерий» международного ФМП (отсутствие изображения носовой кости) было обнаружено только у 63 (42,6%) из 148 плодов с синдромом Дауна, отсутствие изображения одной кости (часто с гипоплазией другой кости) - у 7 (4,7%), гипоплазия обеих костей, включая случаи аномальной эхогенности носовых костей, - у 30 (20,3%); в 48 (32,4%) случаях синдрома Дауна было отмечено нормальное изображение носовых костей. Таким образом, использование нами дополнительных диагностических критериев оценки носовых костей позволило повысить чувствительность этого маркера почти на 25% - с 42,6 до 67,6% (рис. 4).

Рис. 4. Беременность 13 недель 4 дня. Гипоплазия носовой кости (2,3 мм) у плода с синдромом Дауна.

Проведенный сравнительный анализ ранее разработанных нами нормативных значений длины носовых костей плода в зависимости от срока беременности и новых с учетом численных значений копчико-теменного размера плода убедительно продемонстрировал преимущества новых номограмм. Так, если при использовании ранее разработанных нормативов чувствительность оценки длины носовых костей в отношении синдрома Дауна составила 60,1% (89/148), то при использовании новых - 67,6% (100/148).

В ходе проведенного исследования было установлено, что аномальные кривые скоростей кровотока в фазу сокращения предсердий в венозном протоке были зарегистрированы у 82 (55,4%) из 148 плодов с синдромом Дауна, что позволяет отнести этот пренатальный эхографический маркер к значимым для выделения группы высокого риска по синдрому Дауна (рис. 5).

В ходе проведенных исследований было установлено отсутствие достоверных различий частоты регистрации патологических кривых в венозном протоке у плодов с синдромом Дауна в зависимости от возраста пациенток. Возраст беременных, у плодов которых были выявлены аномальный крово-

ток в венозном протоке, составил в среднем 32,31 года, а в группе нормальных кривых скоростей кровотока-32,11 года.

Рис. 5. Нормальные кривые скоростей кровотока в венозном протоке плода (слева) и с реверсными значениями в фазу сокращения предсердий у плода с синдромом Дауна (справа) в 12-13 недель беременности.

Наиболее часто аномальные кривые скоростей кровотока в венозном протоке были выявлены в группе 11 недель 0 дней - 11 недель 6 дней - у 18 (66,67%) из 27 плодов и несколько реже в 12 недель 0 дней - 12 недель 6 дней - у 39 (54,17%) из 72 и в 13-14 недель-у 25 (51,02%) из 49 плодов.

При оценке кривых скоростей кровотока через трикуспидальный клапан регургитация, как маркер хромосомных аномалий, была выявлена у 62 (41,9%) из 148 плодов с синдромом Дауна. При этом следует отметить, что значимая трикуспидапьная регургитация (обратный поток занимает не менее половины фазы систолы, а максимальная скорость кровотока составляет более 60 см/с) была зарегистрирована только у 48 (32,4%) плодов. В 14 случаях максимальная скорость обратного кровотока составляла менее 60 см/с. Администрация международного ФМП несколько раз за последние годы меняло пороговое значение максимальной скорости обратного кровотока как маркера синдрома Дауна, окончательно установив его на уровне 60 см/с. Из полученных нами данных следует, что в нашей популяции наибольшей чувствительностью это маркер обладает при пороговом значении более 40 см/с. Но

даже при этом условии трикуспидальная регургитация оказалась наименее значимым пренатальным эхографическим маркером синдрома Дауна (рис. 6).

Рис. 6. Трикуспидальная регургитация со скоростью 42 см/с у плода с синдромом Дауна (слева) и со скоростью 83 см/с у плода с синдромом Дауна (справа) в 12-13 недель беременности.

Дополнительно нами был проведен анализ возможной коррелятивной зависимости регистрации трикуспидальной регургитации у плода с возрастом беременных, сроками обследования, численными значениями толщины воротникового пространства и показателями кровотока в венозном протоке.

В ходе проведенных исследований было установлено отсутствие достоверных различий частоты регистрации трикуспидальной регургитации у плодов с синдромом Дауна в зависимости от возраста пациенток. Возраст беременных, у плодов которых была выявлена регургитация, составил в среднем 32,18 года, а в группе без трикуспидальной регургитации- 32,14 года.

