Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Комплексная оценка результатов хирургического лечения и прогнозирование выживаемости больных раком желудка

Ла права^рухдписи

САМИГУЛЛИН РУСТЕМ РАСИХОВИЧ

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА.

14 00.27. - хирургия. 14 00.14. - онкология.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УФА 2008

□ОЗ168637

003168637

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор кафедры

хирургии с курсом эндоскопии ИПО БГМУ Каланов Рим Гарипович, доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой онкологии с курсом ИПО БГМУ Ганцев Шамиль Ханафиевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор кафедры

госпитальной хирургии БГМУ Латыпов Ринат Закирович доктор медицинских наук, зав отд торакальной хирургии Республиканского клинического онкологического диспансера Бадыков Рашид Газизович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 006 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000 г Уфа-центр, ул Ленина, 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2008г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук Федоров С В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Рак желудка по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной онкологии, несмотря на стабильное снижение заболеваемости и летальности В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости рак желудка занимает 3-е место после рака легкого и кожи Заболеваемость раком желудка в России имеет тенденцию к снижению если в 1996 году интенсивный показатель заболеваемости составлял 37,4 на 100 ООО населения, то в 2006 году - 28,7 Смертность от новообразований желудка в России также имеет тенденцию к снижению в 1995 году интенсивный показатель смертности составлял 33,9 на 100 000 населения, в 2005 году - 28,7 [В.И Чиссов, 2006] Ежегодно в России выявляется 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим более 11 % от всех злокачественных опухолей Из них умирают 45,0 тысяч больных [В М Мерабишвили, 2004] Возрастные показатели суммарной заболеваемости раком желудка у лиц обоего пола имеют основной пик в 45-59 лет Мужчины заболевают в 1,8 раз чаще, чем женщины

Заболеваемость раком желудка в среднем по РБ составила в 2006 году 26,3 на 100000 населения, занимая третье место в структуре заболеваемости, что незначительно превышает аналогичные показатели предыдущих лет Удельный вес 9,8 %, запущенность 42%

Хирургическое вмешательство остается "золотым" стандартом лечения рака желудка В тоже время большое значение на прогноз выживаемости больных имеет значение проведение медикаментозной терапии (химиотерапии, гормонотерапии, иммунотерапии) [ЕМ Аксель, М И Давыдов, 2004] Однако применяемые показания к адьювантной химиотерапии не в полной мере охватывают всех больных нуждающихся в ней Поэтому существует необходимость в дополнительных методах обследования для определения показаний к адьювантной химиотерапии

Одним из таких методов является определение уровня онкомаркеров в крови больных раком желудка

Цель исследования - оценить клинико-морфологические и иммунологические показатели для прогнозирования выживаемости у больных раком желудка

Задачи исследования: • 1. Провести анализ результатов хирургического лечения больных раком желудка в период с 2003 по 2005 годы и определить наиболее оптимальное сочетание факторов прогноза выживаемости в плане их достоверности

2 Провести сравнительный анализ эффективности проводимого хирургического и комбинированного лечения больных раком желудка путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больных раком желудка

3 Создать математическую модель прогнозирования результатов лечения у больных раком желудка в зависимости от клинико-морфологических и иммунологических критериев

Научная новизна исследования

На основании клинического материала создана математическая модель индивидуального прогнозирования выживаемости больных раком желудка, в которой, в отличии от других, используются не только клинико-морфологические но и иммунологические параметры опухолевого процесса

Предложен метод контроля эффективности проводимого лечения путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больного

Практическая значимость 1 Внедрение основных положений диссертации позволит улучшить результаты лечения больных раком желудка за счет оптимизации у пациентов с неблагоприятным прогнозом течения заболевания

2 Созданная математическая модель индивидуального прогноза выживаемости больных раком желудка позволит осуществить дифференциальный подход к пациентам с различным прогнозируемым исходом

3 Обоснован метод контроля проводимого комбинированного лечения путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больного

