Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Комплексная ранняя реабилитация эндометрия после неразвивающейся беременности

І І

На правах рукописи

ПОНОМАРЕВА СВЕТЛАНА ВАЛЕРЬЕВНА

КОМПЛЕКСНАЯ РАННЯЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ЭНДОМЕТРИЯ ПОСЛЕ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 9 АВГ 2013

ди»--

Воронеж - 2013

005532377

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения \ Российской Федерации (ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России). |

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Газазян Марина Григорьевна

Официальные оппоненты: Минаев Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ИДПО

Пахомов Сергей Петрович

доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», заведующий кафедрой акушерства и гинекологии

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится » 13 г.. в Р^ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.009.04 при ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко» Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Минздрава России.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета С.Н. Семенов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. За последние 10 лет частота неразвивающейся беременности (НБ) увеличилась практически во всех странах мира. Изменилась структура невынашивания беременности в сторону увеличения доли несостоявшегося выкидыша среди самопроизвольных и неуточненных абортов (Казачкова Э.А. и соавт., 2007; Бондарева Т.А. и соавт., 2008). Ежегодно заканчивается выкидышем почти каждая пятая желанная беременность (Радзинский В.Е., 2008). Частота несостоявшегося выкидыша возросла среди случаев самопроизвольных абортов на ранних сроках с 10,0-20,0% (Сапов И.А., 1998) до 24,5-28,6% (Радзинский В.Е., 2008).

НБ с длительной задержкой погибшего эмбриона или плода в полости матки занимает особое место среди всех видов репродуктивных потерь, так как ухудшает благополучный прогноз последующих беременностей, создает угрозу здоровью и жизни женщины (Гузов И.И., 2001; Демина Т.Н., 2003; Кулаков В.И., 2005; Серов В.Н., 2008; Phillipp Т., 2004). Основной причиной НБ является хронический эндометрит (Радзинский В.Е., 2009), при котором нарушаются процессы имплантации, плацентации, так как в большинстве случаев удаление плодного яйца при несостоявшемся выкидыше проводится инструментально с непременной травмой эндометрия. Ведущим фактором, обусловливающим повторные потери беременности, хронизацию воспалительных процессов, патоморфологические изменения, является неполноценная регенерация эндометрия после неразвивающейся беременности. В связи с этим реабилитация после НБ должна быть направлена на улучшение регенерации эндометрия в раннем послеоперационном периоде.

Существующие в настоящее время методы реабилитации после несостоявшегося выкидыша сводятся к системному назначению антибактериальных, иммунокорригирующих и гормональных препаратов, как правило, после выписки из стационара.

В литературе опубликованы работы (Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И., 2010), посвященные внутриматочному применению препарата

«Суперлимф» после потери беременности, но в комплексе с гормональными препаратами, что в условиях хронического эндометрита, является дискутабельным.

В связи с этим научный и практический интерес представляют исследования, посвященные совершенствованию ранней реабилитации после неразвивающейся беременности и оценке ее качества.

Цель работы: улучшить качество ранней реабилитации пациенток после неразвивающейся беременности, путем разработанного комплексного метода.

Задачи исследования:

1. Проанализировать и выделить клинико-анамнестические характеристики пациенток с НБ.

2. Оценить динамику маркеров эндоинтоксикации у пациенток с НБ при различных методах локального воздействия на эндометрий.

3. Выявить особенности локального иммунитета после прерывания НБ.

4. Исследовать динамические характеристики патоморфологических изменений эндометрия после инструментального удаления НБ с внутриматочным применением противоспаечного рассасывающегося геля «Мезогель», «Катеджель» и оценить информативность пайпель-биопсии для диагностики состояния эндометрия.

5. Разработать модель внутриматочной адгезии и оценить эффективность применения средства «Мезогель» в эксперименте на крысах.

6. Оценить эффективность комплексной ранней реабилитации эндометрия после несостоявшегося выкидыша с внутриматочным применением средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые разработана экспериментальная модель внутриматочной адгезии (патент РФ на изобретение № 2379763). Доказана эффективность применения имплантата «Мезогель» для профилактики адгезивных процессов в полости матке /и vivo (подана заявка на изобретение № 2010128698/15(040727)).