Логично было бы предположить, что трикуспидальная регургитация будет чаще регистрироваться у плодов с наибольшими численными значениями толщины воротникового пространства, так как одним из возможных патогенетических вариантов его расширения является преходящая сердечная недостаточность. Однако в наших исследованиях толщина воротникового пространства у плодов с синдромом Дауна в группах с/без трикуспидальной регургитации достоверно не различалась, составляя в среднем 4,14 и 3,5 мм,

хотя в структуре нормальной толщины воротникового пространства при синдроме Дауна доминировали случаи без трикуспидальной регургитации - 80 и 20% соответственно. Толщина воротникового пространства была нормальной только в 7 (11,29%) из 62 случаев трикуспидальной регургитации, а при отсутствии трикуспидальной регургитации - у 28 (32,56%) из 86 плодов.

Схожие данные были получены и при анализе взаимосвязи трикуспидальной регургитации с показателями кровотока в венозном протоке. Реверс-ные значения кровотока в фазу сокращения предсердий в венозном протоке при наличии регургитации были зарегистрированы в 43 (69,35%) из 62 случаев, а при ее отсутствии - в 39 (45,34%) из 86 наблюдений. С другой стороны из 82 случаев аномальных кривых скоростей кровотока в венозном протоке трикуспидальная регургитация была обнаружена у 43 (52,44%) плодов, а в 39 (47,56%) случаях трикуспидальная регургитация выявлена не была.

Таким образом, проведенные нами исследования убедительно продемонстрировали, что наибольшей ценностью в 11-14 недель беременности при синдроме Дауна у плода обладают толщина воротникового пространства, длина носовых костей и кривые скоростей кровотока в венозном протоке. При этом следует отметить, что для повышения надежности пренатального обнаружения плодов с синдромом Дауна необходимо осуществлять комплексное изучение этих маркеров, а при оценке толщины воротникового пространства и длины носовых костей использовать номограммы, полученные с учетом копчико-теменного размера плода. Кроме этого наряду с критерием международного ФМП следует дополнительно определять их длину и оценивать обе носовые кости, так как это позволяет повысить чувствительность пренатальной эхографии.

Так же следует подчеркнуть, что нами было обнаружено аномальное изображение носовых костей (отсутствие их изображения- 6, гипоплазия - 9) у 15 плодов с синдромом Дауна при нормативных значениях толщины воротникового пространства.

Отдельного обсуждения заслуживает установленный нами факт, что у 15 плодов с синдромом Дауна нами были зарегистрированы патологические кривые скоростей кровотока в венозном протоке при нормативных значениях толщины воротникового пространства. При этом более часто это было зарегистрировано в сроки 11 недель 0 дней - 11 недель 6 дней (у 4 (14,8%) из 27 плодов). В 12 недель 0 дней - 12 недель 6 дней аномальные кривые скоростей кровотока в венозном протоке при нормативных значениях толщины воротникового пространства были отмечены у 6 (8,3%) из 72 плодов с синдромом Дауна, а в 13-14 недель - у 5 (10,2%) из 49. По-видимому, это можно объяснить тем, что в 11-12 недель беременности толщина воротникового пространства может еще не достигнуть наибольших значений, а пик регистрации аномальных кривых скоростей кровотока в венозном протоке приходится на 11-12 недель.

По нашему мнению, оценка трикуспидальной регургитации в скринин-говом режиме пока не целесообразна. Во-первых, этот маркер обладает чувствительностью менее 50%, а также по причине того, что этот маркер является самым трудоемким из всех пренатальных ультразвуковых маркеров в ранние сроки, требует специальной подготовки и убедительных практических навыков по эхокардиографии плода в 11-14 недель беременности. Проведенные нами исследования показали, что на оценку этого маркера требуется в среднем 5,3 минуты - столько же, сколько в среднем затрачивается на изучение всех остальных маркеров - 5,1 минуты. Кроме этого его включение в комплексное обследование не влияет на суммарную чувствительность прена-тапьной эхографии в идентификации плодов с синдромом Дауна при скри-нинговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности.

Таким образом, чувствительность изолированного использования толщины воротникового пространства в наших исследованиях составила 76,4% при синдроме Дауна у плода, а при комбинированном применении оценки толщины воротникового пространства, длины носовых костей кривых скоростей кровотока в венозном протоке - 86,5%, что позволяет рекомендовать эту

схему для применения в ходе скрининговых ультразвуковых исследований в 11-14 недель беременности.

Не менее важным разделом скринингового ультразвукового исследования в ранние сроки беременности является ранняя пренатапьная диагностика крупных врожденных пороков.

В нашем исследовании для изучения возможностей пренатальной эхографии в диагностике спинномозговой грыжи у плода с оценкой размеров IV желудочка в ранние сроки беременности был проведен анализ данных ультразвукового обследования 11 плодов с этим пороком.