Внедрение результатов исследования Результаты проведенного исследования внедрены в практику Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения Республики Башкортостан, городской онкологической поликлиники № 2, онкологических отделениях г Стерлитамака, в учебный процесс кафедры хирургии с курсом эндоскопии ИПО БГМУ и кафедры онкологии с курсом ИПО БГМУ

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Результаты лечения больных раком желудка зависят от клинико морфологических данных и иммунологических признаков опухолевого роста

2 Создание математической модели на основе факторов прогноза позволяет выделить группу больных с возможными неблагоприятными результатами после проведенного хирургического лечения

3 Показанием к проведению комбинированного лечения больных раком желудка является сочетание неблагоприятных клинико-морфологических данных и иммунологических признаков опухолевого роста Контроль проводимого комбинированного лечения возможен путем анализа изменения титра антител в крови больного

Апробация работы.

Основные положения обсуждены на заседании на Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008)

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедр БГМУ

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 4 научных статьи, из них одна в ВАК рецензируемом журнале

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на русском языке на 121 странице, иллюстрирована таблицами и рисунками Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Работа основана на анализе результатов клинического обследования в лечении 253 больных раком желудка в возрасте от 31 до 84 лет, находившихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере г Уфа Республики Башкортостан в период с 2003 по 2005 гг

В зависимости от цели исследования все больные разделены на две группы контрольную группу 81 пациент - составили больные, получившие лечение основываясь на общепринятых показаниях, основную группу составили 172 больных, которым проведено лечение на основании общепринятых показаний и анализа уровня опухолевых маркеров

По стадиям заболевания в основной группе больные распределились следующим образом с I стадией - 18(11%) больных, с II - 24(14%), с III -64(37%), IV - 66(38%) больных В контрольной группе больные распределились следующим образом I стадией - 12(14,4%) больных, II -16(18,7%), III - 30(36%), IV - 23(27,2%) больных

По степени инвазии (Р) в основной группе больные распределились следующим образом Р1 - 21(12%), Р2 - 48(28%), РЗ - 79(46%), Р4 - 24(14%) По степени инвазии (Р) в контрольной группе больные распределились следующим образом Р1 - 7(9%), Р2 - 22(27%), РЗ - 39(48%), Р4 - 13(16%) В обеих группах преобладали больные с опухолями РЗ

В основной группе по наличию метастазов в регионарных лимфатических узла больные распределились следующим образом без метастазов И(-) - 98(58 %), с метастазами N(4) - 74(42) % В контрольной группе по наличию метастазов в регионарных лимфатических узлах больные распределились следующим образом без метастазов >!(-) - 45(55 %), с метастазами N(4-) - 36(45 %) Распределение больных контрольной группе по категории N. в целом, соответствовало основной группе

Распределение больных по возрастным категориям в основной группе было следующим возр1 - 19(11%) больных, возр2 - 89(52%), возрЗ - 29(17 %), возр4 - 26(15%), возр5 - 9(5%) К возрастной группе 1 мы отнесли пациентов старше 71 года, группе 2 61 -70 лет, группе 3 51 - 60 лет, группе 4 41 -50 лет, группе 5 31 -40 лет Распределение больных по возрастным категориям в контрольной группе было следующим возр1 - 8(10%) больных, возр2 -41(50%), возрЗ - 17(21 %), возр4 - 11(14%), возр5 - 4(5%) В этой группе как в основной наибольшее количество больных было во второй возрастной категории

Проанализировав распределение по формам роста в основной группе мы выяснили что, наибольше количество больных было со смешанными опухолями 81 пациент (47%), с эндофитными 77 пациентов (45%), с экзофитными 14 пациентов (8%) В контрольной группе больные распределились следующим образом со смешанными опухолями 40 пациентов (49%), с эндофитными 33 пациента (41%), с экзофитными 8 пациентов (10%) В основной и контрольной группах преобладали больные со смешенными и эндофитными формами роста

Распределение больных в основной группе в зависимости от расположения опухолевого процесса в желудке было следующим в антропилорическом отделе желудка - 84 больных (43%), с опухолями в теле желудка 40 больных (21%), в субкардиальном отделе и своде желудка - 14 больных (7%), субтотальное поражение(2 отдела желудка) - 34 больных (17%) и тотальное поражение(3 отдела желудка) - 23 больных (12%)

