Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Врожденные пороки развития у новорожденных в крупном промышленном центре Западной Сибири

РГб од ¿¿№ Ш

На правах рукописи

АНТОНОВ ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ

ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ В КРУПНОМ ПРОМЫШЛЕННОМ ЦЕНТРЕ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ (АСПЕКТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ПРОФИЛАКТИКИ)

14.00.30 - эпидемиология 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск - 199?

Работа выполнена в Омской Государственной медицинской академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Т.А.Кулакова

доктор медицинских наук, профессор В.В.Далматов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.А.Кривцова

доктор медицинских наук, профессор И.В. Боровский

Ведущая организация: Кемеровская Государственная медицинская академия

Защита состоится " 1999г. в "¿О часов на заседании дис-

сертационного Совета Д 084.30.03 при Омской Государственной медицинской академии по адресу: 644099, г.Омск, ул. Ленина, 12

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии

Автореферат разослан *_'_1999

г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент Р.Н.Готвальд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденные пороки развития (ВПР) являются актуальной и всё еще не решенной проблемой (Ю.Е. Вельтищев и соавт., 1994; Ю.И. Барашнев,1996; Н.П. Бочков,1997; Д.И. Зелинская, Н.П. Кулешов, 1997). По данным отечественных и зарубежных исследователей, показатели общей частоты ВПР имеют широкий диапазон и составляют от 4,27 до 65,0 на 1000 родившихся (Н.П. Бочков и соавт.,1996; ЛЛ. Шейко,1997; Е. Colzolari efal.,1987). Формирование пороков развития определяется комплексом экзогенных и эндо--енных факторов, что вызывает интерес к этой проблеме у педиатров, генетиков, эпидемиологов, акушеров-гинекологов, экологов и других специалистов. Актуальность эпидемиологических исследований ВПР связана с ростом их удельного seca в структуре младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности (Г.А. Самсыгина, A.A. Баранов, 1996; С.И. Козлова, 1997; В.И. Согрина и :оавт., 1997; С.И. Савельева и соавт., 1997), а также с возможностью использо-юния материалов популяционных исследований для выявления причин и успо-жй, формирующих эту патологию в конкретном регионе с повышенной техно-енной нагрузкой (В.В. Фокеева, 1996; Г.Г. Гузеев, 1997; Б.Г. Гейнзбург, 1998). К 1ислу подобных регионов относится г.Омск - крупный центр химической и неф-еперерабатывающей промышленности Западной Сибири.

Методы коррекции многих пороков ограничены, а для врожденных пороков, дотекающих с признаками умственной отсталости еще и малоперспективны З.С. Баранов и соавт., 1994; Т.В. Золотухина и соаат., 1996). В существующей исте.ме профилактических мероприятий в г.Омске не учтены современные ис-ледования частоты и структуры ВПР в популяции, недостаточно изучены факто->ы риска, определяющие тенденции к росту патологии, отсутствует система эпи-емиологического надзора за ВПР и регионально-ориентированная програм-ю профилактики.

Таким образом, разработка и реализация комплексной программы профи-актики по материалам эпидемиологического надзора является основным под-эдом к решению проблемы ВПР.

Цель работы. Определение зависимости общих и специфических частот ПР у новорожденных детей от экологических и иных факторов, действующих на зрритории г.Омска для обоснования регионально-ориентированной програм-ы профилактики.

Задачи исследования.

1. Провести эпидемиологическое изучение ВПР у новорожденных детей в Омске за период с 1993 по 1997 год. Определить показатели частоты, дина-ику и структуру врожденных пороков.

2. Рассмотреть возможную взаимосвязь между экологической ситуацией з территории г.Омска и выявленными эпидемиологическими проявлениями ВПР новорожденных.

3. Выявить информативные факторы риска, определяющие формирование южденных пороков сердца и синдрома Дауна.

4.Обосновать диагностическую значимость биохимического и ультразвукового скринингов при синдроме Дауна у плода.

5. Определить основные направления и структурные компоненты системы эпидемиологического надзора за ВПР и разработать концептуальную модель регионально-ориентированной и дифференцированной по уровням программы профилактики.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-эпидемио-логическое исследование ВПР у новорожденных детей в г.Омске за период с 1993 по 1997 год. Определен метод наиболее полной регистрации ВПР новорожденных в системе эпидемиологического надзора. Ретроспективный эколого-эпидемиологический анализ динамики показателей частоты ВПР у новорожденных детей подтвердил наличие чрезвычайной экологической ситуации в г.Омске.

Впервые в городе определена частота хромосомных аномалий в клетках хориона индуцированных абортусов в первом триместре беременности, что позволило рекомендовать этот метод исследования для использования в системе экологического мониторинга мутагенной активности факторов внешней среды в условиях города.

Выявлены информативные факторы риска врожденных пороков сердца и синдрома Дауна в районах города, где регистрируются наибольшие значения показателей частоты ВПР.

Определены базовые значения материнских сывороточных маркеров патологии плода и фето-плацентарного комплекса - альфа-фетопротеина (АФП), хорионического гонадотропина (ХГ) и неконьюгированного эстриола (НЭ) и их диагностические значения при синдроме Дауна у плода во втором триместре беременности.

Впервые определены основные направления и структурные компоненты системы эпидемиологического надзора за ВПР, а также разработана регионально-ориентированная программа профилактики.

Практическая значимость. Клинико-эпидемиологический анализ позволил определить информативные факторы риска, способствующие формированию врожденных пороков сердца и синдрома Дауна, что дает возможность практическому врачу целенаправленно проводить адекватные профилактические мероприятия.

Определены контрольные базовые значения АФП, ХГ и НЭ (Рационализаторское предложение, принятое Омской Государственной медицинской академией № 2348 от 1.12.1997г.) и диагностические показатели этих белков при синдроме Дауна у плода во втором триместре беременности (Рационализаторское предложение, принятое Омской Государственной медицинской академией, N9 2347 от 1.12.1997 г.). Использование полученных контрольных и диагностических значений сывороточных маркеров позволяет оценивать результаты пре-натального скрининга патологических состояний плода и фето-плацентарного комплекса.