В ходе проведенных исследований было установлено, что прямая визуализация позвоночника плода при продольном и поперечном сканировании в 2007-2008 гг. (I подгруппа) позволила установить точный пренатальный диагноз спинномозговой грыжи при скрининговом исследовании в конце первого триместра беременности только в 2 из 4 случаев в 12 и 13 недель.

В этих наблюдениях дефекты позвоночника сопровождались наличием спинномозговой грыжи, которые идентифицировались уже при первом ультразвуковом исследовании в конце I триместра беременности.

В двух других случаях при обследовании плодов в 11 и 13 недель беременности спинномозговая грыжа обнаружена не была. Только при повторном скрининговом ультразвуковом обследовании соответственно в 20 и 22 недели беременности был выявлен дефект позвоночного столба.

Таким образом, прямая визуализация позвоночника плода в конце I триместра беременности как при продольном, так и при поперечном сканировании позволяет диагностировать spina bifida только в 50% случаев.

Во второй части обследования в 2009—2011 гг. наряду с прямой визуализацией позвоночника плода дополнительно проводилась эхографическая оценка IV желудочка головного мозга (II подгруппа). В этой группе у 6 из 7 плодов со спинномозговой грыжей при ультразвуковом исследовании было зарегистрировано отсутствие изображения IV желудочка головного мозга плода. При этом расщепление позвоночника было обнаружено только у 3

плодов в 10, 13 и 15 недель беременности при отсутствии изображения или маленьких размеров IV желудочка головного мозга. У 3 оставшихся плодов этой подгруппы spina bifida была диагностирована при повторном ультразвуковом исследовании в течение ближайших двух недель.

Только в одном случае, когда у плода четко визуализировался нормальный IV желудочек и не был выявлен дефект позвоночного столба в 12 недель беременности. В этом наблюдении точный диагноз порока был установлен при втором скрининговом ультразвуковом исследовании в 20 недель беременности.

Таким образом, дополнительная оценка IV желудочка головного мозга плода при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности позволила нам повысить точность пренатальной диагностики spina bifida с 50% до 85,7%.

Для изучения возможностей пренатальной эхографии в диагностике единственной артерии пуповины (ЕАП) в ранние сроки беременности проведен анализ данных ультразвукового обследования 12 плодов с этим пороком. Сроки проведения первого скринингового ультразвукового обследования варьировали от 11 до 14 недель беременности.

С целью определения наиболее точного метода пренатального обнаружения ЕАП в ранние сроки беременности нами проведен анализ трех основных диагностических подходов, включая:

1) прямую визуализацию сосудов пуповины при двухмерной эхографии;

2) оценку количества сосудов пуповины в режиме цветового доппле-ровского картирования;

3) изучение пуповинных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования.

В ходе проведенных исследований было установлено, что при использовании прямой визуализации пуповины убедительные данные за наличие ЕАП были обнаружены только в 2 (16,7%) из 12 случаев. Несмотря на доста-

точно легкую визуализацию пуповины, идентификация количества в ней сосудов вызывала большие сложности, чем и объясняются столь низкие результаты ранней диагностики ЕАП при использовании прямой визуализации сосудов пуповины при двухмерной эхографии.

Оценка количества сосудов пуповины в режиме цветового допплеров-ского картирования оказалась более информативной. С его помощью нам удалось правильно идентифицировать ЕАП в 6 (50%) из 12 случаев.

Неуспешность идентификации ЕАП в 50% случаев с использованием режима цветового допплеровского картирования было обусловлено невозможностью четкой визуализации количества сосудов в пуповине в виду их маленького диаметра. В большинстве случаев ложноотрицательной диагностики ЕАП срок беременности находился в пределах от 11 до 12 недель.

Наиболее точным методом пренатальной диагностики ЕАП в ранние сроки беременности, по нашим данным, оказалось изучение пуповинных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования.

В норме в этом срезе по обеим сторонам мочевого пузыря идентифицируются две пупочные артерии, которые направляются вверх, выходят через пупочное кольцо и в составе пуповины достигают плаценты. Визуализация одной артерии позволяет точно установить пренатальный диагноз ЕАП. В наших исследованиях точность пренатальной ультразвуковой диагностики ЕАП в 11-14 нед беременности при использовании этого диагностического подхода составила 100%.

Анализ диагностированных случаев ЕАП в 11-14 недель беременности показал, что в 4 (33,3%) из 12 случаев были обнаружены различные сочетан-ные пороки и в 2 из 4 случаев диагностированы хромосомные аномалии -синдромы Эдвардса и Тернера. Это доказывает необходимость включения оценки пупочных артерий с помощью режима цветового допплеровского картирования на уровне мочевого пузыря в разработанный нами протокол скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности.