В контрольной группе большинство также приходилось на антропилорический отдел желудка - 30(37%), на тело желудка - 20(25) %, на субкардиальный отдел и свод желудка- 8(10 %), субтотальное поражение -13(16%), тотальное поражение - 10(12%)

Больным основной и контрольной групп проводилось оперативное лечение в зависимости от локализации опухоли и стадии заболевания Также больным проводилась лимфодиссекция в объеме Д1 либо Д2

Характер оперативных вмешательств распределился следующим образом

Вид операции Основная группа Контрольная группа

Дистальная резекция. 65 38% 29 36%

Гастрэктомия 31 18% 15 19%

Диагностическая лапаротомия и лапароскопия 39 22,5% 18 22%

Наложение гастроэнтероанастомоза 24 14% 9 11%

Циторедуктивная дистальная резекция 4 2,3% 6 7%

Циторедуктивная гастрэктомия 9 5,2% 4 5%

Всего 172 100% 81 100%

Все удаленные препараты были подвергнуты патогистологическому исследованию Во всех случаях это были аденокарциномы различной степени дифференцировки

Распределение опухолей желудка по степени дифференцировки в основной и контрольной группах было следующим

Степень дифференцировки Основная группа Контрольная группа

Высокодифференцированная 29 17% 15 18,5%

адеиокарцинома

Умсреннодифференцированнан Адеиокарцинома 33 19% 12 15%

Низкодифференцированная Адеиокарцинома 72 41% 36 45,5%

Недифференцированный Рак 38 23% 18 21%

Наиболее часто встречаются низкодифференцированная адеиокарцинома и недифференцированный рак

В контрольной группе послеоперационная адьювантная химиотерапия проводилась в зависимости от полученных результатов гистологического исследования (степень инвазии опухолей начиная с РЗ, наличие регионарных метастазов и низкой дифференцировки опухоли) В основной группе наряду с результатами гистологического исследования показаниями к химиотерапии служили данные иммунологического исследования - уровень онкомаркеров в крови пациентов в ходе проводимого лечения

Результаты исследования и нх обсуждение

Изучив результаты лечения больных, мы увидели, что по мере увеличения стадийности заболевания в обеих группах происходит уменьшение медианы 3-летней выживаемости. Однако этот процесс более выражен в контрольной группе больных, где лечение проводилось только с учетом стадии и без учета иммунологических показателей опухолевого процесса Также мы видим, что достоверная разница между пациентами основной и контрольной групп имеется при И, III и IV стадиях заболевания, в которых на основании определения уровня опухолевых онкомаркеров проводились дополнительные методы лечения

Исходя из поставленных задач, нами были проанализированы результаты лечения 253 больных раком желудка, у которых помимо стандартных методов исследования проводилось исследование уровня

опухолевых онкомаркеров. Анализ результатов проводился по протоколу, в который на ряду со стандартными характеристиками: возраст пациентов, глубина инвазии (Р), наличие регионарных метастазов (Ы), форма роста опухоли, дифференцировка опухоли, локализация опухоли, были внесены уровни онкомаркеров.

Все больные оперированы, кроме небольшой группы больных с IV стадией, у которых диагноз выставлен на основании лапароскопии с гистологическим подтверждением запущенности основного процесса.

Химиотерапия проводилась по стандартной схеме БЬ. Повторные курсы каждые 4 недели. Всего 5 курсов. При нечувствительности пациентов к данной схеме химиотерапии, схемами выбора были: ЕАР или схема МЕР.

На рисунке 1 показаны кривые выживаемости.

0 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес ЗОмес 36 мес -Контр -—Основ

Рисунок 1. Выживаемость больных в основной и контрольной группах.

Как видно из данного графика выживаемость больных выше в основной группе в сравнении с контрольной на 9%.