Полученные в эксперименте регенераторные свойства «Мезогеля» впервые использованы в клинической практике с целью ранней реабилитационной терапии при НБ. Доказано регенераторное и противовоспалительное действие «Мезогеля» на эндометрий. Информативность пайпель-биопсии доказана при гистологическом исследовании эндометрия по разработанной балльной шкале. Проведен сравнительный анализ патоморфологического и иммунологического состояния эндометрия после НБ при внутриматочном применении «Мезогеля» и «Катеджеля».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Благодаря разработанному комплексному методу реабилитацию пациенток после НБ с внутриматочным применением средств сокращены сроки инволюции матки в послеоперационном периоде, ускорены репаративные и снижены воспалительные процессы эндометрия. Для динамической оценки восстановления эндометрия рекомендовать использование неинвазивной и информативной аспирационной кюретки «пайпель». Данный метод реабилитации способствует раннему восстановлению морфофункционального состояния эндометрия после НБ и благополучному исходу последующих беременностей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Разработана экспериментальная модель внутриматочной адгезии, состоящая в инициировании воспалительного процесса, и доказана эффективность «Мезогеля» как репаративного и антиадгезивного средства.

2. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комплексной ранней реабилитации после НБ, включающей внутриматочное применение «Мезогеля».

3. Клинические, иммунологические, гистологические показатели восстановления эндометрия после НБ доказывают эффективность разработанного метода реабилитации.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

Теоретические и клинические положения диссертационного

исследования внедрены в работу гинекологического отделения ГКПЦ г. Курска, ГКРД № 6, 4 г. Курска, в учебный процесс подготовки студентов, интернов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии КГМУ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на клинической конференции кафедр акушерства и гинекологии КГМУ, Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Репродуктология: Новые технологии, проблемы, перспективы» (Белгород, 2010); на 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010); на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011); на научной конференции Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); на V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи 2012).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 -в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками и 18 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 102 отечественных и 43 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Работа выполнялась в два этапа: экспериментальное обоснование эффективности применения средства «Мезогель» для профилактики внутриматочной адгезии и клиническое применение данного геля после выскабливания матки при НБ.

Эксперименты проводились одномоментно, на 66 самках белых крыс линии 'ШБІаг массой 180-200 г. Отбирались животные без внешних признаков заболевания, прошедшие карантин в условиях вивария КГМУ, которые содержались в одинаковых условиях на стандартном пищевом и питьевом рационе. Исследования выполнялись с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (Страсбург, Франция, 1986 г.).

Животные были разделены натри группы: 1-я группа (30 крыс) - группа с моделированием внутриматочной адгезии; 2-я группа (30 животных), которым проводилась имплантация средства «Мезогель» после моделирования внутриматочной адгезии; 3-я группа (6 крыс) - контрольная. Животные выводились из опыта путем передозировки эфирного наркоза на 7-е, 14-е и 21-е сутки для оценки макроморфологической и микроморфометрической картины.

Моделирование внутриматочной адгезии (патент на изобретение № 2379763) проводилось инициированием воспаления после коагуляционного ожога 5% спиртовым раствором йода по следующей методике. В стерильных условиях после дачи общего эфирного наркоза крысу фиксировали на операционном столике в положении на спине. Операционное поле обрабатывали антисептиком. Производили разрез длиной 2-3 сантиметра по срединной линии вентральной стенки от таза вверх. Пинцетом из боковых каналов, без извлечения внутренних органов, выводили в рану рога матки. На основание каждого рога накладывали эластичный зажим, после чего в полость рога при помощи шприца и иглы инъецировали 5% спиртовой раствор йода. После пункции, во избежание вытекания раствора из места введения и попадания его в рану, игла не извлекалась. После экспозиции в течение

10 минут полость матки промывали стерильным физиологическим раствором, извлекали иглу, снимали зажим. Рану ушивали послойно. Животным 2-й группы в полость матки вводили средство «Мезогель» в количестве 0,2 мл. При макроморфологическом исследовании оценивали выраженность воспалительных изменений: отека, кровоизлияний, гиперемии тканей матки. Парафиновые срезы, приготовленные из материала, фиксированного в 10% нейтральном формалине, окрашенные гематоксилин-эозином, пикро-сириус красным и по Маллори, изучали с помощью световой микроскопии. Производили цифровое микрофотографирование изучаемых препаратов. Микрофотографии подвергали морфометрическому анализу с помощью программы ImageTool for Windows 2.00. Микроморфометрическое исследование включало измерения толщины эндометрия (мкм), диаметра просвета полости матки (мкм), толщины мышечной оболочки (мкм), толщины новообразованной соединительной ткани (мкм). Средние значения вычислялись из 8-кратных измерений.