ПРОТОКОЛ СКРИНИНГОВОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В 11-14 НЕДЕЛЬ БЕРЕМЕННОСТИ

« »_20_г. № исследования_

Ф.И.О. пациентки_возраст_лет

Первый день последней менструации_срок беременности_нед_дней

Предполагаемая дата родов «_»_20_г.

Вид исследования: трансабдоминальный / трансвагинальный

В полости матки визуализируется, не визуализируется_плод(а)

Копчико-теменной размер плода_мм, соответствует / не соответствует менструальному сроку беременности_

БПР_мм, ОГ_мм, ОЖ_мм, ДБ_мм

Частота сердечных сокращений плода_ударов в 1 мин

АНАТОМИЯ ПЛОДА:

Кости свода черепа_

Структуры головного мозга: М-эхо_IV желудочек_

сосудистые сплетения боковых желудочков_полушария мозжечка_

Позвоночник_

Четырехкамерный срез сердца_

Желудок_

Передняя брюшная стенка_

Почки и мочевой пузырь (режим ЦДК)_

Расширение прямой кишки_

Конечности_

ЭХОГРАФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ: Толщина воротникового пространства_мм

Кости носа: визуализируются / не визуализируются, длина_мм

Кровоток в венозном протоке: норма, реверсные значения

Желточный мешок: визуализируется / не визуализируется

Средний внутренний диаметр желточного мешка_мм

Преимущественная локализация хориона: передняя/задняя/правая /левая боковая стенки/дно матки/область внутреннего зева

Структура хориона: не изменена / изменена_

Особенности строения стенок и придатков матки_

Визуализация: удовлетворительная / затруднена_

Особенности: _

Заключение:_

Ультразвуковой контроль в_недель беременности

ФИО врача, подпись_

ВЫВОДЫ

1. Разработанные новые нормативные показатели толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода позволяют повысить чувствительность пренатальной эхографии в идентификации плодов с синдромом Дауна с 67,6 до 76,4% и с 60,1 до 67,6% соответственно.

2. Для обеспечения более высокой воспроизводимости оценки толщины воротникового пространства и диаметра IV желудочка головного мозга плода их измерение необходимо осуществлять с помощью полуавтоматического метода.

3. Сравнительный анализ диагностической ценности эхографических маркеров хромосомных аномалий показал, что наибольшей ценностью в идентификации плодов с синдромом Дауна в 11- 14 недель беременности обладают толщина воротникового пространства (76,4%), длина носовых костей (67,7%) и реверсные значения кровотока в венозном протоке (55,4%). Комплексное применение этих маркеров позволяет повысить чувствительность до 86,5%.

4. Эхографическая оценка размеров IV желудочка головного мозга плода является высокоинформативным диагностическим критерием для пренатальной идентификации спинномозговых грыж при ультразвуковом скри-нинговом исследовании в 11-14 недель беременности. При использовании в качестве диагностического критерия уменьшенные размеры или отсутствие изображения IV желудочка позволяет увеличить точность пренатальной диагностики спинномозговой грыжи с 50% (при стандартной оценке позвоночника плода) до 85,7%.

5. Наиболее точным методом ультразвуковой диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности является изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования. Этот метод позволяет обеспечить пренатальный диагноз единственной артерии пуповины в ранние сроки беременности в 100% случаев.

6. Усовершенствованный протокол скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности позволяет обеспечить наиболее эффективную раннюю пренатальную диагностику широкого спектра врожденных и наследственных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При эхографической оценке толщины воротникового пространства, длины носовых костей и переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода в ходе скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности необходимо использовать нормативные показатели, разработанные с учетом копчико-теменного размера плода.

2. Для обеспечения ранней пренатальной диагностики хромосомных аномалий необходимо в ходе скрининговых ультразвуковых исследований в конце первого триместра беременности осуществлять комплексное изучение толщины воротникового пространства, длины носовых костей и кривых скоростей кровотока в венозном протоке плода.

3. Протокол ультразвукового скринингового изучения анатомических структур плода в конце I триместра беременности необходимо дополнить оценкой переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода для обеспечения более ранней диагностики спинномозговых грыж, а также оценки прямой кишки - для исключения аноректальной атрезии.

4. Для достижения наиболее точной пренатальной ультразвуковой диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности необходимо проводить изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Медведев М.В., Алтынник H.A. Длина костей носа плода в 12-14 недель беременности как пренатальный эхографический маркер хромосомных аномалий // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 66-70.

2. Медведев М.В., Алтынник H.A., Потапова Н.В. Нормативные показатели длины костей носа плода в ранние сроки беременности // Ж. Эхография. - 2003. - Т. 4. - № 3. - С. 326.