Анализ результатов лечения проводился по следующим показателям:

- длительность безрецидивного периода

- среднее время от прогрессии до смерти

Нами изучены показатели длительности безрецидивного периода и среднего времени от прогрессии до смерти в зависимости от клинических и иммунологических показателей опухолевого процесса.

Изучив зависимость от возраста больных, мы видим что, выживаемость больных в основной группе находится в прямой зависимости от возраста чем старше больные, тем больше продолжительность жизни Наиболее короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные в возрастной группе от 31 до 40 лет - 10,8±0,6 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 7,2±0,6 месяцев В группе от 71 года и старше самый длительный безрецидивный период - 15,8±0,8, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 10,5±0,8 В остальных группах показатели были следующие в группе 41-50 лет, безрецидивный период - 11,3±0,7, период от прогрессии до смерти - 7,9±0,8, в группе 51 - 60 лет, безрецидивный период - 11,9±0,8, период от прогрессии до смерти - 8,7±0,7, в группе 61 - 70 лет, безрецидивный период - 12,5±0,7, период от прогрессии до смерти -9,6±0,7 В контрольной группе выживаемость больных так же находится в прямой зависимости от возраста Наиболее короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные в возрастной группе от 31 до 40 лет - 10,2±0,5 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 6,9±0,5 месяцев В группе от 71 года и старше самый длительный безрецидивный период - 14,8±0,7, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 10,1±0,8 В остальных группах показатели были следующие в группе 41 - 50 лет, безрецидивный период - 10,9±0,7, период от прогрессии до смерти - 7,4±0,6, в группе 51 - 60 лет, безрецидивный период - 11,5±0,7, период от прогрессии до смерти -8,3±0,5, в группе 61 - 70 лет, безрецидивный период - 11,9±0,6, период от прогрессии до смерти - 9, НО,6

Рассматривая зависимость от степени инвазии опухоли в основной группе мы видим что выживаемость обратно пропорциональна степени инвазии опухоли в стенку желудка, чем больше степень инвазии тем меньше продолжительность жизни Наиболее короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные с степенью

инвазии Р4 - 5,7±0,6 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 5,3±0,6 месяцев В группе с Р1 самый длительный безрецидивный период - 16,6 ±1,2, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 12,4±0,9 В остальных группах показатели были следующие в группе с Р2 период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 12,7±1,3 месяцев, время от прогрессии до смерти -11,1±1,1 месяцев, в группе с РЗ период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 9,3±0,9 месяцев, время от прогрессии до смерти -6,8±1,2 месяцев В контрольной группе выживаемость так же обратно пропорциональна степени инвазии опухоли в стенку желудка чем больше степень инвазии, тем меньше продолжительность жизни Наиболее короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные с степенью инвазии Р4 - 4,9±0,7 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 5,3±0,8 месяцев В группе с Р1 самый длительный безрецидивный период - 15,3 ±1,1, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 11,7±0,9 В остальных группах показатели были следующие в группе с Р2 период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 11,9±0,8 месяцев, время от прогрессии до смерти - 10,3±1,1 месяцев, в группе с РЗ период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 8,8±0,9 месяцев, время от прогрессии до смерти - 5,7±1,2 месяцев

Исследовав зависимость от наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах в основной группе, мы видим что медиана выживаемости находится в обратной пропорциональности от наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах В группе с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах N+ период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 6,3±0,6 месяцев, время от прогрессии до смерти - 7,8±0,6 месяцев В группе с N- безрецидивный период - 17,4±0,9, период от прогрессии до смерти - 18,2±0,7 В контрольной группе показатели были следующие период от момента постановки диагноза до