Предложена и внедрена в практическое здравоохранение модификация

скоренного прямого метода получения метафазных и прометафазных хромо-эм из клеток биоптата хориона человека в первом триместре беременности 'ационализаторское предложение, принятое Омской Государственной меди-инской академией, № 2346 от 11.09.1997 г.).

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в работу егионального Диагностического Центра, родильного дома N9 1, участковой службы ГП N0 2. Данные о показателях частоты, факторах риска и мерах профилакти-л ВПР включены в тематические планы лекций и практических занятий для гудентов 4-6 курсов педиатрического, лечебного и медико-профилактического акультетов Омской Государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на зседании Всероссийской научной конференции «Экология детства: социальные медицинские проблемы», г.Санкт-Петербург (1994), I (II!) Российском Съезде едицинских генетиков, г.Москва (1994), 3-й и 4-й Региональных научно-практи-эских конференциях «Вопросы медицинской профилактики и здоровье челове-з в Сибири», г.Омск (1996,1997), Российской конференции «Мутагены и канце-огены окружающей среды. Проблемы антимутагенеза», г.Казань (1996), I Кон-эессе педиатров-нефрологов России, г.Санкт-Петербург (1996); IX 1еждународном Конгрессе по медицинской генетике, г.Рио-де-Жонейро, Брази-1Я (1996), Международной научно-практической конференции «Актуальные зоб л ем ы неврологии», г.Омск (1997), Международной конференции «Роль Рос-1и и Сибири в развитии экологии на пороге XXI века», г.Омск (1997), II Съезде эссийской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Перинаталь-зя неврология», г.Москва (1997), Всероссийской научно-практической конфе-знции «Проблемы детской нефрологии», г.Москва (1997), Региональной науч-э-практической конференции «Человек и стресс в условиях мегаполиса», г.Омск 998), II Межрегиональной конференции «Наука, религия, философия, искусство экология», г.Омск (1998), Региональной научно-практической конференции Современные диагностические технологии на службе здравоохранения», г.Омск 998), 8 Съезде педиатров России «Современные проблемы педиатрии», г.Мос-а (1998), Межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы практикой и теоретической медицины», г.Челябинск (1998), Региональной научного ктической конференции «Проблемы экологии и здоровья населения», г.Омск 998), Конгрессе педиатров России, г.Москва (1999).

Публикации. По материалам исследования опубликованы 22 работы.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Врожденные пороки развития у новорожденных детей в г.Омске пред-авляют актуальную медико-социальную проблему и наносят существенный ономический ущерб обществу. Высокая частота патологии и тенденции ее еличения свидетельствуют о наличии активных причинных факторов и являют-индикаторами чрезвычайной экологической ситуации в г.Омске.

2. Использование метода неоднородной последовательной процедуры зльда позволяет определить потенциальный риск формирования врожденных

пороков сердца и синдрома Дауна у плода.

3. В основу эффективного упразления патологией положены регионально-ориентированные программы профилактики, основанные на материалах эпидемиологического надзора за ВПР.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 223 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов практических рекомендаций и приложений. Иллюстративный материал содержит 17 таблиц, 23 рисунка и 2 фотографии. Указатель литературы включает 344 источника, из которых 241 работа отечественных и 103 работы - иностранны> авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами при выполнении работы использован комплексный подход, предусматривающий эпидемиологический, клинический, цитогенетический и медико-статистический методы исследования.

Распространенность ВПР изучена поданным журналов регистрации 43861 новорожденного и 1800 историй развития детей с ВПР (форма № 112) в 14 детских поликлиниках г.Омска, по журналам аутопсий и 211 протоколам пато-логоанатомических вскрытий детей с врожденными пороками в патоморфоло гическом отделении Областной детской клинической больницы. Учету подлежали все выявленные нозологические формы ВПР, согласно Международной статистической классификации болезней (10-й пересмотр). Регистрационной формоР являлась разработанная учетная карта, которая заполнялась на каждый случаР ВПР. Сравнение показателей, рассчитанных на 1000 родившихся, проводилоа с данными по г.Омску за 1956-1970гг. (Т.В. Бокарева,1973), за 1966-1976 гг (ТА Кулакова, 1985), с показателями частоты ВПР по регионам России и данными Международного регистра ВПР. Для изучения экологической ситуации в г.Ом ске и его районах использованы ежегодные отчеты Комитета по охране окружающей среды и природных ресурсов г.Омска и Омской области за 1989 ■ 1997гг.

Согласно «Критериям оценки экологической обстановки территорий дл$ выявления зон чрезвычайной экологической ситуации и зон экологического бед ствия» (Министерство окружающей среды и природных ресурсов. Москва, 1992) увеличение показателя частоты ВПР в 1,5 раза за 5 лет является одним и: критериев чрезвычайной экологической ситуации на территории наблюдения Это заключение будет объективным при анализе истинной динамики показате лей, полученных при едином методическом подходе к учету патологии, и которые не зависят от изменений в системе выявления и регистрации ВПР за перио/ исследования. В связи с этим определена регистрируемая и истинная динами ка показателя общей частоты ВПР за период времени с 1993 по 1997 годы.

Оценка уровня спонтанных мутаций проведена при цитогенетическом ис следовании хромосом фибробластов из биоптатов хориональных ворсин ЮС медицинских абортусов 6-12 недель гестации. Материал взят у абортусов жен

(ин, прервавших беременность по социальным показаниям а отделении меди-инских абортов гинекологической больницы № 2 г.Омска. Получение препа-атов хромосом проводилось ускоренным прямым методом «стряхивания-отпе-зтывания» по B.C. Баранову (1991) в предлагаемой собственной модификации а базе патомсрфологического отдела ЦНИЛ Омской Государственной меди-инской академии.