Клиническая часть работы состояла в комплексном обследовании 110 пациенток с НБ в первом триместре. Все пациентки были ознакомлены с целью и задачами предстоящего исследования и дали добровольное информированное согласие на его проведение. Внутриматочное применение имплантата «Мезогель» больным санкционировано комиссией КГМУ по оценке достоверности первичной документации диссертации и этичности лечения пациенток. Критериями исключения явилась тяжелая соматическая патология, пороки развития половых органов, остатки хориальной ткани.

В зависимости от ведения послеоперационного периода все пациентки были разделены на три группы и наблюдались в течение трех лет.

Первую (I) основную группу - составили 39 женщин с НБ в первом триместре, которым на фоне комплексного (антибактериальная, иммунокорригирующая терапия), физиотерапевтических и эфферентных методов лечения после выскабливания матки внутриматочно вводился «Мезогель» (5,0).

Вторую группу (II) сравнения - составили 36 пациенток с НБ, которым после опорожнения полости матки вводился препарат «Катеджель» 5,0 на фоне традиционной терапии.

В третью группу (III) (контрольную) включены 35 женщин с НБ, получавших традиционную терапию, без внутриматочного применения препаратов после выскабливания матки.

Клинико-анамнестический метод. Обследование пациенток включало оценку анамнестических данных и объективного статуса: возраст, социальное положение, наличие экстрагенитальной и гинекологической патологии.

Лабораторные методы. Лабораторные методы исследования крови (ОАК) проводились по общепринятым методикам. Динамику общего состояния больных и уровень эндогенной интоксикации оценивали по уровню СРБ, ЛИИ (при поступлении и выписке из стационара).

Методика микробиологического исследования. Исследование неспецифической бактериальной флоры цервикального канала проводили культуральным методом на средах, позволяющих контролировать рост анаэробов и аэробов. Микроценоз влагалища определяли путем микроскопии нативного мазка. ПЦР хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной, ВПГ, ВПЧ инфекций осуществлялась с помощью сертифицированных тест-систем ООО «ИнтерЛабСервис» (ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора).

Ультразвуковое исследование органов малого таза. Визуальное эхографическое исследование проводилось ультразвуковым прибором "Aloka SSD-1700" трансвагинальным датчиком при поступлении в стационар, с определением срока беременности и на 2-е сутки послеоперационного периода для оценки инволюции матки. Биометрия матки включала определение трех размеров: длины, переднезаднего размера и ширины.

Иммунологическое исследование эндометрия. Для исследования показателей иммунной защиты эндометрия использовали смывы из полости матки на 3-й, 5-е сутки послеоперационного периода, определяли содержание цитокинов (ИЛ-ljS, ИЛ-10, ФНОа) методом твердофазного иммуноферментного

анализа с помощью набора реагентов РгоСоп ИЛ-1, РгоСоп ФНОа (ТОО «Протеиновый Контур», Санкт-Петербург), для определения уровня ИЛ-10 использовался Вюигсе (США).

Гистологическое исследование эндометрия. Патогистологическое исследование аспиратов эндометрия проводили в исследуемых группах на 3-4-е и 7-8-е сутки. После традиционного описания гистологических препаратов в изучаемых группах для сравнения различной послеоперационной тактики ведения проводилось исследование патоморфологических изменений.

Разработана схема исследования с использованием балльной оценки показателей, отражающей объем представленного, выраженности показателей от 0 и до 3, подсчета процентного содержания клеточных элементов лейкоцитарного ряда и лейкоцитарного индекса. Патогистологические изменения в группах сравнивали по 7 показателям, отражающим объем представленного материала, степень выраженности альтеративных, экссудативных и репаративных процессов: 1) объем аспирата (0 - скудный, 1 - умеренный, 2 - обильный, 3 - очень обильный); 2) тканевые фрагменты (0 - нет, 1 - единичные, 2 - умеренное количество, 3 - крупные фрагменты);

3) кровоизлияния (0 - нет, 1 - незначительные, 2 - умеренные, 3 - значительные);

4) количество (%) нейтрофильных (полиморфноядерных) лейкоцитов (ПЯЛ) среди общего числа лейкоцитов аспирата (0 - 50% ПЯЛ и менее; 1 - 51-60% ПЯЛ, 2 - 61-70%, 3 - 71% ПЯЛ и более, микроабсцессы, диффузные массивные инфильтраты); 5) количество (%) нейтрофильных лейкоцитов (ПЯЛ) среди общего числа лейкоцитов аспирата; 6) количество (%) клеток лимфо- и моноцитарного ряда (ЛМ), эозинофилов (единичные, редко) среди общего числа лейкоцитов аспирата; 7) регенерация (0 - нет, 1 - есть). Оценивали относительное количество нейтрофилов, а также суммарное число клеток моно-и лимфоцитарного ряда с учетом эозинофильных лейкоцитов, в расчете на 300-500 лейкоцитов в различных участках препарата, что позволило вычислить лейкоцитарные индексы - (ЛИ) (%ПЯЛ / %ЛМ) для оценки динамики воспалительного процесса.