прогрессии заболевания с N4 - 5,6±0,6 месяцев, время от прогрессии до смерти - 7,3±0,4 месяцев В группе с К- безрецидивный период - 14,4±0,9, период от прогрессии до смерти - 15,2±0,9 Анализируя эти данные видно, что показатели лучше в основной группе в сравнении с контрольной группой Изучив данные о зависимости от формы роста опухоли в основной группе видно что наиболее неблагоприятной формой роста является эндофитная, потом смешанная и экзофитная У больных с эндофитной формой опухоли время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 13,9±0,9 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 11,5±0,6 месяцев В группе с экзофитной формой опухоли самый длительный безрецидивный период -18,6±1,1, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 15,2±1,1 При смешанной форме роста опухоли безрецидивный период - 15,2±1,3, период от прогрессии до смерти - 14,7±0,9 В контрольной группе наиболее неблагоприятной формой роста в также является эндофитная, потом смешанная и экзофитная У больных с эндофитной формой опухоли время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 12,1±0,7 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 10,3±0,5 месяцев В группе с экзофитной формой опухоли самый длительный безрецидивный период - 17,4±1,0, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 14,3±1,2. При смешанной форме роста опухоли безрецидивный период -14,5±1,4, период от прогрессии до смерти -13,2±0,8 Исследовав зависимость выживаемости от степени дифференцировки опухоли в основной группе ясно, что выживаемость прямо пропорциональна диффереицировке опухоли чем выше дифференцировка, тем больше продолжительность жизни Самое продолжительное время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания при высокой диффереицировке опухоли - 18,3±1,4, у этой же группы больных было самое длительное время от прогрессии до смерти - 15,1±0,8 месяцев В группе с недифференцированной формой опухоли самый короткий безрецидивный

период - 11,1±0,'7, и самый короткий период от прогрессии до смерти -9,9±0,6 При умереннодифференцированной форме опухоли безрецидивный период - 16,8±0,9, период от прогрессии до смерти - 13,3±0,7 При низкодифференцированной форме опухоли безрецидивный период - 13,6±0,6, период от прогрессии до смерти - 10,5±0,8 В контрольной группе у больных с высокой дифференцировкой опухоли время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 17,6±1,1 месяцев, у этой же группы больных было самое длительное время от профессии до смерти - 1б,3±0,7 месяцев. В группе с недифференцированной формой опухоли самый короткий безрецидивный период - 10,3±0,6, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 9,1±0,5 При умереннодифференцированной форме опухоли безрецидивный период -15,7±0,8, период от прогрессии до смерти -12,6±0,6 При низкодифференцированной форме опухоли безрецидивный период -12,5±0,7, период от прогрессии до смерти -10,1±0,7

Проанализировав зависимость выживаемости от локализации опухоли в основной группе видно, что медиана выживаемости зависит от локализации опухоли и степени поражения Наиболее неблагоприятной является тотальное поражение, наиболее благоприятная локализация в антропилорическом отделе желудка Самое продолжительное время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания при локализации в антропилорическом отделе желудка - 18,4±0,8, у этой же группы больных было самое длительное время от прогрессии до смерти - 15,3±0,6 месяцев В группе с тотальным поражением самый короткий безрецидивный период -9,2±1,4 и самый короткий период от прогрессии до смерти - 9,910,9 При локализации в теле желудка безрецидивный период - 14,1±1,4; время от прогрессии до смерти -13,5±0,9 месяцев При локализации в субкардиальном отделе и своде желудка безрецидивный период - 11,2±0,9, время от прогрессии до смерти - 12,3±1,1 месяцев. При субтотальном поражении безрецидивный период - 10,4±0,8, время от прогрессии до смерти - 11,1±1,4 месяцев В контрольной группе у больных с тотальным поражением желудка

время от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания - 8,1±0,6 месяцев, у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 8,7±0,9 месяцев В группе с низким расположением опухоли самый длинный безрецидивный период - 17,2±0,9, и самый длительный период от прогрессии до смерти - 14,5±0,7 При локализации в теле желудка безрецидивный период - 13,7±1,4, время от прогрессии до смерти - 12,4±0,6 месяцев При локализации в субкардиальном отделе и своде желудка безрецидивный период — 9,8±0,8, время от прогрессии до смерти - 10,1±0,7 месяцев. При субтоталыюм поражении безрецидивныи период - 8,9±0,8, время от прогрессии до смерти - 9,5±1,2 месяцев