На основании метода неоднородной последовательной процедуры Валь-з и критерия Кульбака определены информативные факторы риска рождения зтей с пороками сердца и синдромом Дауна. В работе представлены резуль-лы обследования 264 семей, имеющих детей от 1до 10 лет с пороками сердца крупных сосудов (106 семей) и детей с синдромом Дауна (46 семей). Конт-ольную группу составили результаты обследования 112 семей, имеющих здо-овых детей. Базовые (контрольные) значения сывороточных маркеров (АФП, ХГ, Э) с 15 по 26 неделю гестации получены по результатам скрининга 525 жен-1ин, находившихся под наблюдением в женской консультации родильного дома b 1 г.Омска и родивших здоровых детей. С этой целью проведен клинико-гатистический анализ индивидуальных карт беременных и родильниц (форма 1° 111), протоколов консультаций врача-перинатолога и результатов значений ФП, ХГ и НЭ. Для изучения диагностической значимости трехмаркерного скри-*нга при синдроме Дауна у плода проведена статистическая обработка зна-зний сывороточных маркеров у 20 женщин, имевших пподы с синдромом Дау-з. Количественная оценка индивидуальных уровней сывороточных маркеров сражена отношением опытного значения каждого белка к соответствующему э сроку беременности базовому уровню медианы этих маркеров при здоро-м плоде - МоМ (И.Г. Дубинина, 1990). Концентрации материнских сывороточ-jix маркеров определены в лабораториях иммуноферментного и радиоиммун-эго анализа Омского Диагностического Центра. Значения АФП и ХГ опреде-гны твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных зборов «АФП ИФА "Диаплюс"» и «'Р-ХГч ИФА "Диаплюс"». Для прямого оп-эделения концентрации НЭ методом радиоиммунологического анализа ис-эльзованы наборы реактивов «Стерон-ЕЗ-125 I».

Оценка достоверности между средними величинами проводилась с помо-ью критерия Стьюдента. Для оценки различий в долях двух выборок использо-эн метод углового преобразования Фишера. Закономерность изменения по-эзателей общих и специфических частот ВПР по годам определена с помощью эгрессионного анализа. Выравнивание динамических рядов проводилось по юсобу наименьших квадратов. Направление и сила связи между явлениями тределены с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Статистическая 5работка проведена с использованием программы Excel 7,0 на компьютере sntium 166 ММХ. Консультант по математической обработке - кандидат мединских наук, доцент В.И.Ветков.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Определены средневзвешенные показатели общих и специфических чс стот ВПР у новорожденных детей в г.Омске за 1993-1997гг. Количество дете£ родившихся на территории наблюдения за этот период, составило 43861. И них 1800 новорожденных имели различные пороки развития, что составил! 41,03±0,94 в расчете на 1000 родившихся. 92,4% детей с ВПР были доношен ными, недоношенных было 7,6%.

Собственные исследования и анализ данных литературы по изучению ВП1 в г.Омске свидетельствуют об увеличении рождения детей с пороками развита: за последние 40 лет. По нашим данным, показатель регистрируемой частот* ВПР в 1993-1997 гг. в 3,5 раза превысил соответствующий показатель за 1956 1970 гг. - 16,8±0,3%о (Р< 0,001) и в 1,8 роза выше среднемноголетнего показа теля за 1966-1976гг. - 21,9%о. Использование регрессионного анализа и ма тематического моделирования при статистической обработке результатов по казало, что пинейные модели отражают устойчивый временной тренд в сторону увеличения показателей общей частоты ВПР в г. Омске. Абсолютный прирос показателя за 5 лет в среднем составил 6,25%о, а среднегодовой темп приро ста - 19,16%. Наибольшие показатели общей частоты ВПР отмечены в Первомайском (51,90±3,15%о), Кировском (48,54±2,02%о) и Советском (41,55±2,08%о районах города. Наибольший темп роста показателя отмечен в Кировское районе (среднегодовой темп прироста - 42,55%).

Наличие высоких концентраций потенциальных тератогенов в атмосфере г.Омска и метеорологические условия, способствующие циркуляции ксенобиотиков преимущественно в жилой зоне вблизи основных источников загрязнения (северо-западная промышленная площадка города), являются факторами, которые в значительной степени обусловливают высокую частоту ВПР. В 1996г. на предприятиях нефтехимического комплекса из 271185,5 тонн выброшенных вредных веществ уловлено лишь 10,3%, а утилизировано - 5,9% («О состоянии окружающей природной среды в Омской области в 1995 г. и 1996 г.». Омск, 1996 г. и 1997 г.). В 1996 г. в северо-западной части города (Советский район) зафиксированы максимальные из разовых концентраций ксилола (80 ПДК), хлористого водорода (20 ПДК), этилбензола (26 ПДК), толуола (7 ПДК). Загрязнение почвы и снежного покрова солями тяжелых металлов в несколько десятков раз превышает контрольные значения. Загрязнение снежного покрова в жилой зоне Кировского района превышает фоновые значения показателей загрязнения по РЬ, Ве, Мо - в 20 раз, С6, V, 2п, Со - в 30 раз, Эг - в 40 раз. Этот факт связан с расположением районов и приближенностью к основным источникам загрязнения.

Показатель общей частоты ВПР у новорожденных в течение 5 пет увеличился с 31,17±1,82%о до 56,17+2,58%о. В 1993-1995 гг. показатели находились на стабильном уровне. В 1996 г. был отмечен достоверный рост показателя, связанный с оптимизацией подходов к изучению ВПР:

• совершенствованием методов ранней диагностики и регистрации более

широкого спектра ВПР у новорожденных и в первую очередь пороков опорно-двигательного аппарата;

• сохранностью медицинской документации и накоплением базы данных;

• преемственностью наблюдения за ВПР;

• необходимостью объективной оценки эффективности и совершенствования системы профилактики пороков развития, существующей в г.Омске.

Для анализа динамики ВПР, как одного из важных критериев, характеризующих состояние экологической ситуации, определены показатели общей частоты пороков развития, полученные при едином методическом подходе к учету патологии (истинный рост). Для соблюдения этого условия из общего количества случаев ВПР были исключены случаи регистрации пороков опорно-двигатель-чого аппарата в 1996 т. и 1997 г. в тех детских поликлиниках, где до 1996г. эегистрация этих пороков в периоде новорожденности не проводилась. Установлено, что в результате истинного роста патологии, показатель частоты ВПР поставил в среднем за 5 лет - 36,45±0,89%о, против регистрационного -$1,03±0,94%о (Р<0,01), а коэффициент увеличения показателя с 1993 по 1997 од - 1,6 , против коэффициента, который обусловлен регистрационным ростом 1,8. Таким образом, прослеживается не только регистрационный, но и истинный эост показателя общей частоты ВПР. Увеличение частоты пороков развития у юзорожденных за 5 лет в 1,6 раза (Р<0,001) является медико-генетическим :ритерием, подтверждающим наличие в г.Омске чрезвычайной экологической :итуации (В.А. Ширинский, И.А. Сохошко, 1996; «Оценка экологического состо-1ния территории и здоровья населения г.Омска». Омск, 1997г.).