3. Медведев М.В., Алтынник H.A. Длина костей носа плода: так ли и то ли мы оцениваем в ранние сроки беременности // Ж. Пренатальная Диагностика.-2004.-Т. 3.-№ 1,-С. 76-78.

4. Алтынник H.A., Медведев М.В., Юдина Е.В. Воротниковое пространство плода // Пренатальная эхография / Под ред. М.В. Медведева. М.: Реальное Время, 2005. - С. 167-184.

5. Медведев М.В., Алтынник H.A. Длина костей носа плода и хромосомные аномалии // Пренатальная эхография / Под ред. М.В. Медведева. М.: Реальное Время, 2005. - С. 185-190.

6. Медведев М.В., Алтынник H.A. Поиск новых эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности продолжается. I. Копчико-теменной размер, кости конечностей, объем головы и туловища, ушные раковины, лобный шов, верхняя челюсть // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2006. - Т. 5.-№ 4.-С. 258-269.

7. Медведев М.В., Алтынник H.A. Поиск новых эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности продолжается. II. Плодное яйцо, пуповина, плацента // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2007. -Т. 6. № 1.С. 13-19.

8. Медведев М.В., Алтынник H.A. Нормальная ультразвуковая анатомия плода. М.: Реал Тайм, 2008. 152 с.

9. Медведев М.В., Алтынник H.A. Основы ультразвукового скрининга в 11-14 недель беременности. М.: Реал Тайм, 2008. - 88 с.

10. Алтынник H.A., Медведев М.В., Рудько Г.Г., Зайкина Н.Э., Потапова Н.В. Эхографические маркеры хромосомных аномалий в ранние сроки беременности. Учебно-методическое пособие. Москва, 2008. - 27 с.

11. Медведев М.В., Алтынник H.A., Сыпченко Е.В., Рудько Г.Г. Случай пренатальной диагностики триплоидии в ранние сроки беременности у плода с нормальной толщиной воротникового пространства // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 237-240.

12. Медведев М.В., Алтынник H.A. Насколько рано можно пренатально диагностировать аномалию развития стебля тела? // Ж. Пренатальная Диагностика. 2009. - Т. 8. - № 4. - С. 366-367.

13. Медведев М.В., Алтынник H.A. Основы ультразвукового скрининга в 11-14 недель беременности. 2-е изд., доп. М.: Реал Тайм, 2009. - 96 с.

14. Алтынник H.A., Блинов А.Ю., Бондаренко H.H., Потапова Н.В., Рудько Г.Г., Эсетов М.А. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы / Под ред. Медведева M.B. М.: Реальное Время. - 2009. - 64 с.

15. Бадигова Е.А., Алтынник H.A., Медведев М.В. Единственная артерия пуповины — маркер, который может быть легко диагностирован при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2010. - Т. 9. - № 2. - С. 109-112.

16. Медведев М.В., Алтынник H.A. Поиск новых эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности продолжается. III. Трикуспидальная регургитация // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2010. -Т. 9.-№2.-С. 124-129.

17. Бадигова Е.А, Медведев М.В., Алтынник H.A. Пренатальное эхо-графическое изучение IV желудочка головного мозга в 11-14 недель беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. - 2010. -№4.-С. 61-64.

18. Алтынник H.A. К вопросу о ранней пренатальной диагностике пороков с «поздней манифестацией» // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2010. -Т. 9.-№3.-С. 285-287.

19. Алтынник H.A., Бадигова Е.А., Медведев М.В. Нормативные значения IV желудочка головного мозга плода в 11-14 недель беременности // Ж. Пренатальная диагностика. Тезисы докладов XI съезда Российской ассоциации в перинатологии и гинекологии. Екатеринбург, 4-7 октября. - 2010. - Т. 9.-№4.-С. 350.

20. Медведев М.В., Алтынник H.A., Грященко В.Н., Захаров В.В., Козлова О.И., Русанова O.K., Те С.А., Шаманская Е.Ф., Шевченко Е.А. Мульти-центровой анализ эхографических маркеров синдрома Дауна в 11-14 недель беременности. I. Трикуспидальная регургитация // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2011. - Т. 10.-№3.~ С. 218-221.

21. Алтынник H.A., Бадигова Е.А. Пренатальная ультразвуковая диагностика спинномозговой грыжи в ранние сроки беременности у плодов с отсутствием изображения IV желудочка головного мозга // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. - 2011. -№ 2,- С. 51-53.

22. Медведев М.В., Алтынник H.A., Грященко В.Н., Захаров В.В., Козлова О.И., Русанова O.K., Те С.А., Шаманская Е.Ф., Шевченко Е.А. Мульти-центровой анализ эхографических маркеров синдрома Дауна в 11-14 недель беременности. II. Воротниковое пространство и носовые кости // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2011. - Т. 10. - № 4. - С. 333-336.