Проведя данный однофакторный анализ мы видим, что выживаемость зависит от представленных факторов Наибольшая послеоперационная выживаемость зависит от регионарного метастазирования, на втором месте стоит степень инвазии опухоли в стенку желудка, на третьем - возраст пациента, на четвертом - локализация опухоли в желудке, на пятом -дифференцировка опухоли и на шестом форма роста опухоли, если зависимость от первых двух факторов выражена более сильно, то зависимость от последних четырех факторов незначительна Дополнительным прогностическим факторов является определение уровня онкомаркеров в крови пациентов

Определение онкомаркеров в крови пациентов является одним из перспективных методов для выявления первичных больных раком различной локализации, а также для определения эффективности проводимого лечения и выявления рецидива заболевания

Онкомаркеры СА 242 и РЭА на сегодняшний день одни из основных маркеров, используемых для диагностики и мониторинга рака

У всех больных проводилось определение уровня опухолевых онкомаркеров СА 242 и раково-эмбрионального антигена (РЭА) в сыворотке крови У 172(68%) пациентов оказался повышенным уровень онкомаркера СА 242 и(или) РЭА и эти больные были отнесены в основную группу, и

дальнейшее лечение проводилось с учетом уровня онкомаркеров Дальнейшие исследовании проводились только у этой группы больных Остальные больные 81(32%) были отнесены в контрольную группу

Дооперационный показатели уровня онкомаркера СА 242 был следующим в I стадии - 24,3 ±1,6, во II стадии - 26,6 ±2,4, в III стадии - 46,9 ±5,7, в IV стадии - 79,8 ± 6,1

На основании проведенных исследований мы видим что есть прямая зависимость между уровнем СА 242 и стадией рака чем выше уровень онкомаркеров, тем о более далеко зашедшей стадии идет речь Статистически недостоверно только различие между уровнями СА 242 при I и II стадии заболевания

Дооперационный показатели уровня онкомаркера РЭА был следующим в I стадии - 1,42 ±0,67, во II стадии - 4,0 ±0,53, в III стадии -19,46 ±3,7, в IV стадии - 20,5 ± 5,0

По оценке уровня РЭА достоверно можно определить только П1 стадию, когда имеются регионарные метастазы или опухолевый процесс распространяется за пределы одного органа и IV стадию заболевания, которая чаще выявляется клинически

В послеоперационном периоде определение уровня онкомаркеров проводился на 12 сутки по стандартной методике После операций у 133(76,9%) больных общий уровень СА 242 и у 43(28,3%) РЭА уменьшался с 48,3±3,9 до 18,9±1,7 и с 11,6±1,3 до 4,2±0,6 Снижение отмечалось уже в первые сутки после операции и постепенно уровень СА 242 нормализовался, если операция носила радикальный характер

На рисунке 2 отражена выживаемость у больных с I, И и III стадией Из данного графика ясно, что после радикального лечения выживаемость выше в основной группе по сравнению с контрольной на 11 %

О мес 6 мес 12 мес 18мес 24 мес 30 мес 36 мес

-Основ -Контр

Рисунок 2. Выживаемость больных с I, II и III стадиями.

У 27 (15,65%) радикально оперированных больных уровень СА 242 не снизился до нормальных величин. Только у 2(1,15%) больных с I стадией и у 4(2,3%) с II стадией был повышенным уровень онкомаркера. В 1П стадии этот показатель 21(12,2%).

У 13(7,55%) больных с IV стадией, как было сказано выше, были проведены циторедуктивные операции. У них в послеоперационном периоде было отмечено снижение уровня онкомаркера СА 242, но показатели были выше уровня нормы. Учитывая эти данные, всем пациентам с повышенным уровнем СА 242 в послеоперационном периоде проводилась химиотерапия. Комбинированное лечение проводилось также после паллиативных операций, если позволяло состояние больных.

Кривые выживаемости у больных с IV стадией отражены на рисунке 3.

В основной группе в сравнении с контрольной выживаемость выше на

6%.

О мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес

-Контр — Основ

Рисунок 3. Выживаемость больных в основной и контрольной группах с IV стадиями.