Для оценки уровня спонтанного мутагенеза изучена частота аномалий хро-юсом в клетках хориона индуцированных абортусов 6-12 недель гестации у <енщин, проживающих в г.Омске и прервавших беременность по социальным юказаниям. Возраст женщин варьировал от 15 до 34 лет и составил в среднем !3,9±0,4г., а средний срок гестации на момент взятия материала - 9,0±0,1 гедель. В результате цитогенетического исследования 103 образцов хориона жомальный кариотип выявлен в трех случаях ¡2,91 ±1,65%): регулярная трисо-<ия-21 (47,ХУ,+21) и два случая триплоидии (Зп). Общая частота хромосомных (номалий у индуцированных абортусов соответствует частоте аномалий хро-юсом, определенному другими авторами (цит. по И.П. Бочкову, 1978; С.А. На-аренко,1993). Значения, отражающие уровень спонтанного мутагенеза в г.Ом-ке, являются контрольными для дальнейших исследований, а хорион индуциро-анных абортусов может служить тест-объектом в системе оценки роизводственных условий на мутагенную активность для человека.

В ходе исследования была выделена группа из 19 нозологических форм рожденных пороков («модельные формы» ВПР), подлежащих учету согласно еречню Международного регистра ВПР - Е1ЛЮСАТ (цит. по Н.П. Бочкову и оавт., 1996; Н.И. Крикуновой с соавт., 1998; Е. Са12о1агу е1 а1., 1987). Суммар-ый показатель частоты этих ВПР у новорожденных детей в г.Омске составил 3,20±0,54%о (п=579), что в пределах вариаций суммарных показателей Меж-

дународного регистра (8,80%о- 21,24%о).

По данным P.A. Канторович и соавт. (1971) и Т.В. Бокаревой (1973), в г.Омске (1956-1970гг.) был отмечен наибольший среднемноголетний показатель общей частоты ВПР по регионам России (феномен «пучковости» ВПР). Собственный сравнительный анализ показателя общей частоты врожденных пороков с показателями по ряду городов России свидетельствует об отсутствии в г.Омске зоны «пучковости» ВПР за исследуемый период времени.

Выявлено, что в структуре всех ВПР у новорожденных преобладают пороку костно-мышечной системы (57,88±1,16%), системы органов кровообращения (13,88±0,81%), пороки развития ЦНС (5,72+0,54%). 3,22±0,41% составили пороки органов пищеварения, 2,77±0,38% - пороки половых органов, 2,66±0,38% - хромосомная патология (синдром Дауна), 1,16±0,25% - пороки органов дыхания, 1,05±0,24% - пороки мочевыделительной системы, 1,0±0,23% - врожденные пороки «глаза, уха, лица, шеи», 0,94±0,22% - расщелины губы и/или неба. 9,72±0,70% в структуре В.ПР составили «другие врожденные пороки» (множественные ВПР, пороки развития кожи). При этом множественные ВПР в структуре «других» пороков занимали 57,14±3,74%, а в общей структуре пороков -5,55±0,54%.

Катамнестические исследования результатов цитогенетического обследования детей с синдромом Дауна в 45 случаях выявили регулярную форму синдрома (93,75%), в 2 - транслокационный вариант (4,16%) и случай мозаичной формы синдрома (2,08%).

Среди детей с ВПР, умерших на первом году жизни (п=211; 11,72±0,76%), преобладали случаи смерти детей с множественными ВПР (36,96±3,32%), пороками сердца и крупных сосудов (22,30±2,86%), пороками развития ЦНС (12,80±2,30%).

В структуре «модельных форм» ВПР наибольший удельный вес занимали врожденные пороки сердца (43,0±2,05%) и множественные ВПР (17,30±1,57%). Частота групп ВПР и нозологических форм, подлежащих учету согласно МКБ-10 и перечню Международного регистра, представлены в таблицах 1 и 2.

В периоде новорожденное™ у мальчиков достоверно чаще регистрировались пороки развития мочевыделительной системы (соотношение «мальчики : девочки» -4 :1), синдром Дауна (2,45:1) и порош развития органов пищеварения (1,71 : 1), а у девочек - расщелины губы и/или неба (0,66 : 1). Верификация случаев ВПР в посгнеонатальном периоде показала, что диагностика пороков развития мочеполовой системы в периоде новорожденное™ не достаточно достоверна, что связано с качеством обследования детей на первом месяце жизни. Клиническая, лабораторная и инструментальная диагностика скрытых пороков мочеполовой системы, как правило, проводится у детей в более старшем возрасте при появлении симптомов заболеваний, в основе которых лежат анатомические дефекты, вызывающие нарушения уродинамики и функции половой системы ( В.И. Макарова и соавт., 1996). Отсрочена также этиологическая диагностика синдромов множественных ВПР.

Таблица 1

ЧАСТОТА И СТРУКТУРА ОСНОВНЫХ ГРУПП ВПР У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ В г.ОМСКЕ ЗА 1993-1997гг.*

Группы ВПР Количество случаев рождения детей с ВПР Количество случаев летальных исходов с ВПР до 1 года

Абс. На 1000 родившихся Структура ВПР, % Абс. Удельный вес случаев летальных исходов в группах ВПР, %

Пороки нервной системы 103 2,35*0,23 5,72±0,54 27 26,21*4,33

Пороки «глаза, уха, лица, шеи» 18 0,41*0,10 1,0*0,23 —

Пороки системы кровообращения 249 5,67±0,36 13,88*0,81 47 18,87*2,47

Пороки органов дыхания 21 0,48*0,10 1,16*0,25 8 38,09±10,86

Расщелина губы, неба 17 0,38*0,10 0,94*0,22 2 11,76*8,05

Пороки органов пищеварения 58 1,32*0,17 3,22*0,41 20 34,48*6,24

Пороки половых органов 50 1,14*0,16 2,77*0,38 — —

Пороки мочевы-делительной системы 19 0,43*0,10 1,05*0,24 9 47,36*11,76

Пороки костно-мышечной системы 1042 23,75*0,72 57,88*1,16 10 0,96*0,30

Другие ВПР 175 3,99*0,30 9,72*0,70 78 44,57*3,75

Хромосомные нарушения 48 1,09*0,15 2,66*0,38 10 20,83*5,86

Итого 1800 41,03*0,94 100 211 11,72*0,76

*Примечание: за 5 лет на исследованной территории родилось детей - 43861

Проведен анализ факторов риска рождения детей с пороками сердца и с :индромом Дауна. Критериями выбора этих пороков развития, как модельных щя разработки программы профилактики ВПР, были высокая частота в популя-1ии, тяжесть клинического течения, наличие осложнений со стороны внутренних органов и систем, большая медико-социальная значимость и тенденции к росту 1ТОЙ патологии.