23. Медведев М.В., Алтынник H.A. Основы ультразвукового скрининга в 11-14 недель беременности. 3-е изд., доп. М.: Реал Тайм, 2011. - 112 с.

24. Алтынник H.A., Лютая Е.Д. Комбинированное применение оценки толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в пренатальной идентификации синдрома Дауна при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности // Ж. Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. - 2012. № 1(41). - С. 100— 102.

25. Алтынник H.A., Медведев М.В., Грященко В.Н., Захаров В.В., Козлова О.И., Лисюткина Е.В., Потолова Е.В., Русанова O.K., Тё С.А., Шаманская Е.Ф., Шевченко Е.А. Мультицентровой анализ эхографических марке-

ров синдрома Дауна в 11-14 недель беременности. III. Аномальные кривые скоростей кровотока в венозном протоке // Ж. Пренатальная Диагностика. -2012.-Т. 11. - № 1. - С. 34-39.

26. Алтынник H.A. Оценка толщины воротникового пространства и кровотока в венозном протоке плода в пренатальной идентификации синдрома Дауна при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. -2012.-№2.-С. 52-54.

27. Алтынник H.A. Значение оценки кровотока в венозном протоке плода в ранние сроки беременности для формирования группы высокого риска рождения детей с хромосомными аномалиями // Ж. Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. - 2012. - № 2(42). -С. 42-44.

28. Алтынник H.A., Медведев М.В. Сравнительный анализ диагностической ценности ультразвуковых маркеров синдрома Дауна при скрининговом исследовании в 11-14 недель беременности // Ж. Кубанский научный медицинский вестник. - 2012.-№3(132).-С.14-17.

29. Алтынник H.A., Медведев М.В. Новые эхографические номограммы длины носовых костей плода в ранние сроки беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. - 2012. - № 3. - С. 15-19.

30. Лютая Е.Д., Алтынник H.A., Струпенева У.А. Воспроизводимость оценки толщины воротникового пространства плода с помощью нового полуавтоматического измерения при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности // Ж. Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. - 2012. -№ 3(43). - С. 100-103.

31. Алтынник H.A., Медведев М.В. Пришло время совершенствования протокола скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности // Ж. Пренатальная Диагностика. - 2012. - Т. 11. - № 3. - С. 206216.

32. Медведев М.В., Алтынник H.A., Лютая Е.Д. Эхографические номограммы IV желудочка головного мозга плода в 11-14 недель беременности // Ж. Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета. -2012.-№3(43).-С. 31-34.

33. Алтынник H.A., Струпенева У.А. Воспроизводимость оценки диаметра IV желудочка головного мозга плода с помощью нового полуавтоматического метода измерения в ранние сроки беременности // Ж. Вестник медицинского стоматологического института. -2012. -№ З.-С. 27-29.

34. Алтынник H.A. Новые эхографические нормативные значения толщины воротникового пространства плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности // Ж. Пренатальная диагностика. Тезисы докладов XII съезда Российской ассоциации в перинатологии и гинекологии. Небуг, 17-22 октября.-2012.-Т. 11.-№3.-С. 268.

Заказ № 235. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Реал Тайм». 117570 Москва, Днепропетровская ул., д. 18«Б». Тел. 972-50-70. www.print-print.ru

В настоящее время до 5% новорожденных появляются на свет с различными врожденными и наследственными заболеваниями. Около 30% коечного фонда детских стационаров различного профиля заняты больными с наследственной патологией, 40% младенческой смертности в той или иной степени обусловлено наследственными и врожденными дефектами. В связи с этим особое значение приобретает их пренатальная диагностика, одним из основных направлений которой является разработка новых наиболее информативных эхографических маркеров врожденных аномалий и наследственных заболеваний плода, которые могли бы использоваться уже в ранние сроки беременности.

Повышение качества ультразвуковых сканеров, возможность цифровой обработки изображения, и особенно внедрение в практику новых программ полуавтоматического расчета ряда эхографических маркеров позволяет перенести решение ряда вопросов пренатального выявления врожденной и наследственной патологии на I триместр беременности.

В Российской Федерации регламентированы 3 скрининговых ультразвуковых исследования в 11-14, 20-22 и 32-34 недели беременности (Приказа МЗ и СР РФ №808н от 2 октября 2009 г. «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи»). Однако если во II и III триместрах беременности пренатальная ультразвуковая диагностика врожденных пороков развития уже во многом не представляет трудностей, то использование эхографии в ранние сроки беременности еще требует решения многих методических вопросов.