Методы статистического анализа данных. Статистическую обработку материала проводили с использованием программ 81аЙ5йса 6.0, "Вю51а1". Статистически значимыми считали различия при р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждения. При макроморфологическом исследовании в эксперименте на 7-е сутки у животных первой группы отмечались отек, гиперемия и субсерозные кровоизлияния под брюшину маточных рогов. На 14-е сутки признаки воспалительной реакции оказались более выражены. К 21-м суткам сохранялись незначительный отек маточных рогов и гиперемия.

При использовании средства «Мезогель» (2-я группа) наблюдалась тенденция к снижению воспалительных изменений в тканях матки и к 21-м суткам видимые патологические изменения отсутствовали.

При гистологическом исследовании на 7-е сутки в первой группе отмечался некроз эндометрия, диаметр просвета маточных рогов составил 549,16±2,14 мкм. Сохранившийся эндометрий обильно инфильтрирован, толщина 14,06±0,12 мкм. Мышечная оболочка видимых повреждений не имела, толщина ее составила 8,17±0,46 мкм. К 14-м суткам в данной группе наблюдалась полная облитерация просвета матки. Толщина соединительной ткани составила 437,28±2,99 мкм. Эндометрий четко не визуализировался, толщина мышечной оболочки матки составила 10,63±0,77 мкм, между соединительной тканью и мышечными волокнами имелась пограничная зона инфильтрации. К 21-м суткам облитерация просвета маточных рогов сохраняется, соединительная ткань, заполняющая полость матки, содержит большее количество волокон коллагена (рис. 1).

На 7-е сутки во второй группе просвет полости матки свободен, некротический детрит отсутствует. Толщина эндометрия составила 6,78± 0,12 мкм. В его ткани выявлена незначительная инфильтрация. Величина мышечного слоя составила 9,21±0,33 мкм, среднее значение диаметра просвета полости матки - 535,98±1,88 мкм. Полость матки на 14-е сутки в данной группе была свободна от некротического детрита (эндометрий толщиной 22,21±

и

1,22 мкм, средний диаметр просвета полости матки - 518,24±2,70 мкм). На 21-е сутки наблюдалось уменьшение инфильтрации соединительной ткани и отека мышечной оболочки, просвет полости матки оставался без изменений, толщина мышечной оболочки имела среднее значение 28,22±0,88 мкм (рис. 2,3).

Толщина Диаметр Толщина эндометрия, просвета мышечной мкм полости, мкм оболочки, мкм

И Группа моделирования

■ Группа с применением Мезогеля

П Контрольная группа

Рис. 1. Характеристика размеров тканей препарата матки в различных группах на 7-е сутки эксперимента.

В третьей группе на протяжении эксперимента динамических отклонений в структуре тканей матки не выявлено (средний диаметр просвета матки -365,64±11,7 мкм, толщина эндометрия - 334,81±3,02 мкм, толщина мышечной оболочки матки - 23,41±1,79).

Таким образом, в течение первых 7 дней после повреждения эндометрия развивается воспалительный процесс. Частично сохраненный эндометрий полностью вовлечен в воспалительный процесс, в полости матки признаков разрастания соединительной ткани нет. Мышечные волокна остаются неповрежденными. К 21-м суткам в группе с внутриматочным моделированием сохранялись облитерация просвета маточных рогов и сужение диаметра рогов матки за счет соединительной ткани. В группе с внутриполостным применением противоспаечного средства «Мезогель» просвет полости оставался свободен. Высокий антиадгезивный эффект внутриматочной имплантации обусловлен, на наш взгляд, барьерными свойствами полимерного гидрогеля, который, заполняя просвет органа, предотвращает консолидацию поврежденных стенок, кроме того, обладает противоотечным свойством за счет

гидрофильности, оптимизируя регенерацию поврежденного эндометрия. Двунаправленность действия «Мезогеля» в разработанном способе профилактики внутриматочной адгезии в эксперименте является основой его высокой эффективности и определяет возможность его клинического использования с целью улучшения морфологического состояния эндометрия после НБ.