Среди пороков сердца у детей основной группы наиболее часто встречаюсь дефекты межжелудочковой ¡44,34±4,82%) и межпредсердной перегородок

Таблица *

ЧАСТОТА ВПР У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ПО НОЗОЛОГИЧЕСКИМ ФОРМАМ, СОГЛАСНО ПЕРЕЧНЮ МЕЖДУНАРОДНОГО РЕГИСТРА ВПР, %о

Нозологичсеская форма Собственные исследования Данные Международного регистра ВПР

Анэнцефалия 0,11 0,08-1,6

Spina bifida 0,25 0,1-0,7

Энцефалоцеле 0,02 0,03-0,3

Гидроцефалия 1,87 0,2-0,8

Микротия 0,09 0,01-0,8

Расщелина неба и незаращение губы 0,38 0,6-1,7

Врожденные пороки сердца 5,67 5,0-7,0

Атрезия пищевода 0,20 0,1-0,5

Атрезия ануса 0,09 0,1-0,5

Гипоспадия 0,20 0,1-0,26

Редукционные пороки конечностей 0,20 0,2-0,7

Полидактилия 0,09 0,4-1,18

Диафрагмальные грыжи 0,11 0,03-0,4

Агенезия и дисгенезия почек 0,36 0,02-0,4

Грыжа пупочного канатика — * 0,1-0,3

Гастрошизис 0,07 0,1-0,3

Синдром Дауна 1,09 0,7-1,4

Множественные ВПР 2,28 . 0,9-2,4

Итого 13,20 8,80-21,24

(18,87+3,80%), а также открытый артериальный проток (П,32±3,07%). Средний возраст родителей основной группы превысил возраст родителей здоровых детей. Возраст матерей составил в среднем 26,6±0,6 г. и 24,05±0,4 г. (Р<0,01), а возраст отцов - 28,1±0,4г. и 26,3±0,5г. (Р<0,05). В основной группе преобладали лица рабочих профессий: среди матерей - 37,0±4,7% (в контроле 16,0±3,4%; Р<0,001), среди отцов - 62,3±4,7% (в контроле 44,6+4,7%; Р<0,05). Прогностическая значимость определена для таких факторов, как наличие производственных вредностей у матери до зачатия (23,¿±4,1% и 5,3±2,1%; Р<0,001) и в первом триместре (18,0±3,7% и 3,5±1,7%; Р<0,001). Факторами риска развития пороков сердца являются заболевания матери, связанные с повышением артериального давления (Гипертоническая болезнь, Вегето-сосудистая дистония) в первом триместре (60,6±4,7% и 32,1 ±4,4%; Р<0,001). Течение первого триместра беременности у женщин основной группы чаще осложнялось гестозами -48,3+4,8% (в контроле 32,1+4,4%; Р=0,001) и ОРВИ с повышением температур-

ной реакции - 38,2+4,7% (в контроле 14,3±3,3%; Р<0,001). 7,8±2,6% матерей в основной группе и 1,8±1,2% матерей в контрольной группе указывали на отягощенную наследственность по наличию врожденных пороков сердца у родственников 1 и 2 степени родства (Р<0,05). 73,8±4,2% женщин основной и 38,2±4,6% женщин контрольной групп (Р<0,001) принимали лекарственные средства различного фармакологического действия. В первую очередь, это препараты железа, витамины, антибактериальные и антипиретические средства. При этом нельзя исключать возможность того, что употребление препаратов и заболевания, по поводу которых женщины их применяли, в совокупности с другими факторами могли способствовать нарушению эмбрионального развития.

44,3±4,8% матерей в основной группе и 21,4+3,8% в группе контроля (Р=0,001| имели различные сочетания диспластических признаков (аномалий развития).

Информативным фактором риска установлено наличие профессионально-производственных вредностей отца - 43,8±4,8%, против 16,0±3,4% в группе контроля (Р<0,001).

Отсутствие массового скрининга беременных на ТСЖСН-инфекцию не позволяет провести корректный анализ данного фактора. Однако роль внутриутробного инфицирования плода в генезе ВПР подтверждена специальными исследованиями Т.В. Бокаревой (1973) и Т.И. Долгих (1995), проведенными в г.Омске.

При клинико-эпидемиологическом обследовании семей, имеющих детей с синдромом Дауна, установлено, что средний возраст матерей в основной группе (27,9±0,9 г.) был выше, чем в контрольной (24,5±0,4г.; Р<0,001). При этом женщин старше 35 лет, родивших детей с синдромом Дауна, было больше - 28,3% (в контроле 4,4%; Р<0,001). Информативность этого фактора оказалась наиболее высокой (>0,9; ДК=8,0). В 1993-1997 гг., по сравнению с 1963-1974гг. (Ю.В.Редь-кин, Омск,1978), увеличился удельный вес женщин, родивших детей с-синдромом трисомии-21 в возрасте до 19 лет - с 4,6+2,2% до 10,8+4,6% (Р>0,05) и 35-45 лет - с 8,6±4,2% до 28,2±6,6% (Р>0,05); уменьшился процент женщин в возрастной группе 25-34 лет - с 48,8±5,4% до 26,0±6,4% (Р<0,01).