При первом скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности наиболее ценным эхографическим маркером хромосомных аномалий является расширение воротникового пространства плода. Однако хромосомные аномалии при расширении воротникового пространства обнаруживаются в среднем только у каждого третьего плода. Кроме этого, численные значения толщины воротникового пространства при хромосомных аномалиях у плода нередко имеют пограничные значения и изолированное использование этого маркера нередко приводит к увеличению частоты ложноположительных результатов. Также остаются спорными многие методические вопросы оценки носовых костей плода в ранние сроки беременности для выделения группы высокого риска по хромосомных аномалиям. Поэтому актуальной задачей является разработка как новых пренатальных эхографических маркеров хромосомных аномалий, которые могли бы использоваться при скрининговых ультразвуковых исследованиях в ранние сроки беременности, так и разработка новых нормативных значений толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода не в зависимости от срока беременности, а от численных значений копчико-теменного размера плода, что способствовало бы, с одной стороны, увеличению чувствительности пренатальной эхографии в идентификации хромосомных аномалий у плода, а с другой стороны привело бы к уменьшению процента ложноположительных результатов.

Также нерешенными и в настоящее время всесторонне обсуждаемыми являются вопросы совершенствования пренатальной ультразвуковой диагностики врожденных пороков у плода в ранние сроки беременности. Проведенные исследования убедительно продемонстрировали, что пока возможна диагностика только выраженных пороков развития (Медведев М.В. и соавт., 2007; Косовцова Н.В., 2007; Шевченко Е.А., 2007; Эсетов М.А., 2007; Nicolaides К., 2008). Большинство же пороков у плода диагностируется по-прежнему только во второй половине беременности. В то же время предложенные в последние годы новые маркеры различных пороков требуют оценки их прогностической ценности, а также разработки региональных диагностических критериев в ранние сроки беременности, в первую очередь, в отношении spina bifida, аноректальной атрезии и единственной артерии пуповины, являющейся одним из ведущих маркеров врожденных и наследственных заболеваний.

Современная стратегия проведения пренатального скринингового исследования в ранние сроки беременности, декларированная во многих европейских странах, основывается на комплексном учете наиболее информативных ультразвуковых маркеров и соблюдении единого национального протокола. Однако в отечественной пренатальной медицине фундаментальных исследований, посвященных этой теме, до настоящего времени проведено не было.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явились разработка, совершенствование и научное обоснование протокола скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности для повышения эффективности пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний в ранние сроки беременности.

Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Разработать нормативные процентильные показатели толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности и оценить эффективность новых номограмм у плодов с синдромом Дауна в сравнении с ранее разработанными нормативными показателями.

2. Проанализировать воспроизводимость оценки толщины воротникового пространства и диаметра IV желудочка головного мозга плода общепринятым способом и с помощью нового полуавтоматического метода измерения.

3. Провести сравнительный анализ диагностической ценности основных эхографических маркеров хромосомных аномалий (тол7 щина воротникового пространства, длина носовых костей, ре-версные значения кровотока в венозном протоке, трикуспидаль-ная регургитация) при синдроме Дауна в 11-14 недель беременности.

4. Разработать нормативные процентильные значения переднезад-него размера IV желудочка головного мозга плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 11-14 недель беременности и оценить эффективность использования этого параметра для ранней диагностики спинномозговых грыж.

5. Разработать методику исследования сосудов пуповины при скри-нинговом ультразвуковом исследовании в конце I триместра беременности для обеспечения ранней пренатальной диагностики единственной артерии пуповины.

6. Усовершенствовать и обосновать новый протокол скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности для обеспечения наиболее эффективной ранней пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе впервые на достаточном клиническом материале разработаны региональные нормативы наиболее информативных пренаталь-ных эхографиических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности - толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в зависимости от его копчико-теменного размера, что способствовало повышению чувствительности обнаружения синдрома Дауна у плода при скрининговом ультразвуковом исследовании в 11-14 недель беременности. Впервые показана высокая информативность эхографической оценки размеров IV желудочка головного мозга плода для ранней пренатальной диагностики спинномозговой грыжи. Разработаны региональные процентильные значения IV желудочка головного мозга плода в зависимости от его копчико-теменного размера в 1114 недель беременности. Впервые разработана методика оценки сосудов пуповины в ранние сроки беременности и показана ее высокая информативность в ранней пренатальной диагностике единственной артерии пуповины. Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ диагностической ценности основных эхограф и-ческих маркеров хромосомных аномалий (толщина воротникового пространства, длина носовых костей, реверсные значения кровотока в венозном протоке, трикуспидальная регургитация) при синдроме Дауна в 11-14 недель беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Практическая значимость работы состоит в реализации стандартизованного усовершенствованного подхода к оценке эхографических маркеров хромосомных аномалий и ультразвуковой анатомии плода при скрининговых ультразвуковых исследованиях в 11-14 недель беременности для выделения группы высокого риска по врожденным и наследственным заболеваниям, что позволит повысить эффективность ранней пренатальной диагностики как хромосомных аномалий, так и различных врожденных пороков, в первую очередь, ранее трудно диагностируемых в ранние сроки беременности. Разработаны новые нормативные процентильные значения наиболее информативных эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности и основных фетометрических показателей. На основании полученных результатов разработан новый усовершенствованный протокол скри-нингового ультразвукового исследования плода в конце первого триместра беременности.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для использования толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода в качестве эхографических маркеров хромосомных аномалий в ранние сроки беременности необходимо применение процентильных нормативов в зависимости от копчико-теменного размера плода.