600

Толщина Диаметр Толщина

эндометрия, мкмпросвета полости, мышечной мкм оболочки, мкм

Толщина соединительной ткани, мкм

Группа

моделирования

* Группа с применением Мезогеля й Контрольная группа

Рис. 2. Характеристика размеров тканей препарата матки в различных группах на 14-е сутки эксперимента.

Толщина эндометрия, мкм

Диаметр просвета полости, мкм

Толщина мышечной оболочки, мкм

Толщина соединительной ткани, мкм

И Группа моделирования

Ж Группа с применением Мезогеля а Контрольная группа

Рис. 3. Характеристика размеров тканей препарата матки в различных группах на 21-е сутки эксперимента.

По данным клинических исследований было установлено, что пациентки всех групп достоверно не отличались по возрасту, наследственности, наличию

экстрагенитальной патологии и патологии репродуктивной системы, характеру менструальной функции. Хронические цистит и пиелонефрит обнаружены у 8 (20,5%) пациенток I группы, 9 (25,3%) - II группы и у 5 (14,3%) в III группе. Среди перенесенных гинекологических заболеваний во всех группах чаще встречались воспалительные заболевания органов малого таза и доброкачественные заболевания яичников. Хронический эндометрит в анамнезе (по результатам клинического и лабораторно-инструментального обследования) отмечался у 5 (12,8%) пациенток I группы, 6 (16,7%) II и у 4 (11,4%) женщин III группы соответственно. Репродуктивный анамнез был отягощен медицинскими абортами, самопроизвольными выкидышами - 19,1%, 23,2%, 21,4% соответственно в группах, а также привычным невынашиванием в 15,3% случаев.

При микробиологическом исследовании материала цервикального канала во всех группах отмечен рост условно-патогенной микрофлоры, при этом достоверных различий в группах не выявлено (р>0.05). В большинстве исследований выявлялись кишечная палочка (12,8%, 19,4%, 11,4% соответственно группам), золотистый, эпидермальный стафилококк в равном проценте случаев. Микроценоз влагалищного биотопа представлен бактериальным вагинозом: 29,6% в I, 25,8% и 26,7% во II и III группах соответственно. Кандидоз обнаружен в 18,7% и 21,3% случаев в I и II группах, и в III группе - 18,7%. Неспецифический вагинит у пациенток с НБ диагностирован в 14,5%, 12,5%, 11,7% случаев соответственно. Нормоценоз имели 28,3% женщин I группы, 34,3% - II и 33,8% III групп. Спектр генитальной инфекции, выявляемой методом ПЦР, у пациенток с НБ включал хламидии (20,5%, 27,8%, 25,7%), уреаплазмы (12,8%, 16,7%, 25,7%) и ЦМВ (23,1%, 8,3%, 14,3%) (р>0,05).

На третьи сутки после операции в группах с внутриматочным применением средств уровень СРБ достоверно уменьшился (в I группе в 2,7 раза - с 0,72±0,1 до 0,27±0,07 г/л; во II группе в 2,8 раза - с 0,73±0,12 до 0,26±0,12 г/л; (р<0,05). В группе с традиционным ведением выявлено снижение

СРБ в 1,7 раза - с 0,70±0,12 до 0,40±0,06г/л. Отмечена положительная динамика изменений ЛИИ уже на третьи сутки после выскабливания полости матки в I и II группе, в то время как пациентки III группы имели снижение данного индекса в меньшей степени. ЛИИ в группе с применением имплантата «Мезогель» снизился с 1,6±0,2 до 0,6±0,07; в группе с применением «Катеджель» - с 1,7±0,3 до 0,5±0,07; (р<0,01). В III группе без внутриматочного применения средств данный показатель снизился с 1,85±0,1 до 1,1 ±0,08 (р<0,01).

На 2-е сутки послеоперационного периода у пациенток с внутриматочным применением средств имелись достоверные уменьшение ультразвуковых размеров (р<0,05) по сравнению с III группой женщин. Также следует отметить, что пациентки III группы в послеоперационном периоде имели осложнения в виде гематометры, эндометрита, что явилось показанием к повторному опорожнению матки.

В группе с применение «Мезогеля» и в группе без внутриматочного применения средств наблюдалось достоверное снижение ИЛ-1, ФНО-а и увеличение ИЛ-10 (р<0,05). В группе с применением «Катеджеля» выявлен дисбаланс интерлейкинов: увеличение ИЛ-1, ФНОа (р<0,05), достоверных отличий между средними значениями ИЛ-10 нет.