Среди матерей основной группы преобладала категория служащих -36,9+7,1% (в контроле 37,5±4,5%; Р>0,05) и домохозяек - 34,8+7,0% (в контроле 16,0±3,4%; Р<0,05). Соотношение доли женщин рабочих профессий было практически одинаковым - 15,2±5,3% и 16,0±3,4%; Р>0,05). Определена информативность и диагностические коэффициенты для таких факторов, как наличие в анамнезе женщины повторных самопроизвольных абортов неустановленного ге-неза (34,7±7,0% и 9,2+2,7%; Р<0,001), угрозы прерывания беременности в первом триместре (45,6±7,3% и 17,8±3,6%; Р<0,01), производственных вредностей матери до зачатия (18,7+5,7% и 5,3±2,1%; Р<0,05).

Достижение прогностического порога при последовательном сложении диагностических коэффициентов (ДК) информативных факторов позволяет говорить о наличии эмпирического риска рождения ребенка с пороком сердца (Таблица 3) или с синдромом Дауна (Таблица 4). Для определения степени риска рождения ребенка с пороком сердца в таблице 3 представлены относительные частоты информативных факторов в основной и контрольной группах - Р1 и Р2 {в долях

единицы). Расчет риска состоял из получения совместной вероятности объединения двух событий - вероятности рождения ребенка с пороком сердца в г.Омске (0,00567) и вероятности рождения ребенка с этой патологией в обследуемых семьях.

Пожизненное содержание человека с синдромом Дауна обходится государству в 250000 долларов США (B.C. Баранов и соавт., 1994) при средней продолжительности жизни больных - 30 лет(Д.И. Зелинская, Н.П. Кулешов, 1997). С 1994 по 1997 год в г.Омске зарегистрировано 43 новорожденных с синдромом трисо-мии-21, а выявлено в результате пренатальной диагностики и элиминировано лишь 6 плодов. Общество несет большие экономические затраты из-за необходимости лечения и содержания больных, рождение которых можно было бы предотвратить в антенатальном периоде.

Формирование потока женщин для выявления хромосомной патологии плода должно проводиться только с учетом информативных факторов и определением материнских сывороточных маркеров, специфичных для женщин, проживающих в г.Омске. В результате исследования определены контрольные значения АФП, ХГ и НЭ с 15 по 26 неделю беременности и рассчитаны их диагностические показатели при синдроме Дауна, которые составили для АФП - 0,712±0,086 МоМ, для ХГ - 3,077±0,367 МоМ и для НЭ - 0,718+0,097 МоМ. Полученные значения достоверно отличаются от контрольных, которые составили для АФП -1,005+0,013 МоМ (Р<0,001), для ХГ -1,090±0,02 МоМ (Р<0,001), для НЭ - 1,007±0,015 МоМ (Р<0,001). Выявлена сильная прямая корреляционная зависимость между значениями АФП и НЭ. При снижении концентрации АФП в сыворотке крови беременных с синдромом Дауна у плода с высокой степенью достоверности отмечено снижение содержания НЭ (г = + 0,86; Р<0,001).

На основании проведенных исследований и изучения литературы (И.Г.Дубинина, 1990; Р.Биглхол и соавт., 1994; Т.П.Жукова, И.Н.Фетисова, 1996; С.И.Козлова, 1997; Н.И.Крикунова и соавт., 1998;А.Воие, 1995;T.H.Shepard, 1995) обоснованы системы пренатальной диагностики, периконцепционной профилактики и эпидемиологического надзора за ВПР, которые рассматриваются как важные компоненты комплексной программы профилактики пороков развития у детей в г.Омске.

Собственные наблюдения и результаты исследования показали, что существующая система сбора и анализа информации о ВПР у новорожденных связана с трудностями при организации получения достоверной информации из разрозненных многочисленных источников, отсутствием единой базы данных, отражающей результаты непрерывного наблюдения за всеми аспектами эпидемиологии ВПР в регионе. Предлагаемый обьем и структура поступающей информации для анализа эпидемиологической ситуации содержат данные о факторах риска, результаты обследования супругов с риском пороков сердца и синдрома Дауна у плода, результаты пренатальной диагностики, исход беременности и родов.

Все данные обследования групп риска (от момента первичной консультации супружеской пары в кабинете по медицинской генетике до установления диагноза плоду или новорожденному (оперативный эпидемиологический анализ)) указы-

юются в разработанной нами единой форме (Индивидуальная карта семьи с эиском ВПР у плода и Экстренное извещение о ребенке с ВПР), которая посту-тает координатору программы профилактики ВПР (ретроспективный эпидемио-югический анализ и оценка эпидемиологической ситуации).

Изучение эпидемиологических аспектов ВПР в г.Омске позволило разработать программу профилактики врожденных пороков, реализация которой будет :пособствовать снижению заболеваемости, инвалидности и младенческой смерт--гасти.

Таблица 3

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КОЭФФИЦИЕНТЫ И ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ЧАСТОТЫ ФАКТОРОВ РИСКА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА (В ПОРЯДКЕ УБЫВАНИЯ ИНФОРМАТИВНОСТИ ФАКТОРОВ)

N9 ФАКТОРЫ РИСКА ДК (в битах) Р1 Р2

1. Производственные вредности да матери до зачатия нет + 6,5 -0,9 0,236 0,053

2. Производственные вредности да отца нет + 4,3 - 1,7 0,438 0,160

3. Производственные и бытовые да вредности женщины в первом нет триместре беременности + 7,0 -0,7 0,180 0,035

4. ОРВИ у женщины в первом да триместре нет +4,2 -1,4 0,382 0,143

5. Заболевания сердечно- да сосудистой системы у женщины, нет связанные с повышением артериального давления в первом триместре беременности (Гипертоническая болезнь, Ве-гето-сосудисгая дистония) + 2,7 -2,3 0,606 0,321

6. Наличие диспластических при- да знаков (аномалий развития) у нет матери + 3,0 - 1,5 0,443 0,214

7. Гестозы в первом триместре да беременности нет + 2,5 - 1,5 0,483 0,267

8. Возраст матери 30 лет и да старше нет + 2,5 -0,9 0,348 0,196

9. Пороки сердца у родственни- да ков матери 1 и 2 степени нет родства +6,3 -0,3 0,078 0,018

Таблице <

ИНФОРМАТИВНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА ДАУНА У ПЛОДА

№ ФАКТОРЫ РИСКА дк (в битах) Р1 Р2

1. Возраст матери 35 лет и старше да нет + 8,0 - 1,2 0,283 0,044

2. Повторные самопроизвольные аборты да неустановленного генеза нет + 5,9 - 1,4 0,347 0,092

3. Угроза прерывания беременности в да первом триместре нет + 4,0 - 1,8 0,456 0,178

4. Производственные вредности матери да до зачатия нет + 5,4 -0,6 0,187 0,053

ВЫВОДЫ

1. За период исследования {1993-1997гг.) в г. Омске отмечен существенный рост показателя общей частоты ВПР у новорожденных с 31,17± 1,82 до 56,17±2,58 на 1000 родившихся. Средневзвешенный показатель составил 41,03 ±0,94 %о, что в 3,5 раза превышает значение за 1956 - 1970гг. (Р< 0,001) и в 1,8 раза выше показателя за 1966- 1976гг.