2. При скрининговом ультразвуковом исследовании в качестве эхографических маркеров хромосомных аномалий рационально использование только толщины воротникового пространства, длины носовых костей и реверсных значений кровотока в венозном протоке плода.

3. Оценка размеров IV желудочка головного мозга плода является высоко информативным пренатальным эхографическим критерием в установлении спинномозговой грыжи в конце I триместра беременности и должна применяться в скрининговом режиме.

4. Изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования является высоко информативным методом пренатальной диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 34 печатные работы, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК России.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста, состоит из титульного листа, оглавления, введения, шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 41 отечественных и 112 иностранных источников. Иллюстративный материал представлен 19 таблицами и 58 рисунками.

Работа выполнена на базе кафедры ультразвуковой и пренаталь-ной диагностики (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор М.В. Медведев) ФГБОУ ПДО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства».

выводы

1. Разработанные новые нормативные показатели толщины воротникового пространства и длины носовых костей плода позволяют повысить чувствительность пренатальной эхографии в идентификации плодов с синдромом Дауна с 67,6 до 76,4% и с 60,1 до 67,6% соответственно.

2. Для обеспечения более высокой воспроизводимости оценки толщины воротникового пространства и диаметра IV желудочка головного мозга плода их измерение необходимо осуществлять с помощью полуавтоматического метода.

3. Сравнительный анализ диагностической ценности эхографиче-ских маркеров хромосомных аномалий показал, что наибольшей ценностью в идентификации плодов с синдромом Дауна в 11- 14 недель беременности обладают толщина воротникового пространства (76,4%>), длина носовых костей (67,7%) и реверсные значения кровотока в венозном протоке (55,4%>). Комплексное применение этих маркеров позволяет повысить чувствительность до 86,5%.

4. Эхографическая оценка размеров IV желудочка головного мозга плода является высокоинформативным диагностическим критерием для пренатальной идентификации спинномозговых грыж при ультразвуковом скрининговом исследовании в 11-14 недель беременности. При использовании в качестве диагностического критерия уменьшенные размеры или отсутствие изображения IV желудочка позволяет увеличить точность пренатальной диагностики спинномозговой грыжи с 50% (при стандартной оценке позвоночника плода) до 85,7%.

5. Наиболее точным методом ультразвуковой диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности является изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового допплеровского картирования. Этот метод позволяет обеспечить пренатальный диагноз единственной артерии пуповины в ранние сроки беременности в 100% случаев.

6. Усовершенствованный протокол скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности позволяет обеспечить наиболее эффективную раннюю пренатальную диагностику широкого спектра врожденных и наследственных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При эхографической оценке толщины воротникового пространства, длины носовых костей и переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода в ходе скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности необходимо использовать нормативные показатели, разработанные с учетом копчико-теменного размера плода.

2. Для обеспечения ранней пренатальной диагностики хромосомных аномалий необходимо в ходе скрининговых ультразвуковых исследований в конце первого триместра беременности осуществлять комплексное изучение толщины воротникового пространства, длины носовых костей и кривых скоростей кровотока в венозном протоке плода.

3. Протокол ультразвукового скринингового изучения анатомических структур плода в конце I триместра беременности необходимо дополнить оценкой переднезаднего размера IV желудочка головного мозга плода для обеспечения более ранней диагностики спинномозговых грыж, а также оценки прямой кишки - для исключения ано-ректальной атрезии.

4. Для достижения наиболее точной пренатальной ультразвуковой диагностики единственной артерии пуповины в 11-14 недель беременности необходимо проводить изучение пупочных артерий на уровне мочевого пузыря плода с использованием режима цветового доппле-ровского картирования.