Уровень РЭА также снижался после хирургического и комбинированного лечения, но нормализовался только в случаях небольшого повышения до операции (не более чем в 3 раза)

В последующем при наблюдении за радикально оперированными больными анализы на онкомаркеры сдавались каждые 3 месяца. Выявлено, что уровень СА 242 повышался за 2-3 месяца до появления клинических и нередко даже инструментальных признаков рецидива рака Поэтому таким больных также показана химиотерапия, не дожидаясь прогрессирования основного процесса

Надо отметить, что у тех больных, у которых снижение уровня онкомаркера не происходило на фоне проводимой химиотерапии, в большинстве случаев не было объективного эффекта от проводимого лечения Поэтому им последующие схемы химиотерапии изменялись

Основываясь на вышеизложенном нами предложена методика определения уровня онкомаркеров СА 242 и РЭА при контрольных наблюдениях в течении 1 года наблюдения каждые три месяца, в течении 2 года каждые шесть месяцев, 3 и последующие годы один раз в год Конечно этот метод не должен заменять стандартные методы обследования ФГДС, УЗИ ОБП, Р-ген ОГК

Неотъемлемой частью современного этапа развития естествознания является математизация и использование статистических методов для проверки выдвинутых гипотез, обоснованного формирования выборок, построение математических моделей различных явлений и процессов Практически нет такого метода статистического анализа, который не нашел бы применения в медицине[В В Александров и др, 1990]

Термин логит регрессия или логистическая регрессия впервые предложен Вегквоп в 1944 году Вообще, логит регрессионная модель предназначена для решения задач предсказания значения непрерывной

зависимой переменной, при условии, что эта зависимая переменная может принимать значения на интервале от 0 до 1 в силу такой специфики, ее часто используют для предсказания вероятности наступления некоторого события в зависимости от значений некоторого числа предикторов Можно использовать логит регрессию и для решения задач и бинарным откликом Такие задачи появляются, когда зависимая переменная может принимать два значения

Нами было изучено влияние совокупности ряда факторов на прогноз данного заболевания Проведя однофакторный анализ мы выяснили, что продолжительность жизни больных раком желудка зависит от следующих факторов 1)возраст больного, 2)степень инвазии опухоли в стенку желудка, 3)метастазы в регионарные лимфатические узлы, 4)форма роста опухоли, 5)дифференцировка опухоли, 6)локализация опухоли, 7)уровень онкомаркеров, 8)пол, 9)место жительства, 10)группа крови, 11)резус фактор, 12)объем оперативного вмешательства, 13)объем лимфодиссекции Только с первыми 7 из представленных выявлена достоверная корреляционная связь с 3-х летней выживаемостью Учитывая все эти факторы, мы сможем прогнозировать продолжительность жизни отдельного больного

На основании однофакторного анализа была разработана шкала факторов прогноза многофакторного анализа Факторы закодированы таким образом, что при увеличении кода значения факторов прогноза на 1 отдаленные результаты ухудшаются

Коды факторов инвазии опухоли в стенку желудка были распределены следующим образом Р 1Э - О, Р1 - 1, Р2 - 2, РЗ - 3, Р4 - 4

Коды факторов метастазов в регионарные лимфоузлы были распределены следующим образом >)(—) - О, 1Ч(+) - 1

Коды факторов возрастных групп были распределены следующим образом 71 год и старше-1, 61 - 70 лет - 2, 51 - 60 лет - 3, 41 -50 лет-4, 31 - 40 лет - 5

Коды факторов форм роста опухолей желудка были распределены

следующим образом экзофитная - 0, смешанная - 1, эндофитная - 2

Коды факторов степени дифференцировки были распределены следующим образом высоко дифференцированная аденокарцинома - 1, умереннодифференцированная аденокарцинома - 2,

низкодифференцированная аденокарцинома - 3, недифференцированный рак -4

Коды факторов локализации опухоли в желудке были распределены следующим образом Н/3 - 1, С/3 - 2, В/3 - 3, субтотальное поражение - 4, тотальное поражение - 5