Патогистологические изменения на 3-4-е сутки после выскабливания полости матки в III группе характеризовались преобладанием в аспирате альтеративно-экссудативных проявлений. Выявлены кровоизлияния от умеренных до значительных, участки ткани эндометрия в состоянии дистрофии и некробиоза, пронизанные лейкоцитами с большим количеством полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). К максимально достоверным показателям относились: кровоизлияния (2,7±0,49), лейкоцитарный индекс, свидетельствовал о существенном преобладании нейтрофильных лейкоцитов среди клеток аспирата (2,96±0,896).

В группе с применением «Мезогеля» на 3-4-е сутки после выскабливания в препаратах обнаруживались единичные фрагменты некротизированного

эндометрия и маточно-плацентарной области («тени»). Наблюдалась умеренная лейкоцитарная инфильтрация с преобладанием ПЯЛ. Таким образом, в эндометрии развивались выраженные некротически-десквамативные и экссудативные процессы, в аспиратах выявлялось высокое содержание ПЯЛ.

В группе с применением «Катеджеля» в аспирате выявлялись признаки альтеративно-экссудативных проявлений, выраженность которых была снижена по сравнению с третьей группой. В аспиратах присутствовали фрагменты ткани эндометрия с некробиотическими изменениями и признаками обратного развития, участки кровоизлияний. Результаты полуколичественной оценки тканевых изменений в указанные сроки свидетельствуют об имеющейся тенденции к увеличению объема аспирата, уменьшению средних показателей выраженности кровоизлияний и фибринозного компонента. Достоверным было уменьшение ПЯЛ в аспирате, лейкоцитарного индекса (табл. 1).

На 7-8-е сутки в III группе в аспирате имело место дальнейшее прогрессирование альтеративно-некротических и экссудативных изменений, наблюдалась деградация тканевых фрагментов. Присутствовали участки кровоизлияний, кусочки эндометрия и децидуальной оболочки. В препаратах выявлялись микроабсцессы или клеточные скопления типа «сплошных затеков». Результаты оценки тканевых изменений указывали на снижение кровоизлияний. Относительные показатели содержания ПЯЛ в аспирате и лейкоцитарные индексы на 7-8-е сутки после выскабливания оставались высокими.

На 7-8-е сутки с применением «Мезогеля» выраженность альтеративно-экссудативных проявлений была значительно ниже по сравнению с группой контроля. На фоне завершения некротически-десквамативных процессов умеренной степени выраженности в эндометрии в большинстве случаев имели место начальные признаки репаративно-пролиферативных изменений, обнаруживались участки стромы и эндометрия с железистым эпителием с признаками регенерации. В большинстве исследованных препаратов первой группы выявлены признаки репарации, пролиферативных процессов в

эпителиоцитах желез и строме эндометрия. На 7-8-е сутки в I группе имело место достоверное уменьшение числа распадающихся тканевых фрагментов, относительного количества ПЯЛ и снижение лейкоцитарного индекса, в то время как относительное количество клеток лимфо-моноцитарного ряда в аспирате возросло в 1,53 раза (р<0,01).

Таблица 1

Показатели, характеризующие альтеративно-экссудативные и репаративные изменения эндометрия на 3-4-е сутки после выскабливания матки при ИБ

№ Группы/показатели Группа I Группа II Группа III

п/п основная, сравнения, контроля,

п=39 п=36 п=35

1 Объем аспирата 2,8±0,5* 1,9±0,90 1,6±0,79

2 Тканевые фрагменты 2,3±0,96 1,6±0,79 1,9±0,69

3 Кровоизлияния 2,3±0,96 2,3±0,76 2,7±0,49

4 ПЯЛ (баллы) 3,0±0,00 2,1±0,69 2,7±0,49

5 % ПЯЛ 73,60±5,32 67,11±3,97* 73,80±5,05

6 %ЛМ 27,40±7,40 32,87±3,96* 26,20±5,05

7 Лейкоцитарный индекс 3,16±0,73 2,08±0,38** 2,96±0,90

Примечание. В группах приведены M±m; п - количество больных; отличия показателей в группе I с соответствующими данными в группах после лечения статистически значимы при р<0,05 - *, при р<0,01 - ** (критерий Вилкоксона - Манна-Уитни).