2. Увеличение показателя истинной частоты пороков развития у новорожденных детей в 1,6 раза в течение 5 лет (Р<0,001) подтверждает наличие в г. Омске чрезвычайной экологической ситуации.

3. В структуре ВПР у новорожденных преобладают пороки развития кост-но-мышечной системы (57,88±1,16%), органов кровообращения (13,88±0,81%) и центральной нервной системы (5,72±0,54%). Наибольший удельный вес в структуре пороков развития у детей, умерших в течение первого года жизни, составили множественные ВПР (36,96±3,32%), пороки органов кровообращения (22,30±2,86%) и центральной нервной системы (12,80±2,30%).

4. Имеет место неравномерное распределение ВПР по территории города. Наибольшие значения показателей частоты рождения детей с ВПР отмечены в Первомайском (средневзвешенный показатель - 51,90±3,15%о), Кировском (48,54±2,02%о) и Советском (41,55±2,08%о) районах города, а наименьшие в Октябрьском районе (2?,74±2,04%о). Различны также темпы роста показателя частоты ВПР. Увеличение показателя с большим темпом отмечено в Кировском {среднегодовой темп прироста - 42,5%) и Центральном (34,0%) районах, а с меньшим темпом - в Ленинском районе г.Омска (9,9%). При этом выявляется прямая связь между уровнем и динамикой показателя частоты ВПР и состоянием экологической обстановки в различных районах города.

5. Суммарный показатель частоты ВПР, включающий 19 основных нозологических форм, не выходил за пределы колебаний аналогичных показателей по

ряду городов России и составил в среднем 13,20±0,54%о. В структуре этих пороков, подлежащих учету согласно перечню Международного регистра ВПР, наибольший удельный вес занимают врожденные пороки сердца (43,0±2,05%) и множественные ВПР (17,30±1,57%).

6. Общая частота аномалий хромосом в клетках хориона индуцированных абортусов 6-12 недель гестации в г.Омске составляет 2,91 ±1,65% и находится в пределах цифр, полученных отечественными и зарубежными авторами при проведении контрольных исследований уровня спонтанного мутагенеза.

7. Из многих факторов эмпирического риска врожденных пороков сердца к категории информативных следует отнести следующие: производственные вредности матери до зачатия (Р<0,001) и в первом триместре беременности (Р<0,001), профессионально-производственные вредности отца (Р<0,0СИ), ОРВИ и гестозы у матери в первом триместре (Р<0,001 и Р<0,01), заболевания сердечно-сосудистой системы у женщины, связанные с повышением артериального давления в первом триместре.беременности (Р=0,001), диспластические признаки (аномалии развития) у матери (Р=0,001), возраст матери 30 лет и старше (Р<0,01), пороки сердца у родственников матери первой и второй степени родства (Р<0,05).

8. Факторами, определяющими риск синдрома Дауна являются: возраст матери 35 лет и старше (Р<0,001), повторные самопроизвольные аборты неустановленного генеза (Р<0,001), угроза прерывания беременности в первом триместре (Р<0,01), производственные вредности матери до зачатия (Р<0,05).

9. Клинико-статистические исследования результатов массового скрининга патологии плода и фето-плацентарного комплекса свидетельствуют о диагностической значимости материнских сывороточных маркеров и целесообразности использования трехмаркерного скрининга (определение АФП, ХГ, НЭ) в комплексной диагностике синдрома Дауна у плода.

10. Система эпидемиологического надзора, включающая постоянный сбор диагностически значимой информации и ее анализ, позволяет совершенство-зать пути профилактики ВПР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработана регионально-ориентированная и дифференцированная по уровням программа профилактики ВПР, составлены методические рекомендации «Организация эпидемиологического надзора и профилактика ВПР», утвержденные Заместителем начальника Главного Управления здравоохранения Администрации Омской области по охране здоровья матери и ребенка 06.05.1999г.

Ведущими аспектами скоординированной системы эпидемиологического надзора за ВПР являются постоянный сбор и анализ информации:

• о случаях рождения детей с ВПР в регионе;

• количестве родившихся детей (живыми и мертвыми);

• о пороках развития у плода и количестве элиминированных плодов с пороками;

• о потенциальных факторах риска, определяющих формирование ВПР и неблагоприятные тенденции развития эпидемиологической ситуации;

• о семьях с риском пороков развития у плода;

• об эффективности профилактической работы учреждений здравоохранения, осуществляющих эпидемиологический надзор и профилактику рождения детей с ВПР.

Схема профилактики врожденных пороков сердца предполагает:

• выявление факторов и определение эмпирического риска среди будущих родителей на основании разработанной таблицы прогноза и значений вероятностей формирования порока сердца с помощью формулы Байеса;

• своевременное обследование и комплексное лечение супругов до зачатия и женщины в первом триместре беременности;

• выбор приоритетных методов и сроков проведения пренатальной диагностики;

• мероприятия по лечению пороков или элиминации плода.

Особенностью системы профилактики синдрома Дауна является:

• формирование групп риска с помощью метода последовательной процедуры Вальда на основании выявленных информативных факторов риска;

• цитогенетическое обследование супругов до зачатия;

• проведение трехмаркерного материнского сывороточного скрининга и оценка его результатов на основании полученных контрольных и диагностических значений АФП, ХГ, НЭ;

• Ультразвуковой скрининг синдрома Дауна.

Разработанные рекомендации направлены на улучшение качества профилактики ВПР и усовершенствование работы педиатрической и медико-генетической служб г.Омска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Многолетний мониторинг врожденных пороков развития новорожден-ых в г.Омске// Первый (третий) Российский съезд медицинских генетиков, Мо-ква,14-16 декабря 1994г.: Тез.докл.-М.,1994.-Ч.2.-С.240. (соавт.: Т.А. Кулакова).