Коды факторов уровня онкомаркеров были распределены следующим образом 0 - 12,9 Ед/мл - 0, 12,9 - 55,6 Ед/мл - 1, 55,6 и выше - 2

Для исследования влияния прогностических факторов на выживаемость был проведен многофакторный анализ с использованием логистической регрессии и вычислены коэффициенты прогноза

Шкала факторов трехлетней выживаемости при раке желудка

Фактор прогноза Коэффициенты прогноза

К0-коэффициент регрессии 4,57

Уровень онкомаркеров 6,76

Степень инвазии Т 2,23

Метастазы в регионарные лимфоузлы N 2,99

Форма роста опухоли 0,21

Дифференцировка опухоли 0,15

Локализация опухоли 1,16

Возраст больного 1,22

Используя коэффициенты с ¡акторов прогноза и специальную

формулу можно рассчитать отношение шансов выжить больного раком желудка, что позволит осуществить индивидуальный подход к лечению этих больных

Отношение шансов(ОШ) выжить можно вычислить по следующей

формуле

х1 х2 хЗ ОШ= К0* К1 * К2 * КЗ . .

Где К это коэффициенты трехлетней выживаемости,

К0 - коэффициент регрессии,

а х это коды факторов конкретного больного

Вероятность того, что больной будет жив через 3 года

Р = ОШ/(1+ОШ)

ВЫВОДЫ.

1 Длительность безрецидивного, так называемого, "свободного" интервала и среднего времени от прогрессии до смерти уменьшается с увеличением глубины инвазии опухоли в стенку желудка, прогрессированием регионарного метастазирования, при эндофитной форме и низкой дифференцировке опухоли, при высокой локализации опухоли, при молодом возрасте пациентов, а также при высоком уровне онкомаркеров СА-242 и РЭА

2 Определение уровня онкомаркеров СА 242 и РЭА помогает определить рецидив заболевания на ранней стадии, а также корегировать проводимое комбинированное лечение у больных раком желудка

3 Использование математической модели индивидуального прогнозирования выживаемости помогает определить больных раком желудка с неблагоприятным прогнозом и назначить системную терапии и адекватную диспансеризации

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1 Для оценки биологического потенциала злокачественных опухолей рака желудка помимо стандартных характеристик - возраста пациентов, глубины инвазии опухоли в стенку желудка, состояния регионарных лимфатических узлов, формы роста опухоли, гистологического варианта и расположения опухоли - необходимо определение уровня онкомаркеров СА-

242 и РЭА до и после операции, до и после химиотерапии, а также в процессе диспансерного наблюдения больных.

2 Использование математической модели индивидуального прогнозирования течения заболевания у радикально пролеченных больных по поводу рака желудка при неблагоприятном прогнозе требует назначения системной терапии и адекватной диспансеризации больных СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Самигуллин Р Р. Значение опухолевого маркера СА 242 и раково-эмбрионального антигена (РЭА) в выборе лечебной тактики и прогнозировании рака желудка / Р Р Самигуллин, Р Г Каланов, Ф Р Мунасыпов// Медицинская наука и образование Урала Тюмень 2007 № 3 стр 60-62

2 Самигуллин Р Р Выбор лечебной тактики и прогнозировании рака желудка в зависимости от уровня опухолевых маркеров / Р Р. Самигуллин, РГ Каланов, ФР Мунасыпов, ЛР Гафарова// Вопросы теоретической и практической медицины Сборник статей СНО Уфа 2008 г стр 163-168

3 Самигуллин Р Р Математическая модель индивидуального прогнозирования выживаемости больных раком желудка / Р Р Самигуллин, Р Г Каланов, Ф Р Мунасыпов, Л Р Гафарова // Медицинский вестник Башкортостана №2. Т. 3 2008 г Уфа стр 67-71

4 Самигуллин РР Онкомаркеры в лечении и прогнозировании рака желудка/РР Самигуллин, РГ Каланов, ФР. Мунасыпов, ЛР Гафарова// Медицинский вестник Башкортостана №2 Т 3 2008 г Уфа стр 72-77