На 7-8-е сутки во II группе в аспирате альтеративно-экссудативные проявления были менее выражены по сравнению с третьей группой. Выявлены фрагменты эндометрия с некробиотическими изменениями, характерными для поздней стадии обратного развития, обнаруживались незначительные кровоизлияния, умеренное количество лейкоцитов. Признаки регенерации в указанные сроки во второй группе не обнаружены. Результаты оценки тканевых изменений в данной группе свидетельствуют о снижении экссудативных проявлений воспалительной реакции. Таким образом, во II

группе наблюдались умеренно выраженные экссудативно-некротические изменения, статистически значимое снижение относительного количества нейтрофильных лейкоцитов (р<0,01) и лейкоцитарного индекса, по сравнению с контрольной группой, увеличение клеток лимфомоноцитарного ряда указывает на затухание экссудативно-некротических проявлений (табл. 2).

Таблица 2

Показатели, характеризующие альтеративно-экссудативные и репаративные изменения эндометрия на 7-8-е сутки после выскабливания матки при НБ

№ Группы/показатели Группа I Группа II Группа III

п/п основная, сравнения, контрольная,

п=39 п=3б п=35

1 Объем аспирата 1,8±0,72 2,2±0,84 1,8±1,10

2 Тканевые фрагменты 1,3±0,52* 1,6±0,55 2,2±0,45

3 Кровоизлияния 1,7±0,82 1,6±0,89 2,2±0,84

4 ПЯЛ (баллы) 2,2±0,41* 1,6±0,55** 3,0±0,00

5 % ПЯЛ 70,50±2,58** 63,99±3,67** 80,86±5,13

6 %ЛМ 29,50±2,58** 35,95±3,76** 19,16±5,12

7 Лейкоцитарный индекс 2,42±0,30** 1,79±0,31** 4,57±1,79

Примечание. В группах приведены М±ш; п- количество больных; отличия показателей в группе I с соответствующими данными в группах после лечения статистически значимы прир<0,05-*, прир<0,01-** (критерий Вилкоксона- Манна-Уитни).

Патоморфологические изменения эндометрия в III группе характеризовались прогрессированием альтеративно-некротических и экссудативных изменений. В группе с применением «Мезогеля» изменения характеризовались снижением альтеративно-экссудативных проявлений и появлением репаративных признаков. В группе с применением «Катеджеля» альтеративно-экссудативные проявления были менее выражены по сравнению с III группой.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют об эффективности включения внутриматочного использования средств в комплекс реабилитационной терапии после НБ. На наш взгляд, действие на эндометрий препарата «Катеджель» и «Мезогель» различно. «Мезогель» обладает свойствами полимерного геля, заполняя просвет полости матки, предотвращает консолидацию травмированных стенок, и одновременно обладает противовоспалительным действием за счет гидрофильности, оптимизируя процесс регенерации уже к 7-8-м суткам. Применение «Катеджеля» способствует снижению воспалительных процессов в эндометрии на фоне комплексной терапии. В позднем послеоперационном периоде отмечалось восстановление менструальной функции. В течение 8-12 месяцев после проведения ранней реабилитации у 7 пациенток первой группы и у 5 второй группы наступила неосложненная беременность, которая закончилась срочными родами. Пациентки третьей группы имели двое родов, а также повторные потери беременности.

ВЫВОДЫ

1. Ведущими клинико-анамнестическими характеристиками пациенток с НБ является: нарушение менструальной функции, потеря предшествующих беременностей, хронические воспалительные заболевания матки, придатков и мочевыделительной системы.

2. Внутриматочное применение средств «Катеджеля» и «Мезогеля» после НБ на фоне комплексной терапии снижает уровень маркеров эндоинтоксации: С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации.

3. При использовании «Мезогеля» в послеоперационном периоде локальный иммунитет характеризуется снижением провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНОа и увеличением ИЛ-10. При внутриматочном применении «Катеджеля» после прерывания НБ наблюдается дисбаланс в системе цитокинов: увеличение ИЛ-1, ФНОа, не выявлено достоверно значимых отличий между средними значениями ИЛ-10.

4. Комплексная ранняя реабилитация эндометрия, с внутриматочным применением «Мезогеля» ускоряет репаративные процессы в эндометрии, что подтвержает динамическая морфологическая картина аспиратов эндометрия, появление репаративно-пролиферативных и снижение выраженности альтеративно-экссудативных проявлений; использрвание «Катеджеля» после выскабливания матки снижает выраженность альтеративно-экссудативных признаков без стимуляции регенерации.

5. В эксперименте доказана эффективность антиадгезивного средства «Мезогель» на разработанной модели внутриматочной адгезии.