2. Экологический мониторинг врожденных пороков развития новорожден-ых в г.Омске// Экология детства: социальные и медицинские проблемы: Материалы Всероссийской науч. конф.-СПб.,1994.-С.84-85 (соавт.: Т.А. Кулакова).

3. Донозологическая диагностика экологозависимых заболеваний// Педи-ггрический факультет ОГМА-практическому здравоохранению: Материалы ауч.сессии.-Омск,1995.-С.76-77.(соавт.:Т.А. Кулакова, П.Я. Кукса, Э.В. Кабано-а, С-И. Артюкова, И.В. Конвай).

4. Эпидемиология врожденных пороков развития новорожденных в городе }мске// Вопросы медицинской профилактики и здоровье человека в Сибири зыпуск 3-й): Материалы регион, науч.- практ. конф.- Омск, 1996.-С.75-76. (со-!вт.: Т.А. Кулакова).

5. Показатели альфа-фетопротеина у беременных женщин// Там же.-С.109-i 12. (соавт.: Т.А. Кулакова ).

6. Экологозависимые заболевания почек у детей г.Омска// Первый Кон-ресс педиатров-нефрологов России.-СПб.,1996.-С.51-52.(соавт.: Т.А. Кулакова, "1.Я. Кукса, A.B. Лукьянов, Е.Ф. Литвинович, Э.В. Кабанова, С.И. Артюкова, :.А. Стручковская).

7. Экологический мониторинг врожденных пороков развития в крупном чндустриальном регионе// Мутагены и канцерогены окружающей среды. Проблемы антимутагенеза: Тез. докл. Российской науч.конф,- Казань, 1996. - С.23. соавт.: Т.А. Кулакова, С.А. Шуголь, Е.В. Мурашев).

8. Эффективность антенатального скрининга врожденных пороков развития новорожденных// Вопросы медицинской профилактики и здоровье челове-<а в Сибири (выпуск 4-й): Материалы регион.науч.-практ.конф.- Омск, 1997.-С.63-64. (соавт.: ТА Кулакова, A.A. Турица, Э.В. Кабанова, П.Я.Кукса,Е.Ф.Литви-чович,С.И.Артюкова,Л.И.Курекова,О.Ю.Пономарева).

9. Роль ультразвукового и сывороточного скрининга в диагностике врожденных аномалий мочеполовой системы у плода// Проблемы детской нефрологии: Материалы Всероссийской науч.-практ. конф.- М.,1997.-С.54 (соавт.: ТАКулакова, ОЛ.Шестовских, С.К.Кудренко, Н.Н.Стромецкая, СА.Шуголь, Н.П.Кузнецова, И.А.Гегер, Л.В.Таскаева, Г.Н.Бочарникова, П.Я.Кукса).

10. Определение альфа-фетопротеина для пренатальной диагностики врожденных пороков центральной нервной системы у плода // Перинатальная неврология: Материалы 2 Съезда РАСПМ.-М.,1997.-С.43-44. (соавт.: Н.Н.Стромецкая, Т.А.Кулакова, САШуголь, В.С.Поспелов, З.САстанина, ОЛ.Шестовских, Е.Ю.Сморжаник, Е.П.Жихарева).

11. Диагностика пороков центральной нервной системы у плода при массовом антенатальном скрининге// Актуальные проблемы неврологии: Материалы межрегион, науч.-практ. конф.-Омск,1997.-С. 11-13. (соавт.: H.H. Стромец-

кая, Л.Г. Клмшевич, О.Б. Калинина, А.А. Турица).

12. Оценка факторов окружающей среды и пороки развития у новорожденных в г.Омске// Роль России и Сибири в развитии экологии на пороге XXI века: Тез. докл. Международной конф- Омск, 1997.-С.122-123. (соавт.: Т.А. Кулакова, Л.П. Дуплякина, Н.В. Шпынов).

13. Здоровье природы - здоровье человека// Человек и стресс в условиях мегаполиса: Тез.докл. науч.конф.-Омск,1998.-С.7-8. (соавт.: Т.А. Кулакова, А.И. Антонова, Н.В. Шпынов).

14. Модификация прямого метода цитогенетического исследования клеток биоптата хориона// Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Материалы регион, науч.-практ. конф.-Омск,1998.-С.259-260. (соавт. Т.А. Кулакова, Д.А. Дрокин).

15. Основные принципы профилактики врожденных пороков развития у детей // Наука, религия, философия, искусство и экология : Материалы межрегион. науч. конф.-Омск,1998.-С.68 (соавт.: Т.А. Кулакова, А.И. Антонова).

16. Популяционные исследования пороков развития у детей// Вестник Сибирского духовно-экологического университета.-1998.-№1.-С.87. (соавт.: Т.А. Кулакова, В.В. Далмотов, О.В. Добаш).

17. Изучение факторов риска в семьях,имеющих детей с врожденными пороками сердца //Там же-С.86-87 {соавт.: Т.А. Кулакова, В.И. Ветков, А.И. Антонова).

18. Эффективность антенатального скрининга беременных в г.Омске// Актуальные вопросы практической и теоретической медицины: Материалы на-уч.конф.-Челябинск,1998.-С.ЗЗ. (соавт.: Н.Н. Стромецкая, А.А. Турица).

19. Ретроспективные исследования результатов массового скрининга врожденных и наследственных заболеваний плода// Проблемы экологии и здоровья населения: Материалы регион, науч.-практ. конф.-Омск,1998.-С. 183-184. (соавт.: Т.А. Кулакова, С.И.Артюкова, А.А. Турица).

20. Организация эпидемиологического надзора и профилактика врожденных пороков развития: Методические рекомендации. - Омск, 1999. -23 с.

21. Dynomics of cornmon and speáfic frequences of congenital devolopment defeds in newboms in a large industria! Siberian centre// Brazil. J. Genet. -199ó.-Vol.l9,№ 2-P.170 (Suppl.). ( wifh TA Kulakova).

22. Down's syndrome in newborns (ecological monitoring)// Brazil. J Genet.-Vol. Nq2.-P. 170 (Suppl). (with T.A. Kulakova).