6. Разработана и доказана эффективность комплексной ранней реабилитации с локальным воздействием на эндометрий после прерывания неразвивающейся беременности (полное клиническое выздоровление, улучшение инволюции матки, улучшение регенерации и уменьшение воспалительных процессов эндометрия).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс ранней реабилитации после выскабливания матки по поводу НБ на фоне комплексного лечения показано внутриматочное введение препарата «Мезогель» в объеме 5,0.

2. У пациенток с отягощенным акущерско-гинекологическим анамнезом (после предшествующих внутриматочных вмешательств, перенесенных воспалительных процессов эндометрия) с целью реабилитации эндометрия при НБ в раннем послеоперационном периоде показано однократное применение препарата «Катеджель» 5,0 как противовоспалительного средства на фоне антибактериальной терапии, эфферентных и физиотерапевтических (электростимуляция матки - № 5) методов лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Возможности улучшения регенерации эндометрия после

неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева,

Т.С. Иванова, JI.B. Волкова // Вест. Рос. ун-та дружбы народов. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 205-210.

2. Экспериментальное обоснование применения имплантата «Мезогель» для профилактики внутриматочной адгезии / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева, В.А. Липатов, А.П. Пугачева // Курский науч.-практ. вест. «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. -С. 61-64.

3. Морфологические характеристики регенерации эндометрия при различных методах реабилитации при неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева, Т.С. Иванова, JI.B. Волкова // Врач-аспирант. - 2012. - № 2.1 (51). - С. 222-225.

4. Пономарева, C.B. Оптимизация прегестационной подготовки пациенток группы высокого риска по внутриутробным инфекциям / М.Г. Газазян, И.Н. Мазепкина, C.B. Пономарева // Вест. Рос. ун-та дружбы народов. Серия Медицина. - 2012. - № 5. - С. 25-31.

5. Способ моделирования внутриматочной адгезии / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева, А.Н. Алымов [и др.] // Инновации в медицине : материалы I Междунар. дистанционной науч. конф. - Курск, 2008. -С. 62-65.

6. Пономарева, C.B. Ранняя реабилитация эндометрия у женщин с неразвивающейся беременностью / C.B. Пономарева, В.А. Липатов, Д.О. Маркин // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации : материалы Всерос. конф., посвящ. 300-летию Сибирской губернии (Тюмень, 22-23 апр. 2009 г.). - Тюмень, 2009. - С. 25-26.

7. Пономарева, C.B. Способ ранней реабилитации эндометрия после неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева, Т.С. Иванова // Мать и дитя : материалы X юбил. Всерос. науч. форума. -М., 2009. - С. 275-276.

8. Комплексная реабилитация эндометрия после неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, Л.В. Волкова, C.B. Пономарева [и др.] // Мать и дитя : материалы XI Всерос. науч. форума. - М., 2010. -С. 335-336.

9. Пономарева, C.B. Новый препарат в реабилитации эндометрия после неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева // Репродуктология : новые технологии, проблемы, перспективы :

материалы Всерос. конф. с элементами научной школы для молодежи. -Белгород, 2010. - С. 38-42.

10. Пономарева, C.B. Ранняя реабилитация эндометрия после неразвивающейся беременности / C.B. Пономарева // Молодежная наука и современность : сб. тр. 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. - Курск, 2010. - С. 58.

11. Пономарева, C.B. Возможности прогнозирования риска возникновения неразвивающейся беременности / C.B. Пономарева, O.A. Волкова // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы 2-й Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Курск, 17-19 мая 2011 г.). - Курск, 2011. - С. 241-242.

12. О необходимости и возможности контроля эндометрия после неразвивающейся беременности / М.Г. Газазян, C.B. Пономарева, J1.B. Волкова, Т.С. Иванова // Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии : тез. V Общерос. науч.-практ. семинара (Сочи, 8-11 сент. 2012 г.). - Сочи, 2012. - С. 18-19.

13. Ранняя реабилитация эндометрия у пациенток с неразвивающейся беременностью / Т.С. Иванова, C.B. Пономарева, Л.В. Волкова, О.П. Ломакина // Мать и дитя : материалы XIII Всерос. науч. форума. -M., 2012.-С. 54-55.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез ЛИ - лейкоцитарный индекс ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации НБ - неразвивающаяся беременность OAK - общий анализ крови ПЦР- полимеразная цепная реакция ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты ЛМ - лимфоциты СРБ - С-реактивный белок

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 27.12.2012 г. Подписано в печать 29.12.2012 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 225"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.